POTELIGEO 4mg/mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - POTELIGEO 4mg/mL
Lek POTELIGEO je indikovan u lečenju odraslih pacijenata sa mycosis fungoides (MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) koji su primili najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju.
Lečenje moraju da započnu i nadgledaju lekari sa iskustvom u lečenju kancera i lek treba da bude primenjen samo od strane zdravstvenih radnika u uslovima u kojima je dostupna oprema za reanimaciju.
Doziranje
Preporučena doza mogamulizumaba je 1 mg/kg koja se primenjuje kao intravenska infuzija tokom najmanje 60 minuta. Primenjuje se jednom nedeljno 1., 8., 15. i 22. dana u prvom 28-dnevnom ciklusu, nakon čega sledi infuzija svake dve nedelje 1. i 15. dana svakog sledećeg 28-dnevnog ciklusa do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.
Lek POTELIGEO treba primeniti u roku od 2 dana od predviđenog dana. Ukoliko se doza propusti za više od 2 dana, sledeću dozu treba primeniti što je pre moguće, nakon čega je potrebno nastaviti režim doziranja uz primenu doza na osnovu novih predviđenih dana.
Preporučuje se premedikacija antipiretikom i antihistaminikom prilikom prve infuzije leka POTELIGEO. Ako se javi reakcija na infuziju, primenite premedikaciju prilikom sledećih infuzija leka POTELIGEO.
Modifikacija doze
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji su primali mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lekom (izbijanje kožnih promena uzrokovanih lekom) koji je u nekim slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
-
U slučaju pojave osipa (povezanog sa lekom) težine 2. ili 3. stepena (umeren ili težak), lečenje mogamulizumabom se mora prekinuti i osip treba lečiti na odgovarajući način dok se osip ne poboljša do težine 1. stepena ili manje (blagi), a tada se lečenje mogamulizumabom može nastaviti.
-
Primenu leka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po život opasan osip (4. stepena) (videti odeljak 4.4).
Reakcije povezane sa infuzijom
-
Infuziju leka POTELIGEO treba privremeno prekinuti zbog blagih do teških (1. do 3. stepena) reakcija povezanih sa infuzijom i simptome treba lečiti. Prilikom ponovnog započinjanja infuzije nakon povlačenja simptoma, brzinu infuzije treba smanjiti za najmanje 50%. Ako se reakcija ponovno pojavi, treba razmotriti prekid primene infuzije (videti odeljak 4.4).
-
Primenu leka POTELIGEO treba trajno prekinuti ako se pojavi po život opasna reakcija povezana sa infuzijom (4. stepena) (videti odeljak 4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka POTELIGEO kod dece i adolescenata uzrasta ispod 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu analize populacione farmakokinetike, ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Lek POTELIGEO nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Način primene
Lek POTELIGEO je namenjen za intravensku upotrebu. Treba ga primenjivati samo intravenskom infuzijom, tokom najmanje 60 minuta. Videti prethodno navedene preporuke u slučaju reakcija povezanih sa infuzijom.
Za uputstva o razblaživanju leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Da bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog proizvoda treba jasno zabeležiti.
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju mogamulizumab dobili su osip uzrokovan lekom (izbijanje kožnih promena uzrokovanih lekom) koji je u nekim slučajevima bio težak i/ili ozbiljan.
Kada je mogamulizumab primenjen kod pacijenata sa limfomima T-ćelija koji nisu MF ili SS, ozbiljne reakcije kože, uključujući Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), zabeležene su kod manje od 1% pacijenata tokom kliničkih ispitivanja i takođe su zabeležene nakon stavljanja leka u promet; u nekim slučajevima zabeleženi su smrtni ishodi. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog simptoma ili znakova koji ukazuju na SJS ili TEN. Ako se pojave, potrebno je prekinuti primenu leka POTELIGEO i lečenje ne treba ponovno započinjati dok se SJS ili TEN ne isključe, a kožne reakcije ne povuku do 1. gradusa ili manje. Ako se pojavi SJS/TEN, potrebno je primeniti prikladnu terapiju lekovima. Videti odeljak 4.2 za informacije o modifikaciji doze.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata lečenih mogamulizumabom zabeležene su akutne reakcije povezane sa infuzijom (IRR). Reakcije povezane sa infuzijom su bile blage ili umerene, iako je zabeleženo nekoliko teških reakcija (3. stepena). Većina reakcija povezanih sa infuzijom javlja se tokom ili ubrzo nakon prve infuzije (sve u roku od 24 sata od primene), a učestalost se smanjuje u narednim primenama.
Pacijente treba pažljivo pratiti tokom i nakon infuzije. Ukoliko se javi anafilaktička reakcija, primenu mogamulizumaba treba odmah i trajno prekinuti i primeniti odgovarajuću terapiju lekovima.
Ukoliko se javi reakcija povezana sa infuzijom, infuziju treba prekinuti i treba uvesti odgovarajuće terapijsko zbrinjavanje. Infuzija se može ponovo započeti sporijom brzinom nakon povlačenja simptoma. Videti odeljak 4.2 za informacije o premedikaciji i modifikaciji doze.
Infekcije
Ispitanici koji imaju MF ili SS lečeni mogamulizumabom imaju povećani rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije virusa. Kombinacija mogamulizumaba sa lekovima za sistemsko imunsko modelovanje ili sa drugim odobrenim terapijama za MF ili SS nije ispitivana i stoga se ne preporučuje, naročito s obzirom na rizik od teških infekcija kod pacijenata lečenih mogamulizumabom. Topikalni steroidi ili niske doze sistemskih kortikosteroida mogu se koristiti tokom lečenja mogamulizumabom; ipak, rizik od ozbiljnih infekcija i/ili reaktivacije virusa može biti viši u slučaju istovremene primene sistemskih imunosupresivnih lekova. Stanje pacijenata treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i odmah ih lečiti.
Pacijente treba testirati na infekciju hepatitisom B pre uvođenja terapije mogamulizumabom. Za pacijente koji su bili pozitivni na trenutnu/prethodnu infekciju hepatitisom B, preporučuje se konsultacija sa lekarom sa stručnim znanjem o lečenju hepatitisa B radi saveta o odgovarajućim merama protiv reaktivacije hepatitisa B.
Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) nakon mogamulizumaba Komplikacije, uključujući teške reakcije grafta protiv domaćina (GVHD), zabeležene su kod pacijenata sa limfomima T-ćelija koje nisu MF ili SS koji su primili alogeni HSCT nakon mogamulizumaba.
Prijavljen je veći rizik od komplikacija transplantacije ako se mogamulizumab daje u kratkom vremenskom periodu (približno 50 dana) pre HSCT. Pažljivo pratite pacijente zbog ranih znakova komplikacija povezanih sa transplantacijom.
Sigurnost lečenja mogamulizumabom nakon autolognog ili alogenog HSCT nije ispitana. Sindrom lize tumora
Sindrom lize tumora (TLS) zabeležen je kod pacijenata koji primaju mogamulizumab. TSL je najčešće beležen tokom prvog meseca lečenja. Kod pacijenata sa brzo proliferišućim tumorom i visokim tumorskim opterećenjem postoji rizik od TLS. Pacijente treba pažljivo pratiti odgovarajućim laboratorijskim i kliničkim testovima za status elektrolita, hidrataciju i funkciju bubrega, posebno u prvom mesecu lečenja, i lečiti u skladu sa najboljom medicinskom praksom. Zbrinjavanje TLS može da uključuje agresivnu hidrataciju, korekciju abnormalnosti elektrolita, terapiju protiv hiperurikemije i suportivno lečenje.
Kardiološki poremećaji
Jedan slučaj akutnog infarkta miokarda zabeležen je kod jednog pacijenta iz kliničkog ispitivanja koji je imao MF/SS i primao mogamulizumab. Kod pacijenata iz kliničkog ispitivanja koji su imali druge limfome T-ćelija zabeleženi su stres kardiomiopatija (jedan slučaj) i akutni infarkt miokarda (jedan slučaj). Ispitanici su imali istoriju bolesti i razne faktore rizika. Pacijente koji imaju faktore rizika povezane sa bolešću srca treba pratiti i preduzeti odgovarajuće mere opreza.
Transformacija velikih ćelija (LCT)
Dostupni su ograničeni podaci o pacijentima sa transformacijom velikih ćelija.
Ostalo
Mogamulizumab ne treba primenjivati supkutano ili intramuskularno, brzom intravenskom primenom, ili intravenskim bolusom.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma po dozi, te je praktično „bez natrijuma”.
Žene u reproduktivnom periodu / kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvornu kontracepciju tokom lečenja lekom POTELIGEO i najmanje 6 meseci nakon lečenja.
Trudnoća
Ne postoje odgovarajući podaci o primeni mogamulizumaba kod trudnica. Iako mogamulizumab prolazi placentarnu barijeru kod makaki majmuna, osim farmakološkog dejstva kod ploda, ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno ili indirektno štetno dejstvo na reprodukciju (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, preporučuje se izbegavanje primene mogamulizumaba u trudnoći.
Dojenje
Nije poznato da li se mogamulizumab izlučuje u majčino mleko. Poznato je da se humani IgG izlučuje u majčino mleko prvih dana nakon rođenja, te se smanjuje do niskih koncentracija odmah nakon toga; zbog toga se ne može isključiti rizik za dojeno dete tokom tog kratkog perioda. Nakon toga se POTELIGEO može koristiti tokom dojenja ako je klinički potrebno.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o dejstvima mogamulizumaba na plodnost kod ljudi. Nisu sprovedena posebna ispitivanja na životinjama kojima bi se procenilo dejstvo mogamulizumaba na plodnost. Nisu zabeležena štetna dejstva na reproduktivne organe mužjaka i ženki u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza kod makaki majmuna (videti odeljak 5.3).
Mogamulizumab ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primene mogamulizumaba može se javiti umor (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije bile su zapaljenje pluća, pireksija, reakcije povezane sa infuzijom i celulitis.
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su reakcije povezane sa infuzijom i osip (izbijanje kožnih promena uzrokovano lekom); većina tih reakcija nije bila ozbiljna i bile su 1. ili 2. stepena.
Teške neželjene reakcije uključivale su respiratornu insuficijenciju 4. stepena (1,1%), a reakcije 5. stepena bile su polimiozitis i sepsa (po 0,5%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prikazane su prema klasi sistema organa i kategorijama učestalosti definisanim prema sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100 do < 1/10); povremene (≥ 1/1000 do
< 1/100); retke (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retke (< 1/10000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije na lek koje se javljaju kod pacijenata koji primaju POTELIGEO (N = 184)
| Klasa sistema organa (SOC) | Učestalost | Neželjena reakcija |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Često | Anemija, neutropenija,leukopenija, trombocitopenija |
| Endokrini poremećaji | Često | Hipotireoidizam |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Konstipacija, dijareja, mučnina,stomatitis |
| Često | Povraćanje | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Umor, periferni edem, pireksija |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povremeno | Akutni hepatitis, hepatitis |
| Infekcije i infestacije | Veoma često | Infekcijea |
| Često | Infekcija gornjih disajnih puteva | |
| Povrede, trovanje i proceduralnekomplikacije | Veoma često | Reakcija povezana sa infuzijom |
| Ispitivanja | Često | Povećana vrednost alanin aminotransferaze, povećana vrednost aspartat aminotransferaze,povećana vrednostalkalne fosfataze u krvi, smanjen broj limfocita |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Povremeno | Sindrom lize tumora |
| Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Glavobolja |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Izbijanje kožnih promena uzrokovanolekom (uključujući osip kože) |
a Folikulitis, celulitis, kandidijaza, pneumonija, sepsa, kožna infekcija, otitis externa, herpes zoster, stafilokokna kožna infekcija, infekcija urinarnog trakta, herpes simplex i citomegalovirus
Opis odabranih neželjenih reakcija
Dermatološke reakcije
Pacijenti koji primaju POTELIGEO dobili su osip uzrokovan lekom (izbijanje kožnih promena uzrokovanih lekom) koji je u nekim slučajevima bio težak i/ili ozbiljan. Većina dermatoloških reakcija povezanih sa lečenjem bila je 1. ili 2. stepena, a osip težine ≥ 3. stepena javio se kod 4,3% pacijenata. Nije uočen trend u latenciji do početka događaja za kožne promene izazvane lekom i osip; došlo je i do rane i do kasne pojave događaja.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod 33% pacijenata lečenih lekom POTELIGEO zabeležene su reakcije povezane sa infuzijom. Većina reakcija povezanih sa infuzijom povezanih sa lečenjem bile su 1. ili 2. stepena i javile su se tokom ili neposredno nakon prve infuzije. Teške reakcije (3. stepena) javile su se kod 4% pacijenata.
Učestalost reakcija povezanih sa infuzijom bila je najviša nakon prve infuzije (28,8% ispitanika), smanjujući se do ≤ 3,8% ispitanika nakon dve ili više infuzija.
Infuzije su prekinute kod približno 6% pacijenata, većina (približno 90%) javila se tokom prvog ciklusa lečenja mogamulizumabom.
Manje od 1% pacijenata lečenih u Kliničkom ispitivanju 0761-010 prekinulo je lečenje zbog reakcija povezanih sa infuzijom.
Ozbiljne infekcije
Pacijenti sa MF ili SS imaju povećan rizik od ozbiljne infekcije zbog narušavanja dermalnog integriteta uzrokovanog kožnom bolešću, kao i imunosupresivnih dejstava ekstrakutane bolesti, a lečenje mogamulizumabom može povećati taj rizik. Ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, zapaljenje pluća i kožne infekcije, javile su se kod 14,3% ispitanika koji su primali mogamulizumab. Latencija do pojave neželjenog dejstva nakon prve doze znatno je varirala.
Većina pacijenata oporavila se od infekcije. U kliničkom ispitivanju (0761-010) bila su dva izveštaja o respiratornoj insuficijenciji sa smrtnim ishodom kod pacijenata sa teškim zapaljenjem pluća koja se javila više od 9 meseci nakon početka lečenja mogamulizumabom.
Imunogenost
Nakon infuzije leka POTELIGEO tokom kliničkih ispitivanja primene leka POTELIGEO kod odraslih pacijenata sa leukemijom-limfomom T-ćelija ili kod pacijenata sa kožnim limfomom T- ćelija, približno 14% pacijenata (44 od 313 pacijenata koji su mogli da budu procenjeni) imalo je pozitivan test na antitela na mogamulizumab uzrokovana lečenjem. Nije bilo pacijenata pozitivnih na neutrališuća antitela.
Bezbednost nakon poslednje doze
Od 320 ispitanika izloženih mogamulizumabu u Kliničkom ispitivanju 0761-010, 21 (6,6%) ispitanik doživeo je najmanje jednu ozbiljnu neželjenu reakciju na lek (SADR) koja se javila tokom 90 dana od datuma zadnje primene studijskog leka.
Od tih, ozbiljne neželjene reakcije zabeležene kod više od jednog pacijenta svrstane su u klasifikaciji sistema organa pod Infekcije i infestacije (7 [2,2%] pacijenata), Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene (5 [1,6%] pacijenata), Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji (4 [1,3%] pacijenta), Poremećaji koštano-mišićnog i vezivnog tkiva (3 [0,9%] pacijenta), Hepatobilijarni poremećaji (2 [0,6%] pacijenta), i Povreda, trovanje i proceduralne komplikacije (2 [0,6%] pacijenta). Za sve preostale sisteme organa u klasifikaciji prijavljene su ozbiljne neželjene reakcije kod jednog pacijenta (0,3%).
Profil bezbednosti zabeležen tokom 90 dana nakon poslednje doze mogamulizumaba je u skladu sa profilom bezbednosti zabeleženim tokom perioda studijskog lečenja.
Stariji
Bezbednosni profil kod starijih pacijenata (≥ 65 godina) bio je generalno sličan onom kod odraslih pacijenata, izuzev dermatoloških reakcija i reakcija povezanih sa infuzijom koje su češće viđane kod starijih ispitanika.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - POTELIGEO 4mg/mL
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostala monoklonska antitela
ATC šifra: L01FX09
Mehanizam dejstva
Mogamulizumab je defukozilirani, humanizovani IgG1 κ (kapa) imunoglobulin koji se selektivno veže za CCR4, receptor za CC hemokine spojen sa G proteinom, koji je uključen u procese migracije limfocita do raznih organa uključujući kožu, što dovodi do smanjenja ciljnih ćelija.
CCR4 se eksprimira na površini određenih ćelija karcinoma uključujući maligne bolesti T-ćelija, kao što su MF i SS u kojima je ekspresija CCR4 inherentna.
Klinička efikasnost i bezbednost
Delotvornost mogamulizumaba u lečenju pacijenata sa mycosis fungoides (MF) ili Sezarijevim sindromom (SS) utvrđena je u fazi 3 multicentričnog, otvorenog kliničkog ispitivanja (0761-010) sa 372 odrasla pacijenta koji su randomizovani 1 : 1 za lečenje mogamulizumabom ili vorinostatom. U svakoj grupi je bilo 186 pacijenata. Infuzija mogamulizumaba je primenjivana u dozi od 1 mg/kg jednom nedeljno u prvom 28-dnevnom ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana), i 1. i 15. dana u svakom sledećem 28-dnevnom ciklusu.
Vorinostat je primenjivan u početnoj dozi od 400 mg peroralno, jednom dnevno počev od 1. dana tokom ciklusa od 28 dana. Pacijentima na vorinostatu sa progresijom bolesti ili neprihvatljivim toksičnostima bio je dozvoljen prelazak na terapiju mogamulizumabom. Pacijenti koji su prešli na terapiju mogamulizumabom primili su do 46 meseci terapije počev od preseka podataka u
decembru 2016. Terapija mogamulizumabom je nastavljena do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Iz ispitivanja su isključeni pacijenti sa aktivnim autoimunskim bolestima, metastazama centralnog nervnog sistema i zdravstvenim stanjima koja su zahtevala sistemsku primenu kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih lekova, ili sa aktivnim infekcijama koje su zahtevale lečenje, uključujući HIV, hepatitis B ili hepatitis C. Isključeni su i pacijenti sa ECOG funkcionalnim statusom ≥ 2. Na početku studije, 38% je imalo bolest u fazi IB-II, 10% u fazi III, 52% u fazi IV. Studija je uključivala pacijente bez obzira na njihov početan nivo CCR4 ekspresije u biopsiji kože.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) na osnovu procene istraživača koristeći kriterijum globalnog kompozitnog odgovora koji je uzeo u obzir sve kompartmente koji mogu biti zahvaćeni bolešću (kožu, krv, limfne čvorove i unutrašnje organe). Odgovor na nivou kože i krvi procenjivan je svake 4 nedelje. Odgovor na nivou limfnih čvorova i unutrašnjih organa procenjivan je nakon 4 nedelje, zatim svakih 8 nedelja tokom prve godine, a nakon toga svakih 16 nedelja.
Svi pacijenti su imali histološki potvrđenu dijagnozu mycosis fungoides (MF), 56,5% odnosno 53,2%, ili Sezarijev sindrom (SS), 43,5% odnosno 46,8%, u grupi koja je primala mogamulizumab, odnosno vorinostat, i primili su najmanje jednu prethodnu sistemsku terapiju. Najčešće prethodne sistemske terapije koje su koristili ispitanici u Evropi bila su beksaroten (70%), interferon (59%), metotreksat (49%), ekstrakorporalna fotofereza (ECP) (31%) i režimi gemcitabin/gemcitabin (28%).
Medijana trajanja izlaganja sa mogamulizumabom bila je 5,6 meseci (raspon: < 1 do 45,3 meseca). 56% pacijenata primilo je mogamulizumab tokom najmanje 6 ciklusa, a 25% pacijenata primilo je mogamulizumab tokom najmanje 12 ciklusa.
Medijana starosti pacijenata bila je 64 godine u vreme skrininga (raspon 25 do 101 godine), 49,5% imalo je 65 godina ili više, a 58,1% su bili muškarci.
Ekspresija CCR4 bila je retrospektivno procenjena na biopsijama kože pre lečenja (fiksiranim u formalinu i uklopljenim u parafin) koristeći imunohistohemiju. U grupi lečenoj mogamulizumabom, početni nivoi ekspresije CCR4 bili su dostupni kod 75% pacijenata (N = 140). CCR4 je otkriven u ≥ 1% limfocita kod 100% pacijenata, a kod 96% (134/140) pacijenata CCR4 je otkriven u ≥ 10% kožnih limfocita.
Od pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala vorinostat, 136 pacijenata (73,1%) prešlo je u grupu koja je primala mogamulizumab tokom studije. Razlog za prelaz u grupu koja je primala mogamulizumab bio je progresija bolesti (109 pacijenata) i nepodnošenje lečenja (27 pacijenata). Broj infuzija mogamulizumaba primenjenih kod pacijenata koji su prešli u drugu grupu varirao je od 1 do 94 (do 46 meseci lečenja) počev od preseka podataka u decembru 2016.
Nakon 6, 12, 18 i 24 meseca od početka randomizovanog lečenja, procenat ispitanika koji su bili živi bez progresije bolesti bio je viši za mogamulizumab (55,3%, 38,3%, 28,0%, odnosno 14,1%) u poređenju sa vorinostatom (28,8%, 15,3%, odnosno 7,2%). Medijana PFS za grupu koja je primala mogamulizumab bila je 7,70 meseci (95% CI: 5,67; 10,33) odnosno 3,10 meseci (95% CI: 2,87, 4,07) za grupu koja je primala vorinostat sa rezultujućim hazard ratio od 0,53 (95% CI: 0,41; 0,69), p < 0,0001 2-strani, stratifikovani log rank test).
Kaplan-Mejerova kriva za PFS prikazana je na slici 1.
Slika 1: Dijagram Kaplan-Mejerove krive preživljavanja bez progresije bolesti prema proceni istraživača u (ITT) populaciji
Ključni sekundarni parametri praćenja bili su stopa ukupnog odgovora (ORR), ORR nakon zamene terapije, trajanje odgovora (DOR) i promene u odnosu na početne vrednosti na Skindex-29 lestvicama simptoma i funkcionalnog stanja, i domenima fizičkog i psihičkog blagostanja prema upitniku Funkcionalne procene terapije protiv raka – opšte (FACT-G).
Ukupan odgovor prijavljen je kao kompozitni skor na osnovu merenja u svakom odeljku, a odgovor je trebalo da bude pokazan u dve uzastopne ukupne procene bolesti (u razmaku od najmanje 8 nedelja tokom prve godine i 16 nedelja nakon toga) kako bi bio potvrđen. Pacijenti su uključeni u analizu za specifičan odeljak ako je bolest bila prisutna u tom odeljku na početku, ili ako su imali neku procenu odgovora nakon početnih vrednosti za taj odeljak.
U tabeli 2 naveden je kratak pregled ORR i DOR i odgovora po kompartmentima. Studija je dokazala statistički značajna poboljšanja ORR i odgovora po kompartmentima u krvi, koži i limfnim čvorovima u poređenju sa vorinostatom. Odgovor u unutrašnjim organima nije mogao biti procenjen zbog ograničenih podataka o delotvornosti kod ispitanika kod kojih su zahvaćeni unutrašnji organi; odnos koristi i rizika mogamulizumaba kod ispitanika sa zahvaćenim unutrašnjim organima trenutno nije utvrđen zbog nedostatka podataka.
Tabela 2: Odgovor tokom perioda randomizovanog lečenja u kliničkom ispitivanju 0761-010 (početna populacija)
| Mogamulizumab N = 186 | Vorinostat N = 186 | |
| Stopa ukupnog odgovora(potvrđen CR + PR, %) | 28,0 | 4,8 |
| 95% CI | (21,6, 35,0) | (2,2, 9,0) |
| P-vrednosta | < ,0001 | |
| Trajanje odgovora (meseci) | ||
| Medijana (95% CI) | 14,1 (9,4, 19,2) | 9,13 (4,7,-) |
| Odgovor po odeljcima | ||
| Krv | n = 124 | n = 125 |
| Stopa odgovora (potvrđen CR + PR, %) | 66,9 | 18,4 |
| 95% CI | (57,9, 75,1) | (12,0, 26,3) |
| P-vrednosta | < 0,0001 | |
| Koža | n = 186 | n = 186 |
| Stopa ukupnog odgovora (potvrđen CR + PR, %) | 41,9 | 15,6 |
| 95% CI | (34,8, 49,4) | (10,7, 21,6) |
| P-vrednosta | < ,0001 | |
| Limfni čvorovi | n = 136 | n = 133 |
| Stopa ukupnog odgovora (potvrđen CR + PR, %) | 15,4 | 3,8 |
| 95% CI | (9,8, 22,6) | (1,2, 8,6) |
| P-vrednosta | 0,0008 | |
| Unutrašnji organi | n = 6 | n = 4 |
| Stopa ukupnog odgovora (potvrđen CR + PR, %) | 0 | 0 |
| 95% CI | (0,0, 45,9) | (0,0, 60,2) |
Napomena: Stopa ukupnog odnosa zasniva se na skoru Globalnog kompozitnog odgovora.
a: P-vrednost dobijena je iz testa Cochran-Mantel-Haenszel prilagođeno prema vrsti bolesti, fazi bolesti i regionu. CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; PR = delimičan odgovor
Lečenje mogamulizumabom dovelo je do 8 potvrđenih potpunih odgovora (kompletno čisti svi zahvaćeni odeljci) u poređenju sa 0 pacijenata na vorinostatu: 4 od tih 8 pacijenata bila su inicijalno randomizovana u grupu koja je primala mogamulizumab i 4 su prešla u grupu koja je primala mogamulizumab tokom studije. Četrdeset i jedan od 136 pacijenata koji su zamenili terapiju (30,1%) odgovorilo je delimičnim ili potpunim odgovorom na mogamulizumab.
Postoje ograničeni podaci o delotvornosti kod pacijenata sa niskom (< 10%) CCR4 ekspresijom u koži. U Kliničkom ispitivanju 0761-010 bilo je 10/290 pacijenata sa CCR4 ekspresijom < 10% koji su mogli biti procenjeni, a od kojih je 6 bilo randomizovano u grupu koja je primala mogamulizumab i 4 u grupu koja je primala vorinostat, a nakon toga prešlo u grupu koja je primala mogamulizumab. U navedenih 10 ispitanika sa niskom (< 10%) CCR4 ekspresijom nisu zabeleženi potvrđeni odgovori. Odgovori po odeljku zabeleženi su kod 3 od 10 procenjivih ispitanika lečenih mogamulizumabom u fazi randomizacije ili fazi prelaska na drugu terapiju.
Pacijenti sa bolešću u stadijumu IB/II lečeni mogamulizumabom imali su potvrđenu ukupnu stopu odgovora od 17,6% u poređenju sa 8,3% za vorinostat i stope odgovora na nivou odeljka (krv, koža, limfni čvorovi) koje su bile više od onih kod pacijenata lečenih vorinostatom (tabela 3).
Medijana preživljavanja bez progresije bolesti kod ispitanika u stadijumu IB/II lečenih mogamulizumabom je iznosila 4,7 meseci u poređenju sa 3,9 meseci kod pacijenata lečenih vorinostatom (tabela 4). Kod pacijenata sa bolešću u stadijumu IB/II, s obzirom na ograničen broj ispitanika sa odgovorom i nezrelost podataka, ne može se doneti zaključak o trajanju odgovora.
Vreme do odgovora na nivou odeljka kod pacijenata u stadijumu IB/II bilo je približno 3 meseca, što je u skladu sa vremenom do odgovora za ukupnu ITT populaciju (približno 3 meseca). Ako se odgovor na nivou odeljka ili ukupan odgovor ne zabeleži nakon 3 meseca lečenja, potrebno je razmotriti prekid lečenja.
Tabela 3: Ukupna stopa odgovora i stopa odgovora po odeljku u ranim stadijumima bolesti
| Mogamulizumab | Vorinostat | Razlika u riziku(M prema V) | |
| Stadijum bolesti IB/II | N = 68 | N = 72 | |
| Stopa ukupnog odgovora (ORR), n (%) | 12 (17,6) | 6 (8,3) | 9,3 |
| Odeljak: | |||
| Krv (n)Stopa odgovora (n, %)95% CIa | 178 (47,1)(23,0, 72,2) | 234 (17,4)(5,0, 38,8) | 29,7(-2,2, 57,1) |
| Koža (n)Stopa odgovora (n, %)95% CIa | 6819 (27,9)(17,7, 40,1) | 7214 (19,4)(11,1, 38,8) | 8,5(-8,3, 24,9) |
| Nodalni (n)Stopa odgovora (n, %)95% CIa | 414 (9,8)(2,7, 23,1) | 401 (2,5)(0,1, 13,2) | 7,3(-14,3, 28,6) |
M = mogamulizumab V = vorinostat
Tabela 4: Preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) po terapijskoj grupi i stadijumu bolesti (randomizovani period lečenja)
| Mogamulizumab | Vorinostat | P vrednost | |
| PFS, meseci | |||
| ITT populacija | 7,70 (5,67, 10,33) | 3,10 (2,87,4,07) | < 0,0001 |
| IB/II | 4,7 (2,9 -7,47) | 3,9 (2,87-4,73) | 0,6790 |
| III/IV | 10,9 (7,03-15,03) | 3,0 (2,83-3,87) | < 0,0001 |
ITT = početna populacija (planirana za lečenje)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija je izuzela obavezu podnošenja rezultata studija sa mogamulizumabom u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa kutanim limfomom T ćelija (CTCL) (MF i SS su podtipovi CTCL). Videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni.
Farmakokinetika (PK) mogamulizumaba procenjena je kod odraslih pacijenata sa leukemijom- limfomom T-ćelija (ATL) i CTCL za raspon doze od 0,01 do 1 mg/kg primenjenog kao višestruke doze mogamulizumaba svake nedelje ili svake 2 nedelje, i uključivala je preporučenu dozu od 1,0 mg/kg i režim (1, 8, 15. i 22. dana za prvi ciklus od 28 dana i 1. i 15. dana za sledeće cikluse od 28 dana). Populaciona farmakokinetička analiza uključivala je 444 pacijenta koji su primali mogamulizumab u šest kliničkih ispitivanja. Izloženost mogamulizumabu povećavala se proporcionalno sa dozom za raspon doze od 0,1 do 1,0 mg/kg.
Resorpcija
Mogamulizumab se dozira intravenskim putem i zato je odmah i potpuno bioraspoloživ.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja vrednost [% koeficijent varijacije (CV%)] centralnog volumena distribucije (Vc) bila je 3,57 litara (20,1%).
Biotransformacija
Metabolički put mogamulizumaba nije još utvrđen. Očekuje se da će se mogamulizumab razgraditi u male peptide i aminokiseline kataboličkim putevima na isti način kao i endogeni IgG.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, geometrijska srednja vrednost klirensa (CL) (% koeficijenta varijacije [CV%]) je 12,0 mL/h (83,7%), a geometrijska srednja vrednost poluvremena eliminacije (t1/2) je 17 dana (65,5%).
Linearnost i akumulacija
Mogamulizumab pokazuje linearnu farmakokinetiku za doze u rasponu od 0,01 mg/kg do 1 mg/kg. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, koncentracije mogamulizumaba u stanju dinamičke ravnoteže dostignute su nakon 12 nedelja ponovljenih doziranja kada se primenjuje prema preporučenom režimu, a sistemska akumulacija bila je 1,7 puta veća. U analizi modela snage, nije bilo vidljivo odstupanje od proporcionalnosti za dozu.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja bubrega na klirens mogamulizumaba procenjen je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina [CrCL] između 60 i 89; n = 157), umerenim (CrCL između 59 i 30; n = 80), ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL manji od 30 mL/min; n = 2).
Nije pronađena klinički značajna razlika u klirensu mogamulizumaba između pacijenata sa blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega i kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Delovanje oštećenja funkcije jetre na klirens mogamulizumaba procenjeno je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin manji ili jednak gornjoj granici normale [GGN] i AST veći od GGN ili ukupni bilirubin manji od 1 do 1,5- struke vrednosti GGN i bilo koja vrednost AST; n = 80) ili umerenim (ukupni bilirubin veći od 1,5 do 3-struke vrednosti GGN i bilo koja vrednost AST; n = 3) oštećenjem funkcije jetre. Nisu pronađene klinički značajne razlike u klirensu mogamulizumaba između pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre i pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Mogamulizumab nije proučavan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupni bilirubin veći od 3-struke vrednosti GGN i bilo koja vrednost AST).
Ostale posebne populacije
Dejstva raznih kovarijanti na farmakokinetiku mogamulizumaba procenjena je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi. Sledeći faktori nisu imali značajno kliničko dejstvo na CL mogamulizumaba: godine života (raspon: od 22 do 101 godine), pol, etnička pripadnost (osim za japansku, za druge etničke populacije dostupni su ograničeni podaci), oštećenje funkcije bubrega, blago ili umereno oštećenje funkcije jetre, podvrsta bolesti [mycosis fungoides (MF) ili Sezarijev sindrom (SS)], stepen CCR4 ekspresije ili ECOG status, iako treba napomenuti da su pacijenti sa ECOG PS ≥ 2 isključeni iz kliničkih ispitivanja.
Farmakokinetički/farmakodinamički odnos(i)
Efikasnost
Analiza odnosa izloženosti i odgovora pokazala je u pivotalnoj studiji da efikasnost nije povezana sa izloženošću mogamulizumabu. Efikasnost, izmerena poboljšanjem PFS na osnovu procene istraživača, nije bila povezana sa povećanim izlaganjem mogamulizumabu.
Farmaceutski podaci - POTELIGEO 4mg/mL
Limunska kiselina, monohidrat Glicin
Polisorbat 80
Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH) Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije
Zbog nedostatka studija kompatibilnosti ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima. Mogamulizumab se ne sme primeniti putem infuzije istovremeno u istu vensku liniju sa drugim lekovima.
Neotvorena bočica 3 godine
Nakon otvaranja
Lek POTELIGEO ne sadrži konzervans. Lek treba razblažiti i primeniti infuzijom odmah nakon otvaranja (videti odeljak 6.6).
Nakon pripreme infuzije
Hemijska i fizička stabilnost tokom upotrebe pokazane su u periodu od 24 sata na sobnoj temperaturi (25°C) i sobnoj rasveti.
Taj vremenski period uključuje čuvanje infuzionog rastvora u kesi za infuziju tokom same primene infuzije. Sa mikrobiološkog stanovišta, lek se mora primeniti odmah.
Ako se ne primeni odmah, vreme i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika i obično ne bi trebalo da iznose duže od 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, osim ako se razblaživanje nije odvijalo u kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
Čuvajte u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C). Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja nakon razblaživanja leka videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica od 10 mL (staklo tip I) sa gumenim čepom, aluminijskom kapicom i polipropilenskim „flip-off” zatvaračem u kojoj se nalazi 5 mL rastvora.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Priprema
-
Vizuelno proverite da li u leku postoje čestice i promena boje pre primene. POTELIGEO je bistar do blago opalescentan, bezbojni rastvor. Bacite bočicu ako primetite zamućenost, promenu boje ili prisustvo čestica.
-
Izračunajte zapreminu leka POTELIGEO potrebnu za pripremu infuzionog rastvora za dozu 1 mg/kg na osnovu telesne mase pacijenta (videti odeljak 4.2). Aseptičkom metodom izvucite potrebnu zapreminu leka POTELIGEO u špric i prebacite u kesu za infuziju koja sadrži rastvor natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%) injekciju. Razređeni rastvor promešajte laganim okretanjem kese za infuziju. Nemojte da tresete. Konačna koncentracija razređenog rastvora mora biti između 0,1 mg/mL i 3,0 mg/mL.
-
Svaka bočica namenjena je samo za jednokratnu upotrebu. Odbacite sav neiskorišćeni lek preostao u bočici u skladu sa nacionalnim propisima.
Primena
-
Razblaženi rastvor je kompatibilan sa kesama za infuziju od polivinilhlorida (PVC) ili poliolefina (PO).
-
Lek POTELIGEO nemojte da mešate sa drugim lekovima, niti ga primenjujte kao infuziju sa drugim lekovima.
-
Lek POTELIGEO je namenjen samo za intravensku primenu i ne sme se primenjivati
supkutano, intramuskularno, kao bolusna doza ili brzom intravenskom primenom.
-
Primenite infuzioni rastvor tokom najmanje 60 minuta kroz intravensku liniju koja sadrži ugrađen sterilan linijski filter od 0,22 mikrometra (ili ekvivalentno) sa niskim vezivanjem proteina.