Zavedos® 10mg prašak za rastvor za injekciju

Odrasli

Za terapiju akutne mijeloidne leukemije (AML), za indukciju remisije kod prethodno nelečenih pacijenata ili za indukciju remisije kod pacijenata sa relapsnom ili refraktarnom akutnom mijeloidnom leukemijom.

U drugoj liniji terapije relapsne akutne limfoblastne leukemije (ALL). Deca

U prvoj liniji terapije akutne mijeloidne leukemije (AML), u kombinaciji sa citarabinom, za indukciju remisije.

U drugoj liniji terapije relapsne akutne limfoblastne leukemije (ALL).

Lek Zavedos se može primenjivati u hemioterapijskim protokolima u kombinaciji sa drugim citotoksičnim agensima (videti odeljak 4.2).

Samo za intravensku primenu. Nije za intratekalnu primenu.

Doziranje se preračunava na osnovu površine tela.

Akutna mijeloidna leukemija (AML)

Odrasli

• 12 mg/m²/dnevno intravenski tokom 3 dana u kombinaciji sa citarabinom ili

• 8 mg/m²/dnevno intravenski tokom 5 dana samostalno ili u kombinaciji.

  Deca

• 10-12 mg/m² dnevno intravenski tokom 3 dana u kombinaciji sa citarabinom.

Akutna limfoblastna leukemija (ALL)

Odrasli

Kada se primenjuje samostalno za lečenje ALL, preporučena doza za odrasle iznosi 12 mg/m²/dnevno intravenski tokom 3 dana.

Deca

10 mg/m²/dnevno intravenski tokom 3 dana, kada se primenjuje samostalno.

NAPOMENA: Navedeno doziranje je u skladu sa opštim preporukama. Pojedinačno doziranje treba uskladiti sa individualnim protokolima.

Svi ovi dozni režimi moraju, ipak, uzeti u obzir hematološki status pacijenta i doze drugih citotoksičnih lekova kada se primenjuju istovremeno.

Sprovođenje drugog terapijskog ciklusa treba odložiti kod pacijenata koji su razvili težak mukozitis sve do oporavka od ovog toksičnog dejstva uz preporučenu redukciju doze leka za 25%.

Za uputstvo o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

• Preosetljivost na idarubicin, na druge antracikline ili antracendione ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Teško oštećenje funkcije jetre

• Teško oštećenje funkcije bubrega

• Nekontrolisane infekcije

• Teška kardiomiopatija

• Nedavni infarkt miokarda

• Teške aritmije

• Perzistentna mijelosupresija

• Prethodna terapija maksimalnim kumulativnim dozama idarubicin-hidrohlorida i/ili drugih antraciklina i antracendiona (videti odeljak 4.4)

• Dojenje treba prekinuti tokom primene terapije (videti odeljak 4.6).

Opšte napomene

Idarubicin treba primenjivati samo pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni citotoksične hemioterapije.

Time se obezbeđuje sprovođenje momentalne i efektivne terapije teških komplikacija bolesti i/ili njene terapije (npr. krvarenje, obimne infekcije).

Pre započinjanja terapije idarubicin-hidrohloridom, potrebno je da se pacijenti oporave od akutnih toksičnosti prethodne citotoksične terapije (poput stomatitisa, neutropenije, trombocitopenije i generalizovanih infekcija).

Hematološka toksičnost

Idarubicin je snažan supresor koštane srži. Teška mijelosupresija će se javiti kod svih pacijenata koji prime terapijsku dozu ovog leka.

Pre i tokom svakog terapijskog ciklusa potrebno je proceniti hematološki profil pacijenta, uključujući određivanje leukocitarne formule.

Dozno-zavisna reverzibilna leukopenija i/ili granulocitopenija (neutropenija) dominantne su manifestacije hematološke toksičnosti idarubicina i predstavljaju najčešću akutnu toksičnost koja ograničava dozu leka. Leukopenija i neutropenija su obično teške, a mogu se javiti i trombocitopenija i anemija. Broj neutrofila i trombocita obično dostiže najmanje vrednosti 10 do 14 dana nakon primene leka; međutim, broj ćelija se obično normalizuje tokom treće nedelje. Tokom faze teške mijelosupresije, prijavljena je smrt usled infekcija i/ili hemoragija. Kliničke posledice teške mijelosupresije mogu biti povišena telesna temperatura, infekcije, sepsa/septikemija, septični šok, krvarenja, hipoksija tkiva ili smrt. Ukoliko dođe do febrilne neutropenije, preporučuje se intravenska primena antibiotika.

Sekundarna leukemija

Kod pacijenata koji su primali antracikline (uključujući i idarubicin) primećena je sekundarna leukemija, sa ili bez preleukemične faze. Sekundarna leukemija je češća kada se takvi lekovi primenjuju u kombinaciji sa antineoplasticima koji oštećuju DNK, kada su pacijenti prethodno bili na terapiji velikim dozama citotoksičnih lekova ili prilikom povećanja doze antraciklina. Ove leukemije mogu imati latentni period od 1 do 3 godine.

Srčana funkcija

Kardiotoksičnost je rizik terapije antraciklinima koji se može manifestovati ranim (tj. akutnim) ili kasnim (tj. odloženim) događajima.

Rani (akutni) događaji

Rana kardiotoksičnost idarubicina uglavnom podrazumeva sinusnu tahikardiju i/ili patološke promene na EKG-u, poput nespecifičnih promena ST-T talasa. Prijavljene su i tahiaritmije, uključujući prevremene ventrikularne kontrakcije i ventrikularnu tahikardiju, bradikardija, kao i atrioventrikularni blok i blok Hisovog snopa. Ovi efekti obično ne najavljuju posledični razvoj odložene kardiotoksičnosti, retko su od kliničkog značaja i generalno ne predstavljaju razlog za prekid terapije idarubicinom.

Kasni (odloženi) događaji

Odložena kardiotoksičnost se obično razvija kasno tokom trajanja terapije ili u roku od 2 do 3 meseca nakon završetka terapije, ali su prijavljeni i kasniji događaji koji su se javili nekoliko meseci do nekoliko godina nakon završetka terapije. Odložena kardiomiopatija se manifestuje smanjenjem ejekcione frakcije leve komore (engl. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) i/ili znacima i simptomima kongestivne srčane insuficijencije (engl. Congestive Heart Failure, CHF) poput dispneje, plućnog edema, sekundarnog edema, kardiomegalije, hepatomegalije, oligurije, ascitesa, pleuralnog izliva i galopirajućeg ritma. Subakutni efekti poput perikarditisa/miokarditisa takođe su prijavljeni. Kongestivna srčana insuficijencija koja može izazvati smrt najteži je oblik kardiomiopatije indukovane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost koja ograničava dozu leka.

Kumulativni dozni limit za intravensku primenu ili oralnu upotrebu idarubicin-hidrohlorida još nije definisan. Međutim, kardiomiopatije povezane sa idarubicinom su prijavljene kod 5% pacijenata koji su primili kumulativne intravenske doze od 150 do 290 mg/m². Dostupni podaci za pacijente koji su primali oralne kumulativne doze idarubicin-hidrohlorida do ukupno 400 mg/m² ukazuju na malu verovatnoću za razvoj kardiotoksičnosti.

Srčanu funkciju pacijenta treba proceniti pre započinjanja terapije idarubicinom i pratiti tokom trajanja terapije kako bi se rizik od teškog oštećenja srca sveo na minimum. Ovaj rizik se može smanjiti redovnim praćenjem ejekcione frakcije leve komore tokom trajanja terapije, sa momentalnim prekidom terapije idarubicinom na prvi znak oštećenja funkcije. Odgovarajući kvantitativni metod za ponovljenu procenu srčane funkcije (procena LVEF) obuhvata snimanje višekanalnom radionuklidnom angiografijom (engl. Multi-Gated Radionuclide Angiography, MUGA) ili ehokardiografiju (ECHO). Preporučuje se početna procena funkcije srca na osnovu elektrokardiograma (ECG) i na osnovu snimanja MUGA ili ECHO, posebno kod pacijenata sa faktorima rizika za povećanu kardiotoksičnost. Potrebno je sprovoditi ponovljena MUGA ili ECHO određivanja ejekcione frakcije leve komore, posebno kod primene većih, kumulativnih doza antraciklina. Tehnika koja se koristi za procenu treba da bude dosledna tokom perioda praćenja.

Faktori rizika za kardiotoksičnost obuhvataju aktivno ili latentno kardiovaskularno oboljenje, prethodnu ili istovremenu radioterapiju u području medijastinuma/perikarda, prethodnu terapiju drugim antraciklinima ili antracendionima i istovremenu upotrebu lekova koji mogu suprimirati kontraktilnost srca ili kardiotoksičnih lekova (npr. trastuzumab). Antraciklini, uključujući idarubicin, ne smeju se davati u kombinaciji sa drugim kardiotoksičnim agensima ukoliko se ne sprovodi pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenata (videti odeljak 4.5). Pacijenti koji dobijaju antracikline nakon prestanka terapije sa drugim kardiotoksičnim agensima, posebno sa onima koji imaju dugo poluvreme eliminacije poput trastuzumaba, takođe mogu imati povećan rizik od razvoja kardiotoksičnosti. Trastuzumab ima varijabilno poluvreme eliminacije. Ova supstanca se može nalaziti u cirkulaciji do 7 meseci. Zbog toga, kada je to moguće, lekari bi trebalo da izbegavaju terapiju zasnovanu na antraciklinima do 7 meseci nakon završetka terapije trastuzumabom. Ukoliko to nije moguće, neophodno je pažljivo praćenje srčane funkcije pacijenta.

Praćenje srčane funkcije mora biti posebno striktno kod pacijenata koji primaju velike kumulativne doze i kod pacijenata sa prisutnim faktorima rizika. Međutim, kardiotoksičnost se može javiti i pri primeni manjih kumulativnih doza idarubicina, bilo da su faktori rizika prisutni ili ne.

Izgleda da kod novorođenčadi i dece postoji veća osetljivost na kardiotoksičnost izazvanu antraciklinima, pa je zbog toga potrebno sprovoditi dugotrajnu periodičnu procenu funkcije srca kod ove populacije pacijenata.

Verovatno je da toksičnost idarubicina i drugih antraciklina i/ili antracendiona ima aditivni karakter. Funkcija jetre i bubrega

Pošto oštećenje funkcije jetre i/ili bubrega može uticati na biološku raspoloživost idarubicina, funkciju jetre i bubrega treba procenjivati na osnovu konvencionalnih kliničkih laboratorijskih testova (koristeći koncentraciju bilirubina i kreatinina u serumu kao indikatore) pre i tokom terapije. U velikom broju kliničkih studija faze III, terapija je bila kontraindikovana ukoliko je koncentracija bilirubina ili kreatinina u serumu prelazila 2,0 mg%. Kod drugih antraciklina primenjivana doza je redukovana za 50% ukoliko su vrednosti bilirubina bile između 1,2 - 2,0 mg%.

Gastrointestinalni događaji

Idarubicin ima emetogeno dejstvo. Mukozitis (uglavnom stomatitis, ređe ezofagitis) se uglavnom javlja ubrzo nakon primene leka i ukoliko je težak, može tokom nekoliko dana uznapredovati do

mukoznih ulceracija. Većina pacijenata se oporavi od ovog neželjenog dejstva do treće nedelje terapije.

Epizode ozbiljnih gastrointestinalnih događaja (poput perforacije ili krvarenja) su povremeno primećene kod pacijenata koji idarubicin uzimaju oralno, a koji su imali akutnu leukemiju ili druge patologije u anamnezi ili koji su uzimali lekove za koje je poznato da dovode do gastrointestinalnih komplikacija. Kod pacijenata sa aktivnim gastrointestinalnim oboljenjem sa povećanim rizikom od krvarenja i/ili perforacije, lekar mora proceniti odnos rizika i koristi od terapije oralnim oblikom idarubicina.

Reakcije na mestu primene injekcije

Fleboskleroza se može javiti kao rezultat primene injekcije u mali krvni sud ili prethodnih injekcija u istu venu. Rizik od flebitisa/tromboflebitisa na mestu primene injekcije se može svesti na najmanju meru sprovođenjem preporučene procedure primene leka.

Ekstravazacija

Ekstravazacija idarubicina na mestu intravenske injekcije može izazvati lokalni bol, teške lezije tkiva (stvaranje mehura, teški celulitis) i nekrozu. Ukoliko se znaci ili simptomi ekstravazacije jave tokom intravenske primene idarubicina, infuziju leka treba odmah prekinuti. U slučajevima ekstravazacije, može se primeniti deksrazoksan kako bi se sprečilo ili smanjilo oštećenje tkiva.

Sindrom lize tumora

Idarubicin može izazvati hiperurikemiju kao posledicu ekstenzivnog katabolizma purina koji prati brzu lizu neoplastičnih ćelija indukovanu lekom („sindrom lize tumora“). Nakon početne terapije treba proceniti koncentracije mokraćne kiseline, kalijuma, kalcijuma, fosfata i kreatinina u krvi. Hidratacija, alkalinizacija urina i profilaksa sa alopurinolom za sprečavanje hiperurikemije može svesti potencijalne komplikacije sindroma lize tumora na najmanju meru.

Imunosupresivna dejstva/Povećana osetljivost na infekcije

Primena živih ili živih atenuisanih vakcina (kao što je vakcina protiv žute groznice) kod pacijenata koji su imunokompromitovani primenom hemioterapeutskih agenasa uključujući i idarubicin, može dovesti do nastanka ozbiljnih ili smrtonosnih infekcija. Treba izbegavati vakcinaciju živom vakcinom kod pacijenata koji primaju idarubicin. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu primenjivati, međutim odgovor organizma na ove vakcine može biti smanjen.

Reproduktivni sistem

Idarubicin može ispoljiti genotoksičnost. Muškarcima i ženama koji su na terapiji idarubicin- hidrohloridom preporučuje se primena efektivnih kontraceptivnih mera tokom terapije i određeni vremenski period nakon završetka terapije.

Muškarcima koji su na terapiji idarubicin-hidrohloridom, ukoliko je prikladno i dostupno, preporučuje se da potraže savet o deponovanju i čuvanju sperme jer postoji mogućnost da terapija izazove ireverzibilni sterilitet (videti odeljak 4.6). Pacijente koji žele da ostvare potomstvo nakon završetka terapije potrebno je posavetovati da se, ukoliko je prikladno i ukoliko je moguće, pre toga konsultuju sa odgovarajućim specijalistom.

Ostalo

Kao i kod drugih citotoksičnih lekova, tromboflebitis i tromboembolijski fenomeni, uključujući emboliju pluća prijavljeni su u toku primene idarubicina.

Pomoćne supstance

Lek Zavedos sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.

Lek Zavedos može prouzrokovati crvenu prebojenost urina 1-2 dana nakon primene, o čemu je potrebno obavestiti pacijente.

Idarubicin je potentni mijelosupresiv i zbog toga se može očekivati da u kombinaciji sa drugim lekovima sličnog mehanizma delovanja može dovesti do aditivnog mijelosupresivnog dejstva (videti odeljak 4.4).

Promene u funkciji jetre ili bubrega izazvane istovremenom primenom sa drugim lekovima mogu uticati na metabolizam, farmakokinetiku i terapijsku efikasnost i/ili toksičnost idarubicina (videti odeljak 4.4).

Primene idarubicina u kombinovanoj terapiji sa drugim potencijalno kardiotoksičnim lekovima, kao i istovremena primena kardioloških lekova (npr. blokatora kalcijumskih kanala) zahteva praćenje srčane funkcije tokom primene terapije.

Aditivno mijelosupresivno dejstvo se može javiti kada se radioterapija primenjuje istovremeno ili tokom 2-3 nedelje pre terapije idarubicinom.

Istovremena primena živih atenuisanih vakcina (npr. vakcina protiv žute groznice) se ne preporučuje zbog rizika od moguće sistemske bolesti sa smrtnim ishodom. Rizik je povećan kod osoba kod kojih već postoji imunosupresija kao posledica osnovne bolesti. Preporučuje se primena inaktivisane vakcine, ukoliko je dostupna.

Kod primene kombinacije oralnih antikoagulanasa i antikancerskih hemioterapijskih lekova, preporučuje se učestalije praćenje INR vrednosti, s obzirom na to da se ne može isključiti potencijalni rizik od interakcija.

Ciklosporin A: Istovremena primena ciklosporina A kao samostalnog hemosenzitizera značajno povećava vrednosti PIK idarubicina (1,78 puta) i vrednosti PIK idarubicinola (2,46 puta) kod pacijenata sa akutnom leukemijom. Klinički značaj ove interakcije nije poznat.

Prilagođavanje doze leka može biti neophodno kod nekih pacijenata.

Trudnoća

Dostupni podaci o primeni idarubicina kod trudnica su ograničeni. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Idarubicin ne treba primenjivati u trudnoći, osim ukoliko je potencijalna korist veća od potencijalnog rizika za fetus. Pacijentkinje treba obavestiti o mogućem riziku za fetus.

Žene u reproduktivnom periodu/ Kontracepcija kod muškaraca i žena

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću i da koriste efektivne mere kontracepcije tokom primene terapije idarubicinom i najmanje 6,5 meseci nakon primene poslednje doze. Muškarci koji imaju partnerke u reproduktivnom periodu treba posavetovati da koriste efektivne mere kontracepcije tokom terapije idarubicinom i najmanje 3,5 meseca nakon primene poslednje doze (videti odeljak 4.4).

Dojenje

Nije poznato da li se idarubicin ili njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Kako se drugi antraciklini izlučuju u majčino mleko i zbog potencijala idarubicina da dovede do ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, žene treba posavetovati da ne doje decu tokom terapije idarubicinom i najmanje 14 dana nakon primljene poslednje doze ovog leka.

Plodnost

Idarubicin može izazvati oštećenje hromozoma spermatozoida kod ljudi. I muškarci i žene treba da potraže savet o očuvanju plodnosti u genetskom savetovalištu, pre započinjanja terapije.

Uticaj idarubicina na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama nije sistematski procenjen.

Neželjena dejstva su klasifikovana prema učestalosti na sledeći način:

• Veoma često (≥ 1/10)

• Često (≥ 1/100 do < 1/10)

• Povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100)

• Retko (≥ 1/10000 do < 1/1000)

• Veoma retko (< 1/10000)

• Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Infekcije i infestacije

Veoma često Infekcije

Povremeno Sepsa, septikemija

Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe)

Povremeno Sekundarne leukemije (akutna mijeloidna leukemija i mijelodisplastični sindrom)

Poremećaji krvi i limfnog sistema

Veoma često Anemija, teška leukopenija i neutropenija, trombocitopenija

Nepoznato Pancitopenija

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retko Anafilaksa

Endokrini poremećaji

Veoma često Anoreksija

Povremeno Dehidratacija

Poremećaji metabolizma i ishrane

Povremeno Hiperurikemija

Nepoznato Sindrom lize tumora

Poremećaji nervnog sistema

Retko Cerebralne hemoragije

Kardiološki poremećaji

Često Bradikardija, sinusna tahikardija,

tahiaritmije, asimptomatsko smanjenje ejekcione frakcije leve komore, kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatije (videti odeljak 4.4 za povezane znake i simptome)

Povremeno Promene u EKG-u (npr. nespecifične promene ST segmenta), infarkt miokarda

Veoma retko Perikarditis, miokarditis, atrioventrikularni blok i blok Hisovog snopa

Vaskularni poremećaji

Često Lokalni flebitis, tromboflebitis, hemoragije

Povremeno Šok

Veoma retko Tromboembolizam, naleti vrućine

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često Mučnina, povraćanje, mukozitis/stomatitis, dijareja, bol ili osećaj žarenja u abdomenu

Često Krvarenje u gastrointestinalnom traktu, bol u trbuhu

Povremeno Ezofagitis, kolitis (uključujući teški enterokolitis/neutropenijski enterokolitis sa perforacijom)

Veoma retko Erozije ili ulceracije želuca

Hepatobilijarni poremećaji

Često Povećane vrednosti enzima jetre i bilirubina

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Veoma često Alopecija

Često Osip, svrab, preosetljivost ozračene kože („reakcija ponovnog doživljaja radijacije“)

Povremeno Hiperpigmentacija kože i noktiju, urtikarija, celulitis (može biti težak), nekroza tkiva

Veoma retko Akralni eritem

Nepoznato Lokalna reakcija

Poremećaji bubrega i urinarnog sistema

Veoma često Crvena prebojenost urina u toku 1-2 dana nakon primene leka

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma često Povišena telesna temperatura, glavobolja, drhtavica

Opis odabranih neželjenih reakcija

Hematopoetski sistem

Izražena mijelosupresija je najteže neželjeno dejstvo terapije idarubicinom. Međutim, ovo je neophodno za eradikaciju leukemijskih ćelija (videti odeljak 4.4).

Kardiotoksičnost

Životno ugrožavajuća kongestivna srčana insuficijencija je najteži oblik kardiomiopatije izazvane antraciklinima i predstavlja kumulativnu toksičnost koja ograničava dozu leka (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni trakt

Stomatitis i u teškim slučajevima ulceracija mukoze, dehidratacija prouzrokovana teškim povraćanjem i dijarejom; rizik od perforacije kolona itd.

Reakcije na mestu primene

Flebitis/tromboflebitis i preventivne mere opisane u odeljku 4.2; slučajne paravenske infiltracije mogu izazvati bol, težak celulitis i nekrozu tkiva.

Druge neželjene reakcije: hiperurikemija

Prevencija simptoma hidratacijom, alkalinizacijom urina i profilaksom sa alopurinolom mogu smanjiti potencijalne komplikacije sindroma lize tumora na najmanju moguću meru.

Pedijatrijska populacija

Neželjena dejstva kod odraslih i dece su slična osim što su deca osetljivija na kardiotoksičnost indukovanu antraciklinima (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Veoma velike doze idarubicina mogu izazvati akutnu toksičnost miokarda u roku od 24 sata i tešku mijelosupresiju u roku od jedne do dve nedelje. Uočeno je da se odložena srčana slabost posle primene antraciklina može javiti i do nekoliko meseci nakon predoziranja. Pacijente koji oralno uzimaju idarubicin treba pažljivo pratiti zbog mogućih gastrointestinalnih hemoragija i teškog oštećenja mukoze.