Inhixa 40mg/0.4mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu

Lek Inhixa je kod odraslih osoba indikovan za:

• profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i visokog rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim hirurškim intervencijama, uključujući onkološku hirurgiju

• profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za postelju zbog akutnog oboljenja (kao što su akutna srčana insuficijencija, respiratorna insuficijencija, teške infekcije ili reumatske bolesti) i smanjenom pokretljivošću kod kojih je povećan rizik od venske tromboembolije

• terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), osim PE koja će verovatno zahtevati trombolitičku terapiju ili operaciju

• prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize

• akutni koronarni sindrom:

  • terapija nestabilne angine i infarka miokarda bez elevacije ST segmenta (engl. Non-ST segment Elevation Myocardial Infarction, NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom primenom acetilsalicilne kiseline

  • terapija akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (engl. ST-segment Elevation Myocardial Infarction, STEMI), uključujući i pacijente koji će biti lečeni internistički ili će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl. Percuatenous Coronary Intervention, PCI)

Doziranje

Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata umerenog i visokog rizika

Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procenjen korišćenjem validiranog modela stratifikacije rizika.

• Kod pacijenata sa umerenim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom dnevno supkutanom injekcijom. Uvođenje enoksaparin-natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazalo se efikasnim i sigurnim kod umereno rizičnih operacija.

  Kod pacijenata umerenog rizika, terapija enoksaparin-natrijumom treba da traje minimum 7-10 dana, bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivosti). Profilaksu treba nastaviti sve dok pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.

• Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije, preporučena doza enoksaparin- natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno supkutanom injekcijom, a primenu bi po mogućnosti trebalo započeti 12 sati pre operacije. Ukoliko je potrebno započeti profilaktičku primenu enoksaparin-natrijuma ranije od 12 sati pre operacije (npr. visokorizični pacijent koji čeka na odloženu ortopedsku operaciju), poslednju injekciju treba dati najkasnije 12 sati pre operacije i nastaviti sa primenom 12 sati nakon operacije.

  • Za pacijente koji se podvrgavaju velikom ortopedskom hirurškom zahvatu, preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedelja.

  • Za pacijente sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije (VTE), koji se podvrgavaju onkološkim operacijama u predelu abdomena ili karlice, preporučuje se produžena tromboprofilaksa do 4 nedelje.

    Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata

    Preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevnom supkutanom injekcijom. Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do 14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivosti). Nije utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.

    Terapija duboke venske tromboze i plućne embolije

    Enoksaparin-natrijum se može primeniti supkutano bilo kao jednokratna injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija od 100 i.j./kg (1 mg/kg).

    Režim doziranja treba da bude odabran od strane lekara na osnovu individualne procene uključujući procenu tromboembolijskog rizika i rizika od nastanka krvarenja. Režim doziranja od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno treba primenjivati kod pacijenata bez komplikacija kod kojij je rizik od ponovnog nastanka VTE nizak. Režim doziranja od 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno treba primeniti kod svih ostalih pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE, malignitetom, rekuretnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).

    Terapija enoksaparin-natrijumom se propisuje na prosečan period od 10 dana. Terapiju oralnim anti- koagulansima treba započeti kada je to prikladno (videti “Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno” na kraju odeljka 4.2).

    Prevencija formiranja ugruška tokom hemodijalize

    Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin-natrijuma.

    Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na 50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) za jednostruki vaskularni pristup.

    Tokom hemodijalize, enoksaparin-natrijum treba inicirati kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu na početku postupka dijalize. Efekat te doze obično je dovoljan za 4-satnu dijalizu; međutim, ako se jave fibrinski prstenovi, npr. nakon dijalize koja traje duže nego uobičajeno, može se primeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5 do 1 mg/kg).

    Nema dostupnih podataka o pacijentima kod kojih se enoksaparin-natrijum primenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupaka hemodijalize.

    Akutni koronarni sindrom: Terapija nestabile angine i NSTEMI i terapija akutnog STEMI

• Za lečenje nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je 100 j.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati supkutanom injekcijom primenjenom u kombinaciji sa antitromboticnom terapijom. Terapiju treba održavati tokom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke stabilizacije. Uobičajena dužina terapije je od 2 do 8 dana.

  Primena acetilsalicilne kiseline preporučuje se kod svih pacijenata bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni acetilsalicilnom kiselinom) i doza održavanja od 75-325 mg/dan, bez obzira na terapijsku strategiju.

• Za lečenje akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin-natrijuma je jedna intravenska bolus injekcija od 3000 i.j. (30 mg) plus supkutana doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg), nakon koje sledi supkutana primena doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 10000 i.j. (100 mg) po dozi za prve dve supkutane doze). Potrebno je istovremeno primenjivati i odgovarajuću antitrombocitnu terapiju, kao što je oralna primena acetilsalicnilne kiseline (75 do 325 mg jednom na dan), ako nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do otpuštanja iz bolnice, šta god nastupi prvo. Kada se primenjuje u kombinaciji sa trombolitikom (fribrin-specifičnim ili fibrin-nespecifičnim), enoksaparin-natrijum treba primeniti u periodu između 15 minuta pre i 30 minuta posle početka fibrinolitičke terapije.

  • Za doziranje pacijenata ≥75 godine starosti, videti odeljak “Starije osobe”.

  • Za pacijente koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji, ako je poslednja supkutana doza enoksaparin-natrijuma primenjena manje od 8 sati pre balon-dilatacije, nije potrebna primena dodatnih doza. Ako je poslednja supkutana doza primenjena više od 8 sati pre balon-dilatacije, treba primeniti intravensku bolus dozu enoksaparin-natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg).

    Pedijatrijska populacija

    Bezbednost i efikasnost enoksaparin-natrijuma u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.

    Starije osobe

    Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba, osim u slučaju oštećenja funkcije bubrega (videti u nastavku “Oštećenje bubrega” i odeljak 4.4).

    Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata ≥75 godina starosti, ne sme se primenjivati inicijalna intravenska bolus injekcija. Primenu treba započeti supkutanom dozom od 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 7500 i.j. (75 mg) po dozi samo za prve dve supkutane doze, nakon kojih se lečenje nastavlja supkutanim dozama od 75 i.j./kg (0,75 mg)). Za doziranje kod starijih pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, videti u nastavku “Oštećenje funkcije bubrega” i odeljak 4.4.

    Oštećenje funkcije jetre

    Dostupni su ograničeni podaci o primeni kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (videti odeljak 5.1 i 5.2) i zbog toga je kod tih pacijenata neophodan oprez (videti odeljak 4.4).

    Oštećenje funkcije bubrega (videti odeljke 4.4 i 5.2)

    • Teško oštećenje funkcije bubrega

      Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti (klirens kreatinina <15 mL/min) zbog nedovoljno podataka o primeni u ovoj populaciju kod svih indikacija osim prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

      Tablica doziranja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funckije bubrega (klirens kreatinina [15-30] mL/min):

      Indikacija	Režim doziranja
      Profilaksa venske tromboembolijske bolesti	2000 i.j. (20 mg) supkutano jednom na dan
      Terapija DVT i PE	100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. jednom na dan
      Terapija nestabilne angine i NSTEMI	100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. jednom na dan
      Terapija akutnog STEMI (pacijenti ispod 75)Terapija akutnog STEMI (pacijenti iznad 75)	1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. bolus plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg) telesne mase s.c. svaka 24 sataBez početne i.v. bolusne doze, 100 i.j./kg (1mg/kg) telesne mase s.c., a zatim 100 i.j./kg (1 mg/kg)telesne mase s.c. svaka 24 sasta

      Preporučena prilagođavanja doze ne odnose se na primenu kod hemodijalize.

    • Umereno i blago oštećenje funckije bubrega

      Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, savetuje se pažljivo kliničko praćenje.

      Način primene

      Lek Inhixa se ne sme primenjivati intramuskularnim putem.

      Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju DVT i PE, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin-natrijum treba primenjivati supkutanom injekcijom.

    • Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti jednokratnom intravenskom bolus injekcijom, nakon koje se odmah primenjuje supkutana injekcija.

    • Kod prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijaze, enoksaparin- natrijum se primenjuje kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu.

      Napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za neposrednu upotrebu.

      Kada se koriste ampule ili višedozne bočice, preporučuje se upotreba tuberkulinskog šprica ili njegovog ekvivalenta, kako bi se osiguralo izvlačenje odgovarajućeg volumena leka.

    • Metoda supkutane injekcije:

      Poželjno je primeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju. Enoksaparin-natrijum se primenjuje dubokom supkutanom injekcijom.

      Kako ne bi došlo do gubitka leka kod upotrebe napunjenih injekcionih špriceva, nemojte izbacivati vazduh iz šprica pre davanja injekcije. Kada količinu leka koja će se inicirati morate prilagoditi prema telesnoj masi pacijenta, upotrebite graduirani napunjeni injekcioni špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška pre injekcije. Imajte na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu neće biti moguće prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti na sledeću najbližu oznaku.

      Lek treba primenjivati naizmenično u levi i desni anterolateralni ili posterolateralni deo zida abdomena.

      Iglu treba uvesti celom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se nežno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože ne treba otpustiti sve dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mesto gde je data injekcija nakon primene.

      Napomena za napunjene injekcione špriceve opremljene automatskim bezbedonosnim sistemom: Bezbedonosni sistem aktivira se na kraju injekcije (videti upustvo u odeljku 6.6).

      U slučaju da pacijent samostalno primenjuje lek, treba ga posavetovati da prati upustva iz Uputstva za lek koje se nalazi u pakovanju leka.

    • Intravenska (bolusna) injekcija (samo za akutni STEMI):

      Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti sa jednokratnom intravenskom bolus injekcijom, nakon koje se odmah primenjuje supkutana injekcija.

      Za intravensku injekciju se može upotrebiti višedozna bočica ili napunjeni injekcioni špric.

      Enoksaparin-natrijum treba primeniti kroz intravensku liniju. Ne treba ga mešati niti primenjivati istovremeno sa drugim lekovima. Da bi se izbeglo potencijalno mešanje enoksaparin-natrijuma sa drugim lekovima, odabrani intravenski pristup treba isprati sa dovoljnom količinom fiziološkog rastvora ili rastvora dekstroze pre i nakon primene intravenskog bolusa enoksaparin-natrijuma kako bi se uklonili tragovi lekova s otvora intravenske linije (porta). Enoksaparin-natrijum se može bezbedno primenjivati sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili 5% rastvorom dekstroze u vodi.

      • Početna bolusna doza od 3000 i.j. (30 mg)

        Za početnu bolusnu dozu od 3000 i.j. (30 mg), koriščenjem enoksaparin-natrijum u graduiranom napunjenom injekcionom špricu, izbacite višak volumena tako da u njoj ostane samo 3000 i.j. (30 mg) leka. Doza od 3000 i.j. (30 mg) može se zatim primeniti direktnim ubrizgavanjem u intravensku liniju.

      • Dodatna bolusna doza za PCI kada je poslednja supkutana doza primenjena više od 8 sati pre balon- dilatacije

      Kod pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj intervenciji potrebno je primeniti dodatnu intravensku bolusnu dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako je poslednja supkutana doza primenjena više od 8 sati pre balon-dilatacije.

      Da bi se osigurala tačnost primene male zapremine koja treba da se ubrizga, preporučuje se da se lek rastvori do 300 i.j./mL (3 mg/mL).

      Da bi se dobio rastvor od 300 i.j./mL (3 mg/mL), korišćenjem 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u napunjenom injkecionom špricu, preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 mL (bilo sa fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili 5 % rastvorom dekstroze u vodi) na sledeći način:

      Izvucite 30 mL tečnosti iz kese za infuziju pomoću šprica i odbacite tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od 6000 i.j. (60 mg) enoksaparin-natrijuma u preostalih 20 mL rastvora u kesi za infuziju. Blago promešajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu količinu razblaženog rastvora pomoću šprica za primenu u intravensku liniju.

      Nakon što je razblaživanje završeno, zapremina koju treba ubrizgati se može izračunati korišćenjem sledeće formule [zapremina razblaženog rastvora (mL) = telesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno pre upotrebe.

      Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/mL.

      Telesna masa

      Potrebna doza

      30 i.j./kg (0,3 mg/kg)

      Zapremina koju treba ubrizgati nakon razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg) / mL

      [kg]	i.j.	[mg]	[mL]
      45	1350	13,5	4,5
      50	1500	15	5
      55	1650	16,5	5,5
      60	1800	18	6
      65	1950	19,5	6,5
      70	2100	21	7
      75	2250	22,5	7,5
      80	2400	24	8
      85	2550	25,5	8,5
      90	2700	27	9
      95	2850	28,5	9,5
      100	3000	30	10
      105	3150	31,5	10,5
      110	3300	33	11
      115	3450	34,5	11,5
      120	3600	36	12
      125	3750	37,5	12,5
      130	3900	39	13
      135	4050	40,5	13,5
      140	4200	42	14
      145	4350	43,5	14,5
      150	4500	45	15

    • Injekcija u arterijsku liniju

      Primenjuje se kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi sprečavanja formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

      Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno

    • Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na antagoniste vitamina K (VKA) i obratno

      Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vreme izraženo kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. International Normalized Ratio, INR)] moraju biti intenzivirani u cilju praćenja efekta antogonista vitamina K.

      Budući da je potrebno određeno vreme pre nego što VKA dostigne maksimalni efekat, terapiju enoksaparin- natrijumom treba nastaviti u konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno, da bi se INR održao unutar poželjnog terapijskog opsega za datu indikaciju u dve uzastopne analize.

      Kod pacijenata koji trenutno primaju VKA, njegovu primenu treba obustaviti i prvu dozu enoksaparin- natrijuma treba dati kada INR padne ispod terapijskih granica.

    • Prelazak sa enoksaparin-natrijuma na direktne oralne antikoagulanse (DOAK) i obratno

    Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin-natrijuma, obustaviti njegovu primenu i dati DOAK 0 do 2 sata pre sledeće predviđene doze enoksaparin-natrijuma, prema upustvu za DOAK.

    Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin-natrijum, prvu dozu enoksaparin-natrijuma treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu DOAK.

    Primena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije

    Ukoliko lekar odluči da primeni antikoagulantnu terapiju kod epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije, preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od pojave neuroaksijalnih hematoma (videti odeljak 4.4).

    – Pri dozama koje se koriste za profilaksu

    Između poslednje injekcije enoksaparin-natrijuma u profilaktičkim dozama i postavljanje igle ili katetera treba napraviti interval od najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.

    Kod tehnika kontinuirane primene, pre uklanjanja katetera takođe treba proći najmanje 12 sati.

    Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 mL/min, razmotriti udvostručavanje vremena do uboda/postavljanje ili uklanjanje katetera na najmanje 24 sata.

    Uvođenje enoksaparin-natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata pre operacije nije kompatibilno sa neuroaksijalnom anestezijom.

    • Pri dozama koje se koriste za terapiju

      Između poslednje injekcije enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama i postavljanje igle ili katetera treba napraviti interval od najmanje 24 sati bez ikakvih uboda (takođe videti odeljak 4.3).

      Kod tehnika kontinuirane primene, pre uklanjanje katetera takođe treba proći najmanje 24 sata.

      Kod pacijenata sa klirenosom kreatinina između 15-30 mL/min, razmotriti udvostručavanje vreme do uboda/postavljanje ili uklanjanja katetera na najmanje 48 sati.

      Pacijenti koji primaju dve doze na dan (tj. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) dva puta na dan ili 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče drugu dozu enoksaparin-natrijuma kako bi se omogućio dovoljan vremenski razmak pre postavljanja ili uklanjanja katetera.

      Nivoi anti-Xa aktivnosti se i dalje mogu detektovati u tim vremenskim tačkama, pa navedeni vremenski razmaci nisu garancija da će se sprečiti pojava neuroaksijalnih hematoma.

      Isto tako, nemojte razmatrati primenu enoksaparin-natrijuma najmanje 4 sata posle spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje mora biti zasnovano na proceni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od pojave tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primenjene procedure i faktora rizika vezanih za pacijenta.

Enoksaparin-natrijum je kontraindikovan kod:

• Preosetljivosti na aktivnu supstancu, heparin ili njegove derivate, uključujući ostale niskomolekularne heparine (engl. Low-molecular-weight heparin, LMWH) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;

• Imunski posredovane heparin-indukovane trombocitopenije (HIT) u anamnezi u poslednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitela (videti odeljak 4.4);

• Aktivnh klinički značajnih krvarenja i stanja sa povećanim rizikom od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani udar, gastrointestinalni ulkus, prisustvo maligne neoplazme sa visokim rizikom od krvarenja, nedavne oftamološke operacije i operacije mozga ili kičme, postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti;

• Spinalne ili epiduralne anestezije ili lokoregionalne anestezije kada je enoksaparin-natrijum korišćen u terapijske svrhe unutar prethodnih 24 sata (videti odeljak 4.4).

• Opšte

  Enoksaparin-natrijum i drugi niskomolekularni heparini ne mogu se međusobno zamenjivati (jedinicu za jedinicu). Ovi lekovi se razlikuju po svom proizvodnom procesu, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i bezbednosti. Ovo ima za rezultat razlike u farmakokinetici i povezanim biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost, i interakcije trombocita). Zbog toga su neophodni posebna pažnja i pridržavanje uputstva za primenu koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski proizvod.

• Heparinom izazvana trombocitopenija u anamnezi (>100 dana)

  Primena enoksaparin-natrijuma kod pacijenata sa imunski posredovanom HIT u anamnezi u poslednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitela je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Cirkulišuća antitela mogu biti prisutna i nekoliko godina.

  Enoksaparin-natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata koji u anamnezi (>100 dana) imaju HIT bez cirkulišućih antitela. Odluka o primeni enoksaparin-natrijuma u takvom slučaju mora se doneti tek nakon pažljive procene odnosa koristi i rizika i nakon razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (nppr. danaparoid-natrijuma ili lepirudina).

• Praćenje broja trombocita

  Rizik od HIT posredovanog antitelima postoji i kod primene LMWHs. Ako dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon početka terapije enoksaparin-natrijumom.

  Rizik od HIT je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon operacije srca i kod pacijenata sa malignitetima.

  Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita odredi pre započinjanja terapije enoksaparin-natrijumom i dalje redovno tokom trajanja lečenja.

  Ako postoje klinički simptomi koji ukaziju na HIT (bilo koja nova epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bolna kožna lezija na mestu davanja injekcije te alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti trebaju da budu svesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju trebaju o tome da obaveste svog lekara.

  U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do 50% početne vrednosti), terapija enoksaparin-natrijumom se mora prekinuti odmah i započeti druga terapija koja nije na bazi heparina.

• Krvarenje

  Kao i sa drugim antikoagulansima, krvarenje se može desiti na bilo kojem mestu. Ako se javi krvarenje, treba utvrditi poreklo krvarenja i uvesti odgovarajuću terapiju.

  Enoksaparin-natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju, treba primenjivati uz oprez u stnajima povećanog rizika od mogućeg krvarenja, kao što su:

  • oštećena hemostaza

  • peptični ulkus u anamnezi

  • nedavni ishemijski moždani udar

  • teška arterijska hipertenzija

  • nedavna dijabetička retinopatija

  • oftalmološka ili neurohirurška operacija,

  • istovremena upotreba lekova koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.5)

• Laboratorijski testovi

  U dozama koje se koriste za profilaksu venske tromboembolije, enoksaparin-natrijum ne utiče značajno na vreme krvarenja i opšte testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje fibrinogena za trombocite.

  U većim dozama, može se javiti produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i aktiviranog vremena zgrušavanja (engl. Activated Clotting Time, ACT). Budući da produženje aPTT-a i ACT-a nije u linearnoj korelaciji s povećanjem antitrombinske aktivnosti enoksaparin-natrijuma, zbog toga nisu prikladna ni pouzdana za praćenje aktivnosti enoksaparin- natrijuma.

• Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija

  Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne sme se izvoditi unutar 24 sata od primene enoksaparin-natrijuma u terapijskim dozama (videti odeljak 4.3).

  Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih tokom istovremene upotrebe enoksaparin-natrijuma i spinalne/epiduralne anestezije ili postupka spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne ili permanentne paralize. Ovi slučajevi su retki kada se enoksaparin-natrijum primenjuje u dozama od 4000 i.j. (40 mg) jednom na dan ili nižima. Rizik od tih događaja je veći kod upotrebe postoperativnih trajnih epiduralnih katetera, istovremene primene dodatnih lekova koji utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), kod traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije, ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u anamnezi.

  Kako bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa istovremenom upotrebom enoksaparin-natrijuma i epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, razmotrite farmakokinetički profil enoksaparin-natrijuma (videti odeljak 5.2). Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje obaviti kada je antikoagulantni efekat enoksaparin-natrijuma nizak; međutim, tačno vreme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog efekta kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Potrebno je dodatno razmotriti primenu enoksaparin-natrijuma kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina 15-30 mL/min, jer je kod njih eliminacija enoksaparin-natrijuma još više produžena (videti odeljak4.2).

  Ako lekar odluči primeniti antikoagulans uz epiduralnu ili spinalnu anesteziju/analgeziju ili lumbalnu punkciju, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo kakvi znaci ili simptomi neurološkog oštećenja, kao što su bol u središnjem delu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili slabost u donjim ekstremitetima), disfunkcija creva i/ili mokraćne bešike. Pacijente treba uputiti da prijave odmah pojavu bilo kojeg od gore navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se sumnja na znakove ili simptome spinalnog hematoma, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i započeti terapiju, uključujući razmatranje dekomresije kičmene moždine, iako ovaj tip terapije možda ne dovede do sprečavanja ili povlačenja neuroločkih sekvela.

• Nekroza kože / kožni vaskulitis

  Kod primene niskomolekularnih heparina prijvaljeni su slučajevi nekroze kože i kožnog vaskulitisa, te njihova pojava vodi do brzog okončanja terapije.

• Postupci perkutane koronarne intervencije

  Kako bi se smanjio rizik od krvarenja nakon koronarne angioplastike tokom terapije nestabilne angine, NSTEMI i akutnog STEMI, treba se tačno pridržavati preporučenih intervala između injekcionih doza enoksaparin-natrijuma. Važno je postići hemostazu na mestu uboda nakon PCI. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah ukloniti. Ukoliko se primenjuje metod ručne kompresije, ovojnicu bi trebalo ukloniti 6 sati nakon poslednje i.v./s.c. injekcije enoksaparin-natrijuma. Ako treba nastaviti terapiju enoksaparin-natrijumom, sledeća doza prema rasporedu treba se primeniti tek 6 do 8 sati nakon uklanjanja ovojnice. Mesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.

• Akutni infektivni endokarditis

  Primena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim infektivnim endokarditisom zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ako se smatra da je takva primena neophodna, odluka mora biti zasnovana samo nakon pažljive individualne procene odnosa koristi i rizika.

• Mehanički veštački srčani zalisci

  Primena enoksaparin-natrijuma za tromboprofilaksu kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod pacijenata sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima koji su primali enoksaparin-natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su izolovani slučajevi tromboze veštačkog srčanog zaliska. Doprinoseći faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka, ograničavaju procenu ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabeleženi su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti majke i ploda.

• Trudnice sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima

  Primena enoksaparin-natrijuma za tromboprofilaksu kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima koje su primale enoksaparin-natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) u cilju smanjenja rizika od tromboembolijskih događaja, kod 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog praćenja, registrovani su izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale enoksaparin-natrijum za tromboprofilaksu. Trudnice sa mehaničkim srčanim zaliscima mogu imati povećani rizik od pojave tromboembolije.

• Starije osobe

  Nije primećena povećana sklonost ka krvarenju kod starijih lica koja su primala lek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti (naročito pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu imati povećani rizik od pojave komplikacija krvarenja kod terapijskog raspona doziranja. Kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog STEMI-ja savetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i smanjenje doze (videti odeljke 4.2 i 5.2).

• Oštećenje funkcije bubrega

  Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana izloženost enoksaparin-natrijumu što povećava rizik od pojave krvarenja. Kod ovih pacijenata savetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (videti odeljke 4.2 i 5.2).

  Enoksaparin-natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi renalne bolesti (klirens kreatinina

  <15 mL/min) zbog nedovoljno podataka u ovoj populaciji van primene u prevenciji tromboze u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.

  Kako je izloženost enoksaparin-natirjumu značajno povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-30 mL/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapijske i profilaktičke raspone doza (videti odeljak 4.2).

  Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-50 mL/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega.

• Oštećenje funkcije jetre

  Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin-natrijum treba primenjivati oprezno zbog povećanog rizika od nastanka krvarenja. Prilgaođavanje doze zasnovano na praćenju nivoa anti-Xa je nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se zbog toga ne preporučuje (videti odeljak 5.2).

• Mala telesna masa

  Primećeno je povećanje izloženosti enoksaparin-natrijumu kod profilaktičkih doza (neprilagođenim prema telesnog masi) kod žena sa manjom telesnom masom (<45 kg) i muškaraca sa manjom telesnom masom (<57 kg), koje može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga se savetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (videti odeljak 5.2).

• Gojazni pacijenti

  Gojazni pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave tromboembolije. Bezbednosti i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata (BMI >30 kg/m2) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko prilagođavanja doza. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.

• Hiperkalemija

  Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlezde što dovodi do hiperkalemije (videti odeljak 4.8), naročito kod pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom bubrežnom insuficijencijom, prethodno postojećom metaboličkom acidozom kao i pacijenti koji uzimaju lekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju kalijuma (videti odeljak 4.5). Vrednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno, naročito kod pacijenata pod rizikom.

• Sledljivosti

  Niskomolekularni heparini su biološki proizvodi. Kako bi se unapredila mogućnost praćenja njihove upotrebe, naziv i broj serije primenjenog leka potrebno je jasno evidentirati.

  Sadržaj natrijuma

  Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj. zanemarljive količine natrijuma.

Istovremena primena se ne preporučuje:

• Lekovi koji utiču na hemostazu (videti odeljak 4.4),

  Preporučuje se da se primena nekih lekova koji utiču na hemostazu obustavi pre terapije enoksaparin- natrijumom, osim ako njihova upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbeći, enoksaparin-natrijum treba koristiti uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje kada je to prikladno.

  Među te lekove ubrajaju se:

  • sistemski salicilati, acetisalicilna kiselina u antiinflamatornim dozama i NSAIL, uključujući i ketorolak,

  • drugi trombolitici (npr. ateplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulanski (videti odelajk 4.2)

    Istovremena primena uz oprez:

    Sledeći lekovi mogu biti primenjeni uz oprez istovremeno sa enoksaparin-natrijumom:

• Ostali lekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:

  • inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicinlnu kiselinu primenjenu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija), klopidogrel, tiklopidin, i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave krvarenja,

  • dekstran 40,

  • sistemski glukokortikoidi.

• Lekovi koji štede kalijum

  Lekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovih koncentracija u serumu mogu biti primenjeni istovremeno sa enoksaparin-natrijumom uz pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Trudnoća

Ne postoje dokazi da enoksaparin-natrijum prolazi kroz placentalnu barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema dostupnih podataka za prvi trimestar.

Ispitivanja na životinjama nisu dala dokaz da enoksaparin-natrijum poseduje fetotoksični i teratogeni potencijal (videti odeljak 5.3). Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama pokazali su da enoksaparin- natrijum minimalno prolazi kroz placentu.

Enoksaparin-natrijum treba koristiti tokom trudnoće samo ako lekar ustanovi da postoji jasna potreba. Trudnice koje primaju enoksaparin-natrijum treba pažljivo pratiti kako bi se uočili mogući znaci krvarenja ili prevelike antikoagulacije i trebaju biti upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sveukupno, podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabeležen kod žena koje nisu u drugom stanju, izuzev rizika primećenog kod trudnica sa mehaničkim veštačkim srčanim zaliscima (videti odeljak 4.4).

Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije enoksaparin-natrijumom pre njene primene (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se nepromenjen enoksaparin-natrijum izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod pacova u laktaciji, koncentracija enoksaparin-natrijuma ili njegovi metabolita se u maloj meri izlučuje u mleko. Oralna apsorpcija enoksaparin-natrijuma je malo verovatna. Inhixa se može koristiti tokom dojenja.

Plodnost

Nema kliničlih podataka o uticaju enoksaparin-natrijuma na plodnost. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala ni na kakav uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).

Enoksaparin-natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbedonosnog profila

Enoksaparin-natrijum je procenjivan na više od 15000 pacijenata koji su primali enoksaparin-natrijum u kliničkim ispitivanjima. To je uključivalo 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom od pojave tromboembolijskih komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod akutno obolelih internističkih pacijenata sa značajno ograničenom pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva terapije nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176 slučajeva terapije akutnog STEMI.

Režim primene enoksaparin-natrijuma primenjen tokom ovih kliničkih ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin-natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno za profilaksu duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno obolelih medikamentozno lečenih pacijenata sa značajno ograničenom pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE, pacijenti su primali enoksaparin-natrijum u supkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati ili u supkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom na dan. U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q- zupca, doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c. svakih 12 sati, dok je u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI režim doziranja enoksaparin-natirjuma uključivao primenu intravenske bolus doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primenjivala supkutana doza od 100 i.j. (1 mg/kg) svakih 12 sati.

U kliničkim ispitivanjima, krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza su bile najčešće prijavljivane reakcije (videti odeljak 4.4 i „Opis odabranih neželjenih destava“ u nastavku).

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Ostala neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva prijavljena u postmarketinškom periodu), navedena su u nastavku.

Učestalost pojavljivanja definisana je kao: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase sistema organa neželjena dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.

Poremećaji krvi i limfnog sistema

• Često: krvarenja, hemoragijska anemija*, trombocitopenija, trombocitoza

• Retko: eozinofilija*

• Retko: slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u nekim slučajevima tromboza je bila komplikovana infarktom miokarda ili ishemijom ekstremiteta (videti odeljak 4.4).

  Poremećaji imunskog sistema

• Često: alergijske reakcije

• Retko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*

  Poremećaji nervnog sistema

• Često: glavobolja*

  Vaskularni poremećaji

• Retko: spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije su imale za posledicu neurološke povrede različitog stepena, uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (videti odeljak 4.4)

  Hepatobilijarni poremećaji

• Veoma često: povećane vrednosti enzima jetre (naročito transaminaze > 3 puta iznad gornje granice)

• Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*

• Retko: holestatsko oštećenje jetre*

  Poremećaji kože i potkožnog tkiva

• Često: urtikarija, svrab, eritem

• Povremeno: bulozni dermatitis

• Retko: alopecija*

• Retko: kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično javlja na mestu davanja injekcije (ovom fenomenu obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova, infiltriranih i bolnih).

  Noduli na mestu davanja injekcije* (inflamatorni noduli koji ne pretstavljaju cistično nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne bi trebali dovesti do prekida terapije.

  Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva

• Retko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 meseca)

  Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

• Često: hematom na mestu davanja injekcije, bol na mestu davanja injekcije, ostale reakcije na mestu davanja injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosetljivost, zapaljenje, pojava mase, bol ili reakcija)

• Povremeno: lokalna iritacija, nekroza kože na mestu davanja injekcije

  Ispitivanja

• Retko: hiperkalijemija* (videti odeljke 4.4 i 4.5)

Opis odabranih neželjenih dejstava

Krvarenja

Uključivala su ozbiljna krvarenja, prijavljena u najviše 4,2 % pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su fatalan ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja su se smatrale ozbiljnim:

(1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj, ili (2) ako je krvarenje bilo praćeno smanjenjem hemoglobina ≥2 g/dL ili transfuzijom 2 ili više jedinica derivata krvi. Retroperitonealna i intrakranijalna krvarenja se uvek smatraju ozbiljnim.

Kao i kod ostalih antikoagulanasa, kravrenje može da se desi u prisustvo udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju, invazivne procedure ili istovremena primena lekova koji utiču na hemostazu (videti odeljke 4.4 i 4.5).

α: kao što su hematomi, ekhimoze osim na mestu uboda injekcije, hematomi oko rane, hematurija, epistaksa i gastrointestinalna krvarenja.

Trombocitopenija i trombocitoza

β: povećanje broja trombocita >400 G/L Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost enoksaparin-natrijuma kod dece nije utvrđena (videti odeljal 4.2). Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Znaci i simptomi

Slučajno predoziranje enoksaparin-natrijumom nakon i.v., ekstrakorporalne ili s.c. primene može dovesti do pojave komplikacija u vidu krvarenja. Nije izgledno da će se enoksaparin-natrijum resorbovati nakon oralne primene, čak i ako se primene visoke doze.

Terapija

Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj meri neutralisati sporom i.v. injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od ubrizgane doze enoksaparin-natrijuma; 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma, ako je enoksaparin-natrijum bio primenjen u prethodnih 8 sati.

Infuzija 0,5 mg protamina na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin-natrijuma može se primeniti, ako je enoksaparin- natrijum bio primenjen duže od 8 sati pre primene protamina, ili ako se utvrdi da je druga doza protamina potrebna. Ako je od injekcije enoksaparin-natrijuma prošlo više od 12 sati, primena protamina možda ni neće biti potrebna. Međutim, čak i uz visoke doze protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin-natrijuma nikada se u potpunosti ne neutralizira (maksimalno oko 60%) (videti informacije o propisivanju protaminskih soli).