Terapija paroksizmalne supraventrikularne tahikardije i redukcija ventrikularnog ritma kod atrijalnog flatera/fibrilacije.

Doziranje

Odrasli pacijenti: Inicijalna doza od 5-10 mg se primenjuje sporom intravenskom injekcijom tokom perioda od 2 minuta, uz konstantno praćenje stanja pacijenta i ukoliko je moguće praćenjem EKG-a i krvnog pritiska pacijenta. Ukoloiko je potrebno, na primer kod paroksizmalne tahikardije, doza od dodatnih 5 mg se može primeniti nakon 5 do 10 minuta.

Deca: Primena leka Isocor kod dece se uvek mora sprovoditi pod praćenjem EKG-a.

Deca uzrasta od 0-1 godine: 0,1-0,2 mg/kg telesne mase (uobičajena pojedinačna doza u rasponu: 0,75-2 mg).

Deca uzrasta od 1-15 godina: 0,1-0,3 mg/kg telesne mase (uobičajena pojedinačna doza u rasponu: 2-5 mg).

Ukoliko izostane terapijski odgovor, doza se može ponoviti nakon 30 minuta. Veliki broj slučajeva se stavlja pod kontrolu primenom doza iz donjeg opsega doza. Primenu spore intravenske injekcije bi trebalo prekinuti po dobijanju željenog efekta.

Starijiacijenti: Dozu treba primenjivati najkraće tokom 3 minuta kako bi se minimizirao rizik od neželjenih dejstava leka.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega: značajna oštećenja funkcije jetre i bubrega ne bi trebalo da povećavaju efekte pojedinačne intravenske doze, ali mogu produžiti njeno dejstvo.

Za primenu ovog leka sa beta blokatorima, videti odeljke 4.3 i 4.4. Način primene:

Spora intravenska injekcija.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Kardiogeni šok; akutni infarkt miokarda sa komplikacijama (bradikardija, značajna hipotenzija ili insuficijencija leve komore); drugi ili treći stepen AV bloka (osim kod pacijenata sa ugrađenim veštačkim ventrikularnim pejsmejkerom); sinoatrijalni blok; sindrom bolesnog sinusa (osim kod pacijenata sa ugrađenim veštačkim ventrikularnim pejsmejkerom); nekompenzovana srčana insuficijencija; bradikardija manja od 50 otkucaja/min; hipotenzija – sistolni pritisak manji od 90 mmHg; istovremena primena intravenskih beta blokatora.

Kod pacijenata sa atrijalnim flaterom/fibrilacijom u prisustvu akcesornog puta sprovođenja (npr. WPW sindrom) može se razviti povećana provodljivost, pa se javlja ventrikularna tahikardija.

Kombinacija sa ivabradinom (videti odeljak interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija);

Verapamil može uticati na sprovođenje impulsa. Iz tog razloga, verapamil treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bradikardijom ili AV blokom prvog stepena. Verapamil može da utiče na kontraktilnost leve komore; ovaj efekat je mali i obično nije važan, ali može pojačati ili pogoršati srčanu insuficijenciju. Kod pacijenata sa slabom funkcijom komore, verapamil treba primenjivati tek nakon što se srčana insuficijencija dovede pod kontrolu adekvatnom terapijom (npr. digitalis).

Iako farmakokinetika verapamila kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije promenjena, treba biti oprezan sa primenom leka i preporučuje se pažljivo praćenje stanja pacijenta. Verapamil se ne može ukloniti dijalizom.

Potreban je oprez pri lečenju inhibitorima HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) kod pacijenata koji su na terapiji verapamilom. Kod ovih pacijenata doziranje je potrebno započeti najmanjom mogućom dozom verapamila, i naknadno titrirati dozu. Ukoliko se verapamil dodaje pacijentima koji su već na terapiji inhibitorima HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), potrebno je pročitati Sažetak karakteristika leka odgovarajućeg statina.

Koristiti sa oprezom kod oboljenjau kojima je pogođena neuromuskularna transmisija (miastenia gravis,

Lambert-Eaton sindrom, uznapredovana Duchenne-ova mišićna distrofija).

U retkim slučajevima je došlo do ozbiljnih neželjenih dejstava kada su pacijentima sa teškom kardiomiopatijom, kongestivnom srčanom insuficijencijom ili skorašnjim infarktom miokarda, intravenski primenjivani beta-adrenergički blokatori ili dizopiramid istovremeno sa intravenski primenjenim verapamil- hidrohloridom.

Istovremena primena verapamil-hidrohlorida sa lekovima koji smanjuju adrenergičnu funkciju može dovesti do dodatnog hipotenzivnog odgovora.

In vitro metaboličke studije pokazuju da se verapamil-hidrohlorid metaboliše citohromom P450 CYP3A4, CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C18.Verapamil takođe inhibira CYP3A4 enzim i P-glikoprotein (P-gp). Klinički značajne interakcije su zabeležene kod inhibitora CYP3A4, izazivajući povećanje koncentracije verapamil-hidrohlorida u plazmi, dok su induktori CYP3A4 izazivali smanjenje koncentracije verapamil- hidrohlorida, zbog toga treba pratiti interakcije lekova kod pacijenata.

U nastavku su date potencijalne interakcije sa verapamilom:

Acetilsalicilna kiselina

Istovremena primena verapamila sa acetilsalicilnom kiselinom može povećati rizik od krvarenja.

Akohol

Usled upotrebe alkohola prijavljene su povećane koncentracije alkohola.

Alfa blokatori

Verapamil može povećati koncentraciju prazosina i terazosina u plazmi što može imati aditivni hipotenzivni efekat.

Antiaritmici

Verapamil može neznatno da smanji klirens flekainida u plazmi, dok flekainid nema nikakvog uticaja na klirens verapamila u plazmi.

Verapamil može povećati koncentracije hinidina u plazmi. Kod pacijenata sa hipertrofičnom kardiomiopatijom može doći do pojave plućnog edema.

Kombinacija verapamila i antiaritmika može dovesti do aditivnih kardiovaskularnih efekata (npr. AV blok, bradikardija, hipotenzija, srčana insuficijencija). Dodatan oprez se savetuje u slučaju istovremene primene verapamila sa drugim antiaritmicima, bilo kojim načinom primene.

Antikonvulzivi

Verapamil može povećati koncentracije karbamazepina u plazmi. Ovo može dovesti do pojave neželjenih dejstava kao što su diplopija, glavobolja, ataksija ili vrtoglavica. Verapamil takođe može povećati koncentracije fenitoina u plazmi.

Antidepresivi

Verapamil može povećati koncentracije imipramina u plazmi.

Antidijabetici

Verapamil može povećati plazma koncentraciju glibenklamida (gliburida). Istovremena primena sa metforminom može smanjiti efikasnost metformina.

Antiinfektivi

Rifampicin može smanjiti koncentracije verapamila u plazmi, što može dovesti do smanjenja hipotenzivnog efekta. Eritromicin, klaritromicin i telitromicin mogu povećati koncentracije verapamila u plazmi.

Antineoplastici

Ne postoji značajna razlika između farmakokinetičkih parametara doksorubicina prlikom istovremene intravenske primene verapamila.

Barbiturati

Fenobarbiton može smanjiti koncentracije varapamila u plazmi.

Benzodiazepini i drugi anksiolitici

Verapamil može povećati plazma koncentracije buspirona i midazolama.

Beta blokatori

Verapamil može povećati koncentracije metoprolola i propranolola u plazmi što može dovesti do aditivnih kardiovaskularnih efekata (npr. AV blok, bradikardija, hipotenzija, srčana insuficijencija).

Verapamil ne treba primenjivati u kombinaciji sa intravenskim beta blokatorima i posebna pažnja se mora obratiti u slučaju da se verapamil kombinuje sa oralnim beta blokatorima.

Srčani glikozidi

Verapamil može povećati koncentracije digitoksina i digoksina u plazmi. Dokazano je da verapamil povećava koncentraciju digoksina u serumu i da treba biti oprezan u pogledu toksičnosti digitalisa. Koncentraciju digitalisa treba utvrditi i smanjiti dozu glikozida, ako je potrebno.

Kolhicin

Kolhicin je supstrat za CYP3A i za efluks transporter, P-glikoprotein (P-gp). Verapamil je poznat po tome što inhibira CYP3A i P-gp. Kada se zajedno primenjuju verapamil i kolhicin, inhibicija P-gp i/ili CYP3A od strane verapamila može da dovede do povećanog izlaganja kolhicinu. Ne preporučuje se kombinovana upotreba.

Antagonisti H² receptora

Cimetidin može povećati koncentracije verapamila u plazmi nakon intravenske primene verapamila.

HIV antivirusni lekovi

Zbog potencijalnog metaboličkog inhibitornog efekta nekih od antivirusnih HIV lekova, poput ritonavira, koncentracije verapamila u plazmi se mogu povećati, zbog toga je neophodna primena sa oprezom ili smanjenje doze verapamila.

Imunosupresivi

Verapamil može povećati koncentracije ciklosporina, everolimusa, sirolimusa i takrolimusa u plazmi.

Inhalacioni anestetici

Kada se koriste istovremeno, inhalacioni anestetici i antagonisti kalcijuma, kao što je verapamil-hidrohlorid, svaki treba pažljivo da bude titriran da bi se izbegli aditivni kardiovaskularni efekti (npr. AV blok, bradikardija, hipotenzija, srčana insuficijencija).

Lekovi za smanjenje koncentracije lipida

Verapamil može povećati koncentraciju atorvastatina, lovastatina i simvastatina.

Terapiju inhibitorima HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin) kod pacijenta koji koji su na terapiji verapamilom, treba započeti sa najmanjom mogućom dozom i postepeno je povećavati. Ukoliko su pacijenti već na terapiji inhibitorima HMG CoA reduktaze (npr. simvastatin, atorvastatin ili lovastatin), tebalo bi razmotriti smanjenje doze statina i retitrirati ih u odnosu na koncentracije holesterola u serumu.

Dokazano je da atorvastatin povećava koncentaciju verapamila. Iako nema direktnog in vivo kliničkog dokaza, postoji znatan potencijal kod verapamila da značajno utiče na farmakokinetiku atrovastatina na sličan način kao simvastatin ili lovastatin. Savetuje se oprez prilikom istovremene primene atorvastatina i verapamila.

Fluvastatin, pravastatin i rosuvastatin se ne metabolišu putem CYP3A4 i mala je verovatnoća da interreaguju sa verapamilom.

Litijum

Koncentracije litijuma u serumu mogu biti smanjene. Međutim, može se povećati osetljivost na litijum što uzrokuje povećanu neurotoksičnost.

Neuromuskularni blokatori u anesteziji

Efekti mogu biti pojačani.

Lekovi koji se vezuju za proteine

Pošto verapamil hidrohlorid ima veliki afinitet vezivanja za proteine plazme, treba ga primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji primaju druge lekove sa velikim afinitetom vezivanja za proteine plazme.

Agonisti serotoninskih receptora

Verapamil može povećati koncentracije almotriptana u plazmi.

Teofilin

Verapamil može povećati koncentraciju teofilina u plazmi.

Urikozurici

Sulfinpirazon može smanjiti koncentracije verapamila u plazmi, što može smanjiti efekat snižavanja krvnog pritiska.

Antikoagulansi

Kada se verapamil uzima oralnim putem u kombinaciji sa dabigatran eteksilatom u dozi od 150 mg, supstrata P- gp, i vrednosti C^max i PIK dabigatrana su povećane, mada se veličina ove promene razlikuje u zavisnosti od vremena između primene i formulacije primenjenog verapamila. Istovremena primena verapamila u dozi od 240 mg u formi produženog oslobađanja u isto vreme kada i dabigatran eteksilat rezultiralo je povećanjem izloženosti dabigatranu (povećanje vrednosti C^max za oko 90% i vrednosti PIK za oko 70%).

Preporučuje se pažljivo praćenje i klinički nadzor kada se verapamil primenjuje istovremeno sa dabigatran eteksilatom, a naročito pri pojavi krvarenja, kod pacijenata koji imaju blago do umereno oštećenje bubrega.

Druga kardiološka terapija

Istovremena primena sa ivabradinom je kontraindikovana zbog dodatnog efekta snižavanja otkucaja srca (videti odeljak 4.3).

Drugo

Kantarion može smanjiti koncentracije verapamila u plazmi, dok sok od grejpfruta može povećati koncentracije verapamila u plazmi.

Iako ispitivanja na životinjama nisu pokazala nikakva teratogena dejstva, verapamil ne treba propisivati tokom prvog trimestra trudnoće, osim ukoliko lekar proceni da je primena neophodna za pacijentkinju. Verapamil prolazi kroz placentalnu barijeru i može se detektovati u krvi pupčane vene na porođaju. Takođe, verapamil se ekskretuje u majčino mleko kod ljudi. Ograničeni podaci kod ljudi nakon oralne primene verapamila su pokazali da je relativna doza verapamila kod novorođenčadi mala (0,1-1% od oralne doze majke) i da upotreba verapamila može biti kompatibilana sa dojenjem. Međutim, trenutno ne postoje izveštaji o upotrebi injekcija ili infuzija verapamila tokom dojenja. Zbog potencijalno ozbiljnih neželjenih reakcija kod novorođenčadi koja doje, verapamil treba primeniti tokom dojenja samo ukoliko je neophodno za zdravlje majke.

Nije navedeno.

Neželjena dejstva koja su prijavljena u kliničkim ispitivanjima, prikazana su u sledećoj tabeli. U okviru svake klase sistema organa, neželjena dejstva leka su rangirana prema učestalosti, koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) uključujući i izolovane prijave.

Prijavljeni su slučajevi pojave konvulzija tokom primene injekcija verapamil-hidrohlorida.

U retkim slučajevima su zabeleženi slučajevi preosetljivosti, bronhospazma praćenog pruritusom i urtikarijom.

Druge neželjene reakcije u fazi postmarketinškog praćenja ili iz kliničkih studija faze IV

Ostala neželjena dejstva zabeležena tokom primene verapamila su navedena u nastavku teksta po klasama sistema organa.

Psihijatrijski poremećaji: u retkim slučajevima zabeležena je pojava nervoze.

Poremećaji nervnog sistema: somnolencija i ekstrapiramidalni sindrom.

Poremećaji uha i labirinta: vertigo.

Kardiološki poremećaji/vaskularni poremećaji: prijavljena je smanjena kontraktilnost miokarda. U retkim slučajevima može se javiti II i III stepen AV bloka, a u ekstremnim slučajevima, može dovesti do asistolije. Asistola je obično kratkog trajanja i srčana funkcija se vraća spontano nakon nekoliko sekundi, obično u obliku sinusnog ritma. Ukoliko je potrebno, procedure za lečenje predoziranja treba pratiti kako je opisano u odeljku 4.9. U retkim slučajevima, prijavljeno je crvenilo.

Gastrointestinalni poremećaji: gingivalna hiperplazija može se javiti veoma retko kada se lek primenjuje tokom produženog perioda, i potpuno je reverzibilna kada se prekine sa primenom leka. Takođe, u retkim slučajevima prijavljeno je povraćanje.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Steven-Johnson-ov sindrom, eritem i hiperhidroza.

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki: u veoma retkim slučajevima, ginekomastija je primećena kod starijih pacijenata muškog pola tokom dugotrajne terapije verapamilom; ova pojava je potpuno reverzibilna u svim slučajevima kada se obustavi primena leka.

Ispitivanja: reverzibilno oštećenje funkcije jetre sa karakterističnim povećanjem vrednosti transaminaza i/ili alkalne fosfataze može se javiti u veoma retkim slučajevima tokom lečenja verapamilom i radi se najverovatnije o reakcijama preosetljivosti.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi predoziranja uključuju hipotenziju, šok, gubitak svesti, prvi i drugi stepen AV bloka (često kao Wenckecbah-ov fenomen, sa ili bez ekstrasistola), kompletni AV blok sa potpunom AV disocijacijom, ekstrasistole, asistola, bradikardija koja može dovesti do velikog stepena AV bloka i sinusog aresta,

hiperglikemija, stupor, metabolička acidoza i akutni respiratorni distress sindrom. Zabeleženi su i slučajevi sa smrtnim ishodom usled predoziranja.

Lečenje predoziranja zavisi od vrste i težine simptoma. Specifičan antidot je kalcijum, npr. 10-20 mL 10% rastvora kalcijum glukonata primenjenog intravenskim putem (2,25-4,5 mmol) ako je neophodno ponovljenom injekcijom ili kontinuiranom infuzijom (npr. 5 mmol/sat). Potrebno je primeniti uobičajene hitne mere za akutni kardiovaskularni kolaps nakon čega sledi intenzivna nega. Verapamil-hidrohlorid se ne može ukloniti hemodijalizom. Slično tome, u slučaju drugog ili trećeg stepena AV bloka, daje se atropin, orciprenalin, izoprenalin, i ako je potrebno, treba razmotriti ugradnju pejsmejkera. Ukoliko postoje znaci insuficijencije miokarda, mogu da se primene dopamin, dobutamin, srčani glikozidi ili kalcijum glukonat (10-20 mL 10% rastvora).

U slučaju hipotenzije, nakon postavljanja pacijenta u odgovarajući položaj, može se primeniti dopamin, dobutamin ili noradrenalin.