AJOVY® 225mg/1.5mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - AJOVY 225mg/1.5mL
Lek AJOVY je indikovan za profilaksu migrene kod odraslih koji imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Terapiju treba da započne lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i lečenju migrene. Doziranje
Terapija je namenjena pacijentima koji u vreme započinjanja terapije fremanezumabom imaju migrenu najmanje 4 dana mesečno.
Dostupne su dve mogućnosti doziranja:
-
225 mg jednom mesečno (mesečno doziranje) ili
-
675 mg svaka tri meseca (kvartalno doziranje).
Pri prelasku sa jednog na drugi režim doziranja, prvu dozu novog režima treba primeniti na dan kada je planirana sledeća doza prema prethodnom režimu.
Kad se započinje terapija fremanezumabom, može se istovremeno nastaviti sa preventivnom terapijom migrene, ukoliko lekar koji propisuje lek to smatra potrebnim (videti odeljak 5.1).
Korist od terapije treba proceniti u roku od 3 meseca od početka terapije. Sve dalje odluke o nastavku terapije treba donositi kod svakog pacijenta pojedinačno. Nakon toga preporučuje se redovna procena potrebe za nastavkom terapije.
Propuštena doza
Ako je injekcija fremanezumaba propuštena planiranog datuma, doziranje treba nastaviti što pre prema indikovanoj dozi i režimu. Ne sme se primenjivati dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije Starije osobe
Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih ≥ 65 godina. Na osnovu
rezultata analize populacione farmakokinetike, prilagođavanje doze nije potrebno (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka AJOVY kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Supkutana upotreba.
Lek AJOVY je namenjen samo za supkutanu injekciju. Ne sme se primenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem. Lek AJOVY se može ubrizgati u oblasti abdomena, butine ili nadlaktice koje nisu osetljive, na kojima nema modrica i nisu crvene ili otvrdnule. Za višestruke injekcije treba naizmenično menjati mesto primene injekcije.
Pacijenti mogu sami sebi davati injekcije ako su im zdravstveni radnici pokazali tehniku samoprimene supkutane injekcije. Za dodatna uputstva o primeni, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, ime i serijski broj upotrebljenog leka treba jasno evidentirati.
Ozbiljne reakcije preosetljivosti
Anafilaktičke reakcije na fremanezumab su prijavljivane retko (videti odeljak 4.8).Većina reakcija se javljala unutar 24 sata od primene, mada su neke reakcije bile i odložene. Pacijente treba upozoriti na simptome
povezane sa reakcijama preosetljivosti. Ako se javi ozbiljna reakcija preosetljivosti, treba započeti odgovarajuću terapiju, a primenu fremanezumaba ne treba nastaviti (videti odeljak 4.3).
Ozbiljne kardiovaskularne bolesti
Pacijenti sa određenim ozbiljnim kardiovaskularnim bolestima bili su isključeni iz kliničkih studija (videti odeljak 5.1). Nema dostupnih podataka o bezbednosti primene kod tih pacijenata.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski ne sadrži natrijum.
s drugim lekovima i drugi oblici interakcija
Nisu sprovedene formalne kliničke studije interakcija leka AJOVY sa drugim lekovima. S obzirom na svojstva fremanezumaba, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa drugim lekovima. Takođe, istovremena primena terapije za akutnu migrenu (specifično analgetika, ergot alkaloida i triptana) i lekova za prevenciju migrene tokom kliničkih studija nije uticala na farmakokinetiku fremanezumaba.
Trudnoća
Podaci o primeni leka AJOVY kod trudnica su ograničeni. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva po pitanju reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kao mera opreza, preporučuje se izbegavanje primene leka AJOVY tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se fremanezumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mleko tokom prvih dana posle porođaja i ubrzo nakon toga smanjuje na niske koncentracije; shodno tome, ne može se isključiti rizik za odojčad tokom tog kratkog perioda. Nakon toga, primena fremanezumaba se može razmotriti tokom dojenja samo ako je to klinički potrebno.
Plodnost
Nema podataka o uticaju na plodnost kod ljudi. Dostupni pretklinički podaci ne ukazuju na uticaj leka na plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek AJOVY ne utiče ili zanemarivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupno je više od 2500 pacijenata (više od 1900 pacijent-godina) lečeno lekom AJOVY u registracionim studijama. Više od 1400 pacijenata je lečeno tokom najmanje 12 meseci.
Često prijavljivana neželjena dejstva bila su lokalne reakcije na mestu injekcije (bol [24%], induracija [17%], eritem [16%] i pruritus [2%]).
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija i post-marketinškog praćenja prikazane su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih ka manje ozbiljnim. Kategorije učestalosti se zasnivaju na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000). Unutar svake klase sistema organa, neželjene reakcije su poređane prema učestalosti počevši od najčešćih reakcija.
Za lek AJOVY utvrđene su sledeće neželjene reakcije (Tabela 1).
Tabela 1: Neželjene reakcije
| MedDRA klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena reakcija | |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Reakcije preosetljivosti kao što jeosip, svrab, urtikarija i oticanje | |
| Retko | Anafilaktičke reakcije | ||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Veoma često | Bol na mestu injekcije | |
| Induracija na mestu injekcije | |||
| Eritem na mestu injekcije | |||
| Često | Pruritus na mestu injekcije | ||
| Povremeno | Osip na mestu injekcije | ||
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije na mestu injekcije
Najčešće primećene lokalne reakcije na mestu injekcije bile su bol, induracija i eritem. Sve lokalne reakcije na mestu injekcije bile su prolazne i uglavnom blage do umerene težine. Bol, induracija i eritem su obično bili primećeni odmah nakon injekcije, dok su se pruritus i osip javljali prosečno u roku od 24 odnosno 48 sati. Sve reakcije na mestu injekcije su se povlačile uglavnom u roku od nekoliko sati ili dana. Reakcije na mestu injekcije generalno nisu zahtevale prekid primene leka.
Ozbiljne reakcije preosetljivosti
Anafilaktičke reakcije su prijavljivane retko. Većina reakcija se javljala unutar 24 sata od administracije, mada su neke reakcije bile i odložene.
Imunogenost
U placebom kontrolisanim studijama, kod 0,4% pacijenata (6 od 1701) lečenih fremanezumabom su se javila antitela protiv leka (engl. anti-drug antibodies -ADA). Titar antitela je bio nizak. Jedan od ovih 6 pacijenata je razvio neutrališuća antitela. U 12-tomesečnoj terapiji fremanezumabom, ADA su detektovana kod 2,3% pacijenata (43 od 1888) sa 0,95% pacijenata koji su razvili neutrališuća antitela. Bezbednost i efikasnost fremanezumaba nisu umanjene razvojem ADA.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U kliničkim studijama intravenski su primenjivane doze do 2000 mg bez toksičnosti koja ograničava dozu. U slučaju predoziranja preporučuje se da se pacijent prati radi eventualne pojave bilo kakvih znakova ili simptoma neželjenih dejstava kao i da se sprovede odgovarajuća simptomatska terapija ako je potrebno.
Farmakološki podaci - AJOVY 225mg/1.5mL
Farmakoterapijska grupa: antagonist peptida povezanog sa kalcitoninskim genom
ATC šifra: N02CD03 Mehanizam delovanja
Fremanezumab je humanizovano monoklonsko antitelo IgG2Δa/kapa dobijeno od mišjeg prekursora. Fremanezumab se selektivno vezuje za ligand peptid povezan sa kalcitoninskim genom (engl. calcitonin gene-related peptide, CGRP) i blokira vezivanje oba izoforma CGRP (α- i β-CGRP) za CGRP receptor. Iako nije poznat tačan mehanizam delovanja kojim fremanezumab sprečava napade migrene, veruje se da se prevencija migrene postiže njegovim dejstvom na modulaciju trigeminalnog sistema. Pokazano je da se nivoi CGRP značajno povećavaju tokom migrene i vraćaju na normalu pri prestanku glavobolje.
Fremanezumab je visoko specifičan za CGRP i ne vezuje se za veoma srodne članove porodice (npr. amilin, kalcitonin, intermedin i adrenomedulin).
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost fremanezumaba procenjivana je u dve randomizovane, 12-tonedeljne, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije faze III kod odraslih pacijenata sa epizodnom (Studija 1) i hroničnom migrenom (Studija 2). Uključeni pacijenti imali su, prema dijagnostičkim kriterijima Međunarodne klasifikacije glavobolja (engl. International Classification of Headache Disorders -ICHD-III), migrenu (sa ili bez aure) u anamnezi najmanje 12 meseci. Stariji pacijenti (>70 godina), pacijenti koji koriste opioide ili barbiturate više od 4 dana mesečno i pacijenti koji su imali infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i tromboembolijske događaje u anamnezi bili su isključeni.
Studija epizodne migrene (Studija 1)
Efikasnost fremanezumaba kod epizodne migrene procenjivana je u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12-tonedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 1). U studiju su uključeni odrasli sa anamnezom epizodne migrene (manje od 15 dana mesečno sa glavoboljom). Ukupno je bilo randomizovano 875 pacijenata (742 žene, 133 muškarca) u jednu od tri grupe: 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=291), 225 mg fremanezumaba jednom mesečno (mesečno, n=290) ili mesečna primena placeba (n=294) primenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku studije bile su uravnotežene i komparabilne između ispitivanih grupa. Medijana starosti pacijenata iznosila je 42 godine (raspon: od 18 do 70 godina), 85% njih su bile žene, i 80% pripadnici bele rase. Srednja vrednost učestalosti migrene na početku studije iznosila je približno 9 dana sa migrenom mesečno. Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bilo dozvoljeno da istovremeno primenjuju jedan od uobičajeno korišćenih lekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Ukupno je 19% pacijenata prethodno uzimalo topiramat. Dvostruko slep, 12-tonedeljni terapijski period završio je ukupno 791 pacijent.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom tokom 12-tonedeljnog terapijskog perioda u odnosu na početnu vrednost. Ključne sekundarne krajnje tačke
bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa migrenom mesečno u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata na testu MIDAS u odnosu na početnu vrednost, koji ispunjavaju sami pacijenti i promena u prosečnom mesečnom broju dana sa primenom leka protiv akutne glavobolje u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički signifikantno i klinički značajno poboljšanje u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti tabelu 2). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 1).
Slika 1: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa migrenom u odnosu na početnu vrednost za Studiju 1
LS srednje (+/-SE) promena od početne vrednosti
──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ── ── AJOVY mesečno
Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3
AJOVY mesečno AJOVY kvartalno
Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa migrenom): placebo: 9,1; AJOVY kvartalno: 9,2; AJOVY mesečno: 8,9.
Tabela 2: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 1 kod epizodne migrene
| Krajnja tačka efikasnosti | Placebo(n=290) | Fremanezumab 675 mg kvartalno(n=288) | Fremanezumab 225 mg mesečno(n=287) |
| MMDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -2,2 (-2,68; -1,71)-9,1 (2,65) | -3,4 (-3,94; -2,96)-1,2 (-1,74; -0,69)9,2 (2,62) | -3,7 (-4,15; -3,18)-1,4 (-1,96; -0,90)8,9 (2,63) |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo)a | - | p<0,0001 | p< 0,0001 |
| MHDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -1,5 (-1,88; -1,06)-6,9 (3,13) | -3,0 (-3,39; -2,55)-1,5 (-1,95; -1,02)7,2 (3,14) | -2,9 (-3,34; -2,51)-1,5 (-1,92; -0,99)6,8 (2,90) |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo)a | - | p< 0,0001 | p< 0,0001 |
| 50%-tna stopa terapijskog odgovora za MMD Procenat [%] | 27,9% | 44,4% | 47,7% |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo) | - | p< 0,0001 | p<0,0001 |
| 75%-tna stopa terapijskog odgovora za MMD Procenat [%] | 9,7% | 18,4% | 18,5% |
| p-vrednost (u odnosu na placebo) | - | p=0,0025 | p=0,0023 |
| Ukupan MIDASSrednja promenaa (95% CI) Početna vrednost (SD) | -17,5 (-20,62; -14,47)37,3 (27,75) | -23,0 (-26,10; -19,82)41,7 (33,09) | -24,6 (-27,68; -21,45)38 (33,30) |
| p-vrednost (u odnosu na placebo)a | - | p=0,0023 | p<0,0001 |
| MAHMDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -1,6 (-2,04; -1,20)-7,7 (3,60) | -2,9 (-3,34; -2,48)-1,3 (-1,73; -0,78)7,7 (3,70) | -3,0 (-3,41; -2,56)-1,3 (-1,81; -0,86)7,7 (3,37) |
| p-vrednost (u odnosu na placebo)a | - | p< 0,0001 | p< 0,0001 |
CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); MAHMD = dani primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca (engl. monthly acute headache medication days); MHD = dani sa glavoboljom najmanje umerene težine (engl. monthly headache days of at least moderate severity); MIDAS = procena onesposobljenosti usled migrene (engl. Migraine Disability Assessment); MMD = dani sa migrenom tokom meseca (engl. monthly migraine days); SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika (engl. treatment difference)
aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao lečenje, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.
bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa lečenjem, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) i mesecima lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,8 dana (95% CI: -2,95; -0,55), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,0 dana (95% CI: -3,21; -0,86).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju dana sa migrenom tokom mesec dana (MMD) zabeležena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,3 dana (95% CI: -3,64; -1,00), a između fremanezumaba 225 mg mesečno i placeba -2,4 dana (95% CI: -3,61; -1,13).
Studija hronične migrene (Studija 2)
Fremanezumab je kod hronične migrene bio procenjivan u jednoj randomizovanoj, multicentričnoj, 12- tonedeljnoj, placebom kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (Studija 2). Ispitivana populacija je uključivala odrasle sa anamnezom hronične migrene (15 ili više dana sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana). Ukupno je bilo randomizovano 1130 pacijenata (991 žena, 139 muškaraca) u jednu od tri grupe: početna doza fremanezumaba od 675 mg nakon koje je sledila doza od 225 mg fremanezumaba jednom mesečno (mesečno, n=379), 675 mg fremanezumaba svaka tri meseca (kvartalno, n=376) ili mesečna primena placeba (n=375) primenjenog supkutanom injekcijom. Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku
studije bile su uravnotežene i komparabilne između pojedinih grupa u studiji. Medijana starosti pacijenata je iznosila 41 godinu (raspon: 18 do 70 godina), 88% njih su bile žene, a 79% pripadnici bele rase. Srednja vrednost učestalosti glavobolje na početku studije iznosila je približno 21 dan sa glavoboljom tokom perioda od mesec dana (od toga je bilo 13 dana sa glavoboljom najmanje umerene težine). Pacijentima je tokom studije bilo dozvoljeno da uzimaju terapiju za akutne glavobolje. Jednoj podgrupi pacijenata (21%) takođe je bila dozvoljena istovremena primena jednog od lekova koji se uobičajeno koriste za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Ukupno je 30% pacijenata prethodno uzimalo topiramat, a 15% njih onabotulinski toksin A. Ukupno je 1034 pacijenta završilo 12-tonedeljni, dvostruko slepi terapijski period.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početnu vrednost tokom 12-tonedeljnog terapijskog perioda. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50%-tnog smanjenja broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti (50%-tna stopa terapijskog odgovora), srednja promena rezultata testa HIT-6 u odnosu na početne vrednosti koje ispunjavaju pacijenti i promena prosečnog broja dana primene leka protiv akutne glavobolje tokom meseca u odnosu na početnu vrednost. I mesečni i kvartalni režimi doziranja fremanezumaba pokazali su statistički signifikantno i klinički značajno poboljšanje od početne vrednosti u poređenju sa placebom za ključne krajnje tačke (videti Tabelu 3). Dejstvo se takođe javilo već od prvog meseca i održalo se tokom terapijskog perioda (videti sliku 2).
Slika 2: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom najmanje umerene težine u odnosu na početne vrednosti u Studiji 2
LS srednje (+/-SE) promena od početne vrednosti
──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ──── AJOVY mesečno
AJOVY mesečno AJOVY kvartalno
Poseta: početna nedelja 1 nedelja 2 nedelja 3 mesec 1 mesec 2 mesec 3
Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa glavoboljom najmanje umerene težine): Placebo: 13,3; AJOVY kvartalno: 13,2; AJOVY mesečno: 12,8.
Tabela 3: Ključni ishodi efikasnosti u Studiji 2 za hroničnu migrenu
| Krajnja tačka efikasnosti | Placebo(n=371) | Fremanezumab 675 mg kvartalno (n=375) | Fremanezumab225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg (n=375) |
| MHDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -2,5 (-3,06; -1,85)-13,3 (5,80) | -4,3 (-4,87; -3,66)-1,8 (-2,45; -1,13)13,2 (5,45) | -4,6 (-5,16; -3,97)-2,1 (-2,77; -1,46)12,8 (5,79) |
| p-vrednost (u odnosu na placebo)a | - | p< 0,0001 | p< 0,0001 |
| MMDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -3,2 (-3,86; -2,47)-16,3 (5,13) | -4,9 (-5,59; -4,20)-1,7 (-2,44; -0,92)16,2 (4,87) | -5,0 (-5,70; -4,33)-1,9 (-2,61; -1,09)16,0 (5,20) |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo)a | - | p< 0,0001 | p< 0,0001 |
| 50%-tna stopa terapijskog odgovora za MHD Procenat [%] | 18,1% | 37,6% | 40,8% |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo) | - | p<0,0001 | p<0,0001 |
| 75%-tna stopa terapijskog odgovora za MHD Procenat [%] | 7,0% | 14,7% | 15,2% |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo) | - | p=0,0008 | p=0,0003 |
| Ukupan HIT-6Srednja promenaa (95% CI) Početna vrednost (SD) | -4,5 (-5,38; -3,60)64,1 (4,79) | -6,4 (-7,31; -5,52)64,3 (4,75) | -6,7 (-7,71; -5,97)64,6 (4,43) |
| p-vrednost (u odnosu naplacebo)a | - | p=0,0001 | p< 0,0001 |
| MAHMDSrednja promenaa (95% CI) TD (95% CI)bPočetna vrednost (SD) | -1,9 (-2,48; -1,28)-13,0 (6,89) | -3,7 (-4,25; -3,06)-1,7 (-2,40; -1,09)13,1 (6,79) | -4,2 (-4,79; -3,61)-2,3 (-2,95; -1,64)13,1 (7,22) |
| p-vrednost (u odnosu na placebo) a | - | p<0,0001 | p< 0,0001 |
CI = interval pouzdanosti; HIT-6 = test uticaja glavobolje (engl. Headache Impact Test); MAHMD = mesečni dani primene leka protiv akutne glavobolje; MHD = mesečni dani sa glavoboljom najmanje umerene težine;
MMD = mesečni dani sa migrenom; SD = standardna devijacija; TD = terapijska razlika
aSrednja promena i vrednosti CI za sve krajnje tačke zasnivaju se na modelu ANCOVA koji je uključivao terapiju, pol, region i primenu leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne) kao fiksne efekte, a odgovarajuću početnu vrednost i godine od pojave migrene kao kovarijate.
bTerapijska razlika zasniva se na analizi MMRM sa terapijom, polom, regionom, primenom leka za preventivnu terapiju na početku studije (da/ne), mesecom i mesecom lečenja kao fiksnim efektima i odgovarajućom početnom vrednošću i godinama od pojave migrene kao kovarijatama.
Kod pacijenata koji su istovremeno dobijali drugi lek za preventivnu terapiju migrene, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom tokom meseca (MHD) najmanje umerene težine uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -2,66; 0,03), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,27; - 0,67).
Kod pacijenata koji su prethodno uzimali topiramat, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana uočena između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,88; -1,51), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,9 dana (95% CI: -4,10; -1,78). Kod pacijenata koji su prethodno primali onabotulinski toksin A, terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine uočena tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba bila je -1,3 dana (95% CI: -3,01; -0,37), a između fremanezumaba 225 mg mesečno sa početnom dozom od 675 mg i placeba bila je -2,0 dana (95% CI: -3,84; -0,22).
Približno 52% pacijenata u studiji uzimalo je prekomernu količinu lekova za akutnu glavobolju. Uočena terapijska razlika u smanjenju broja dana sa glavoboljom (MHD) najmanje umerene težine tokom perioda od mesec dana između fremanezumaba 675 mg kvartalno i placeba je kod tih pacijenata bila -2,2 dana (95% CI:
-3,14; -1,22), a između fremanezumaba 225 mg mesečno pri početnoj dozi od 675 mg i placeba bila je -2,7 dana (95% CI: -3,71; -1,78).
Dugoročna studija (Studija 3)
Kod svih pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom, efikasnost je bila održana do 12 dodatnih meseci u dugoročnoj studiji (Studija 3) u kojoj su pacijenti primali 225 mg fremanezumaba mesečno ili 675 mg kvartalno. U Studiji 3 je 79% pacijenata završilo 12-tomesečni terapijski period. Nakon objedinjavanja podataka dobijenih sa dva režima doziranja zabeleženo je smanjenje za 6,6 dana sa migrenom mesečno nakon 15 meseci u odnosu na početnu vrednost u Studiji 1 i Studiji 2. Od pacijenata koji su završili Studiju 3, njih 61% postiglo je 50%-tni odgovor u poslednjem mesecu studije. Tokom 15-tomesečnog perioda kombinovane terapije nisu zabeleženi signali upozorenja vezani za bezbednost.
Intrinzični i ekstrinzični faktori
Efikasnost i bezbednost fremanezumaba dokazana je bez obzira na starost, pol, rasu, istovremenu primenu lekova za preventivnu terapiju (beta-blokatori, blokator kalcijumovih kanala/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi), primenu topiramata ili onabotulinskog toksina A u prošlosti i preteranu primenu lekova protiv akutne glavobolje.
Dostupni su ograničeni podaci o primeni fremanezumaba kod pacijenata starih ≥65 godina (2% pacijenata).
Migrena koja se teško leči
Efikasnost i bezbednost fremanezumaba kod epizodne i hronične migrene kod ukupno 838 pacijenata sa dokumentovano neadekvatnim odgovorom na prethodno davane dve do četiri klase lekova za prevenciju migrene procenjeni su u randomizovanoj studiji (Studija 4) koja se sastojala iz 12-tonedeljnog dvostruko slepog perioda tretmana kontrolisanog placebom za kojim je sledio 12-tonedeljni period otvorenog ispitivanja.
Primarna krajnja tačka efikasnosti bila je medijana promene prosečnog broja dana sa migrenom u mesecu od početne vrednosti tokom 12-tonedeljnog perioda dvostruko slepog ispitivanja. Ključne sekundarne krajnje tačke bile su postizanje najmanje 50% redukcije broja dana u mesecu sa migrenom od početne vrednosti, medijana promene od početne vrednosti u prosečnom broju dana u mesecu sa glavoboljom najmanje umerene jačine i promena u odnosu na početnu vrednost u prosečnom broju dana u mesecu kada je primenjen lek za akutnu glavobolju. I mesečni i kvartalni režim doziranja fremanezumaba pokazao je statistički i klinički značajno poboljšanje za ključne krajnje tačke u odnosu na početnu vrednost u poređenju sa placebom. Stoga su rezultati Studije 4 konzistentni sa osnovnim nalazima prethodnih studija efiksnosti i dodatno pokazuju efikasnost kod migrene koja se teško leči, uključujući medijanu smanjenja mesečnog broja dana sa migrenom (MMD) od -3,7 (95% CI: -4,38, -3,05) kod kvartalne primene i -4,1 (95% CI: -4,73, -
3,41) kod mesečne primene fremanezumaba u poređenju sa -0,6 (95% CI: -1,25, 0,07) kod placeba. 34% pacijenata na terapiji fremanezumabom kvartalno i 34% pacijenata na mesečnoj terapiji postigli su smanjenje od najmanje 50% MMD u poređenju sa 9% pacijenata na placebu (p<0,0001) tokom 12 nedelja terapije.
Efekat se javio već u prvom mesecu i održavao se tokom perioda terapije (videti sliku 3). Tokom 6- tomesečnog perioda terapije nije zapažen bilo kakav bezbednosni signal.
Slika 3: Srednja promena prosečnog mesečnog broja dana sa glavoboljom u Studiji 4
LS srednje (+/-SE) promena od početne vrednosti
──▲── Placebo ───●── AJOVY kvartalno ──── AJOVY mesečno
Poseta: početna mesec 1 mesec 2 mesec 3
AJOVY mesečno AJOVY kvartalno
<0,0001 <0,0001 <0,0001
<0,0001 <0,0001 <0,0001
Srednja vrednost na početku studije (prosečan mesečni broj dana sa glavoboljom): Placebo: 14,4; AJOVY kvartalno: 14,1; AJOVY mesečno: 14,1.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata studija leka AJOVY u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije za prevenciju migrenskih glavobolja (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Nakon jednokratnih supkutanih primena 225 mg i 675 mg fremanezumaba, medijana vremena do maksimalnih koncentracija (tmax) kod zdravih ispitanika iznosila je 5 do 7 dana. Apsolutna bioraspoloživost fremanezumaba nakon supkutane primene 225 mg i 900 mg kod zdravih ispitanika bila je 55% (±SD od 23%) do 66% (±SD od 26%). Proporcionalnost doze na osnovu populacione farmakokinetike bila je zabeležena između 225 mg i 675 mg. Stanje ravnoteže bilo je postignuto za približno 168 dana (oko 6 meseci) nakon režima doziranja od 225 mg mesečno i 675 mg kvartalno. Medijana odnosa akumulacije zasnovana na režimu doziranja jednom mesečno i jednom kvartalno iznosi približno 2,4 odnosno 1,2.
Distribucija
Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, volumen distribucije kod tipičnog pacijenta iznosio je 3,6 L (35,1% CV) nakon supkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba.
Biotransformacija
Slično drugim monoklonskim antitelima, očekuje se da će fremanezumab biti razgrađen enzimskom proteolizom na male peptide i aminokiseline.
Eliminacija
Pod pretpostavkom da je procenjena bioraspoloživost od 66% (±SD od 26%) dobijena na osnovu modela primenljiva na ovu populaciju pacijenata, centralni klirens kod tipičnog pacijenta iznosio je 0,09 L na dan (23,4% CV) nakon supkutane primene 225 mg, 675 mg i 900 mg fremanezumaba. Nastali mali peptidi i aminokiseline mogu biti ponovno upotrebljeni u telu za de novo sintezu proteina ili se izlučuju putem bubrega. Fremanezumab ima procenjeno poluvreme eliminacije od 30 dana.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike koja je obuhvatala populaciju pacijenata različite starosti, rase, pola i telesne mase bila je sprovedena na podacima dobijenim kod 2546 ispitanika. Očekuje se približno dvostruko veća izloženost u najnižem kvartilu telesne mase (43,5 do 60,5 kg) u poređenju sa najvišim kvartilom telesne mase (84,4 do 131,8 kg). Međutim, telesna masa nije uticala na kliničku efikasnost na osnovu analiza izloženosti i odgovora kod pacijenata sa epizodnom i hroničnom migrenom. Nisu potrebna prilagođavanja doze fremanezumaba. Nema dostupnih podataka o odnosu izloženosti i efikasnosti kod ispitanika čija je telesna masa >132 kg.
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Budući da za monoklonska antitela nije poznato da li se izlučuju putem bubrega ili metabolišu u jetri, ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega i jetre uticati na farmakokinetiku fremanezumaba. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min/1,73 m2) nisu ispitivani. Analiza integrisanih podataka populacione farmakokinetike iz kliničkih studija leka AJOVY nije otkrila razliku u farmakokinetici fremanezumaba kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre u odnosu na pacijente sa normalnom funkcijom bubrega ili jetre (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - AJOVY 225mg/1.5mL
L-histidin
L-histidin-hidrohlorid, monohidrat Saharoza
Dinatrijum-etilendiaminotetrasirćetna kiselina (EDTA), dihidrat Polisorbat 80 (E433)
Voda za injekcije
Zbog nepostojanja studija kompatibilnosti, ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima.
Čuvati u frižideru (2 °C - 8 °C). Ne zamrzavati.
Čuvati u spoljašnjoj kutiji radi zaštite od svetlosti.
Lek AJOVY se može čuvati izvan frižidera do 7 dana na temperaturi do 30 °C. Lek AJOVY se mora odbaciti ako je bio izvan frižidera duže od 7 dana.
Nakon čuvanja na sobnoj temperaturi, lek ne vraćati ponovo u frižider.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Napunjen injekcioni pen koji sadrži 1,5 mL rastvora za injekciju u staklenom (tip I) injekcionom špricu zapremine 2,25 mL, sa čepom klipa (bromobutil guma) i iglom. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojo se nalazi jedan napunjen injekcioni pen i Uputstvo za lek.
Veličina pakovanja je jedan napunjen injekcioni pen.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Detaljna uputstva za primenu koja su data u uputstvu za lek se moraju pažljivo poštovati. Napunjen injekcioni pen je namenjen samo za jednokratnu upotrebu.
Lek AJOVY ne treba koristiti ukoliko je rastvor zamućen, ukoliko mu je boja promenjena ili ukoliko sadrži čestice.
Lek AJOVY se ne sme koristiti ukoliko je rastvor bio zamrznut. Napunjen injekcioni pen se ne sme mućkati.
Odlaganje
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.