Treana® 10mg film tableta

Odrasli

Olanzapin se koristi u terapiji shizofrenije.

Olanzapin je pokazao efikasnost u održavanju kliničkog poboljšanja tokom kontinuirane terapije kod pacijenata koji su pokazali odgovor na inicijalnu terapiju.

Olanzapin je indikovan u terapiji umerenih do teških epizoda manije.

Kod pacijenata kod kojih postoji odgovor na primenu olanzapina u terapiji manične epizode, olanzapin je indikovan za prevenciju recidiva kod bipolarnog poremećaja (videti odeljak 5.1).

Odrasli

Shizofrenija: Preporučena početna doza olanzapina iznosi 10 mg/dan.

Manična epizoda: Početna doza olanzapina iznosi 15 mg/dan primenjeno kao pojedinačna doza u monoterapiji ili 10 mg dnevno u kombinovanoj terapiji (videti odeljak 5.1).

Prevencija recidiva u okviru bipolarnog poremećaja: Preporučena početna doza iznosi 10 mg/dan. Kod pacijenata kod kojih je primenjivan olanzapin u terapiji maničnih epizoda, terapija za prevenciju recidiva nastavlja sa istom dozom. Ukoliko dođe do pojave nove manične, mešovite ili depresivne epizode, terapiju olanzapinom treba nastaviti (uz prilagođavanje doze po potrebi) uz, ukoliko je klinički indikovano, dodatnu terapiju za kontrolu simptoma poremećaja raspoloženja.

Tokom terapije shizofrenije, manične epizode i kod prevencije recidiva bipolarnog poremećaja, dnevna doza olanzapina se može naknadno prilagoditi na osnovu individualnog kliničkog statusa, u rasponu od 5 mg do 20 mg na dan. Povećanje doze iznad preporučene početne doze se savetuje samo nakon odgovarajuće kliničke procene i u intervalu koji nisu kraći od 24 sata.

Olanzapin se može uzimati bez obzira na obrok, jer hrana ne utiče na njegovu resorpciju. Ukoliko se prekida terapija olanzapinom, potrebno je postepeno smanjivati dozu leka.

Posebne populacije

Stariji

Ne preporučuje se rutinska primena manje početne doze (5 mg/dan), ali treba je razmotriti prilikom primene leka kod pacijenata od 65 godina i starijih, kada klinički faktori to opravdavaju (videti odeljak 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre

Kod ovih pacijenata potrebno je razmotriti primenu manje početne doze (5 mg). Kod pacijenata sa umerenom insuficijencijom jetre (ciroza, Child-Pugh klasa A ili B) početna doza treba da iznosi 5 mg i samo se uz poseban oprez može povećati.

Pušači

Nije potrebno rutinski korigovati početnu dozu ni dozni raspon kod nepušača u odnosu na pušače. Metabolizam olanzapina može biti indukovan pušenjem. Preporučuje se kliničko praćenje i ukoliko je neophodno može se razmotriti povećanje doze olanzapina (videti odeljak 4.5).

Ukoliko je prisutno više od jednog faktora koji mogu usporiti metabolizam (ženski pol, starije životno doba, nepušači), potrebno je razmotriti smanjenje početne doze. Povećanje doze, kada je indikovano, kod takvih pacijenata treba da bude konzervativno (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina zbog nedostatka podataka o efikasnosti i bezbednosti. Kod adolescenata, u poređenju sa odraslim pacijentima, u kratkoročnim studijama zabeležene su veće varijacije u povećanju telesne mase i izraženije promene koncentracije lipida i prolaktina (videti odeljke 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti sa poznatim rizikom od glaukoma zatvorenog ugla.

Za poboljšanje kliničkog stanja pacijenta tokom lečenja antipsihoticima potrebno je nekoliko dana do nekoliko nedelja. Tokom ovog perioda pacijente treba pažljivo pratiti.

Psihoze povezane sa demencijom i/ili poremećajima ponašanja

Primena olanzapina se ne preporučuje kod pacijenata sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zbog povećanog mortaliteta i povećanog rizika od razvoja cerebrovaskularnih događaja. U placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima (trajanje ispitivanja 6-12 nedelja) u koje su bili uključeni stariji pacijenti (srednja vrednost životnog doba 78 godina), sa psihozom i/ili poremećajima ponašanja povezanih sa demencijom, zabeleženo je dvostruko povećanje incidence smrtnog ishoda kod pacijenata na olanzapinu u odnosu na placebo grupu (3,5% naspram 1,5%). Veća incidenca smrtnih slučajeva nije bila povezana sa primenjenom dozom olanzapina (srednja dnevna doza iznosila je 4,4 mg) ni sa trajanjem terapije. Predisponirajući faktori rizika koji mogu uticati na povećanu učestalost smrtnog ishoda u ovoj grupi pacijenata uključuju i starost pacijenta iznad 65 godina, disfagiju, sedaciju, malnutriciju i dehidrataciju, pulmonalna stanja (npr. pneumonija, sa ili bez aspiracije), ili istovremena upotreba benzodiazepina.

Međutim, nezavisno od ovih faktora rizika, incidenca smrtnog ishoda bila je veća u grupi pacijenata koji su dobijali olanzapin, u poređenju sa placebo grupom.

U istim kliničkim ispitivanjima su prijavljeni cerebrovaskularni neželjeni događaji (CV neželjeni događaji, npr. moždani udar, tranzitorni ishemijski atak), uključujući i smrtne ishode. Kod pacijenata lečenih olanzapinom zabeležen je trostruki porast cerebrovaskularnih neželjenih događaja u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (1,3% naspram 0,4%). Svi pacijenti na olanzapinu i na placebu, kod kojih su se javili neželjeni cerebrovaskularni događaji, prethodno su imali faktore rizika. Starost pacijenta iznad 75 godina i demencija vaskularnog/mešovitog tipa, identifikovani su kao faktori rizika za pojavu cerebrovaskularnih neželjenih događaja povezane sa terapijom olanzapinom. Efikasnost olanzapina nije utvrđena u ovim studijama.

Parkinsonova bolest

Ne preporučuje se primena olanzapina u lečenju psihoze povezane sa upotrebom agonista dopaminskih receptora kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. U kliničkim ispitivanjima su pogoršanje simptoma Parkinsonove bolesti i halucinacije prijavljivani veoma često i češće u odnosu na placebo (videti odeljak 4.8), a olanzapin nije bio efikasniji od placeba u lečenju psihotičkih simptoma. U tim ispitivanjima, zahtevalo se da pacijenti inicijalno budu stabilni sa najmanjom efektivnom dozom leka za lečenje Parkinsonove bolesti (dopaminski agonisti), kao i da ostanu na istim lekovima za lečenje Parkinsonove bolesti i istim dozama tokom celokupnog sprovođenja studije. Početna doza olanzapina bila je 2,5 mg/dan i potom je titrirana do najviše 15 mg/dan na osnovu procene istraživača.

Neuroleptički maligni sindrom (NMS)

NMS je potencijalno po život ugrožavajuće stanje povezano sa primenom antipsihotika. Prijavljeni su retki slučajevi pojave NMS-a povezani sa primenom olanzapina. Kliničke manifestacije NMS-a su hiperpireksija, rigidnost mišića, promenjen mentalni status i pokazatelji nestabilnosti rada autonomnog nervnog sistema (nepravilan puls ili krvni pritisak, tahikardija, dijaforeza i poremećaj srčanog ritma). Dodatni znakovi mogu da obuhvataju i povišenu kreatin fosfokinazu, mioglobinuriju (rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju.

Ako se kod pacijenta jave znakovi i simptomi koji upućuju na NMS ili se javi neobjašnjiva visoka telesna temperatura bez drugih kliničkih manifestacija NMS-a, mora se prekinuti primena svih antipsihotika, uključujući olanzapin.

Hiperglikemija i dijabetes

Povremeno su prijavljivani slučajevi hiperglikemije i/ili razvoja ili pogoršanja dijabetesa, ponekad udruženi sa ketoacidozom ili komom, uključujući i neke smrtne slučajeve (videti odeljak 4.8). U nekim slučajevima, prijavljeno je prethodno povećanje telesne mase što može da bude predisponirajući faktor. Savetuje se odgovarajuće kliničko praćenje pacijenta prema utvrđenim vodičima o primeni antipsihotika, npr. merenje

glukoze u krvi na početku lečenja, 12 nedelja od početka lečenja, i nakon toga jednom godišnje. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Treana, treba pratiti pojavu znakova i simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a pacijente sa dijabetes melitusom ili sa faktorima rizika za razvoj dijabetes melitusa, treba redovno pratiti zbog mogućeg pogoršanja glikemije. Redovno treba pratiti telesnu masu npr. na početku terapije, 4, 8 i 12 nedelja od početka terapije olanzapinom, a zatim svaka 3 meseca.

Promene koncentracije lipida

Neželjene promene koncentracije lipida uočene su kod pacijenata lečenih olanzapinom u placebo kontrolisanim kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Promene lipidnog statusa treba odgovarajuće klinički lečiti, naročito kod pacijenata sa dislipidemijama i kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj poremećaja lipida. Kod pacijenata na terapiji bilo kojim antipsihotikom, uključujući lek Treana, treba redovno pratiti koncentraciju lipida prema postojećim terapijskim vodičima za primenu antipsihotika, npr. na početku lečenja, 12 nedelja od početka lečenja olanzapina, a zatim svakih 5 godina.

Antiholinergička aktivnost

Dok olanzapin in vitro pokazuje antiholinergičku aktivnost, iskustvo tokom kliničkih studija je pokazalo malu učestalost događaja vezanih za ovu aktivnost. Međutim, kako je kliničko iskustvo sa olanzapinom kod pacijenata sa istovremenim bolestima ograničeno, savetuje se oprez kod propisivanja leka pacijentima sa hipertrofijom prostate ili paralitičkim ileusom i povezanim stanjima.

Funkcija jetre

Često su uočeni prolazna asimptomatska povećanja vrednosti hepatičnih aminotransferaza, alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST), naročito u ranoj fazi lečenja. Potreban je oprez i kontrola kod pacijenata sa povećanim vrednostima ALT i/ili AST, kod pacijenata sa znakovima i simptomima oštećenja funkcije jetre, kod pacijenata sa prethodno postojećim stanjima povezanim sa ograničenom funkcionalnom rezervom jetre i kod pacijenata koji se leče potencijalno hepatotoksičnim lekovima. Terapija olanzapinom se mora prekinuti u slučajevima kada se dijagnostikuje hepatitis (uključujući hepatocelularni, holestatski ili mešoviti tip oštećenja jetre).

Neutropenija

Olanzapin se mora sa oprezom primenjivati kod pacijenata kod kojih postoji smanjen broj leukocita i/ili neutrofila iz bilo kog razloga, kod pacijenata koji se leče lekovima koji mogu da prouzrokuju neutropeniju, kod pacijenata sa istorijom depresije/toksičnosti koštane srži izazvane lekovima, kod pacijenata sa depresijom koštane srži izazvane propratnom bolešću, zračenjem ili hemoterapijom i kod pacijenata sa hipereozinofilnim stanjima ili mijeloproliferativnim oboljenjem. Neutropenija je često prijavljivana kod istovremene primene olanzapina i valproata (videti odeljak 4.8).

Prekid terapije

Akutni simptomi kao što su preznojavanje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina ili povraćanje, su prijavljeni retko (≥ 0,01% i < 0,1%) nakon naglog prekida primene olanzapina.

QT interval

U kliničkim ispitivanjima, klinički značajna produženja QTc intervala (Fridericia QT korekcija [QTcF] ≥ 500 milisekundi [msec], bilo kada nakon početne vrednosti kod pacijenata sa početnom vrednošću QTcF < 500 msec) bila su povremena (0,1% do 1%), kod pacijenata lečenih olanzapinom, bez značajnijih odstupanja u povezanim kardiološkim događajima, u poređenju sa placebom. Međutim, potreban je oprez kada se olanzapin propisuje sa lekovima za koje je poznato da dovode do produženja QTc intervala, naročito kod starijih osoba, kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala, kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom, hipertrofijom srca, hipokalemijom ili hipomagnezemijom.

Tromboembolija

Slučajevi vremenski povezane terapije olanzapinom sa javljanjem venske tromboembolije prijavljivani su povremeno (≥ 0,1% i < 1 %). Uzročna povezanost između javljanja venske tromboembolije i primene olanzapina nije utvrđena. Međutim, kako pacijenti koji boluju od shizofrenije često imaju faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, sve moguće faktore rizika za razvoj venske tromboembolije, poput

imobilizacije, treba identifikovati i sprovesti odgovarajuće mere prevencije.

Opšta aktivnost CNS

Imajući u vidu primarno dejstvo olanzapina na CNS (centralni nervni sistem), treba biti oprezan kada se olanzapin uzima u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS i alkoholom. S obzirom na to da in vitro uslovima ispoljava antagonističko dejstvo u odnosu na dopamin, olanzapin može da antagonizuje dejstvo direktnih i agonista dopaminskih receptora.

Konvulzije

Olanzapin treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzivnih napada i kod pacijenata kod kojih postoje faktori koji mogu da smanje prag za napad. Konvulzije se javljaju povremeno kod pacijenata na terapiji olanzapinom. U većini ovih slučajeva se navodi ranija pojava konvulzivnih napada ili faktora rizika za njihov nastanak.

Tardivna diskinezija

U komparativnim studijama, koje su trajale godinu dana ili kraće, primena olanzapina je bila povezana sa statistički značajno manjom incidencom diskinezije koja se javljala sa terapijom. Međutim, rizik od pojave tardivne diskinezije povećava se sa dugotrajnom izloženošću leku, pa u slučaju pojave znakova i simptoma tardivne diskinezije kod pacijenata na olanzapinu treba razmotriti smanjenje doze ili prekid lečenja. Ovi simptomi se mogu privremeno pogoršati ili čak pojaviti nakon prekida terapije.

Posturalna hipotenzija

U kliničkim ispitivanjima olanzapina posturalna hipotenzija nije bila često zabeležena kod starijih pacijenata. Preporučuje se periodična kontrola krvnog pritiska kod pacijenata starijih od 65 godina.

Iznenadna srčana smrt

U postmarketinškim izveštajima o olanzapinu, prijavljeni su slučajevi iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom. U retrospektivnoj opservacionoj kohortnoj studiji, rizik od pretpostavljene iznenadne srčane smrti kod pacijenata lečenih olanzapinom bio je oko dva puta veći nego kod pacijenata koji nisu na terapiji antipsihoticima. U studiji je rizik koji nosi primena olanzapina, sličan riziku koji postoji prilikom primene atipičnih antipsihotika uključenih u objedinjenu analizu.

Pedijatrijska populacija

Olanzapin nije indikovan za primenu kod dece i adolescenata. Studije kod pacijenata, uzrasta od 13 do 17 godina, pokazuju različite neželjene reakcije uključujući, povećanje telesne mase, promene metaboličkih parametara i povećanja koncentracije prolaktina (videti odeljke 4.8 i 5.1).

Laktoza

Lek Treana film tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.

Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih. Potencijalne interakcije koje utiču na olanzapin

S obzirom da se olanzapin metaboliše putem CYP1A2, supstance koje mogu specifično da indukuju ili inhibiraju ovaj izoenzim, mogu da utiču na farmakokinetiku olanzapina.

Indukcija CYP1A2

Metabolizam olanzapina može da bude indukovan pušenjem i karbamazepinom, što može da dovede do smanjenja koncentracija olanzapina. Primećeno je samo blago do umereno povećanje klirensa olanzapina. Kliničke posledice su verovatno ograničene, ali se preporučuje kliničko praćenje i može se razmotriti povećanje doze olanzapina, ako je to potrebno (videti odeljak 4.2).

Inhibicija CYP1A2

Pokazano je da fluvoksamin, specifičan inhibitor CYP1A2, značajno inhibira metabolizam olanzapina. Srednje povećanje vrednosti C^max olanzapina nakon primene fluvoksamina iznosila je 54% kod žena nepušača i 77% kod muškaraca pušača. Srednja vrednost povećanja površine ispod krive (PIK) olanzapina iznosila je 52% kod žena nepušača, odnosno 108% kod muškaraca pušača. Kod pacijenata koji uzimaju fluvoksamin ili bilo koje druge inhibitore CYP1A2, kao što je ciprofloksacin, treba razmotriti primenu niže početne doze olanzapina. Smanjenje doze olanzapina treba razmotriti u slučaju da se započinje terapija lekom koji je inhibitor CYP1A2.

Smanjena bioraspoloživost

Aktivni ugalj smanjuje bioraspoloživost olanzapina posle oralne primene za 50 do 60%, zato ga treba uzeti najmanje 2 sata pre ili posle primene olanzapina.

Nije utvrđen značajan uticaj fluoksetina (inhibitora CYP2D6), pojedinačne doze antacida (aluminijum, magnezijum) ili cimetidina na farmakokinetiku olanzapina.

Moguć uticaj olanzapina na druge lekove

Olanzapin može da antagonizuje efekte direktnih i indirektnih agonista dopamina.

U in vitro uslovima olanzapin ne inhibira glavne CYP450 izoenzime (npr. 1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4).

Zato se ne očekuju određene interakcije, što je potvrđeno in vivo ispitivanjima u kojima nije nađena inhibicija metabolizma sledećih aktivnih supstanci: tricikličnih antidepresiva (predstavljaju uglavnom CYP2D6 put), varfarina (CYP2C9), teofilina (CYP1A2), ili diazepama (CYP3A4 i 2C19).

Olanzapin nije pokazao interakcije pri istovremenoj primeni sa litijumom ili biperidinom.

Terapijsko praćenje koncentracija valproata u plazmi nije upućivalo na potrebu za prilagođavanjem doze valproata nakon uvođenja istovremene primene olanzapina.

Opšta aktivnost CNS

Potreban je oprez kod pacijenata koji konzumiraju alkohol ili upotrebljavaju lekove koji mogu da prouzrokuju depresiju centralnog nervnog sistema.

Ne preporučuje se istovremena primena olanzapina sa antiparkinsonicima kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću i demencijom (videti odeljak 4.4).

QTc interval

Potreban je oprez ako se olanzapin primenjuje istovremeno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QTc interval (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Nema odgovarajućih dobro kontolisanih studija kod trudnica. Pacijentkinje treba savetovati da obaveste svog lekara ako zatrudne ili planiraju trudnoću tokom lečenja olanzapinom. Međutim, s obzirom na ograničena iskustva sa primenom leka kod ljudi, olanzapin u trudnoći treba primenjivati samo ako potencijalna korist opravdava potencijalni rizik za fetus.

Kod novorođenčadi izloženoj antipsihoticima (uključujući olanzapin) tokom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od javljanja neželjenih reakcija, uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome obustavljanja primene leka, koji se mogu razlikovati po težini i dužini trajanja nakon porođaja. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja hranjenja. Zbog toga novorođenčad treba pažljivo pratiti.

Dojenje

U studiji sprovedenoj kod zdravih dojilja olanzapin se izlučivao u mleko dojilja.

Srednja vrednost izloženosti novorođenčeta (mg/kg) u stanju ravnoteže procenjena je na 1,8% doze olanzapina majke (mg/kg). Pacijentkinje treba savetovati da ne doje dete ako uzimaju olanzapin.

Plodnost

Nije poznat uticaj olanzapina na plodnost (videti odeljak 5.3 za pretkliničke informacije).

Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. S obzirom na to da olanzapin može da prouzrokuje somnolenciju i vrtoglavicu, pacijenti moraju da budu oprezni kod upravljanja mašinama, uključujući motorna vozila.

Sažetak bezbednosnog profila

Odrasli

Najčešće prijavljene neželjene reakcije (uočene kod ≥ 1% pacijenata) povezane sa primenom olanzapina u kliničkim studijama bile su: somnolencija, povećanje telesne mase, eozinofilija, povećane koncentracije prolaktina, holesterola, glukoze i triglicerida (videti odeljak 4.4), glikozurija, pojačan apetit, omaglica, akatizija, parkinsonizam, leukopenija, neutropenija (videti odeljak 4.4), diskinezija, ortostatska hipotenzija, antiholinergička dejstva, prolazno asimptomatsko povećanje vrednosti aminotransferaza jetre (videti odeljak 4.4), osip, astenija, zamor, pireksija, artralgija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze, povećana vrednost gama glutamiltransferaze, povećana vrednost mokraćne kiseline, povećana vrednost kreatin fosfokinaze i edem.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeća tabela prikazuje neželjene reakcije i laboratorijske nalaze uočene iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija i kliničkih studija. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

¹Klinički značajno povećanje telesne mase uočeno je u svim početnim kategorijama indeksa telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI). Nakon kratkotrajnog lečenja (medijana trajanja 47 dana) povećanje telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase bilo je veoma često (22,2%), ≥ 15% bilo je često (4,2%), a ≥ 25% bilo je povremeno (0,8%).

Tokom dugotrajne izloženosti leku (najmanje 48 nedelja) povećanje telesne mase ≥ 7%, ≥ 15% i ≥ 25% od početne telesne mase bilo je veoma često (redom 64,4%, 31,7% odnosno 12,3%).

2Prosečno povećanje koncentracije lipida natašte (ukupna koncentracija holesterol, LDL holesterol i trigliceridi) je bilo veće kod pacijenata bez prethodnog dokaza o poremećaju regulacije lipida na početku ispitivanja.

3Zabeleženi u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,17 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L). Promene ukupne koncentracije u uslovima gladovanja od početnih graničnih vrednosti (≥ 5,17 - < 6,2 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 6,2 mmol/L) bile su veoma česte.

4Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 5,56 mmol/L) koje povećane do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L). Promene koncentracije glukoze u uslovima natašte od početnih graničnih vrednosti (≥ 5,56 - < 7 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 7 mmol/L) bile su veoma česte.

5Zabeleženo u slučaju normalnih vrednosti natašte pre početka terapije (< 1,69 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L). Promene u vrednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,69 - < 2,26 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 2,26 mmol/L) bile su veoma česte.

6U kliničkim studijama incidenca javljanja parkinsonizma i distonije kod pacijenata lečenih olanzapinom bila je brojčano veća, ali nije bila statistički značajno različita u odnosu na placebo. Kod pacijenata koji su lečeni olanzapinom, bila je manja incidenca javljanja parkinsonizma, akatizije i distonije u poređenju sa sa pacijentima koji su dobijali titrirane doze haloperidola. U nedostatku detaljnih informacija u anamnezi o prethodno postojećim individualnim akutnim i tardivnim ekstrapiramidalnim poremećajima kretanja, u ovom trenutku se ne može zaključiti da olanzapin dovodi do manje učestalosti tardivne diskinezije i/ili ostalih tardivnih ekstrapiramidalnih sindroma. .

7Akutni simptomi kao što su znojenje, nesanica, tremor, anksioznost, mučnina i povraćanje prijavljeni su prilikom naglog prekida primene olanzapina.

8U kliničkim ispitivanjima u trajanju do 12 nedelja koncentracije prolaktina u plazmi prelazile su gornju granicu normalnih vrednosti kod oko 30% pacijenata lečenih olanzapinom sa normalnom početnom vrednošću prolaktina. Kod većine ovih pacijenata povećanja su bila generalno blaga i vrednosti su ostajale manje od dvostrukog povećanja gornje granice normalnog raspona.

9Neželjena reakcija je identifikovana iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

10Procenjeno na osnovu izmerenih vrednosti iz kliničkih studija u integrisanoj bazi podataka za olanzapin.

11Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

12Neželjena reakcija je identifikovana iz spontanog prijavljivanja neželjenih reakcija nakon stavljanja leka u promet, a učestalost je određena na gornjoj granici 95%-tnog intervala pouzdanosti uz pomoć integrisane baze podataka za olanzapin.

Dugotrajna izloženost (najmanje 48 nedelja)

Udeo pacijenata koji su imali klinički značajne neželjene reakcije, poput povećanja telesne mase, koncentracije glukoze, ukupnog/LDL/HDL holesterola ili triglicerida, tokom vremena su se povećavale. Kod odraslih pacijenata, koji su nakon 9-12 meseci završili lečenje, stopa povećanja srednje koncentracije glukoze u krvi se smanjila nakon približno 6 meseci.

Dodatne informacije o posebnim populacijama

U kliničkim studijama kod starijih pacijenata sa demencijom, lečenje olanzapinom bilo je povezano sa povećanom incidencom smrtnog ishoda i cerebrovaskularnih neželjenih reakcija u poređenju sa placebom (videti odeljak 4.4). Veoma česte neželjene reakcije povezane sa primenom olanzapina kod ove grupe pacijenata bile su neuobičajen hod i padanje. Često su uočeni zapaljenja pluća, povišena telesna temperatura, letargija, eritem, vizuelne halucinacije i urinarna inkontinencija.

U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa psihozom uzrokovanom lekovima (agonisti dopamina) povezanom sa Parkinsonovom bolešću, pogoršanje simptoma parkinsonizma i halucinacije su veoma često zabeleženi i češće nego sa placebom.

U jednoj kliničkoj studiji kod pacijenata sa bipolarnom manijom, kombinovana terapija valproatom i olanzapinom uzrokovala je incidencu neutropenije od 4,1%; potencijalni faktor koji tome doprinosi može da bude povećana koncentracija valproata u plazmi. Istovremena primena olanzapina sa litijumom ili valproatom imala je za posledicu povećanje učestalosti javljanja (≥ 10%) tremora, suvoće usta, povećanja apetita i povećanja telesne mase. Poremećaj govora je takođe često prijavljen. Tokom lečenja olanzapinom u kombinaciji sa litijumom ili divalproeksom, povećanje telesne mase ≥ 7% od početnih vrednosti se pojavio kod 17,4% pacijenata tokom akutnog lečenja (do 6 nedelja). Dugotrajna terapija olanzapinom (do 12 meseci) radi prevencije relapsa kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem bilo je povezano sa povećanjem telesne mase ≥ 7% od početne telesne mase kod 39,9% pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Nije indikovana primena olanzapina kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina. Iako nisu sprovedene kliničke studije dizajnirane za poređenje adolescenata sa odraslim, upoređeni su podaci iz studija sa adolescentima sa podacima iz studija sa odraslim osobama.

U sledećoj tabeli, sažete su neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću kod adolescentnih pacijenata (uzrasta 13-17 godina) nego kod odraslih pacijenata, ili samo one neželjene reakcije koje su se javljale tokom kratkotrajnih kliničkih ispitivanja kod adolescentnih pacijenata. Izgleda da se klinički značajno povećanje telesne mase (≥ 7%) javljalo mnogo češće u populaciji adolescenata u poređenju sa odraslim osobama sa uporedivom izloženošću leku. Povećanje telesne mase i udeo adolescenatnih pacijenata koji su imali klinički značajno povećanje telesne mase bili su veći tokom dugotrajnog izlaganja leku (najmanje 24 nedelje) nego tokom kratkotrajnog izlaganja leku.

U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućem redosledu u odnosu na ozbiljnost. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10).

13Nakon kratkotrajne terapije (medijana trajanja 22 dana), povećanje telesne mase ≥ 7% u odnosu na početne vrednosti telesne mase (kg) bilo je veoma često (40,6%), povećanje ≥ 15% u odnosu na početne vrednosti je često (7,1%) i povećanje ≥ 25% je bilo često (2,5%). Tokom dugotrajne izloženosti (najmanje 24 nedelje), kod 89,4% pacijenata povećala se telesna masa za ≥ 7%, kod 55,3% za ≥ 15% i kod 29,1% pacijenata telesna masa se povećala za ≥ 25%, od telesne mase na početku terapije.

14 Zabeleženo za normalne početne koncentracije triglicerida natašte (< 1,016 mmol/L) koje su povećane do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L) i promene vrednosti triglicerida natašte od početnih graničnih vrednosti (≥ 1,016 mmol/L - < 1,467 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 1,467 mmol/L).

15 Često su zabeležene promene ukupne koncentracije holesterola natašte, od normalnih početnih vrednosti (< 4,39 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L). Veoma često su bile promene koncentracije ukupnog holesterola natašte, od graničnih početnih vrednosti (≥ 4,39 - < 5,17 mmol/L) do velikih vrednosti (≥ 5,17 mmol/L).

16 Povećanje koncentracije prolaktina u plazmi prijavljeni su kod 47,4% adolescentnih pacijenata. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znakovi i simptomi

Veoma česti simptomi predoziranja ((učestalost > 10%) su tahikardija, agitacija/agresivnost, dizartrija, različiti ekstrapiramidalni simptomi i smanjen stepen svesti koji se kreće od sedacije do kome.

Druge medicinski značajne posledice predoziranja su delirijum, konvulzije, koma, mogući neuroleptički maligni sindrom, respiratorna depresija, aspiracija, hipertenzija ili hipotenzija, srčane aritmije (< 2% slučajeva predoziranja) i kardiopulmonalni zastoj. Smrtni ishodi zbog akutnog predoziranja prijavljeni su već pri uzimanju male doze od 450 mg, ali je opisano i preživljavanje nakon akutnog predoziranja sa dozom od sa približno 2 g oralno unetog olanzapina.

Terapija

Ne postoji specifični antidot za olanzapin. Ne preporučuje se izazivanje povraćanja. Mogu da budu indikovani standardni postupci za lečenje predoziranja (tj. ispiranje želuca, primena aktivnog uglja). Pokazalo se da istovremena primena aktivnog uglja smanjuje bioraspoloživost olanzapina nakon oralne primene za 50 do 60%.

Simptomatsku terapiju i praćenje funkcije vitalnih organa treba započeti prema kliničkoj slici, uključujući lečenje hipotenzije i cirkulatornog kolapsa i potporu respiratorne funkcije. Ne koristiti epinefrin, dopamin ili druge simpatomimetike sa beta-agonističkim delovanjem, jer beta stimulacija može da pogorša hipotenziju. Neophodno je pratiti rad kardiovaskularnog sistema zbog otkrivanja mogućih aritmija. Medicinski nadzor i praćenje treba sprovoditi sve do oporavka pacijenta.