Sorafenib Teva 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Sorafenib 200mg
Hepatocelularni karcinom
Lek Sorafenib Teva je indikovan za lečenje hepatocelularnog karcinoma (videti odeljak 5.1.) Karcinom bubrežnih ćelija
Lek Sorafenib Teva je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija zasnovana na primeni interferona-alfa ili interleukina-2 nije bila uspešna, odnosno kod kojih se smatra da takva terapija nije adekvatna.
Diferentovani karcinom tireoidne žlezde
Lek Sorafenib Teva je indikovan za terapiju pacijenata sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferentovanim (papilarnim/folikularnim/Hürthle ćelija) karcinomom tireoidne žlezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.
Lečenje lekom Sorafenib Teva treba da nadgleda lekar koji ima iskustva u primeni terapija protiv kancera. Doziranje
Preporučena doza leka Sorafenib Teva kod odraslih iznosi 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta na dan (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).
Lečenje treba nastaviti sve dok se ne zabeleži klinička korist, ili dok se ne javi neprihvatljiva toksičnost.
Prilagođavanja doze
U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lek, zbrinjavanje može da iziskuje prevremeni prekid terapije ili smanjenje doze sorafeniba.
Ukoliko je dozu leka neophodno smanjiti tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu leka Sorafenib Teva treba smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom na dan (videti odeljak 4.4).
Kada je neophodno smanjenje doze tokom terapije diferentovanog karcinoma tireoidne žlezde (engl. differentiated thyroid carcinoma – DTC), dozu leka Sorafenib Teva treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno u podeljenim dozama (dve tablete od 200 mg i jedna tableta od 200 mg u razmaku od 12 sati).
Ukoliko dozu treba dodatno smanjiti, doza leka Sorafenib Teva se može smanjiti na 400 mg sorafeniba na dan podeljena u dve doze (dve tablete od 200 mg u razmaku od dvanaest sati), a nakon toga ukoliko je potrebno, može se dodatno smanjiti na jednu tabletu od 200 mg jednom na dan. Nakon poboljšanja nehematoloških neželjenih reakcija, doza leka Sorafenib Teva može se povećati.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Sorafenib Teva kod dece i adolescenata uzrasta do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primeni kod ove starosne grupe.
Starije osobe
Kod starijih osoba (starijih od 65 godina) dozu leka nije potrebno prilagođavati.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata kojima je potrebna dijaliza (videti odeljak 5.2).
Savetuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno oštećenje) dozu leka nije potrebno prilagođavati. Nema podataka o primeni kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa malim ili umerenim sadržajem masnoća. Ako pacijent želi da konzumira obrok sa velikim sadržajem masnoća, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutati sa čašom vode.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Dermatološka toksičnost
Reakcija na koži šaka i stopala (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije izazvane sorafenibom. Prema uobičajenim kriterijumima stepena toksičnih dejstava (engl. Common Toxicity Criteria, CTC), navedene reakcije se rangiraju kao toksična dejstva 1. i 2. stepena, i obično se javljaju tokom prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Lečenje dermatoloških toksičnosti može uključivati topikalnu terapiju za ublažavanje simptoma, privremeni prekid terapije i/ili prilagođavanje doze sorafeniba,
odnosno, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajni prekid lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8). Hipertenzija
Kod pacijenata lečenih sorafenibom zabeleženo je povećanje učestalosti arterijske hipertenzije. Obično se radilo o blagoj do umerenoj hipertenziji, koja se javljala na samom početku lečenja, i uspešno lečila standardnim antihipertenzivima. Krvni pritisak pacijenata treba redovno pratiti i po potrebi lečiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučaju teške ili perzistentne hipertenzije, odnosno ukoliko se javljaju hipertenzivne krize uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, treba razmotriti trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).
Aneurizme i disekcije arterije
Primena inhibitora VEGF puta kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez nje može uzrokovati stvaranje aneurizmi i/ili disekcija arterije. Pre početka terapije lekom Sorafenib Teva, potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Hipoglikemija
Tokom terapije sorafenibom prijavljeno je smanjivanje koncentracije glukoze u krvi, koje je u nekim slučajevima bilo klinički simptomatsko i zahtevalo je hospitalizaciju zbog gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije, sorafenib treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod osoba obolelih od dijabetesa treba redovno kontrolisati kako bi se donela odluka o podešavanju doze antidijabetika.
Hemoragija
Nakon primene sorafeniba, može se povećati rizik od pojave krvarenja. Ukoliko se javi bilo kakvo krvarenje koje iziskuje medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U jednoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1), učestalost događaja srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja, zabeležena u grupi lečenoj sorafenibom, bila je veća (4,9%) nego u grupi koja je primala placebo (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1), učestalost događaja srčane ishemije/infarkta kao posledice lečenja bila je 2,7% kod pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 1,3% u grupi koja je primala placebo. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija, kao i pacijenti koji su nedavno imali infarkt miokarda, isključeni su iz ovih studija. Kod pacijenata koji razviju srčanu ishemiju i/ili infarkt miokarda, treba razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije sorafenibom (videti odeljak 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može dovesti do povećanog rizika od pojave ventrikularnih aritmija. Sorafenib treba primenjivati oprezno kod pacijenata koji imaju ili kod kojih bi moglo da se razvije produženje QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, pacijenti lečeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji uzimaju određene antiaritmike ili druge lekove koji dovode do produženja QT intervala, kao i oni sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Kada se sorafenib primenjuje kod ovih pacijenata treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijuma, kalijuma i kalcijuma).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je povremeni događaj i prijavljen je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ona nije bila povezana sa očiglednim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).
Sindrom lize tumora
Slučajevi sindroma lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome – TLS), od kojih su neki bili sa smrtnim ishodom, prijavljeni su tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata koji su lečeni sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju visoko opterećenje tumorom, postojeću hroničnu bubrežnu insuficijenciju, oliguriju, dehidrataciju, hipotenziju i kiselu reakciju urina. Ovi pacijenti treba da budu pažljivo praćeni i odmah lečeni kao što je klinički indikovano, i potrebno je razmotriti uvođenje profilaktičke hidratacije.
Oštećenje funkcije jetre
Nema raspoloživih podataka vezanih za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško oštećenje). S obzirom na to da se sorafenib uglavnom eliminiše putem jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može doći do povećane izloženosti sorafenibu (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena primena varfarina
Tokom terapije sorafenibom kod nekih pacijenata koji su istovremeno lečeni varfarinom retko je prijavljivano krvarenje ili povećana vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno pratiti, kako bi se uočile promene protrombinskog vremena i INR, odnosno klinički ispoljene epizode krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Nisu sprovedene zvanične studije uticaja sorafeniba na zarastanje rana. Iz predostrožnosti, kod pacijenata podvrgnutih većim hirurškim intervencijama preporučuje se privremen prekid terapije sorafenibom. Kliničko iskustvo vezano za najpogodniji momenat ponovnog uvođenja sorafeniba u postoperativnom periodu je ograničeno. Stoga odluku o nastavku terapije sorafenibom nakon većih hirurških intervencija treba zasnivati na kliničkoj proceni adekvatnosti zarastanja rane.
Starije osobe
Prijavljeni su slučajevi insuficijencije bubrega. Treba razmotriti praćenje funkcije bubrega. Interakcije sa drugim lekovima
Pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koji se metabolišu/eliminišu iz organizma pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9, preporučuje se oprez (videti odeljak 4.5).
Oprez se preporučuje pri istovremenoj primeni sorafeniba i docetaksela (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji izazivaju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može dovesti do smanjenja bioraspoloživosti sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre početka terapije antibioticima.
Prijavljena je veća stopa smrtnosti kod pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su lečeni sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom na bazi platine. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija lečenih sorafenibom kao dodatak paklitakselu/karboplatinu, HR (engl. Hazard Ratio,) za ukupno preživljavanje iznosio je 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a kao dodatak gemcitabinu/cisplatinu 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nije preovladavao nijedan pojedinačni uzrok smrti, već je kod pacijenata lečenih sorafenibom kao dodatkom hemioterapijama na bazi platine uočena veća učestalost neželjenih reakcija u vidu respiratorne insuficijencije, krvarenja i infekcija.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Diferentovani karcinom tiroidne žlezde (DTC)
Pre početka terapije, lekarima se preporučuje da pažljivo procene prognozu svakog pacijenta posebno uzimajući u obzir najveću veličinu lezije (videti odeljak 5.1), simptome povezane sa bolešću (videti odeljak 5.1) i brzinu progresije bolesti.
Ako se sumnja na neželjene reakcije, zbrinjavanje može da zahteva privremenu obustavu terapije sorafenibom ili smanjenje doze leka. U studiji 5 (videti odeljak 5.1), kod 37% ispitanika je došlo do obustave primene, dok je kod 35% ispitanika doza bila smanjena već u prvom ciklusu terapije sorafenibom.
Smanjenje doze je bilo samo delimično uspešno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se savetuje ponovna procena koristi i rizika uzimajući u obzir antitumorsko delovanje i podnošljivost.
Hemoragija kod diferentovanog karcinoma tiroidne žlezde (DTC)
Zbog potencijalnog rizika od krvarenja, pre primene sorafeniba kod pacijenata sa DTC, potrebno je lečiti trahealne, bronhijalne i ezofagealne infiltrate lokalizovanom terapijom.
Hipokalcemija kod diferentovanog karcinoma tiroidne žlezde (DTC)
Kada se sorafenib primenjuje kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u krvi. U kliničkim ispitivanjima, hipokalcemija je bila češća i ozbiljnija kod pacijenata sa DTC, posebno sa hipoparatiroidizmom u anamnezi, u poređenju sa pacijentima sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4, zabeležena je kod 6,8% odnosno 3,4% pacijenata sa DTC koji primaju sorafenib (videti odeljak 4.8). Tešku hipokalcemiju je potrebno korigovati kako bi se sprečile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (videti odeljak Produženje QT intervala).
Supresija TSH kod diferentovanog karcinoma tiroidne žlezde (DTC)
U studiji 5 (videti odeljak 5.1), zabeleženo je povećanje koncentracije TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su lečeni sorafenibom. Kada se sorafenib primenjuje kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije TSH.
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti, koji su u skladu sa kriterijumima prognostičke grupe MSKCC-a (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) svrstani u grupu visoko rizičnih, nisu bili uključeni u kliničku studiju III faze karcinoma bubrežnih ćelija (videti studija 1 u odeljku 5.1) pa odnos koristi i rizika kod takvih pacijenata nije procenjen.
Informacije o supstancama sa potvrđenim dejstvom
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmola (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma“.
Induktori metaboličkih enzima
Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene jedne doze sorafeniba dovela je do prosečnog smanjenja PIK sorafeniba od 37%. Drugi induktori aktivnosti CYP3A4 i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, poznat i kao kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) takođe mogu da ubrzaju metabolizam sorafeniba, smanjujući time njegovu koncentraciju u plazmi.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjivan kod zdravih dobrovoljaca muškog pola jednom dnevno
tokom 7 dana, nije menjao prosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci upućuju na to da kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba i inhibitora CYP3A4 nisu verovatne.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9
U in vitro uslovima, sorafenib podjednako inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama, istovremena primena 400 mg sorafeniba dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6 ili paklitakselom, supstratom CYP2C8 nije izazvala klinički značajnu inhibiciju. Ovi podaci ukazuju da je moguće da sorafenib pri preporučenoj dozi od 400 mg dva puta dnevno nije in vivo inhibitor enzima CYP2B6 ili CYP2C8.
Dodatno, istovremena terapija sorafenibom i varfarinom, supstratom CYP2C9, nije izazvala promene u srednjoj vrednosti PV-INR u odnosu na placebo. Zbog toga se takođe može očekivati da je rizik za klinički značajnu in vivo inhibiciju CYP2C9 mali. Ipak kod pacijenata koji uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati INR (videti odeljak 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19
Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstromorfana ili omeprazola koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6 odnosno CYP2C19 nije promenila izloženost ovim lekovima. To ukazuje da sorafenib nije inhibitor ni induktor ovih citohrom P450 izoenzima. Stoga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima tih enzima nisu verovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9
U in vitro uslovima, sorafenib je inhibirao glukuronidaciju koja se odvija putem UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza nije poznat (videti odeljak 4.4).
In vitro studije indukcije enzima CYP
Nakon primene sorafeniba na kulturu humanih ćelija jetre, aktivnost CYP1A2 i CYP3A4 se nije promenila, što ukazuje na to da sorafenib verovatno nije induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
U in vitro uslovima se pokazalo da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Pri istovremenoj primeni sorafeniba, mogućnost povećanja koncentracija supstrata P-gp u plazmi, kakav je digoksin, se ne može isključiti.
Kombinacija sa drugim antineoplasticima
U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan u kombinaciji sa uobičajenim dozama različitih antineoplastika, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
-
Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), sa trodnevnim prekidom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina), nije izazvala značajniji uticaj na farmakokinetiku paklitaksela.
-
Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno bez prekida u doziranju sorafeniba) dovela je do 47%-tnog povećanja izloženosti sorafenibu, do 29%-tnog povećanja izloženosti paklitakselu, i do 50%- tnog povećanja izloženosti 6-OH paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nema potrebe za prilagođavanjem doze kada se paklitaksel i karboplatin primenjuju
istovremeno sa sorafenibom uz trodnevni prekid u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sorafeniba bez prekida u doziranju, nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana, neprekinuta primena) nije dovela do značajne promene izloženosti sorafenibu, ali je došlo do povećanja od 15-50% u izloženosti kapecitabinu i povećanja od 0-52% u izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja izloženosti 5-FU i kapecitabinu kad se primenjuju istovremeno sa sorafenibom nije poznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena primena sa sorafenibom dovela je do povećanja PIK doksorubicina za 21%. Kada se primenjivao sa irinotekanom čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 zabeleženo je 67-120%-tno povećanje PIK SN-38, i 26-42%-tno povećanje PIK irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza nije poznat (videti odeljak 4.4).
Docetaksel
Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 jednom na svakih 21 dan) sa sorafenibom (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno od 2. do 19. dana tokom ciklusa od 21 dana sa trodnevnim prekidom u doziranju docetaksela) dovela je do povećanja PIK docetaksela od 36-80%, i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).
Kombinacije s drugim lekovima
Neomicin
Istovremena primena neomicina, nesistemskog antimikrobnog leka koji se koristi za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na enterohepatično recikliranje sorafeniba (videti odeljak 5.2, Metabolizam i eliminacija) što izaziva smanjeno izlaganje sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom tokom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu smanjila se za 54%. Dejstva drugih antibiotika nisu istraživana ali će verovatno zavisiti od njihove sposobnosti da utiču na mikroorganizme koji iskazuju aktivnost glukuronidaze.
Trudnoća
Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, koja je uključivala i pojavu malformacija (videti odeljak 5.3). Kod pacova se pokazalo da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze kroz placentu, pa se pretpostavlja da štetno deluju na plod. Sorafenib ne treba primenjivati kod trudnica osim ukoliko to nije apsolutno neophodno, nakon pažljivog razmatranja potrebe majke za ovim lekom, i rizika koji on predstavlja za plod.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije. Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u humano mleko. Kod životinja su se sorafenib i/ili njegovi metaboliti izlučivali u mleko. S obzirom na to da sorafenib može štetno da utiče na rast i razvoj novorođenčeta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom terapije sorafenibom.
Plodnost
Rezultati studija sprovedenih na životinjama ukazuju da sorafenib može umanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema nikakvih dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Najvažnije ozbiljne neželjene reakcije bile su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, hepatitis izazvan lekovima, krvarenje i hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, umor, alopecija, infekcija, reakcija na koži šaka i stopala (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA-i) i osip.
Neželjene reakcije prijavljene u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog perioda navedene su u Tabeli 1 u nastavku, prema klasama sistema organa (navedenim u MedDRA) i učestalosti. Prema učestalosti, neželjene reakcije su definisane kao: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥1/1000 do < 1/100), retke (≥1/10000 do < 1/1000), nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe, neželjene reakcije prikazane su po redosledu opadajuće ozbiljnosti.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili tokom postmarketinške upotrebe
| Klasa sistema organa | Veoma često | Često | Povremeno | Retko | Nepoznato |
| Infekcije i infestacije | infekcija | folikulitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | limfopenija | leukopenija neutropenija anemijatrombocitopenija | |||
| Poremećaji imunskog sistema | reakcije preosetljivosti (uključujući reakcije na koži i urtikariju) anafilaktičkareakcija | angioedem | |||
| Endokrini poremećaji | hipotireoza | hipertireoza | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | anoreksija hipofosfatemija | hipokalcemija hipokalemija hiponatremija hipoglikemija | dehidracija | sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijskiporemećaji | depresija | ||||
| Poremećaji nervnog sistema | periferna senzorna neuropatija disgeuzija | reverzibilna posteriorna leukoencefalopatija* | encefalopatija° |
| Poremećaji uha ilabirinta | tinitus | ||||
| Kardiološki poremećaji | kongestivna srčana insuficijencija*ishemija i infarkt miokarda* | produženje QT intervala | |||
| Vaskularni poremećaji | krvarenje (uključujući krvarenje u digestivnom*, respiratornom traktu* i cerebralna hemoragija*)hipertenzija | naleti crvenila praćeni osećajem vrućine | hipertenzivna kriza* | aneurizme i disekcije arterije | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | rinoreja disfonija | događaji nalik intersticijalnoj bolesti pluća* (pneumonitis, radijacioni pneumonitis,akutni respiratorni distres itd.) | |||
| Gastrointestinal ni poremećaji | Dijareja mučnina povraćanje konstipacija | stomatitis (uključujući suva usta i glosodiniju) dispepsija disfagija gastroezofagealnarefluksna bolest | pankreatitis gastritis gastrointestinalne perforacije* | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | povećanje vrednosti bilirubina i žutica,holecistitis, holangitis | hepatitis izazvan lekovima* | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | suva koža osip alopecijareakcija na koži šaka i stopala** eritemsvrab | keratoakantom/ karcinom skvamoznih ćelija kože eksfolijativni dermatitisakne ljuštenje kože hiperkeratoza | ekcemmultiformni eritem | recidiv radijacionog dermatitisa Stevens-Johnson-ov sindromleukocitoklastični vaskulitis toksična epidermalnanekroliza* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistemai vezivnog tkiva | artralgija | mijalgija mišićni spazam | rabdomioliza | ||
| Poremećajibubrega i urinarnog sistema | bubrežnainsuficijencija proteinurija | nefrotski sindrom |
| Poremećajireproduktivnog sistema i dojki | erektilna disfunkcija | ginekomastija | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | zamorbol (uključujući bol u ustima, trbuhu i kostima, bol izazvana tumorom, i glavobolja)groznica | astenija bolest nalikgripu zapaljenje sluzokože | |||
| Ispitivanja | smanjena telesna masapovećana vrednost amilaze povećana vrednost lipaze | prolazno povećanje vrednosti transaminaza | prolazno povećanje alkalne fosfataze u krvi poremećaj vrednosti INR-a, poremećaj vrednostiprotrombina |
* Neželjene reakcije mogu biti životno ugrožavajuće ili sa smrtnim ishodom. Ove neželjene reakcije su ili povremene ili ređe od povremenih.
** Reakcija na koži šaka i stopala odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA.
° Slučajevi su zabeleženi tokom postmarketinškog perioda.
Dodatne informacije o odabranim neželjenim reakcijama
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama koje su sponzorisale kompanije, kongestivna srčana insuficijencija prijavljena je kao neželjena reakcija kod 1,9% pacijenata lečenih sorafenibom (N = 2276). U studiji 11213 (RCC) neželjene reakcije konzistentne sa kongestivnom srčanom insuficijencijom prijavljene su kod 1,7% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,7% onih koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC), ova neželjena reakcija prijavljena je kod 0,99% pacijenata lečenih sorafenibom i 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije o posebnim populacijama
U kliničkim studijama su se određene neželjene reakcije, kao što su reakcija na koži šaka i stopala, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nego u studijama kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa HCC (studija 3) i RCC (studija 1)
Povećane vrednosti lipaze i amilaze su često prijavljivane. Povećane vrednosti lipaze CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) stepena 3 ili 4 javile su se kod 11% odnosno 9% pacijenata u grupi lečenoj sorafenibom u studiji 1 (RCC) odnosno studiji 3 (HCC), u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Povećanja vrednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljena su kod 1% odnosno 2% pacijenata u grupi koja je primala sorafenib u studiji 1 odnosno studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj od placebo grupa. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenta lečena sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata lečenih sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2) i kod 1 od 451 pacijenta (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, zabeležen kod 45% odnosno 35% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 12% odnosno 11% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1 odnosno 3. Hipofosfatemija CTCAE stepena 3 (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata lečenih sorafenibom i 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo a u studiji 3 kod 11% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 2% pacijenata u grupi koja je primala placebo. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije CTCAE stepena 4 (< 1 mg/dL) ni kod pacijenata lečenih sorafenibom ni kod pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, a zabeležen je jedan slučaj u grupi koja je primala placebo u studiji 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa sorafenibom nije poznata.
Odstupanja u nalazima laboratorijskih analiza CTCAE stepena 3 ili 4 koja se javljaju kod ≥ 5% pacijenata lečenih sorafenibom uključivala su limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je zabeležena kod 12% odnosno 26,5% pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u kliničkim studijama 1 odnosno 3. U većini izveštaja hipokalcemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1 ili 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0-7,0 mg/dL) zabeležena je kod 1,1% i 1,8% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,2% i 1,1% pacijenata u grupi koja je primala placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (< 6,0 mg/dL) kod 1,1% i 0,4% pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,5% i 0% pacijenata u grupi koja je primala placebo u studijama 1 odnosno 3. Etiologija hipokalcemije udružene sa sorafenibom nije poznata.
U kliničkim studijama 1 i 3 zabeležene su smanjene vrednosti kalijuma kod 5,4 % odnosno 9,5 % pacijenata lečenih sorafenibom u poređenju sa 0,7 % odnosno 5,9 % pacijenata koji su primali placebo. U većini izveštaja hipokalemija je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 zabeležena je kod 1,1 % odnosno 0,4 % pacijenata lečenih sorafenibom i kod 0,2 % odnosno 0,7 % pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo izveštaja o hipokalemiji CTCAE stepena 4.
Odstupanja u rezultatima laboratorijskih analiza kod pacijenata sa DTC (studija 5)
Hipokalcemija je zabeležena kod 35,7% pacijenata koji su primali sorafenib u poređenju sa 11,0% pacijenata koji su primali placebo. Većinom je zabležena hipokalcemija niskog stepena. Hipokalcemija CTCAE stepena 3 zabeležena je kod 6,8% pacijenata koji su primali sorafenib u poređenju sa 1,9% pacijenata iz placebo grupe, dok je hipokalcemija CTCAE stepena 4 zabeležena kod 3,4% pacijenata koji su primali sorafenib u poređenju sa 1,0% pacijenata iz placebo grupe.
Ostala klinički značajna odstupanja laboratorijskih analiza koja su zabeležena u studiji 5 su prikazana u Tabeli 2.
Tabela 2: Odstupanja u rezultatima laboratorijskih analiza kao posledica terapije prijavljena kod pacijenata sa DTC tokom dvostruko slepog perioda (studija 5)
| Laboratorijski parametar (kod % ispitanih uzoraka) | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 | ||||
| Svi stepeni* | Stepen3* | Stepen 4* | Svi stepeni* | Stepen3* | Stepen 4* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||||
| Anemija | 30.9 | 0.5 | 0 | 23.4 | 0.5 | 0 |
| Trombocitopenija | 18.4 | 0 | 0 | 9.6 | 0 | 0 |
| Neutropenija | 19.8 | 0.5 | 0.5 | 12 | 0 | 0 |
| Limfopenija | 42 | 9.7 | 0.5 | 25.8 | 5.3 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||||
| Hipokalemija | 17.9 | 1.9 | 0 | 2.4 | 0 | 0 |
| Hipofosfatemija** | 19.3 | 12.6 | 0 | 2.4 | 1.4 | 0 |
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||||
| Povećanje vrednosti bilirubina | 8.7 | 0 | 0 | 4.8 | 0 | 0 |
| Povećanje vrednosti ALT | 58.9 | 3.4 | 1.0 | 24.4 | 0 | 0 |
| Povećanje vrednosti AST | 53.6 | 1.0 | 1.0 | 14.8 | 0 | 0 |
| Ispitivanja | ||||||
| Povećanje vrednosti amilaze | 12.6 | 2.4 | 1.4 | 6.2 | 0 | 1.0 |
| Povećanje vrednosti lipaze | 11.1 | 2.4 | 0 | 2.9 | 0.5 | 0 |
* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene reakcije (CTCAE), verzija 3.0
** Etiologija hipofosfatemije povezane sa sorafenibom nije poznata
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema specifične terapije za predoziranje sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je 800 mg dva puta na dan. Neželjeni događaji, zabeleženi pri ovoj dozi, bili su prvenstveno dijareja i promene na koži. Ukoliko se posumnja na predoziranje, uzimanje sorafeniba treba prekinuti i po potrebi sprovesti potpornu terapiju.
Farmakološki podaci - Sorafenib 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01EX02
Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji je i u in vitro i u in vivo uslovima pokazao antiproliferaciona i antiangiogena svojstva.
Mehanizam delovanja i farmakodinamska dejstva
Sorafenib je inhibitor multikinaze, koji u in vitro uslovima smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija. Kod miševa kojima je odstranjen timus, sorafenib inhibira rast širokog spektra humanih tumorskih ksenotransplantata i smanjuje angiogenezu u tumorskom tkivu. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta unutar ćelije tumora (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i vaskulaturi tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- beta). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR- beta receptori tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba su ispitivane kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC) kao i kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidne žlezde (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko-slepa, placebom kontrolisana, klinička studija III faze, sprovedena kod 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su komparabilne između grupe koja je uzimala sorafenib i placebo grupe po pitanju ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusa (status 0: 54% u odnosu na 54%; status 1: 38% u odnosu na 39%; status 2: 8% u odnosu na 7%), TNM stadijuma (stadijum I:
< 1% u odnosu na < 1%; stadijum II: 10,4% u odnosu na 8,3%; stadijum III: 37,8% u odnosu na 43,6%; stadijum IV: 50,8% u odnosu na 46,9%), i BCLC stadijuma (stadijum B: 18,1% u odnosu na 16,8%; stadijum C: 81,6% u odnosu na 83,2%; stadijum D: < 1% u odnosu na 0%).
Ova studija je prekinuta nakon što je planirana privremena analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69, p = 0,00058, videti tabelu 3).
Ova studija daje ograničene podatke kod pacijenata sa oštećenjem jetre Child-Pugh stadijuma B, a samo jedan pacijent sa Child-Pugh stadijumom C bio je uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma
| Parametar Efikasnosti | Sorafenib(N = 299) | Placebo(N = 303) | P-vrednost | HR (95% CI) |
| Ukupno preživljavanje, [medijana, nedelje (95% CI)] | 46,3(40,9; 57,9) | 34,4(29,4; 39,4) | 0,00058* | 0,69(0,55; 0,87) |
| Vreme do progresije [medijana, nedelje (95% CI)]** | 24,0(18,0; 30,0) | 12,3(11,7; 17,1) | 0,000007 | 0,58(0,45; 0,74) |
CI = Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
*statistički značajno jer je p-vrednost ispod prethodno određene O'Brien Fleming-ove granice prekida od 0,0077
** nezavisni radiološki izveštaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko-slepoj, placebom kontrolisanoj studiji III faze (studija 4, 11849) procenjivana je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija koja je sprovedena u Kini, Tajvanu i Koreji potvrdila je nalaze studije 3 vezane za povoljni profil koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).
Prema prethodno određenim faktorima stratifikacije (ECOG status, prisutnost ili odsutnost makroskopske vaskularne invazije i/ili širenje tumora izvan jetre) u obe studije, 3 i 4, odnos HR konzistentno je bio povoljniji za sorafenib u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da je uticaj terapije kod pacijenta sa udaljenim metastazama na početku lečenja manje izražen.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbednost i efikasnost sorafeniba u lečenju uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), proučavane su u dve kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija III faze, sprovedena kod 903 pacijenta. U nju su bili uključeni isključivo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija, podtipom karcinom svetlih ćelija, koji su prema kriterijumima MSKCC-a (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center) označeni kao malo rizični ili umereno rizični. Primarni parametri praćenja bili su ukupno preživljavanje i preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS).
Prema skali ECOG približno polovina pacijenata je imala performans status 0, dok je, prema MKSCC-kriterijumima, druga polovina spadala u prognostičku grupu malog rizika.
PFS je utvrđen "slepim" nezavisnim radiološkim pregledom i vrednovan u skladu sa kriterijumima RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja se lečila sorafenibom, medijana PFS iznosila je 167 dana, a kod onih randomizovanih u grupu koja je primala placebo 84 dana (HR = 0,44; 95%-ni CI: 0,35-0,55; p< 0,000001). Životna dob, prognostička grupa prema MSKCC, PS (engl. performance status) po ECOG kriterijumima i ranije sprovedena terapija, nisu imali uticaja na postignuti terapijski efekat.
Privremena analiza ukupnog preživljavanja, (druga periodična analiza), sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva od 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala sorafenib, medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca, a kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo 15,9 meseci (HR = 0,77; 95%-ni CI: 0,63-0,95; p
= 0,015). U vreme sprovođenja analize, oko 200 pacijenata koji su lečenih placebom prebačeno je na sorafenib.
Studija 2 bila je studija II faze, a ispitivane su posledice prekida lečenja sorafenibom kod obolelih od metastatskih malignih bolesti, uključujući i RCC. Pacijenti lečeni sorafenibom, čija je osnovna bolest bila klinički stabilna, randomizovani su u placebo grupu ili u onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Kod obolelih od RCC lečenih sorafenibom, preživljavanje tokom koga osnovna bolest nije napredovala je bilo značajno duže (163 dana), nego u grupi lečenoj placebom (41 dan) (p = 0,0001, HR = 0,29).
Diferentovani karcinom tireoidne žlezde (DTC)
Studija 5 (studija 14295) je bila međunarodna, multicentrična, randomizovana dvostruko slepa, placebom kontrolisana studija faze III kod 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim DTC koji nije reagovao na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-free survival, PFS) procenjeno slepim, nezavisnim pregledom radioloških podataka prema kriterijumima RECIST, bilo je primarni parametar praćenja studije. Sekundarni parametri praćenja studije uključivali su ukupno preživljavanje (engl. Overall survival, OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljeno da primaju lek sorafenib u otvorenom delu studije.
Pacijenti su bili uključeni u studiju ako su imali progresiju bolesti u periodu od 14 meseci od uključenja u studiju i DTC koji nije reagovao na terapiju radioaktivnim jodom (engl. Radioactive iodine, RAI). DTC koji nije reagovao na RAI bio je definisan kao lezija koja ne preuzima jod na RAI snimanju ili kumulativno primanje RAI≥22,2 GBq, ili pojava progresije nakon terapije RAI u periodu od 16 meseci od uključenja u studiju ili nakon dve terapije RAI u razmaku od 16 meseci.
Početni demografski podaci i karakeristike pacijenata bili su ravnomerno raspodeljeni u obe terapijske grupe. Metastaze su bile prisutne u plućima kod 86%, u limfnim čvorovima kod 51% i u kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primenjenog radioaktivnog joda pre uključenja bila je približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%), i slabo diferencirani karcinom (9,6%).
Medijana vremena PFS iznosila je 10,8 meseci u grupi pacijenata koja je primala sorafenib u poređenju sa 5,8 meseci u grupi koja je primala placebo (HR=0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrani p<0,0001). Učinak sorafeniba na PFS bio je dosledan nezavisno od geografske regije, starosti iznad ili ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza u kostima.
U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 meseci nakon završetka prikupljanja podataka za završnu analizu PFS, nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između terapijskih grupa (HR je bio 0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrednost od 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja nije postignuta u grupi koja je primala sorafenib, a iznosila je 36,5 meseci u grupi koja je primala placebo. Sto pedeset sedam pacijenata (75%) bilo je randomizovano u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijenata je bilo randomizovano u grupu koja je primala sorafenib u otvorenom delu studije.
Medijana trajanja terapije u dvostruko slepom periodu iznosila je 46 nedelja (opseg 0,3-135) kod pacijenata koji su primali sorafenib i 28 nedelja (opseg 1,7-132) kod pacijenata koji su primali placebo.
Nije bio zabeležen potpuni odgovor prema RECIST-u. Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor + delimični odgovor) prema nezavisnoj radiološkoj proceni bila je veća u grupi koja je primala sorafenib (24 pacijenta, 12,2%) nego u grupi koja je primala placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrani p<0,0001. Kod pacijenata na terapiji sorafenibom koji su imali delimičan odgovor, medijana trajanja odgovora iznosila je 309 dana (95% CI:226, 505 dana).
Post-hoc analiza podgrupa prema maksimalnoj veličini tumora pokazala je da terapijski učinak na PFS ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm ili većom (HR 0,54 (0,41-0,71)), dok je brojčano manji učinak bio zabeležen kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm (HR 0,87 (95% CI: 0,40-1,89)).
Post-hoc analiza podgrupa prema simptomima karcinoma štitaste žlezde na početku lečenja pokazala je da terapijski učinak na PFS ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo i kod simptomatskih i asimptomatskih pacijenata. HR za preživljavanje bez progresije bolesti bio je 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) kod pacijenata sa simptomima na početku terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) kod pacijenata bez simptoma na početku terapije.
Produženje QT intervala
U kliničkoj farmakološkoj studiji, zabeležene su vrednosti QT/QTc intervala kod 31 pacijenata pre početka uzimanja leka i nakon terapije. Nakon jednog terapijskog ciklusa od 28 dana, u vreme maksimalne koncentracije sorafeniba, QTcB je produžen na 4 ± 19 ms i QTcF za 9 ± 18 ms u poređenju sa placebo terapijom na početku. Nijedan ispitanik nije pokazao QTcB ili QTcF > 500 ms tokom EKG praćenja nakon terapije (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežne karlice (isključujući nefroblastom, nefroblastomatoze, sarkom svetlih ćelija, mezoblastični nefrom, renalni medularni karcinom i rabdoidni tumor bubrega) i karcinom jetre i intrahepatičnih bilijarnih puteva (isključujući hepatoblastom) i diferencirani karcinom štitaste žlezde (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija i distribucija
Nakon primene sorafenib tableta prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38%-49% u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, maksimalna koncentracija sorafeniba u plazmi se dostiže za približno 3 sata. Kada se lek daje sa obrokom sa visokim sadržajem masti, resorpcija sorafeniba se smanjuje za 30% u odnosu na primenu na natašte.
Povećanje prosečnog Cmax i PIK je manje od proporcionalnog nakon primene doza većih od 400 mg primenjenih dva puta dnevno. U in vitro uslovima, vezivanje sorafeniba za humane proteine plazme iznosi 99,5%.
Primena višekratnih doza sorafeniba tokom 7 dana dovela je do akumulacije koja je bila 2,5 do 7 puta veća u poređenju sa onom nakon jednokratne primene. Stanje ravnoteže koncentracija sorafeniba u plazmi postiže se u roku od 7 dana, pri čemu je odnos najvećih i najmanjih srednjih koncentracija manji od 2.
Koncentracije sorafeniba u stanju ravnoteže primenjivanog u dozi od 400 mg dva puta na dan bile su procenjene kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde, karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom. Najveća srednja vrednost koncentracije zabeležena je kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde (približno dva puta veća od one zabeležene kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija i hepatocelularnim karcinomom), iako je varijabilnost bila velika kod svih vrsta tumora. Razlog te povećane koncentracije kod pacijenata sa diferenciranim karcinomom štitaste žlezde nije poznat.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvreme eliminacije sorafeniba iz organizma iznosi otprilike 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu posredovanom sa CYP 3A4 i glukuronidaciji posredovanoj sa UGT1A9. Konjugati sorafeniba se mogu cepati u gastrointestinalnom traktu delovanjem bakterijske glukuronidaze, čime se omogućava reapsorpcija nekonjugovane aktivne supstance. Pokazalo se da istovremena primena neomicina utiče na ovaj proces i smanjuje srednju bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
U stanju ravnoteže, na sorafenib otpada otprilike 70-85% cirkulišućih analita u plazmi. Identifikovano je osam metabolita sorafeniba, od kojih pet u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi je piridin N-oksid, koji u in vitro uslovima pokazuje potentnost sličnu onoj koju ima sorafenib. U stanju ravnoteže, ovaj metabolit čini otprilike 9-16% cirkulišućih analita.
Nakon oralne primene sorafeniba u dozi od 100 mg, formulisane u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše tokom 14 dana, pri čemu je 77% nađeno u fecesu a 19% u urinu, u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na mogućnost da bilijarna ekskrecija nepromenjene aktivne supstance doprinosi eliminaciji sorafeniba iz organizma.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka ukazuje da ne postoji odnos između farmakokinetike i starosti (do 65 godina), pola ili telesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedene studije kojima bi se ispitala farmakokinetika sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata. Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetici između pripadnika bele rase i azijata. Oštećenje bubrežne funkcije
U četiri studije I faze, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže, kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega, bila je slična kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. U kliničkoj farmakološkoj studiji (jedna doza od 400 mg sorafeniba), nije zabeležena povezanost između izloženosti sorafenibu i funkcije bubrega kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka za pacijente na dijalizi.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B (blago do umereno), izloženost leku nakon terapijske primene bila je komparabilna i kretala se u istom rasponu kao i kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika (PK) sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh A ili B, bila je slična farmakokinetici kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre stadijuma Child-Pugh C (teško). Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i izloženost leku u ovoj populaciji može biti povećana.
Farmaceutski podaci - Sorafenib 200mg
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (tip 101) Celuloza, mikrokristalna (tip 102) Natrijum-laurilsulfat Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza 2910 (6 cp) Magnezijum- stearat
Omotač tablete:
Opadry 02B240015 Pink, sastava:
Hipromeloza 2910 (5 cp)
Makrogol 400
Titan-dioksid (E 171)
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja. Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage.
i posebne opreme za upotrebu, primenu ili implantaciju leka
Unutrašnje pakovanje je PVC/Aclar/PVC//Al ili OPA/Al/PVC//Al blister sa po 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 8 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.