Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Talim 1mg/g
Lek Talim 0,1% mast indikovana je kod odraslih i adolescenata (16 godina i starijih).
Lečenje egzacerbacija
Odrasli i adolescenti (16 godina i stariji)
Lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa kod odraslih koji nisu adekvatno odgovorili na konvencionalnu terapiju ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju lekovima kao što su topikalni kortikosteroidi.
Terapija održavanja
Lečenje umerenog do teškog atopijskog dermatitisa, u cilju prevencije zapaljenja na koži i za produžavanje intervala bez zapaljenja kod pacijenata sa visokom frekvencom egzacerbacije bolesti (npr. bolest se javlja 4 ili više puta godišnje), a kod kojih se inicijalni odgovor na terapiju javio posle 6 nedelja terapije takrolimusom, primenjenim dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro su nestale ili su se malo ublažile).
Lek Talim terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u dijagnozi i lečenju atopijskog dermatitisa. Lek Talim je dostupan u dve koncentracije, kao 0,03% i 0,1% mast.
Doziranje
Lečenje egzacerbacija
Lek Talim se može koristiti za kratkotrajnu ili dugotrajnu, intermitentnu terapiju. Lečenje ne treba da bude dugotrajno u kontinuitetu.
Lečenje treba započeti kod prve pojave znaka i simptoma. Svaku zahvaćenu regiju na koži treba lečiti Talim mašću dok lezije ne nestanu, skoro nestanu ili se malo ublaže. Posle toga se smatra da su pacijenti pogodni za terapiju održavanja (videti u niže navedenom tekstu). Sa prvim znakovima ponovne pojave simptoma (zapaljenja), treba ponovo započeti sa lečenjem.
Primena kod odraslih i adolescenata (16 godina i starijih)
Lečenje treba započeti primenom leka Talim dva puta dnevno i nastaviti do nestanka lezija. Ukoliko se simptomi ponovo jave, treba ponovo primenjivati lek Talim dva puta dnevno. Ukoliko kliničko stanje to dozvoljava, treba pokušati da se mast primenjuje ređe ili da se pređe na manju jačinu leka Talim.
Generalno, poboljšanje se vidi nedelju dana posle započinjanja terapije. Ukoliko nema znakova poboljšanja posle dve nedelje, treba razmotriti druge načine lečenja.
Stariji pacijenti
Nisu rađene posebne studije kod starijih pacijenata. Međutim, postojeće kliničko iskustvo kod ove populacije pacijenata nije pokazalo da je neophodno prilagođavanje doze.
Pedijatrijska populacija
Kod dece (2 – 16 godina) treba primenjivati samo manju jačinu leka Talim.
Lek Talim ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine, dok ne bude dostupno više podataka.
Terapija održavanja
Pacijenti koji odgovore do 6 nedelja terapije primenom takrolimus masti dva puta dnevno (lezije su nestale, skoro nestale ili su se malo ublažile), mogu da pređu na terapiju održavanja.
Primena kod odraslih i adolescenata (16 godina i starijih)
Odrasli pacijenti (16 godina i stariji) treba da koriste Talim mast 0,1%.
Talim mast treba primenjivati jednom dnevno, dva puta nedeljno, (npr. ponedeljkom i četvrtkom) na mestima na kojima se najčešće javlja atopijski dermatitis, da bi se sprečila progresija zapaljenja. Između dve primene treba da prođe po 2-3 dana bez terapije.
Posle 12 meseci, treba ponovo utvrditi zdravstveno stanje pacijenta i doneti odluku o nastavku terapije održavanja, iako ne postoje podaci o bezbednosti terapije duže od 12 meseci.
Ukoliko se znaci zapaljenja ponovo jave, lečenje treba ponovo započeti primenom masti dva puta dnevno (videti poglavlje iznad, Lečenje egzacerbacija).
Stariji pacijenti
Nisu rađene posebne studije kod starijih pacijenata (videti poglavlje iznad, Lečenje egzacerbacija).
Pedijatrijska populacija
Kod dece (2 – 16 godina) treba primenjivati samo manju jačinu Talim 0,03% mast.
Lek Talim ne treba primenjivati kod dece mlađe od 2 godine dok ne bude dostupno više podataka.
Način primene
Lek Talim treba naneti u tankom sloju na zahvaćeno ili najčešće zahvaćena mesta na koži. Talim mast se može koristiti na bilo kom delu tela, uključujući lice, vrat i prevoje na koži, osim na mukoznim membranama.
Lek Talim ne treba primenjivati ispod okluzivnog zavoja jer taj način primene nije ispitivan kod pacijenta (videti poglavlje 4.4).
Preosetljivost na aktivnu supstancu (takrolimus), makrolide uopšte, ili bilo koji od ekscipijenasa navedenih u odeljku 6.1.
Izlaganje suncu treba ograničiti, kao i odlaske u solarijum i izlaganje UV zračenju. UVA ili UVB terapiju u kombinaciji sa psoralenima (PUVA), treba izbegavati tokom primene Talim masti (videti poglavlje 5.3).
Lekari treba da posavetuju pacijente o odgovarajućim merama zaštite, kao što je što manje vremena na suncu, korišćenje zaštitnih krema i adekvatna odeća. Talim se ne sme nanositi na lezije koje se smatraju potencijalno malignim ili pre-malignim.
Ukoliko se na tretiranoj površini razvije bilo kakva nova promena koja se razlikuje od prethodnog ekcema, treba otići na pregled kod lekara.
Primena leka Talim masti se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem epidermisa, kao što je Netherton- ov sindrom, lamelarna ihtioza, generalizovana eritroderma ili kožna bolest Kalem-Protiv-Domaćina (engl. Graft-Versus-Host Disease). Ova stanja mogu povećati sistemsku resorpciju takrolimusa. Kod ovih stanja, u post-marketinškom praćenju prijavljeni su slučajevi porasta koncentracije takrolimusa u krvi.Talim mast se ne sme koristiti kod pacijenata sa urođenom ili stečenom imunodeficijencijom ili kod pacijenata na terapiji koja može da izazove imunosupresiju.
Treba biti oprezan ukoliko se lek Talim primenjuje u dužem vremenskom periodu kod pacijenata sa zahvaćenom velikom površinom kože, posebno kod dece (videti poglavlje 4.2).
Neophodno je da se tokom primene Talim masti vrši kontinuirana evaluacija pacijenata, posebno dece, kako bi se procenio odgovor na terapiju i potreba za nastavkom lečenja. Nakon 12 meseci terapije ova evaluacija podrazumeva i privremeni prekid primene leka kod dece (videti odeljak 4.2).
Talim sadrži aktivnu supstancu takrolimus, inhibitor kalcineurina. Kod pacijenata koji su imali transplantaciju, dugotrajna sistemska izloženost intenzivnoj imunosupresiji posle sistemske primene inhibitora kalcineurina, dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od razvoja limfoma i maligniteta kože.
Nije utvrđeno da pacijenti sa atopijskim dermatitisom koji su primenjivali Talim mast imaju značajne sistemske koncentracije takrolimusa, a uloga lokalne imunosupresije nije poznata.
Prema rezultatima dugogodišnjih studija i na osnovu iskustva, veza između lečenja lekom Talim i razvoja maligniteta nije potvrđena, ali se ne može sa sigurnošću doneti zaključak.
Preporučeno je primenjivati lek Talim sa najmanjom jačinom i najnižom učestalošću u najkraćem vremenskom intervalu, kako je lekar odredio procenom kliničkog stanja pacijenta (videti odeljak 4.2).
Limfadenopatija je povremeno (0,8%) prijavljena u kliničkim studijama. Najveći broj slučajeva je bio povezan sa infekcijama (kožne, respiratornog trakta i zuba), koje su se povlačile posle primene odgovarajuće antibiotske terapije.
Limfadenopatiju koja se javi na početku terapije treba ispitati i pažljivo pratiti. U slučaju da se javi uporna limfadenopatija, potrebno je ispitati njen uzrok. Ukoliko se ne može odrediti jasna etiologija limfadenopatije ili postoji akutna infektivna mononukleoza, treba razmotriti prekid primene Talim masti. Pacijente koji razviju limfadenopatiju tokom lečenja treba pratiti do povlačenja limfadenopatije.
Pacijenti sa atopijskim dermatitisom su predisponirani za površinske infekcije kože.
Efikasnost i bezbednost Talim masti nije procenjivana u lečenju klinički manifestnog inficiranog atopijskog dermatitisa. Pre započinjanja primene Talim masti treba izlečiti infekcije na mestu na kome će se primenjivati Talim. Lečenje Talim mašću se može dovesti u vezu sa povećanim rizikom od folikulitisa i herpetičkih virusnih infekcija (herpes simpleks dermatitis [eczema herpeticum], herpes simpleks [bolni herpes labialis], Kapošijeva variceliformna erupcija) (videti odeljak 4.8). U slučaju postojanja ovih infekcija moraju se proceniti koristi i rizici povezani sa primenom Talim masti.
Emolijente ne treba nanositi na isto mesto na koži 2 sata posle aplikacije leka Talim . Istovremena primena drugih topikalnih preparata nije ispitivana. Nema iskustva o istovremenoj primeni sistemskih steroida ili imunosupresivnih lekova.
Treba izbegavati kontakt sa očima i mukoznim membranama. Ukoliko do kontakta ipak dođe, mast treba temeljno obrisati i/ili isprati vodom.
Primena leka Talim ispod okluzivnih zavoja nije ispitivana kod pacijenata. Ne preporučuje se primena okluzivnih zavoja.
Kao i kod drugih medicinskih proizvoda, pacijenti treba da operu ruke posle nanošenja masti, ukoliko područje lečenja ne uključuje i ruke.
Takrolimus se intenzivno metaboliše u jetri, tako da, i pored toga što su koncentracije u krvi posle lokalne primene male, mast treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti poglavlje 5.2).
Nisu rađene formalne studije interakcije topikalno primenjene takrolimus masti.
Takrolimus se ne metaboliše u humanoj koži, što pokazuje da ne postoji potencijal za perkutane interakcije koje bi mogle da utiču na metabolizam takrolimusa.
Sistemski dostupan takrolimus se metaboliše posredstvom hepatičkog citohroma P450 3A4 (CYP3A4). Sistemska izloženost posle topikalne primene takrolimus masti je mala (<1,0 nanogram/mL) i nije podložna uticajima istovremeno primenjenih inhibitora CYP3A4. Međutim, mogućnost interakcija se ne može u potpunosti isključiti, a istovremenu sistemsku primenu inhibitora CYP3A4 (kao što su eritromicin, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) kod pacijenata sa široko rasprostranjenom i/ili eritrodermalnom bolešću treba sprovoditi sa oprezom.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanje interakcije sa protein-konjugovanom vakciniom protiv Neisseria-meningitidis serogrupe C, obavljeno je kod dece starosti 2-11 godina. Pokazano je da nije bilo uticaja na odgovor na vakcinaciju, na formiranje imunske memorije, ili humoralni i celularni imunitet (videti odeljak 5.1).
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o primeni takrolimus masti kod trudnih žena. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost posle sistemske primene takrolimusa (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi je nepoznat.
Lek Talim ne treba koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno naznačeno da je neophodno.
Dojenje
Podaci kod ljudi ukazuju da se, nakon sistemske primene, takrolimus izlučuje u majčino mleko. Iako su klinički podaci dokazali da je sistemska izloženost posle primene takrolimus masti mala, dojenje se ipak ne preporučuje.
Fertilitet
Nema dostupnih podataka o uticaju na fertilitet.
Lek Talim se primenjuje topikalno i mala je verovatnoća da može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
U kliničkim studijama oko 50% pacijenata je iskusilo neku vrstu iritacije kože, neželjene reakcije na mestu primene. Osećaj pečenja i pruritus su veoma često prijavljeni, ali su obično blagi ili umerene jačine i najčešće nestaju posle jedne nedelje od početka terapije. Eritem je česta neželjena reakcija iritirane kože. Osećaj toplote, bola, parestezija i osip na mestu primene su takođe često zapaženi. Netolerancija alkohola (crvenilo u licu ili iritacija kože posle konzumiranja alkoholnog pića) je česta reakcija.
Može postojati povećan rizik od nastanka folikulitisa, akni i virusnih herpetičkih infekcija.
Neželjene reakcije kod kojih se sumnja da su povezane sa primenom takrolimus masti su navedene ispod prema organskim sistemima. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100 do <1/10) i povremeno (≥1/1000 do <1/100). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su prikazane od ozbiljnih do blagih.
| Klasa sistema organa | veoma često (≥ 1/10) | često (≥1/100 do <1/10) | povremeno (≥1/1000do <1/100) | Nepoznate učestalosti |
| Infekcije i infestacije | Lokalne infekcije kože bez obzira na specifičnu etiologiju uključujući, ali ne i ograničavajući se na: eczema herpeticum folliculitisherpes simplex herpetična virusna infekcijaKapošijeva varičeliformna erupcija* | Oftalmička herpes infekcija* | ||
| Poremećaji ishrane i metabolizma | Netolerancija na alkohol(crvenilo u licu ili iritacija kože nakon konzumiranjaalkoholnog pića) | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Parestezije i dizestezije(hiperestezije, osećaj pečenja) | |||
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | pruritus | akne* | rosacea*lentigo * | |
| Opšti poremećaji i poremećaji na mestu primene | pečenje na mestu primenepruritus na mestu primene | toplota na mestu primene,eritem na mestu primene,bol na mestu primene, iritacija na mestu primene,parestezija na mestu primene,osip na mestu primene | edem na mestu primene * | |
| Ispitivanja | povećanje koncentracije leka*(videtiodeljak 4.4) |
*Neželjeno dejsto je prijavljeno u toku post-marketinškog praćenja
Terapija održavanja
U jednoj studiji terapije održavanja (lečenje dva puta nedeljno) kod odraslih i dece sa umerenim ili teškim atopijskim dermatitisom, zabeleženi su sledeći neželjeni događaji koji se javljaju češće nego u kontrolnoj grupi: impetigo na mestu primene (7,7% kod dece) i infekcije na mestu primene (6,4% kod dece i 6,3% kod odraslih).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Mala je verovatnoća da dođe do predoziranja posle topikalne primene.
Ukoliko dođe do gutanja treba preduzeti opšte suportivne mere, kao što su praćenje vitalnih znakova pacijenta i posmatranje kliničkog statusa. Imajući u vidu prirodu vehikuluma masti, ne preporučuje se izazivanje povraćanja ili gastrična lavaža.
Farmakološki podaci - Talim 1mg/g
Farmakoterapijska grupa: Ostali dermatološki lekovi
ATC šifra: D11AH01
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Mehanizam dejstva takrolimusa kod atopijskog dermatitisa nije u potpunosti razjašnjen. Zabeleženi su podaci prikazani u nastavku ovog poglavlja, ali je njihov klinički značaj kod atopijskog dermatitisa nepoznat. Vezivanjem za specifične citoplazmatične imunofiline (FKBP12), takrolimus inhibiše kalcijum-zavisne signalne transdukcione puteve u T ćelijama, čime sprečava transkripciju i sintezu IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i drugih citokina kao što su GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.
In vitro, u Langerhansovim ćelijama izolovanim iz normalne ljudske kože, takrolimus je redukovao stimulatornu aktivnost prema T ćelijama. Takođe je pokazano da takrolimus inhibiše oslobađanje medijatora inflamacije iz mastocita kože, bazofila i eozinofila.
Kod životinja je takrolimus mast suprimirala zapaljensku reakciju kod eksperimentalnih i spontanih modela dermatitisa koji liče na humani atopijski dermatitis. Takrolimus mast nije smanjio debljinu kože, i nije izazvao atrofiju kože kod životinja.
Kod pacijenata sa atopijskim dermatitisom, poboljšanje lezije kože tokom lečenja takrolimus mašću dovodi se u vezu sa smanjenom ekspresijom Fc receptora na Langerhansovim ćelijama i smanjenjem njihove hiperstimulatorne aktivnosti prema T ćelijama. Takrolimus mast ne utiče na sintezu kolagena kod ljudi.
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost i bezbednost leka Talim procenjivana je kod više od 18500 pacijenata lečenih takrolimus mašću u fazama I do III kliničkih ispitivanja. Podaci šest najvećih ispitivanja prikazani su u daljem tekstu.
U jednoj šestomesečnoj multicentričnoj, dvostruko-slepoj, randomizovanoj studiji, takrolimus mast 0,1% je primenjivana dva puta dnevno kod odraslih sa blagim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa i poređena je sa topikalno primenjenim kortikosteroidima (0,1% hidrokortizon butirat primenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i vratu). Primarni cilj studije bila je stopa odgovora posle 3 meseca, definisana kao postotak pacijenata sa najmanje 60% poboljšanja mEASI indeksa posle 3 meseca, u odnosu na početak. Stopa odgovora u takrolimus 0,1% grupi (71,6%) bila je značajno veća nego u grupi u kojoj su primenjivani topikalni kortikosteroidi (50,8%; p<0.001; tabela 1). Stope odgovora posle 6 meseci terapije, bile su komparabilne onima dobijenim posle 3 meseca.
Tabela 1 Efikasnost posle 3 meseca
| Topikalno primenjenikortikosteroidi § | Takrolimus 0,1% (N=487) | |
| (N=485) | ||
| Stopa odgovora ≥60%poboljšanja mEASI indeksa (primarni cilj) §§ | 50,8% | 71,6% |
| Poboljšanje ≥90% na osnovugeneralne procene lekara | 28,5% | 47,7% |
§ Topikalno primenjeni kortikosteroidi= 0,1% hidrokortizon butirat primenjivan na trupu i ekstremitetima, 1% hidrokortizon acetat na licu i vratu
§§Više vrednosti = veće poboljšanje
Neželjene reakcije su po incidenci i prirodi bile slične u dve lečene grupe. Reakcije kao što su osećaj pečenja na koži, herpes simplex, netolerancija na alkohol (crvenilo u licu ili osetljivost kože nakon konzumiranja alkohola), osećaj golicanja na koži, hiperestezija, akne i fungalni dermatitis češće su se javljale u takrolimus grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih rezultata ili vitalnih znakova ni u jednoj grupi tokom studije.
U drugoj studiji deca starosti od 2 do 15 godina sa umerenim do teškim oblikom atopijskog dermatitisa lečena su takrolimus mašću 0,03% ili takrolimus mašću 0,1%, ili 1% hidrokortizon acetat mašću dva puta dnevno, tokom tri nedelje. Primarni cilj lečenja bio je postizanje površine ispod krive (AUC) vrednosti indeksa mEASI, kao postotka prosečnih početnih vrednosti. Rezultati ove multicentrične, dvostruko-slepe randomizovane studije pokazuju da je primena takrolimus masti 0,03% i 0,1% značajno efikasnija (p<0,001 kod obe grupe) od primene 1% hidrokortizon acetat masti (tabela 2).
Tabela 2 Efikasnost posle 3 nedelje
| Hidrokortizon acetat1%(N=185) | Takrolimus 0,03%(N=189) | Takrolimus 0,1%(N=186) | |
| Srednja vrednost mEASIizražena kao procenat početne prosečne PIK vrednosti (primarni cilj)§ | 64,0% | 44,8% | 39,8% |
| Poboljšanje ≥90% na osnovu globalne evaluacije od stranelekara | 15,7% | 38,5% | 48,4% |
§ niže vrednosti= veće poboljšanje
Incidenca lokalnog osećaja pečenja na koži bila je veća u takrolimus grupama nego u grupi koja je primala hidrokortizon. Pruritus se smanjivao tokom vremena u takrolimus grupama, ali ne i u hidrokortizon grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih vrednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj od lečenih grupa tokom kliničkog ispitivanja.
Cilj treće multicentrične, dvostruko-slepe, randomizovane studije bio je da proceni efikasnost i bezbednost takrolimus 0,03% masti, aplikovane jednom ili dva puta dnevno, u poređenju sa primenom 1% hidrokortizon masti primenjene dva puta dnevno kod dece sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Trajanje lečenja bilo je najviše tri nedelje.
Tabela 3 Efikasnost posle 3 nedelje
| Hidrokortizon acetat1%dva puta dnevno (N=207) | Takrolimus 0,03%jedno dnevno (N=207) | Takrolimus 0,03%dva puta dnevno (N=210) | |
| Procenat smanjenja |
| srednje vrednosti mEASIindeksa (primarni cilj) § | 47,2% | 70,0% | 78,7% |
| Poboljšanje ≥90% na osnovu globalneevaluacije od strane lekara | 13,6% | 27,8% | 36,7% |
§ više vrednosti= veće poboljšanje
Primarni cilj je definisan kao procenat smanjenja mEASI od početka do kraja lečenja. Pokazalo se da je primena takrolimus masti 0,03% jednom i dva puta dnevno dovela do statistički značajno većeg poboljšanja, u odnosu na hidrokortizon mast primenjenu dva puta dnevno (p<0,001 kod obe grupe). Primena takrolimus masti 0,03% dva puta dnevno bila je efikasnija od primene jednom dnevno (tabela 3). Incidenca lokalnog osećaja pečenja na koži bila je veća u takrolimus grupama nego u hidrokortizon grupi. Nije bilo klinički značajnih promena laboratorijskih vrednosti ili vitalnih znakova ni u jednoj od grupa lečenih tokom studije. U četvrtom ispitivanju, oko 800 pacijenata (uzrasta ≥2 godine) je primalo takrolimus 0,1% mast intermitentno ili kontinuirano u otvorenoj, dugotrajnoj studiji bezbednosti u trajanju od 4 godine, pri čemu je 300 pacijenata primalo terapiju najmanje tri godine a 79 pacijenata najmanje 42 meseca. Na osnovu promena EASI indeksa u odnosu na početak i prema zahvaćenoj površini tela, pacijenti su, bez obzira na uzrast, imali poboljšanje atopijskog dermatitisa u svim daljim kontrolama. Uz to, nije bilo dokaza o gubitku efikasnosti tokom trajanja kliničkog ispitivanja. Ukupna incidenca neželjenih efekata se smanjivala kako je studija napredovala, kod svih pacijenata, bez obzira na godine. Tri najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile simptomi slični gripu (nazeb, kijavica, grip, infekcije gornjih respiratornih puteva, itd.), pruritus i pečenje na koži. U ovoj dugotrajnoj studiji se nisu pojavile reakcije koje nisu prijavljene u nekim prethodnim ili kraćim studijama.
Efikasnost i bezbednost takrolimus masti u terapiji održavanja kod umerenog do teškog oblika atopijskog dermatitisa procenjivane su kod 524 pacijenta u dva multicentrična klinička ispitivanja faze III, sličnog dizajna, jednog kod odraslih (≥ 16 godina) a drugog kod pedijatrijskih pacijenata (2-15 godina). U obe studije, pacijenti sa aktivnom bolešću su uključivani u otvoren period ispitivanja, tokom kojeg su lečili regije zahvaćene lezijama primenom takrolimus masti dva puta dnevno dok se stanje ne poboljša, do unapred definisanog rezultata (opšta ocena ispitivača [IGA] ≤ 2, tj. čisto, skoro čisto ili blagi oblik bolesti) tokom maksimalno 6 nedelja. Posle toga, pacijenti su uključivani u dvostruko-slepi period kontrole bolesti u trajanju do 12 meseci. Pacijenti su randomizovani da primaju takrolimus mast (0,1% odrasli; 0,03% deca) ili vehikulum jednom dnevno, dva puta nedeljno, ponedeljkom i četvrtkom. Ukoliko bi došlo do pogoršanja stanja, pacijenti su lečeni takrolimus mašću dva puta dnevno tokom maksimalno 6 nedelja do povratka IGA rezultata na vrednost ≤2.
Primarni cilj u obe studije bio je broj pogoršanja bolesti koja su zahtevala „značajnu terapijsku intervenciju“ tokom perioda kontrole bolesti, koji se definiše kao pogoršanje sa IGA rezultatom od 3-5 (npr. umeren, težak ili veoma težak oblik bolesti) prvog dana pojave mesta zapaljenja, koje zahteva više od 7 dana lečenja. Obe studije su pokazale značajne koristi od terapije takrolimus mašću dva puta nedeljno, u odnosu na postizanja primarnih i glavnih sekundarnih ciljeva tokom perioda od 12 meseci u populaciji pacijenata sa blagim do teškim atopijskim dermatitisom. U subanalizi populacije pacijenata sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom, ove razlike su ostale statistički značajne (tabela 4). U ovim studijama nisu prijavljene neželjene reakcije koje ranije nisu bile zabeležene.
Tabela 4 Efikasnost (subpopulacija sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom)
| Odrasli, ≥ 16 godina | Deca, 2-15 godina | |||
| Takrolimus 0,1% | Vehikulum | Takrolimus0,03% | Vehikulum | |
| Dva putanedeljno (n=80) | Dva putanedeljno (n=73) | Dva putanedeljno (n=78) | Dva putanedeljno (n=75) | |
| Prosečan broj PB (pogoršanja bolesti)koja su zahtevala značajnu intervenciju | 1,0 (48,4%) | 5,3 (17,8%) | 1,0 (46,2%) | 2,9 (21,3%) |
| prilagođeni vremenu pod rizikom (% pacijenata bez PB koji su zahtevali značajnuintervenciju) | ||||
| Prosečno vreme do prvog PB koje jezahtevalo značajnu intervenciju | 142 dana | 15 dana | 217 dana | 36 dana |
| Prosečan broj PB prilagođen vremenupod rizikom (% pacijenata bez PB) | 1,0 (42,5%) | 6,8 (12,3%) | 1,5 (41,0%) | 3,5 (14,7%) |
| Prosečno vreme doprvog PB | 123 dana | 14 dana | 146 dana | 17 dana |
| Prosečan procenatdana lečenjapogoršanog stanja bolesti | 16,1 (23,6) | 39,0 (27,8) | 16,9 (22,1) | 29,9 (26,8) |
PB: Pogoršanje bolesti
P<0,001 u korist takrolimus masti 0,1% (odrasli) i 0,03% (deca) kod primarnih ili glavnih sekundarnih ciljeva.
Sprovedena je sedmomesečna, dvostruko-slepa, randomozovana studija paralelnih grupa kod pedijatrijskih pacijenata (2-11 godina) sa umerenim do teškim atopijskim dermatitisom. Na jednoj ruci pacijentima je aplikovana Talim mast 0,03% (n=121), 2 puta dnevno, tokom 3 nedelje, a posle toga jednom dnevno do nestanka lezija.
Za poređenje, pacijentima je aplikovana hidrokortizon acetat 1% mast na lice i vrat, a hidrokortizon butirat 0,1% mast na trup i ekstremitete (n=111), 2 puta dnevno, tokom 2 nedelje, a zatim hidrokortizon 2 puta dnevno na sve zahvaćene delove. Za vreme ovog perioda, svi pacijenti i kontrolna grupa (n=44) primili su primarnu imunizaciju i proteinom-konjugovanu vakcinu protiv Naisseriae meningitidis serogrupe C. Primarni cilj ove studije je bio odgovor na vakcinacijui, definisan kao postotak pacijenata sa titrom baktericidnih antitela (SBA) u serumu ≥ 8, posle 5 nedelja. Analiza odgovora je pokazala ekvivalentnost između lečenih grupa (hidrokortizon 98,3%, takrolimus mast 95,4%; 7-11 godina: 100% na obe ruke). Rezultati u kontrolnoj grupi su bili slični.
Ova studija je pokazala da primarni odgovor na vakcinaciju nije bio izmenjen.
Klinički podaci ukazuju da je koncentracija takrolimusa u sistemskoj cirkulaciji posle lokalne primene mala i prolazna, ukoliko je u količinama koje se mogu izmeriti.
Resorpcija
Podaci dobijeni kod zdravih pacijenata ukazuju da postoji mala ili nikakva sistemska izloženost takrolimusu posle pojedinačne ili ponovljene lokalne primene takrolimus masti.
Većina pacijenata sa atopijskim dermatitisom (odrasli i deca) koji su lečeni jednom, ili ponovljenom aplikacijom takrolimus masti (0,03%- 0,1%) i odojčad od 5 meseci lečena takrolimus mašću (0,03%), imali su koncentracije u krvi manje od 1,0 ng/ml. Ukoliko su zabeležene, koncentracije iznad 0,1ng/ml bile su prolazne.
Sistemska izloženost raste sa povećanjem lečene površine. Međutim, obim i stepen lokalne resorpcije takrolimusa se smanjuju sa poboljšanjem stanja kože. Kod odraslih i dece kod kojih je oko 50% površine tela lečeno, sistemska izloženost (tj. AUC) takrolimusu iz leka Talim , oko 30 puta je manja, nego kod primene oralne doze imunosupresiva kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i jetre. Najniža koncentracija takrolimusa u krvi pri kojoj se mogu primetiti sistemski efekti nije poznata.
Nema dokaza za sistemsku akumulaciju takrolimusa kod pacijenata (odraslih i dece) koji su lečeni takrolimus mašću tokom dužeg vremenskog perioda (do godinu dana).
Distribucija
S obzirom na to da je sistemska izloženost posle primene takrolimus masti niska, vezivanje takrolimusa za proteine plazme u visokom postotku (>98,8%) ne smatra se klinički važnom.
Posle topikalne primene leka, takrolimus selektivno prodire u kožu, sa minimalnom difuzijom u sistemsku cirkulaciju.
Biotransformacija
Biotransformacija takrolimusa u humanoj koži nije detektibilan. Sistemski dostupan takrolimus se intenzivno metaboliše u jetri putem CYP3A4.
Eliminacija
Pokazano je da posle intravenske primene, takrolimus ima mali klirens. Ukupan prosečan telesni klirens iznosi oko 2,25 L/h. Hepatički klirens sistemski dostupnog takrolimusa može može biti redukovan kod osoba sa teškim hepatičkim oštećenjem, ili kod osoba koje istovremeno primaju potentne inhibitore CYP3A4.
Posle ponovljene lokalne primene masti, izračunato je da bi prosečno poluvreme eliminacije takrolimusa bilo je oko 75 sati kod odraslih i 65 sati kod dece.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika takrolimusa posle topikalne aplikacije deci, slična je onoj kod odraslih, sa minimalnom sistemskom izloženošću i bez dokaza o akumulaciji (videti iznad).
Farmaceutski podaci - Talim 1mg/g
Propilen-karbonat;
Parafin, čvrsti;
Beli pčelinji vosak;
Parafin, tečni;
Parafin, meki, beli.
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja leka: na temperauri do 30ºC najduže do kraja roka upotrebe leka.
Talim 1 mg/g mast 10 g
Unutrašnje pakovanje leka je aluminijumska tuba, dvostruko lakirana, sa konusnim plastičnim zatvaračem bele boje, sa 10g masti.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna tuba i uputstvo za lek.
Talim 1 mg/g mast 30 g
Unutrašnje pakovanje leka je aluminijumska tuba, dvostruko lakirana, sa konusnim plastičnim zatvaračem bele boje, sa 30 g masti.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna tuba i uputstvo za lek.