Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Wamlox 160mg+10mg
Lečenje esencijalne hipertenzije.
Lek Wamlox je indikovan kod odraslih pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan monoterapijom valsartanom ili amlodipinom.
Doziranje
Preporučena doza leka Wamlox je jedna tableta dnevno.
Lek Wamlox 80 mg/5 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan
pojedinačnom primenom valsartana u dozi od 80 mg ili amlodipina u dozi od 5 mg.
Lek Wamlox 160 mg/5 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom valsartana u dozi od 160 mg ili amlodipina u dozi od 5 mg.
Lek Wamlox 160 mg/10 mg se može primenjivati kod pacijenata čiji krvni pritisak nije adekvatno kontrolisan pojedinačnom primenom valsartana u dozi od 160 mg ili amlodipina u dozi od 10 mg ili lekom Wamlox, jačine 160 mg/5 mg.
Lek Wamlox se može uzimati sa hranom ili bez nje.
Pre prelaska na fiksnu kombinaciju doza, preporučuje se individualno titriranje doze pojedinačnim komponentama leka (tj. valsartanom i amlodipinom). Ukoliko je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju.
Radi pogodnosti, pacijenti koji uzimaju valsartan i amlodipin u odvojenim tabletama/kapsulama, mogu se prebaciti na lek Wamlox koji sadrži iste doze ovih lekova.
Oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih kliničkih podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Savetuje se praćenje koncentracije kalijuma i kreatitnina kod pacijenta sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje fukcije jetre
Lek Wamlox je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Kod primene leka Wamlox potreban je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bilijarnim opstruktivnim poremećajima (videti odeljak 4.4). Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana iznosi 80 mg. Nisu utvrđene preporuke za doziranje amlodipina kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Prilikom prebacivanja hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) sa oštećenjem funkcije jetre na amlodipin ili na lek Wamlox, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina u monoterapiji, odnosno amlodipina kao komponente.
Starijiji pacijenti (starosti 65 godina ili više)
Neophodan je oprez prilikom povećavanja doze kod starijih pacijenata. Prilikom prebacivanja starijih hipertenzivnih pacijenata koji ispunjavaju uslove za lečenje (videti odeljak 4.1) na amlodipin ili na lek Wamlox, treba koristiti najnižu dostupnu dozu amlodipina u monoterapiji, odnosno amlodipina kao komponente.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Wamlox kod dece mlađe od 18 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Oralna upotreba.
Preporučuje se uzimanje leka Wamlox sa dovoljnom količinom vode.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu, dihidropiridinske derivate ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u odeljku 6.1.
-
Teško oštećenje funkcije jetre, biljiarna ciroza ili holestaza.
-
Istovremena primena leka Wamlox sa lekovima koji sadrže aliskiren je kontraindikovana kod pacijenata koji imaju dijabetes melitus ili oštećenu funkciju bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6).
-
Teška hipotenzija.
-
Šok (uključujući kardiogeni šok).
-
Opstrukcija protoka iz leve komore (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i stenoza aorte visokog stepena).
-
Hemodinamički nestabilna srčana insuficijencija nakon akutnog infarkta miokarda.
Bezbednost i efikasnost upotrebe amlodipina u hipertenzivnoj krizi nisu utvrđene. Trudnoća
Primenu antagonista receptora angiotenzina II (AIIRA) ne treba započinjati tokom trudnuće. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za upotrebu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je odgovarajuće, treba započeti alternativnu terapiju (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Pacijenti sa gubitkom natrijuma i/ili volumena
Izražena hipotenzija je primećena kod 0,4% pacijenata sa nekomplikovanom hipertenzijom lečenih valsartanom/amlodipinom u placebo-kontrolisanim studijama. Kod pacijenata sa aktiviranim sistemom renin-angiotenzin (kao što su pacijenti sa gubitkom volumena i/ili soli koji primaju visoke doze diuretika) koji dobijaju blokatore receptora angiotenzina, može doći do simptomatske hipotenzije. Preporučuje se korigovanje ovog stanja pre primene kombinacije valsartan/amlodipin ili pažljivo medicinsko praćenje na početku terapije.
Ako se pojavi hipotenzija primenom kombinacije valsartan/amlodipin, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj i, ako je neophodno, dati mu intravensku infuziju fiziološkog rastvora. Terapija se može nastaviti kada se stabilizuje krvni pritisak.
Hiperkalemija
Istovremena primena sa suplementima kalijuma, diureticima koji štede kalijum, zamenama za soli koji sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu povećati koncentraciju kalijuma (heparin, itd.) mora se oprezno sprovoditi i mora se često pratiti koncentracija kalijuma.
Stenoza bubrežne arterije
Kombinaciju valsartan/amlodipin treba primenjivati sa oprezom u terapiji hipertenzije kod pacijenata koji imaju bilateralnu stenozu bubrežnih arterija ili stenozu arterije jedinog bubrega koji je u funkciji, pošto kod ovih pacijenata može doći do povećanja vrednosti uree u krvi i kreatinina u serumu.
Transplantacija bubrega
Do sada nema iskustava o bezbednoj primeni kombinacije valsartan/amlodipin kod pacijenata koji su nedavno podvrgnuti transplantaciji bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Valsartan se uglavnom eliminiše nepromenjen putem žuči. Poluvreme eliminacije amlodipina je produženo, a vrednosti PIK povećane kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre; nisu utvrđene preporuke za doziranje. Zbog toga je potreban poseban oprez kada se kombinacija valsartan/amlodipin primenjuje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre ili bilijarnim opstruktivnim poremećajima.
Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre bez holestaze, maksimalna preporučena doza valsartana iznosi 80 mg.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kombinacije valsartan/amlodipin kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR >30 mL/min/1,73 m2). Savetuje se praćenje koncentracije kalijuma i kreatinina kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom se ne smeju lečiti sa antagonistom angiotenzina II, valsartanom, pošto na njihov sistem renin-angiotenzin utiče primarno oboljenje.
Angioedem
Angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa, koje prouzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, farinksa i/ili jezika, zabeleženo je kod pacijenata koji su lečeni valsartanom. Kod nekih od ovih pacijenata se ranije javio angioedem sa drugim lekovima, uključujući ACE inhibitore. Kod pacijenata kod kojih se javi angioedem, potrebno je odmah obustaviti primenu kombinacije valsartan/amlodipin i ne sme se ponovo primenjivati.
Srčana insuficijencija/stanje posle infarkta miokarda
Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, mogu se predvideti promene u funkciji bubrega kod podložnih pojedinaca. Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom srca čija funkcija bubrega može da zavisi od aktivnosti sistema renin-angiotenzin-aldosteron, terapija ACE inhibitorima i antagonistima receptora angiotenzina može biti povezana sa oligurijom i/ili progresivnom azotemijom i (retko) sa akutnom insuficijencijom bubrega i/ili smrtnim slučajevima. Slični ishodi su bili zabeleženi sa valsartanom. Evaluacija pacijenata sa insuficijencijom srca ili pacijenata nakon infarkta miokarda treba uvek da uključuje procenu funkcije bubrega.
U dugotrajnomj, placebo-kontrolisanoj studiji (PRAISE-2) primene amlodipina kod pacijenata koji imaju srčanu insuficijenciju klase III i IV prema NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Classification, NYHA), neishemične etiologije, amlodipin je bio povezan sa povećanim brojem izveštaja o plućnom edemu, uprkos činjenici da nije nađena značajan razlika u incideniciji pogoršanja srčane insuficijencije, u poređenju sa placebom.
Blokatore kalcijumskih kanala, uključujući amlodipin, treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa kongestivnom insuficijencijom srca, zato što oni mogu da povećaju rizik od budućih kardiovaskularnih događaja i mortaliteta.
Stenoza aorte i mitralnog zaliska
Kao i sa drugim vazodilatatorima, indikovan je poseban oprez kod pacijenata sa mitralnom stenozom ili značajnom aortnom stenozom koja nije visokog stepena.
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjenja bubrežne funkcije (uključujući akutnu
insuficijenciju bubrega). Dvostruka blokada sistema RAAS nastala zbog kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena se zbog toga ne preporučuje (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra neophodnom, sme se samo sprovoditi pod nadzorom specijaliste i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitori i antagonisti receptora angiotenzina II ne smeju se primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Lek Wamlox nije ispitivan u bilo kojoj drugoj populaciji osim kod pacijenata sa hipertenzijom.
Česte interakcije kod primene kombinacije valsartan/amlodipin sa drugim lekovima Nisu sprovedena ispitivanja interakcije leka valsartan/amlodipin sa drugim lekovima.
Uzeti u obzir kod istovremene primene
Drugi antihipertenzivni lekovi
Antihipertenzivi koji se obično koriste (npr. alfa blokatori, diuretici) i drugi lekovi koji mogu da izazovu hipotenzivna neželjena dejstva (npr. triciklični antidepresivi, alfa blokatori za lečenje benigne hiperplazije prostate) mogu da povećaju antihipertenzivno dejstvo ove kombinacije.
Interakcije povezane sa amlodipinom:
Ne preporučuje se istovremena primena
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Primena amlodipina sa grejpfrutom ili sokom od grejpfruta se ne preporučuje, zato što se može povećati bioraspoloživost kod nekih pacijenata, što dovodi do povećanog sniženja krvog pritiska.
Preporučuje se oprez kod istovremene primene
Inhibitori CYP3A4
Istovremena upotreba amlodipina sa snažnim ili umerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antimikotici, makrolidi kao što su eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) može da dovede do značajnog povećanja izloženosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija može da bude izraženiji kod starijih osoba. Stoga, može biti potrebno kliničko praćenje i prilagođavanje doze.
Induktori CYP3A4 (antikonvulzivi [npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, fosfenitoin, primidon], rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum))
Nakon istovremene primene poznatih induktora izoenzima CYP3A4, koncentracije amlodipina u plazmi mogu da variraju. Zbog toga je potrebno pratiti vrednosti krvnog pritiska i razmotriti prilagođavanje doze i tokom i nakon istovremeno primenjene terapije, naročito ako ona uključuje snažne CYP3A4 induktore (npr. rifampicin, kantarion).
Simvastatin
Istovremena primena višestrukih doza amlodipina od 10 mg sa 80 mg simvastatina, dovela je do povećanja izloženosti simvastatinu od 77% u poređenju sa primenom samo simvastatina. Preporučuje se ograničenje doze simvastatina na 20 mg dnevno kod pacijenata na amlodipinu.
Dantrolen (infuzija)
Kod životinja su zabeleženi letalna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps vezani za hiperkalemiju nakon primene verapamila i intravenskog dantrolena. Zbog rizika od hiperkalemije, savetuje se izbegavanje istovremene primene blokatora kalcijumskih kanala kao što je amlodipin kod pacijenata koji su podložni malignoj hipertermiji i u lečenju maligne hipertermije.
Takrolimus
Prilikom istovremene primene takrolimusa i amlodipina postoji rizik od povećanja koncentracija takrolimusa u krvi. Da bi se sprečila toksičnost takrolimusa, prilikom primene amlodipina kod pacijenata koji su na terapiji takrolimusom treba pratiti koncentraciju takrolimusa u krvi i prilagoditi dozu takrolimusa kada je to potrebno.
Klaritromicin
Klaritromicin je inhibitor izoenzima CYP3A4. Postoji povećan rizik od hipotenzije kod pacijenata koji dobijaju klaritromicin sa amlodipinom. Preporučuje se pažljivo praćenje pacijenata kada se amlodipin primenjuje istovremeno sa klaritromicinom.
Potrebno uzeti u obzir kod istovremene primene
Drugi lekovi
U kliničkim ispitivanjima interakcije, amlodipin nije uticao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina ili ciklosporina.
Interakcije povezane sa valsartanom
Istovremena primena se ne preporučuje
Litijum
Reverzibilno povećanje koncentracije litijuma u serumu i porast njegove toksičnosti zabeleženi su tokom istovremene primene litijuma sa inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima i antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući valsartan. Zbog toga, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu tokom istovremene primene. Pretpostavlja se da se rizik od toksičnosti litijuma može još više povećati ako se koristi i duretik sa kombinacijom valsartan/amlodipin.
Diuretici koji štede kalijum, suplementi kalijuma, zamene za soli koje sadrže kalijum i druge supstance koje mogu da povećaju koncentraciju kalijuma
Ako se lekovi koji utiču na nivo kalijuma moraju propisati u kombinaciji sa valsartanom, savetuje se praćenje nivoa kalijuma u plazmi.
Potreban oprez kod istovremene primene
Nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilnu kiselinu (>3 g/dnevno) i neselektivne lekove NSAIL grupe
Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa lekovima NSAIL grupe može se javiti slabljenje antihipertenzivnog dejstva. Osim toga, istovremena terapija antagonistima angiotenzina II i lekovima NSAIL grupe može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega i do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Zbog toga se preporučuje praćenje renalne funkcije na početku terapije, kao i odgovarajuća hidracija pacijenta.
Inhibitori transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir)
Rezultati in vitro ispitivanja sa tkivom humane jetre ukazuju da je valsartan supstrat transportera hepatičkog preuzimanja OATP1B1 i hepatičkog efluksnog transportera MRP2. Istovremena primena inhibitora transportera preuzimanja (rifampicin, ciklosporin) ili efluksnog transportera (ritonavir) može da poveća sistemsku izloženost valsartanu.
Dvostruka blokada sistema RAA blokatorima receptora angiotenzina, ACE inhibitorima ili aliskirenom
Podaci iz kliničkih istraživanja pokazuju da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) nastala usled kombinovane primene ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina ili aliskirena povezana sa većom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena funkcija bubrega (uključujući i akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji utiče na sistem RAA (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Drugi
U monoterapiji valsartanom nisu pronađene klinički značajne interakcije sa sledećim lekovima: cimetidin, varfarin, furosemid, digoksin, atenolol, indometacin, hidrohlortiazid, amlodipin, glibenklamid.
Trudnoća
Valsartan
Ne preporučuje se upotreba antagonista receptora angiotenzina II tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Upotreba lekova AIIRA grupe je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, međutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Dok nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku sa antagonistima receptora angitenzina II (AIIRA), sličan rizik može postojati i za ovu klasu lekova. Osim ako se ne smatra da je nastavak terapije lekovima AIIRA grupe neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na alterantivne antihipertenzivne terapije, koje imaju utvrđen bezbednosni profil za primenu tokom trudnoće. Kada se dijagnostikuje trudnoća, lečenje lekovima AIIRA grupe treba odmah prekinuti i, ukoliko je odgovarajuće, treba započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da izloženost lekovima grupe AIIRA tokom drugog i trećeg trimestra humane trudnoće izaziva fetotoksičnost (smanjenu funkciju bubrega, oligohidramniozu, retardaciju okoštavanja lobanje) i neonatalnu toksičnost (insuficijencija bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (videti odeljak 5.3).
Ako je do izloženosti AIIRA-ima došlo od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled funkcije bubrega i lobanje fetusa.
Odojčad čije su majke uzimale AIIRA-e treba pažljivo pratiti zbog hipotenzije (videti odeljak 4.3 i 4.4).
Amlodipin
Bezbednost amlodipina tokom trudnoće kod ljudi nije utvrđena. U ispitivanjima na životinjama je zabeležena reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (videti odeljak 5.3). Primena u trudnoći se preporučuje samo kada nema bezbednije alternativne terapije i kada sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Amlodipin se izlučuje u majčino mleko. Udeo doze koju dobije odojče u odnosu na dozu koju primi majka se procenjuje sa interkvartilnim rasponom na 3–7%, a maksimalno 15%. Dejstvo amlodipina na odojčad nije
poznato.
U ispitivanjima na životinjama zabeležena je reproduktivna toksičnost pri visokim dozama (videti odeljak 5.3). Primena u trudnoći se preporučuje samo kada nema bezbednije alternativne terapije i kada sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.
Dojenje
Amlodipin se izlučuje u humano mleko. Udeo majčine doze koju prima odojče je procenjeno sa interkvartilnim rasponom od 3-7%, sa maksimumom od 15%. Dejstvo amlodipina na odojče nije poznato. Nema dostupnih informacija o primeni kombinacije valsartan/amlodipin tokom dojenja, zato se ne preporučuje tokom dojenja i savetuje se alternativni tretman lekovima sa bolje utvrđenim bezbednosnim profilom, posebno kod dojenja novorođenčeta ili nedonoščeta.
Plodnost
Nema kliničkih ispitivanja vezanih za fertilitet sa kombinacijom valsartan/amlodipin.
Valsartan
Valsartan nema neželjena dejstva na reproduktivne performanse mužjaka i ženki pacova primenom oralnih doza do 200 mg/kg/dnevno. Ova doza je 6 puta veća od maksimalne preporučene doze kod ljudi na osnovu mg/m2 (u proračunu se pretpostavlja oralna doza od 320 mg/dnevno i pacijent od 60 kg).
Amlodipin
Zabeležene su reverzibilne biohemijske promene u glavi spermatozoida kod nekih pacijenata koji su lečeni blokatorima kalcijumskih kanala. Nema dovoljno kliničkih podataka kada je u pitanju potencijalno dejstvo amlodipina na fertilitet. U jednom ispitivanju sa pacovima zabeležena su neželjena dejstva na fertilitiet kod mužjaka (videti odeljak 5.3).
Pacijenti koji uzimaju kombinaciju valsartan/amlodipin i upravljaju vozilom ili rukuju mašinama moraju da imaju u vidu da se povremeno mogu javiti vrtoglavica ili osećaj umora.
Amlodipin može da ima blagi ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Ako se kod pacijenata koji uzimaju amlodipin jave vrtoglavica, glavobolja, zamor ili mučnina, sposobnost reagovanja može biti umanjena.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost kombinacije valsartan/amlodipin je ispitivana u pet kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa 5175 pacijenata, od kojih je 2613 primalo valsartan u kombinaciji sa amlodipinom. Pokazalo se da su se sledeće neželjene reakcije najčešće javljale ili da su bile najznačajnije ili ozbiljne: nazofaringitis, influenca, preosetljivost, glavobolja, sinkopa, ortostatska hipotenzija, edem, testasti edem, facijalni edem, periferni edem, zamor, napadi crvenila, astenija i valunzi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su prema učestalosti klasifikovane prema sledećoj koncepciji:veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| MedDRAklasifikacija sistema organa | Neželjene reakcije | Učestalost | ||
| valsartan/amlodipin | valsartan | amlodipin | ||
| Infekcije i infestacije | Nazofaringitis | česta | - | - |
| Influenca | česta | - | ||
| Poremećaji na krvi i limfnog sistema | Smanjenje hemoglobina ihematokrita | - | nepoznata | - |
| Leukopenija. | - | - | veoma retka | |
| Neutropenija | - | nepoznata | - | |
| Trombocitopenija,nekada sa purpurom | - | nepoznata | veoma retka | |
| Poremećaji imunskogsistema | Preosetljivost | retka | nepoznata | veoma retka |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija | povremena | - | - |
| Hiperkalcemija | povremena | - | - | |
| Hiperglikemija | - | - | veoma retka | |
| Hiperlipidemija | povremena | - | - | |
| Hiperurikemija | povremena | - | - | |
| Hipokalemija | česta | - | - | |
| Hiponatremija | povremena | - | - | |
| Psihijatrijski poremećaji | Depresija | - | - | povremena |
| Anksioznost | retka | - | - | |
| Nesanica/poremećajisna | - | - | povremena | |
| Promeneraspoloženja | - | - | povremena | |
| Konfuzija | - | - | retka | |
| Poremećaji nervnog sistema | Poremećajkoordinacije | povremena | - | - |
| Vrtoglavica | povremena | - | česta | |
| Posturalnavrtoglavica | povremena | - | - | |
| Disgeuzija | - | - | povremena | |
| Ekstrapiramidalnisindrom | - | - | nepoznata | |
| Glavobolja | česta | - | česta | |
| Hipertonija | - | - | veoma retka | |
| Parestezija | povremena | - | povremena | |
| Perifernaneuropatija, neuropatija | - | - | veoma retka | |
| Somnolencija | povremena | - | česta | |
| Sinkopa | - | - | povremena | |
| Tremor | - | - | povremena | |
| Hipoestezija | - | - | povremena | |
| Poremećaji oka | Poremećaj vida | retka | - | povremena |
| Oslabljeni vid | povremena | - | povremena | |
| Poremećaji uha ilabirinta | Tinitus | retka | - | povremena |
| Vertigo | povremena | povremena | - | |
| Kardiološki poremećaji | Palpitacije | povremeno | - | česta |
| Sinkopa | retka | - | - | |
| Tahikardija | povremena | - | - | |
| Aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnutahikardiju i atrijalnu fibrilaciju) | - | - | veoma retka | |
| Infarkt miokarda | - | - | veoma retka | |
| Vaskularni poremećaji | Napadi crvenila | - | - | česta |
| Hipotenzija | retka | - | povremena | |
| Ortostatskahipotenzija | povremena | - | - | |
| Vaskulitis | - | nepoznata | veoma retka | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj | povremena | povremena | veoma retka |
| Dispneja | - | - | povremena | |
| Faringolaringalnibol | povremena | - | - | |
| Rinitis | - | - | povremena | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Nelagodnost u abdomenu, bol ugornjem abdomenu | povremena | povremena | česta |
| Promena u raducreva | - | - | povremena | |
| Konstipacija | povremena | - | - | |
| Dijareja | povremena | - | povremena | |
| Suva usta | povremeno | - | povremena | |
| Dispepsija | - | - | povremena | |
| Gastritis | - | - | veoma retka | |
| Hiperplazija desni | - | - | veoma retka | |
| Mučnina | povremena | - | česta | |
| Pankreatitis | - | - | veoma retka | |
| Povraćanje | - | - | povremeno | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećanje vrednosti enzima jetre, uključujući povećanje bilirubinau serumu | - | nepoznata | veoma retka* |
| Hepatitis | - | - | veoma retka | |
| Intrahepatičkaholestaza, žutica | - | - | veoma retka | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija | - | - | povremena |
| Angioedem | - | nepoznata | veoma retka | |
| Bulozni dermatitis | - | nepoznata | - | |
| Eritem | povremena | - | - | |
| Multiformni eritem | - | - | veoma retka | |
| Egzantem | retka | - | povremena | |
| Hiperhidroza | retka | - | povremena | |
| Fotosenzitivnereakcije | - | - | povremena | |
| Pruritus | retka | nepoznata | povremena | |
| Purpura | - | - | povremena | |
| Osip | povremena | nepoznata | povremena | |
| Promena boje kože | - | - | povremena | |
| Urtikarija i drugioblici osipa | - | - | veoma retka |
| Eksfolijativnidermatitis | - | - | veoma retka | |
| Steven-Johnson-ovsindrom | - | - | veoma retka | |
| Quincke-ov edem | - | - | veoma retka | |
| ToksičnaEpidermalna Nekroliza | - | - | nepoznata | |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema, vezivnog tkiva | Artralgija | povremena | - | povremena |
| Bol u leđima, | povremena | - | povremena | |
| Oticanje zglobova | povremeno | - | - | |
| Mišićni spazam | retka | - | povremena | |
| Mialgija | - | nepoznata | povremena | |
| Oticanje gležnjeva | - | - | česta | |
| Osećanje težine | retka | - | - | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Povećanje kreatininau serumu | - | nepoznata | - |
| Poremećaj mokrenja | - | - | povremena | |
| Noćno mokrenje | - | - | povremena | |
| Polakiurija | retka | - | povremena | |
| Poliurija | retka | - | - | |
| Insuficijencija ioštečenje bubrega | - | nepoznata | - | |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | Impotencija | - | - | povremena |
| Erektilna disfunkcija | retka | - | - | |
| Ginekomastija | - | - | povremena | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Astenija | česta | - | povremena |
| Nelagodnost, slabost | - | - | povremena | |
| Umor | česta | povremena | česta | |
| Edem lica | česta | - | - | |
| Naleti crvenila,valunzi | česta | - | - | |
| Nekardiološki bol ugrudima | - | - | povremena | |
| Edem | česta | - | česta | |
| Periferni edem | česta | - | - | |
| Bol | - | - | povremena | |
| Testasti edem | česta | - | - | |
| Ispitivanja | Povećanje koncentracijekalijuma u serumu | - | nepoznata | - |
| Povećanje telesnemase | - | - | povremena | |
| Smanjenje telesnemase | - | - | povremena |
*uglavnom u skladu sa holestazom Dodatne informacije o kombinaciji
Periferni edem, poznato neželjeno dejstvo amlodipina, uopšteno je bio primećen sa manjom incidencom kod pacijenata koji su dobijali kombinaciju valsartan/amlodipin nego kod onih koji su dobijali sam amlodipin. U dvostruko slepim, kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, incidencija perifernog edema prema dozama bila je sledeća:
| % pacijenata kod kojih sejavio periferni edem | Valsartan (mg) | |||||
| 0 | 40 | 80 | 160 | 320 | ||
| Amlodipin (mg) | 0 | 3,0 | 5,5 | 2,4 | 1,6 | 0,90 |
| 2,5 | 8,0 | 2,3 | 5,4 | 2,4 | 3,9 | |
| 5 | 3,1 | 4,8 | 2,3 | 2,1 | 2,4 | |
| 10 | 10,3 | NA | NA | 9,0 | 9,5 | |
Srednja incidencija perifernih edema ravnomerno raspoređena u svim dozama iznosila je 5,1% kod kombinacije valsartan/amlodipin.
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama
Neželjene reakcije koje su prethodno bile zabeležene kod primene pojedinačnih komponenti (valsartana ili amlodipina) mogu biti potencijalne neželjene reakcije i kombinacije valsartan/amlodipin, iako nisu primećene u kliničkim istraživanjima ili u postmarketinškom periodu.
| Valsartan | |
| Nepoznato | Smanjenje vrednosti hemoglobina, smanjenje hematokrita, neutropenija, trombocitopenija, povećanje koncentracije kalijuma u serumu, povećanje vrednosti funkcije jetre uključujući povećanje vrednosti bilirubina u serumu, insuficijencija i oštećenje bubrega, povećanje vrednosti kreatinina u serumu, angioedem, mialgija,vaskulitis, preosetljivost uključujući serumsku bolest. |
| Amlodipin | |
| Često | Pospanost, vrtoglavica, palpitacije, bol u abdomenu, mučnina, oticanje skočnih zglobova |
| Povremeno | Nesanica, promene raspoloženja (uključujući anksioznost), depresija, tremor, disgeuzija, sinkopa, hipoestezija, poremećaji vida (uključujući diplopiju), tinitus, hipotenzija, dispneja, rinitis, povraćanje, dispepsija, alopecija, purpura, promena boje kože, hiperhidroza, pruritus, egzantem, mialgija, mišićni spazmi, bol, poremećaj mokrenja, povećana učestalost uriniranja, impotencija, ginekomastija, bol u grudima, slabost,povećanje telesne mase, smanjenje telesne masee. |
| Retko | Konfuzija |
| Veoma retko | Leukocitopenija, trombocitopenija, alergijske reakcije, hiperglikemija, hipertonija, periferna neuropatija, infarkt miokarda, aritmija (uključujući bradikardiju, ventrikularnu tahikardiju i atrijalnu fibrilaciju), vaskulitis, pankreatitis, gastritis, hiperplazija desni, hepatitis, žutica, povećanje hepatičkih enzima*, angioedem, multiformni eritem, urtikarija, eksfolijativni dermatitis, Steven-Johnson-ov sindrom, Quincke-ov edem,fotosenzitivnost. |
| * najkonzistentnije sa holestazom | |
| Zabeleženi su izolovani slučajevi ekstrapiramidalnog sindroma. | |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Nema iskustava sa predoziranjem kombinacijom valsartan/amlodipin. Glavni simptomi predoziranja valsartanom je ponekad izražena hipertenzija sa vrtoglavicom. Predoziranje amlodipinom može da dovede do prekomerne periferne vazodilatacije i, moguće, refleksne tahikardije. Zabeležena je i izražena i potencijalno produžena sistemska hipotenzija do šoka, uključujući i šok sa smrtnim ishodom.
Terapija
Ako je do unosa došlo nedavno, može se razmotriti indukovanje povraćanja ili gastrična lavaža. Primena aktivnog uglja kod zdravih dobrovoljaca neposredno nakon ili do dva sata nakon unosa amlodipina imala je kao rezultat značajno smanjenje resorpcije amlodipina. Klinički značajna hipotenzija usled predoziranja kombinacijom valsartan/amlodipin zahteva aktivnu kardiovaskularnu podršku, uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta kao i obraćanje pažnje na zapreminu tečnosti u cirkulaciji i izlučivanje urina. Vazokonstriktor može da pomogne u vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog pritiska, pod uslovom da nema kontraindikacija za njegovu upotrebu. Kalcijum-glukonat, primenjen intravenski, može da bude od koristi u poništavanju efekata blokade kalcijumskih kanala.
Valsartan i amlodipin se najverovatnije ne mogu ukloniti iz organizma hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Wamlox 160mg+10mg
Farmakoterapijska grupa: antagonisti angiotenzina II i blokatori kalcijumskih kanala
ATC šifra: C09DB01
Valsartan/amlodipin predstavlja kombinaciju dva antihipertenzivna leka sa komplementarnim mehanizmima za kontrolu krvnog pritiska kod pacijenata sa esencijalnom hipertenzijom: valsartan pripada grupi antagonista receptora angiotenzina II, a amlodipin pripada grupi blokatora kalcijumskih kanala. Kombinacija ovih lekova ima aditivno antihipertenzivno dejstvo, čime se snižava krvni pritisak u većem stepenu od onog koji se postiže primenom pojedinačnih komponenti.
Valsartan/amlodipin
Kombinacija valsartana i amlodipina proizvodi aditivno dozno-zavisno sniženje krvnog pritiska unutar terapijskog opsega doza. Antihipertenzivno dejstvo pojedinačne doze kombinacije traje tokom 24 sata.
Placebo kontrolisane studije
U dve placebo kontrolisane studije, više od 1400 pacijenata sa hipertenzijom primalo je kombinaciju valsartan/amlodipin jednom dnevno. U studiju su bili uključeni odrasli pacijenti sa blagom do umerenom nekomplikovanom esencijalnom hipertenzijom (srednji dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju ≥95 i
<110 mmHg). Bili su isključeni pacijenti sa visokim kardiovaskularnim rizicima – srčana insuficijencija, dijabetes tipa I i slabo kontrolisani dijabetes tipa II, kao i postojanje infarkta miokarda ili moždanog udara u anamnezi u poslednjih godinu dana.
Aktivno kontrolisane studije kod pacijenata koji nisu reagovali na monoterapiju
Multicentrična, randomizirana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa paralelnim grupama pokazala je normalizaciju krvnog pritiska (donja vrednost dijastolnog krvnog pritiska u sedećem položaju <90 mmHg na kraju studije) kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani valsartanom u dozi od 160 mg, kod 75% pacijenata lečenih kombinacijom valsartan/amlodipin u dozi od 160 mg/10 mg i 62% pacijenata lečenih kombinacijom valsartan/amlodipin u dozi od 160 mg/5 mg u poređenju sa 53% pacijenata koji su ostali na
valsartanu u dozi od 160 mg. Dodavanje amlodipina u dozi od 10 mg, odnosno 5 mg dovelo je do dodatnog smanjenja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od 6,0/4,8 mmHg, odnosno 3,9/2,9 mmHg, u poređenju sa pacijentima koji su ostali samo na valsartanu u dozi od 160 mg.
Multicentrična, randomizirana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa paralelnim grupama pokazala je normalizaciju krvnog pritiska (donja vrednost dijastolnog krvnog pritiska u sedećem položaju <90 mmHg na kraju studije) kod pacijenata koji nisu adekvatno kontrolisani amlodipinom u dozi od 10 mg, kod 78% pacijenata lečenih kombinacijom valsartan/amlodipin u dozi od 160 mg/10 mg u poređenju sa 67% pacijenata koji su ostali na amlodipinu u dozi od 10 mg. Dodavanje valsartana u dozi od 160 mg dovelo je do dodatnog sniženja sistolnog/dijastolnog krvnog pritiska od 2,9/2,1 mmHg u poređenju sa pacijentima koji su ostali samo na amlodipinu u dozi od 10 mg.
Kombinacija valsartan/amlodipin je takođe ispitivana u aktivno kontrolisanoj studiji kod 130 pacijenata sa hipertenzijom koji su imali srednji dijastolni krvni pritisak u sedećem položaju ≥110 mmHg i <120 mmHg. U ovoj studiji (krvni pritisak 171/113 mmHg na početku studije), doza kombinacije valsartan/amlodipin od 160 mg/5 mg titrirana do 160 mg/10 mg snizila je krvni pritisak u sedećem položaju za 36/29 mmHg u poređenju sa 32/28 mmHg koliko se postiglo dozom kombinacije lisinopril/hidrohlortiazid od 10 mg/12,5 mg titriranom do 20 mg/12,5 mg.
U dve dugotrajne studije praćenja, efekat kombinacije valsartan/amlodipin bio je održan duže od jedne godine. Nagla obustava primene kombinacije valsartan/amlodipin nije bila udružena sa brzim porastom krvnog pritiska.
Starost, pol, rasa ili indeks telesne mase (≥ 30 kg/m2, < 30 kg/m2) nisu uticali na odgovor na kombinaciju valsartan/amlodipin.
Kombinacija valsartan/amlodipin nije ispitivana ni u jednoj drugoj populaciji osim kod pacijenata sa hipertenzijom. Valsartan je ispitivan kod pacijenata nakon infarkta miokarda i kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom. Amlodipin je ispitivan kod pacijenata sa hroničnom stabilnom anginom pektoris, vazospastičnom anginom pektoris i angiografski dokumentovanom bolešću koronarnih arterija.
Valsartan
Valsartan je oralno aktivan, snažan i specifičan antagonista receptora angiotenzina II. Deluje selektivno na AT1 podtip receptora koji je odgovoran za poznata dejstva angiotenzina II. Povećane koncentracije angiotenzina II u plazmi posle blokade AT1 receptora valsartanom mogu da stimuliše neblokirani AT2 podtip receptora, čija stimulacija izgleda da ima suprotne efekte od stimulacije AT1 receptora. Valsartan ne ispoljava nikakvu parcijalnu agonističku aktivnost na AT1 receptoru i ima mnogo (oko 20000 puta) veći afinitet za AT1 receptor nego za AT2 receptor.
Valsartan ne inhibira ACE, poznat i kao kininaza II, koji konvertuje angiotenzin I u angiotenzin II i razgrađuje bradikinin. Pošto nema dejstva na ACE i ne potencira dejstva bradikinina ili supstance P, mala je verovatnoća da su antagonisti receptora angiotenzina II povezani sa kašljem. U kliničkim studijama u kojima je valsartan upoređivan sa ACE inhibitorom, incidenca suvog kašlja je bila značajno (p<0,05) manja kod pacijenata lečenih valsartanom nego kod onih lečenih ACE inhibitorom (2,6% u odnosu na 7,9%). U kliničkoj studiji kod pacijenata koji su u anamnezi imali suvi kašalj tokom terapije ACE inhibitorom, kod 19,5% ispitanika koji su dobijali valsartan i 19,0% onih koji su dobijali tiazidne diuretike javio se kašalj, u poređenju sa 68,5% onih koji su lečeni ACE inhibitorom (p<0,05). Valsartan se ne vezuje i ne blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale za koje je poznato da su važni za kardiovaskularnu regulaciju.
Primena valsartana kod pacijenata sa hipertenzijom dovodi do sniženja krvnog pritiska bez uticaja na brzinu pulsa.
Kod većine pacijenata, posle primene pojedinačne oralne doze, početak antihipertenzivne aktivnosti se javlja u roku od 2 sata, a maksimalno sniženje krvnog pritiska se postiže u roku od 4–6 sati. Antihipertenzivno dejstvo traje 24 sata nakon primene leka. Tokom ponovljene primene, maksimalno sniženje krvnog pritiska
sa bilo kojom dozom obično se postiže u roku od 2–4 nedelje i održava se tokom dugotrajne terapije. Nagla obustava primene valsartana nije bila povezana sa povratnom hipertenzijom ili drugim neželjenim kliničkim događajima.
Ostalo: Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Dve velike, randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (engl. Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial, ONTARGET) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes, VA NEPHRON-D)) ispitivana je primena kombnacije ACE inhibitora sa blokatorom receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa anamnezom kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili dijabetes melitusom tipa 2 praćenim oštećenjem ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije su pokazale da nema značajno korisnog dejstva na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i mortalitet, dok je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zbog toga se ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne smeju koristiti istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom (videti odeljak 4.4).
ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints, ALTITUDE) je bila studija dizajnirana za testiranje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorom ili blokatorom receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2 i hroničnim bolešću bubrega, kardiovaskularnim bolešću ili oboje. Studija je prevremeno prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je primala aliskiren nego u grupi koja je primala placebo, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od interesa (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) češće su prijavljivani u grupi koja je primala aliskiren, nego u grupi koja je primala placebo.
Amlodipin
Amlodipin, komponenta kombinacije valsartan/amlodipin inhibira transmembranski ulazak jona kalcijuma u srčani mišić i glatke mišiće krvnih sudova. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva amlodipina proizilazi iz direktnog relaksantnog dejstva na glatke mišiće krvnih sudova, što uzrokuje smanjenje perifernog vaskularnog otpora i krvnog pritiska. Eksperimentalni podaci ukazuju da se amlodipin vezuje i za dihidropiridinska i nedihidropiridinska mesta vezivanja. Procesi kontrakcije srčanog mišića i glatkih mišića krvnih sudova zavise od kretanja ekstracelularnih jona kalcijuma u ove ćelije preko specifičnih jonskih kanala.
Posle primene terapijskih doza kod pacijenata sa hipertenzijom, amlodipin izaziva vazodilataciju, što dovodi do sniženja krvnog pritiska u ležećem i stojećem položaju. Ovo sniženja krvnog pritiska nisu praćena značajnim promenama srčane frekvence ili vrednosti kateholamina u plazmi tokom hronične primene.
Koncentracije u plazmi su u korelaciji sa efektom i kod mlađih i kod starijih pacijenata.
Kod pacijenata sa hipertenzijom i normalnom funkcijom bubrega, terapijske doze amlodipina dovode do smanjenja renalnog vaskularnog otpora i povećanja brzine glomerularne filtracije i efektivnog renalnog protoka plazme, bez promene u filtracionoj frakciji ili proteinurije.
Kao i kod drugih blokatora kalcijumskih kanala, hemodinamska merenja srčane funkcije u mirovanju i tokom napora (ili pacing-a) kod pacijenata sa normalnom ventrikularnom funkcijom lečenih amlodipinom, pokazuju, generalno, malo povećanje srčanog indeksa bez značajnog uticaja na dP/dt ili na krajnji dijastolni pritisak ili volumen leve komore. U hemodinamskim studijama, amlodipin nije bio povezan sa negativnim
inotropnim efektom kada je bio primenjen u opsegu terapijskih doza kod intaktnih životinja i ljudi, čak i kada se primenjuje istovremeno sa beta blokatorima kod ljudi.
Amlodipin ne menja funkciju sinoatrijalnog čvora ili atrioventrikularnu sprovodljivost kod intaktnih životinja ili ljudi. U kliničkim studijama u kojima je amlodipin primenjivan u kombinaciji sa beta blokatorima kod pacijenata sa hipertenzijom ili anginom, nisu zabeležena neželjena dejstva na elektrokardiografske parametre.
Primena kod pacijenata sa hipertenzijom
Randomizirana, dvostruko slepa studija morbiditeta i mortaliteta pod nazivom ALLHAT (engl. Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial, ALLHAT) je sprovedena da bi uporedila novije terapije: amlodipin u dozi od 2,5-10 mg/dan (blokator kalcijumskih kanala) ili lizinopril u dozi od 10-40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapije prve linije sa tiazidnim diuretikom hlortalidonom u dozi od 12,5-25 mg/dan kod blage do umerene hipertenzije.
Ukupno 33357 hipertenzivih pacijenata starosti 55 godina ili starijih, bilo je randomizovano i praćeno tokom prosečno 4,9 godina. Pacijenti su imali bar jedan dodatni faktor rizika za koronarnu bolest srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moždani udar (> 6 meseci pre uključivanja u studiju) ili dokumentovana druga aterosklerotska kardiovaskularna oboljenja (ukupno 51,5%), dijabetes tipa 2 (36,1%), lipoprotein velike gustine-holesterol <35 mg/dL ili <0,906 mmol/L (11,6%), hipertrofiju leve komore dijagnostikovanu pomoću elektrokardiograma ili ehokardiografijom (20,9%), status aktivnih pušača (21,9%).
Primarni parametar praćenja bio je sastavljen od fatalne koronarne bolesti srca ili nefatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom parametru praćenja između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR (engl. risk ratio) 0,98; 95% CI [0,90-1,07]; p=0,65. Među sekundarnim parametrima praćenja, incidenca srčane insuficijencije (komponenta složenog kombinovanog kardiovaskularnog parametra praćenja) bila je značajno veća u grupi koja je dobijala amlodipin u odnosu na grupu koja je dobijala hlortalidon (10,2% u odnosu na 7,7%, RR 1,38, 95% CI [1,25- 1,52]; p<0,001). Međutim, nije bilo značajne razlike u mortalitetu usled svih uzroka između terapije zasnovane na amlodipinu i terapije zasnovane na hlortalidonu: RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20.
Linearnost
Valsartan i amlodipin imaju linearnu farmakokinetiku. Valsartan/amlodipin
Posle oralne primene kombinacije valsartan/amlodipin, maksimalne koncentracije valsartana u plazmi postižu se za 3, a amlodipina za 6-8 sati. Brzina i stepen resorpcije kombinacije valsartan/amlodipin ekvivalentni su bioraspoloživosti valsartana i amlodipina kada se primenjuju kao pojedinačne tablete.
Valsartan
Resorpcija:
Posle oralne primene samog valsartana, maksimalne koncentracije valsartana u plazmi postižu se za 2–4 sata. Srednja vrednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 23%. Hrana smanjuje izloženost valsartanu (mereno preko vrednosti PIK) za oko 40% i maksimalnu koncentraciju u plazmi (Cmax) za oko 50%, mada su od oko 8 sata nakon doziranja, koncentracije valsartana u plazmi slične u grupama koje lek uzimaju na pun i na prazan stomak. Ovo smanjenje vrednosti PIK, međutim, ne prati klinički značajno smanjenje terapijskog dejstva tako da se valsartan može davati sa hranom ili bez nje.
Distribucija:
Volumen distribucije valsartana u stanju ravnoteže posle intravenske primene je oko 17 litara, što ukazuje da se valsartan ne distribuira u tkiva u velikom obimu. Valsartan se u velikoj meri vezuje za proteine seruma
(94–97%), uglavnom za albumin.
Biotransformacija:
Valsartan se ne transformiše u visokom stepenu i samo oko 20% doze se izluči u obliku metabolita. Hidroksil-metabolit je identifikovan u plazmi u malim koncentracijama (manje od 10% vrednosti PIK valsartana). Ovaj metabolit je farmakološki neaktivan.
Eliminacija:
Koncentracije valsartana u plazmi opadaju multieksponencijalno (t½α <1 h i t½ß oko 9 h). Valsartan se primarno eliminiše putem fecesa (oko 83% doze) i urina (oko 13% doze), uglavnom u neizmenjenom obliku. Posle intravenske primene, klirens valsartana u plazmi je oko 2 L/h, a njegov renalni klirens je 0,62 L/h (približno 30% od ukupnog klirensa). Poluvreme eliminacije valsartana iznosi 6 sati.
Amlodipin
Resorpcija:
Posle oralne primene terapijskih doza samog amlodipina, maksimalne koncentracije amlodipina u plazmi dostižu se za 6-12 sati. Izračunato je da je apsolutna bioraspoloživost između 64% i 80%. Na bioraspoloživost amlodipina ne utiče unos hrane.
Distribucija:
Volumen distribucije je približno 21 L/kg. In vitro studije sa amlodipinom su pokazala da je približno 97,5% leka u cirkulaciji vezano za proteine plazme.
Biotransformacija:
Amlodipin se obimno (približno 90%) metaboliše u jetri do neaktivnih metabolita.
Eliminacija:
Eliminacija amlodipina iz plazme je dvofazna, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 30 do 50 sati. Koncentracije leka u plazmi u stanju ravnoteže postižu se nakon kontinuirane primene tokom 7–8 dana. Urinom se izluči 10% nepromenjenog amlodipina i 60% metabolita amlodipina.
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija (mlađi od 18 godina)
Nisu dostupni farmakokinetički podaci u pedijatrijskoj populaciji.
Stariji pacijenti (starosti 65 godina ili više)
Srednja sistemska vrednost PIK valsartana je veća za 70% kod starijih osoba nego kod mlađih, zbog čega je potreban oprez kada se povećava doza.
Vreme do postizanja maksimalnih koncentracija amlodipina u plazmi je slično kod mlađih i starijih pacijenata. Kod starijih pacijenata klirens amlodipina ima tendenciju opadanja, što izaziva povećanje površine ispod krive (PIK) i produženje poluvremena eliminacije.
Oštećenje funkcije bubrega
Kao što je i očekivano za jedinjenje čiji renalni klirens predstavlja samo 30% od ukupnog klirensa u plazmi, nije primećena korelacija između funkcije bubrega i sistemske izloženosti valsartanu. Oštećenje funkcija bubrega ne utiče značajno na farmakokinetiku amlodipina.
Oštećenje funkcije jetre
U proseku, kod pacijenata sa blagim do umerenim hroničnim oštećenjem funkcije jetre izloženost (mereno preko vrednosti PIK) valsartanu je dva puta veća nego kod zdravih dobrovoljaca (komparabilnih prema
starosti, polu i telesnoj masi). Dostupni su veoma ograničeni klinički podaci o primeni amlodipina kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre imaju smanjen klirens amlodipina, što dovodi do povećanja vrednosti PIK za približno 40-60%.
Neobhodan je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2).
Farmaceutski podaci - Wamlox 160mg+10mg
Wamlox 80 mg/5 mg film tableta
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Manitol;
Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K 25;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.
Film tablete:
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172). Opadry II white , sastav:
polivinilalkohol, delimično hidrolizovani; titan-dioksid (E171);
makrogol; talk.
Wamlox 160 mg/5 mg film tableta
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna;
Manitol; Magnezijum-stearat;
Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K 25;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.
Film tablete:
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172). Opadry II white, sastav:
polivinilalkohol, delimično hidrolizovani; titan-dioksid;
makrogol; talk.
Wamlox 160 mg/10 mg film tableta
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Manitol;
Magnezijum-stearat; Kroskarmeloza-natrijum; Povidon K 25;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-laurilsulfat.
Film tablete:
Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172). Opadry II white, sastav:
polivinilalkohol, delimično hidrolizovani; titan-dioksid;
makrogol; talk.
Wamlox, 80 mg/5 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje gotovog leka je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera od po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.
Wamlox, 160 mg/5 mg, 160 mg/10 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje gotovog leka je OPA/Al/PVC blister sa aluminijumskom folijom koji sadrži 7 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 4 blistera od po 7 film tableta (ukupno 28 film tableta) i Uputstvom za lek.