Paxlovid 150mg+100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Paxlovid 150mg+100mg
Lek Paxlovid je indikovan za lečenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID-19) kod odraslih pacijenata koji ne zahtevaju dodatnu kiseoničnu potporu i koji su pod visokim rizikom za progresiju u težak oblik bolesti COVID-19 (videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena doza je 300 mg nirmatrelvira (dve tablete od 150 mg) sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg), koje se uzimaju zajedno oralnim putem na svakih 12 sati tokom 5 dana. Lek Paxlovid treba primeniti što je pre moguće nakon postavljanja dijagnoze bolesti COVID-19, a u roku od 5 dana od pojave simptoma. Preporučuje se da se završi celokupan 5-dnevni ciklus lečenja, čak i ako stanje pacijenta zahteva hospitalizaciju usled teškog ili kritičnog oblika bolesti COVID-19 nakon započinjanja terapije lekom Paxlovid.
Ako pacijent propusti da uzme dozu leka Paxlovid u roku od 8 sati od vremena kada je obično uzima, pacijent treba da uzme dozu što je pre moguće i zatim nastavi sa uobičajenim rasporedom doziranja. Ako pacijent propusti da uzme dozu za više od 8 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu, već da uzme
sledeću dozu u redovno vreme prema rasporedu. Pacijent ne sme uzimati duplu dozu da bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥ 60 do
< 90 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR ≥30 do <60 mL/min), dozu leka Paxlovid treba smanjiti na 150 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira na svakih 12 sati tokom 5 dana da bi se izbegla prekomerna izloženost (ovo prilagođavanje doze nije klinički ispitano).Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR <30 mL/min, uključujući pacijente sa terminalnim stadijumom bolesti bubrega (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) na hemodijalizi] (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Poseban oprez za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega
Svaki dnevni blister sadrži dva odvojena dela od kojih svaki sadrži dve tablete nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira, što odgovara dnevnoj primeni standardne doze.
Zato, pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega treba upozoriti na činjenicu da treba da uzimaju samo jednu tabletu nirmatrelvira i jednu tabletu ritonavira na svakih 12 sati.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Paxlovid kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A) ili umerenim (Child-Pugh klasa B) oštećenjem funkcije jetre. Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Istovremena primena sa režimom koji sadrži ritonavir ili kobicistat
Nije potrebno prilagođavanje doze leka Paxlovid. Pacijenti kod kojih je postavljena dijagnoza infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili virusom hepatitisa C (HCV) i koji primaju režim koji sadrži ritonavir ili kobicistat, treba da nastave sa svojom terapijom kao što je indikovano.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Paxlovid nisu utvrđene kod pacijenata mlađih od 18 godina. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Za oralnu upotrebu.
Nirmatrelvir mora da se primeni zajedno sa ritonavirom. Odstupanje od pravilne primene nirmatrelvira zajedno sa ritonavirom dovešće do koncentracija ove aktivne supstance u plazmi koje će biti nedovoljne za postizanje željenog terapijskog dejstva.
Lek Paxlovid se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Tablete treba progutati cele i ne smeju se žvakati, lomiti ni mrviti, pošto trenutno nema raspoloživih podataka.
Preosetljivost na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Lista lekova navedena u nastavku predstavlja samo smernicu i ne smatra se konačnom listom svih mogućih lekova koji su kontraindikovani za istovremenu primenu sa lekom Paxlovid.
Istovremena primena sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A, odnosno sa lekovima koji u povećanim koncentracijama mogu dovesti do ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih neželjenih reakcija.
-
Antagonisti alfa1-adrenergičkih receptora: alfuzosin
-
Lekovi za terapiju angine pektoris: ranolazin
-
Antiaritmici: amjodaron, dronedaron, flekainid, propafenon, hinidin
-
Antibiotici: fusidinska kiselina
-
Antikancerski lekovi: neratinib, venetoklaks
-
Lekovi protiv gihta: kolhicin
-
Antihistaminici: terfenadin
-
Antipsihotici/neuroleptici: klozapin, lurasidon, pimozid, kvetiapin
-
Lekovi za terapiju benigne hiperplazije prostate: silodosin
-
Kardiovaskularni lekovi: eplerenon, ivabradin
-
Ergot-derivati: dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin
-
Lekovi koji deluju na gastrointestinalni motilitet: cisaprid
-
Imunosupresivi: voklosporin
-
Lekovi koji deluju na metabolizam lipida:
-
Inhibitori HMG Co-A reduktaze: lovastatin, simvastatin
-
Inhibitor mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (MTTP): lomitapid
-
-
Lekovi za terapiju migrene: eletriptan
-
Inhibitori PDE5: avanafil, sildenafil, tadalafil, vardenafil
-
Sedativi/hipnotici: hlorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam za oralnu primenu i triazolam
-
Antagonisti vazopresinskih receptora: tolvaptan
Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori CYP3A, zbog mogućeg značajnog smanjenja koncentracije nirmatrelvira ili ritonavira u plazmi, može dovesti do potencijalnog gubitka virusološkog odgovora i moguće rezistencije.
-
Antibiotici: rifampicin
-
Antikancerski lekovi: apalutamid
-
Antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
-
Biljni lekovi: kantarion (Hypericum perforatum)
Primena leka Paxlovid se ne sme započeti odmah nakon prestanka uzimanja CYP3A4 induktora, zbog odloženog prestanka dejstva nedavno ukinutog CYP3A4 induktora (videti odeljak 4.5).
Potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajućeg lekara i specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se odredio odgovarajući trenutak za započinjanje terapije lekom Paxlovid, imajući u vidu odloženi prestanak dejstva nedavno ukinutog CYP3A induktora, ali i potrebu da se terapija lekom Paxlovid započne roku od 5 dana od pojave simptoma.
Rizik od ozbiljnih neželjenih reakcija usled interakcija sa drugim lekovima
Postupanje u slučaju pojave interakcija između lekova kod visokorizičnih pacijenata obolelih od COVID-19 koji su istovremeno na terapiji većim brojem lekova može biti kompleksno i može zahtevati temeljno razumevanje prirode i obima interakcija sa svim istovremeno primenjenim lekovima. Kod određenih pacijenata potrebno je razmotriti multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajućeg lekara i specijaliste kliničke farmakologije) za postupanje u slučaju pojave interakcija, posebno prilikom obustave istovremene primene, smanjenja doze istovremeno primenjenih lekova ili kada je potebno praćenje neželjenih dejstava.
Uticaj leka Paxlovid na druge lekove
Uvođenje leka Paxlovid, CYP3A inhibitora, kod pacijenata koji su na terapiji lekovima koji se metabolišu putem CYP3A, ili započinjanje terapije lekovima koji se metabolišu putem CYP3A kod pacijenata koji već
primaju lek Paxlovid, može povećati koncentraciju u plazmi lekova koji se metabolišu putem CYP3A (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena leka Paxlovid sa inhibitorima kalcineurina i mTOR inhibitorima
Potreban je multidisciplinarni pristup (npr. koji uključuje ordinirajuće lekare, specijaliste sa iskustvom u primeni imunosupresivne terapije i/ili specijaliste kliničke farmakologije) kako bi se rešila složenost istovremene primene pažljivim i redovnim praćenjem koncentracija imunosupresiva u serumu i prilagođavanjem doze imunosupresiva u skladu sa najnovijim smernicama (videti odeljak 4.5).
Uticaj drugih lekova na lek Paxlovid
Započinjanje terapije lekovima koji inhibiraju, odnosno indukuju CYP3A može povećati, odnosno smanjiti koncentraciju leka Paxlovid.
Ove interakcije mogu dovesti do:
-
Klinički značajnih neželjenih reakcija koje potencijalno dovode do teških, životno ugrožavajućih ili događaja sa smrtnim ishodom, usled povećane izloženosti istovremeno primenjenim lekovima.
-
Klinički značajnih neželjenih reakcija usled povećane izloženosti leku Paxlovid.
-
Gubitka terapijskog dejstva leka Paxlovid i mogućeg razvoja virusne rezistencije.
Videti Tabelu 1 za listu lekova koji su kontraindikovani za istovremenu primenu sa nirmatrelvirom/ritonavirom i za potencijalno značajne interakcije sa drugim lekovima (videti odeljak 4.5). Mogućnost interakcija sa drugim lekovima mora se razmotriti kako pre, tako i tokom terapije lekom Paxlovid; potrebno je pregledati sve lekove koji se uzimaju istovremeno sa lekom Paxlovid i pratiti neželjene reakcije povezane sa istovremeno primenjenim lekovima.
Reakcije preosetljivosti
Anafilaksa i druge reakcije preosetljivost zabeležene su tokom primene leka Paxlovid (videti odeljak 4.8). Slučajevi toksične epidermalne nekrolize i Stevens-Johnson-ovog sindroma zabeleženi su kod primene ritonavira, koji ulazi u sastav leka Paxlovid (videti Sažetak karakteristika leka za lek Norvir). U slučaju pojave znakova i simptoma klinički značajne rekacije preosetljivosti ili anafilakse, potrebno je odmah prekinuti primenu leka Paxlovid i započeti odgovarajuću terapiju i/ili primenu suportivnih mera.
Teško oštećenje funkcije bubrega
Nema dostupnih kliničkih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući pacijente sa ESRD). Prema farmakokinetičkim podacima (videti odeljak 5.2), primena leka Paxlovid kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega može da dovede do prekomerne izloženosti i moguće toksičnosti. Ne mogu se dati preporuke u vezi sa prilagođavanjem doze u ovoj fazi dok se čekaju dodatna ispitivanja. Lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR <30 mL/min, uključujući pacijenete sa ESRD na hemodijalizi).
Teško oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih farmakokinetičkih i kliničkih podataka o primeni kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga lek Paxlovid ne treba koristiti kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Hepatotoksičnost
Kod pacijenata koji su primali ritonavir zabeleženo je povećanje vrednosti transaminaza jetre, klinički hepatitis i žutica. Zbog toga se lek Paxlovid mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa postojećim oboljenjima jetre, rezultatima enzima jetre koji odstupaju od uobičajenih vrednosti ili kod pacijenata sa hepatitisom.
Povećanje krvnog pritiska
Tokom terapije lekom Paxlovid zabeleženi su slučajevi hipertenzije, koji generalno nisu bili ozbiljni i bili su prolaznog karaktera. Posebnu pažnju, koja uključuje redovno praćenje krvnog pritiska, treba obratiti pre svega kod starijih pacijenata, jer kod njih postoji povećan rizik od razvoja ozbiljnih komplikacija usled hipertenzije.
Rizik od razvoja rezistencije na HIV-1
Pošto se nirmatrelvir primenjuje istovremeno sa ritonavirom, može postojati rizik od razvoja HIV-1 rezistencije na inhibitore HIV proteaze kod osoba sa nekontrolisanom ili nedijagnostikovanom HIV-1 infekcijom.
Pomoćne supstance
Tablete nirmatrelvira sadrže laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Jedna tableta nirmatrelvira i ritonavira sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na lek Paxlovid
I nirmatrelvir i ritonavir su CYP3A supstrati.
Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji indukuju CYP3A može smanjiti koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi i tako smanjiti terapijsko dejstvo leka Paxlovid.
Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji inhibiraju CYP3A4 može povećati koncentraciju nirmatrelvira i ritonavira u plazmi.
Uticaj leka Paxlovid na druge lekove
Lekovi supstrati CYP3A4
Lek Paxlovid (nirmatrelvir/ritonavir) je snažan inhibitor CYP3A i povećava koncentraciju u plazmi lekova koji se primarno metabolišu putem CYP3A. Iz tog razloga je kontraindikovana istovremena primena nirmatrelvira/ritonavira sa lekovima čiji klirens u velikoj meri zavisi od CYP3A, ili za koje su povećane koncentracije u plazmi povezane sa ozbiljnim i/ili životno ugrožavajućim događajima (videti Tabelu 1). Istovremenu primenu drugih CYP3A4 supstrata koji mogu da dovedu do potencijalno značajne interakcije (videti Tabelu 1) treba razmotriti samo ukoliko korist prevazilazi rizik.
Lekovi supstrati CYP2D6
Na osnovu in vitro studija, zaključeno je da ritonavir ima visok afinitet za nekoliko izoformi citohroma P450 (CYP) i može da inhibira oksidaciju sledećim redosledom: CYP3A4 > CYP2D6. Istovremena primena leka Paxlovid sa lekovima koji su supstrati CYP2D6 može dovesti do povećanja koncentracije CYP2D6 supstrata u plazmi.
Lekovi supstrati P- glikoproteina
Lek Paxlovid takođe ima veliki afinitet za P-glikoprotein (P-gp) i inhibira ovaj transporter, tako da je potreban oprez prilikom istovremene primene. Potrebno je pažljivo praćenje efikasnosti i bezbednosti leka, kao i odgovarajuće smanjenje doze ili izbegavanje istovremene primene.
Lek Paxlovid može da indukuje glukuronidaciju i oksidaciju posredovanu CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 na taj način povećavajući biotransformaciju nekih lekova koji se metabolišu ovim putem i može
dovesti do smanjene sistemske izloženosti tim lekovima, što može da umanji ili skrati njihovo terapijsko dejstvo.
Na osnovu in vitro studija nirmatrelvir ima potencijal da inhibira MDR1, MATE1, OCT1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Studije interakcija između lekova sprovedene posebno sa lekom Paxlovid ukazuju na to da se interakcije javljaju prvenstveno zbog ritonavira. To znači da se sve interakcije koje su karakteristične za ritonavir odnose i na lek Paxlovid.
Lekovi navedeni u Tabeli 1 predstavljaju smernicu i ne smatraju se konačnom listom svih mogućih lekova koji su kontraindikovani ili koji mogu da stupaju u interakcije sa nirmatrelvirom/ritonavirom.
Tabela 1: Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| Antagonistalpha1-adrenergičkih receptora | ↑Alfuzosin | Povećana koncentracija alfuzosina u plazmi može dovesti do teške hipotenzije i zato je istovremena primenakontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Derivati amfetamina | ↑Amfetamin | Primena ritonavira kao antiretrovirusnog leka najverovatnije dovodi do inhibicije CYP2D6 i posledično se očekuje povećanje koncentracije amfetamina i njegovih derivata. Preporučuje se pažljivo praćenje neželjenih dejstava kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa lekomPaxlovid. |
| Analgetici | ↑Buprenorfin (57%, 77%),↑Fentanil↓Metadon (36%, 38%) | Povećanje koncentracije buprenorfina i njegovog aktivnog metabolita u plazmi nije dovelo do klinički značajnih farmakodinamičkih promena u populaciji pacijenta tolerantnih na opioide.Prilagođavanje doze buprenorfina možda nije neophodno kada se ova dva leka primenjuju istovremeno.Primena ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača dovodi do inhibicije CYP3A4 i posledično se očekuje povećanje koncentracije fentanila u plazmi.Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava (uključujući respiratornu depresiju) kada se fentanil primenjuje istovremeno sa ritonavirom.Povećanje doze metadona može biti neophodno kada se primenjuje istovremeno sa ritonavirom primenjenim kao farmakokinetički pojačivač zbog indukcije glukuronidacije. Prilagođavanje doze treba razmotriti na osnovu kliničkog odgovora pacijenta na terapiju metadonom. |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| ↓Morfin↑Petidin↓Piroksikam | Koncentracije morfina mogu biti smanjene zbog indukcije glukuronidacije usled istovremene primene ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.Istovremena primena mođe dovesti do produženog dejstva opioida. Ukoliko je istovremena primena neophodna, potrebno je razmotriti smanjenje doze petidina.Pratiti moguću pojavu respiratorne depresije i sedacije.Smanjenje izloženosti piroksikamu usled CYP2C9 indukcije uzrokovane lekom Paxlovid. | |
| Lekovi za terapiju angine pektoris | ↑Ranolazin | Zbog inhibitornog dejstva ritonavira na CYP3A, očekuje se povećanje koncentracije ranolazina. Istovremena primena sa ranolazinom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Antiaritmici | ↑Amjodaron,↑Dronedaron,↑Flekainid,↑Propafenon,↑Hinidin↑Digoksin | Istovremena primena sa ritonavirom najverovatnije dovodi do povećanih koncentracija amjodarona, dronedarona, flekainida, propafenona i hinidina u plazmi i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).Do ove interakcije može doći usled modifikacije P-gp posredovanog efluksa digoksina, izazvane primenom ritonavira kao farmakokinetičkog pojačivača.Očekuje se povećanje koncentracije digoksina. Pratiti koncentracije digoksina ako je moguće kao i njegovu bezbednost iefikasnost. |
| Antiastmatici | ↓Teofilin (43%, 32%) | Povećanje doze teofilina može biti potrebno kada se primenjuje istovremeno sa ritonavirom, zbog indukcije CYP1A2. |
| Antikancerski lekovi | ↑Abemaciklib↑Afatinib | Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled CYP3A4 inhibicije izazvane ritonavirom. Istovremenu primenu abemacikliba i leka Paxlovid treba izbegavati. Ukoliko se proceni da je istovremena primena neophodna, videti Sažetak karakteristika leka za abemaciklib za prilagođavanje doziranja. Pratiti neželjene reakcije vezane za abemaciklib.Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled inhibicije proteina |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| rezistencije raka dojke (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) i akutne inhibicije P-gp ritonavirom. Obim povećanja vrednosti PIK i Cmax zavisi od vremena primene ritonavira. Potreban je oprez kada se afatinib primenjuje istovremeno sa lekom Paxlovid (videti Sažetak karakteristika leka za afatinib). Pratiti neželjene reakcije vezane za afatinib. | ||
| ↑Apalutamid | Apalutamid je umereni do snažan induktor CYP3A4 i može dovesti do smanjene izloženosti nirmatrelviru /ritonaviru i do potencijalnog gubitka virusološkog odgovora. Dodatno, koncentracija apalutamida u serumu može se povećati prilikom istovremene primene sa ritonavirom, dovodeći do potencijalno ozbiljnih neželjenih događaja uključujući konvulzije. Istovremena primena leka Paxlovid sa apalutamidom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). | |
| ↑Ceritinib | Koncentracije ceritiniba u serumu mogu biti povećane usled CYP3A4 i P-gp inhibicije izazvane ritonavirom. Potreban je oprez pri primeni ceritiniba sa lekom Paxlovid. Za preporuke o prilagođavanju doze, videti Sažetak karakteristika leka za ceritinib. Pratiti neželjene reakcije vezane za ceritinib. | |
| ↑Dasatinib,↑Nilotinib,↑Vinblastin↑Vinkristin, | Koncentracije u serumu mogu biti povećane prilikom istovremene primene sa ritonavirom, dovodeći do moguće povećane incidence neželjenih događaja. | |
| ↑Enkorafenib | Koncentracije enkorafeniba u serumu mogu biti povećane prilikom istovremene primene sa ritonavirom, što može da poveća rizik od toksičnosti, uključujući rizik od razvoja ozbiljnih neželjenih događaja kao što je produženje QT intervala. Istovremenu primenu enkorafeniba sa ritonavirom treba izbegavati. Ukoliko se smatra da korist prevazilazi rizik i da je primena ritonavira neophodna, bezbednost pacijenata treba pažljivo pratiti. | |
| Istovremena primena fostamatiniba sa |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| ↑Fostamatinib | ritonavirom može da poveća izloženost metabolitu R406 fostamatiniba dovodeći do dozno-zavisnih neželjenih događaja kao što su hepatotoksičnost, neutropenija, hipertenzija ili dijareja. Videti Sažetak karakteristika leka za fostamatinib za preporuke o smanjenju doze ako dođe do navedenih neželjenih događaja. | |
| ↑Ibrutinib | Koncentracije ibrutiniba u serumu mogu biti povećane usled CYP3A4 inhibicije izazvane ritonavirom, što može da poveća rizik od toksičnosti, uključujući rizik od sindroma lize tumora. Istovremenu primenu ibrutiniba i ritonavira treba izbegavati. Ako se smatra da korist prevazilazi rizik i da je primena ritonavira neophodna, dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg, a pacijenta pažljivo pratiti zbog toksičnosti. | |
| ↑Neratinib | Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled CYP3A4 inhibicije izazvane ritonavirom. Istovremena primena neratiniba sa lekom Paxlovid je kontraindikovana zbog mogućih ozbiljnih i/ili životno ugrožavajućih reakcija uključujući hepatotoksičnost (videti odeljak 4.3). | |
| ↑Venetoklaks | Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled CYP3A4 inhibicije izazvane ritonavirom, dovodeći do povećanog rizika od sindroma lize tumora prilikom započinjanja terapije i u fazi titracije doze, i zato je istovremena primena kontraindikovana (videti odeljak4.3 i Sažetak karakteristika leka za venetoklaks). Kod pacijenata kod kojih je završena faza titracije i postignuta ravnotežna doza venetoklaksa, dozu venetoklaksa smanjiti za bar 75% ako se primenjuje sa snažnim CYP3A inhibitorima (videti Sažetak karakteristika leka za venetoklaks za uputstva odoziranju). | |
| Antikoagulansi | ↑Dabigatran (94%, 133%)* | Očekuje se povećanje koncentracije dabigatrana prilikom istovremene primene sa lekom Paxlovid, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Potrebno je smaniti dozu dabigatrana ili izbegavatiistovremenu primenu. Videti Sažetak |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| karakteristika leka za dabigatran za više informacija. | ||
| ↑Rivaroksaban (153%, 53%) | Inhibicija CYP3A i P-gp dovodi do povećanih koncentracija rivaroksabana u plazmi i pojačanih farmakodinamičkih dejstava, što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Iz tog razloga se primena leka Paxlovid ne preporučuje kod pacijenta koji primaju rivaroksaban. | |
| Varfarin,↑↓S-Varfarin (9%, 9%),↓↔R-Varfarin (33%) | Indukcija CYP1A2 i CYP2C9 dovodi do smanjenih koncentracija R-varfarina, dok je farmakokinetički uticaj na S-varfarin mali kada se primenjuje istovremeno sa ritonavirom. Smanjenje koncentracije R- varfarina može da dovede do smanjenja antikoagulantog dejstva, pa se preporučuje praćenje antikoagulantnih parametara prilikom istovremene primene varfarina saritonavirom. | |
| Antikonvulzivi | Karbamazepin*, Fenobarbital, Fenitoin | Karbamazepin dovodi do smanjenja PIK nirmatrelvira za 55%, odnosno Cmax nirmatrelvira za 43%. Fenobarbital i fenitoin su snažni CYP3A4 induktori, pa njihova primena može da dovede do smanjene izloženosti nirmatrelviru i ritonaviru i do potencijalnog gubitka virusološkog odgovora. Istovremena primena karbamazepina, fenobarbitala i fenitoina sa lekom Paxlovid je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| ↓Divalproeks, Lamotrigin, Fenitoin | Ritonavir primenjen kao farmakokinetički pojačivač indukuje CYP2C9-posredovanu oksidaciju i glukuronidaciju i posledično se očekuje smanjenje koncentracije antikonvulziva u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija u serumu ili terapijskog dejstva kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa ritonavirom.Fenitoin može da smanji koncentracijeritonavira u serumu. | |
| Antagonisti kortikosteroida | ↑Ketokonazol (3,4-puta, 55%) | Ritonavir inhibira CYP3A posredovan metabolizam ketokonazola. Zbog povećane incidence gastrointestinalnih i hepatičnih neželjenih dejstava, treba razmotritismanjenje doze ketokonazola kada se primenjuje istovremeno sa ritonavirom. |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| Antidepresivi | ↑Amitriptilin, Fluoksetin, Imipramin, Nortriptilin, Paroksetin, Sertralin | Ritonavir primenjen kao antiretrovirusni lek najverovatnije dovodi do inhibicije CYP2D6 i posledično se očekuje povećanje koncentracije imipramina, amitriptilina, nortriptilina, fluoksetina, paroksetina ili sertralina. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira (videti odeljak 4.4). |
| Lekovi protiv gihta | ↑Kolhicin | Očekuje se povećanje koncentracije kolhicina prilikom istovremene primene sa ritonavirom. Životno ugrožavajuće i interakcije lekova sa smrtnim ishodom su bile prijavljene kod pacijenata lečenih kolhicinom i ritonavirom (CYP3A4 i P-gp inhibicija). Istovremena primena kolhicina sa lekom Paxlovid je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Antivirusni lekovi za terapiju HCV infekcija | ↑Glekaprevir/pibrentasvir | Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled P-gp, BCRP i OATP1B inhibicije izazvane ritonavirom.Istovremena primena glekaprevira/pibrentasvira i leka Paxlovid se ne preporučuje zbog povećanog rizika od porasta vrednosti ALT usled povećaneizloženosti glekapreviru. |
| Antihistaminici | ↑Feksofenadin↑Loratadin↑Terfenadin | Ritonavir može da modifikuje P-gp posredovan efluks feksofenadina kada se dozira kao farmakokinetički pojačivač dovodeći do povećanih koncentracija feksofenadina.Ritonavir primenjen kao farmakokinetički pojačivač inhibira CYP3A i posledično se očekuje da se poveća koncentracija loratadina u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se loratadin primenjuje istovremeno sa ritonavirom.Koncentracija terfenadina u plazmi je povećana, što dovodi do povećanog rizika od pojave ozbiljnih aritmija uzrokovanih ovim lekom i zato je istovremena primena sa lekom Paxlovid kontraindikovana(videti odeljak 4.3). |
| Lekovi za terapiju HIV infekcije | ↑Efavirenc (21%) | Veća učestalost neželjenih reakcija (npr. vrtoglavica, mučnina, parestezija) i promena u laboratorijskim testovima(povećana vrednost enzima jetre) |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| ↑Maravirok (161%, 28%)↓Raltegravir (16%, 1%)↓Zidovudin (25%, ND) | zabeleženi su prilikom istovremene primene efavirenca sa ritonavirom.Ritonavir povećava koncentraciju maraviroka u serumu usled CYP3A inhibicije. Maravirok semože primenjivati sa ritonavirom da bi se povećala izloženost maraviroku. Za detaljnije informacije videti Sažetak karakteristika leka za maravirok.Istovremena primena ritonavira i raltegravira dovodi do neznatno smanjenih koncentracija raltegravira.Ritonavir može indukovati glukuronidaciju zidovudina, dovodeći do neznatno smanjenih koncentracijazidovudina. Nije neophodna promena doze. | |
| Antiinfektivni lekovi | ↓Atovakvon↑Bedakvilin↑Klaritromicin (77%, 31%),↓14-OH klaritromicin metabolit (100%, 99%) | Ritonavir primenjen kao farmakokinetički pojačivač indukuje glukuronidaciju i posledično se očekuje smanjenje koncentracije atovakvona u plazmi.Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracija u serumu ili terapijskih dejstava kada se atovakvon primenjuje istovremeno sa ritonavirom.Nema dostupnih podataka o interakciji sa ritonavirom. Zbog rizika od neželjenih događaja vezanih za bedakvilin, istovremenu primenu treba izbegavati. Ako korist prevazilazi rizik, istovremena primena bedakvilina sa ritonavirom mora se sprovesti sa oprezom. Preporučuje se češće praćenje elektrokardiograma i praćenje vrednosti transaminaza (videti Sažetak karakteristika leka za bedakvilin).Zbog velike terapijske širine klaritromicina, nije neophodno smanjenje doze kod pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega. Doze klaritromicina veće od 1 g dnevno ne treba primenjivati istovremeno sa ritonavirom doziranim kao farmakokinetički pojačivač. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, treba razmotriti smanjenje doze klaritromicina: kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 30 do 60 mL/min dozusmanjiti za 50% (videti odeljak 4.2 za |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| doziranje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega). | ||
| Delamanid | Nema dostupnih podataka o interakciji samo sa ritonavirom. U studiji interakcija kod zdravih dobrovoljaca, primena delamanida u dozi od 100 mg dva puta dnevno sa lopinavirom/ritonavirom u dozi od 400/100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana dovela je do povećane izloženosti metabolitu delamanida DM-6705 za 30%. Ako se istovremena primena delamanida sa ritonavirom smatra neophodnom, preporučuje se veoma često praćenje EKG- a tokom kompletnog perioda terapije delamanidom zbog rizika od produženja QTc intervala povezanog sa DM-6705 (videti odeljak 4.4 i Sažetak karakteristika leka za delamanid). | |
| ↑Eritromicin,↑Itrakonazol* | Itrakonazol dovodi do povećanja PIK nirmatrelvira za 39%, odnosno vrednosti Cmax nirmatrelvira za 19%. Ritonavir primenjen kao farmakokinetički pojačivač inhibira CYP3A i posledično se očekuje povećanje koncentracija itrakonazola i eritromicina u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se eritromicin ili itrakonazol primenjuju istovremeno sa ritonavirom. | |
| ↑Fusidinska kiselina | Istovremena primena sa ritonavirom najverovatnije dovodi do povećanih koncentracija i fusidinske kiseline i ritonavira u plazmi, pa je zato istovremena primena kontraindikovana (videti odeljak 4.3). | |
| ↑Rifabutin (4-puta, 2,5-puta),↑25-O-deacetil rifabutin metabolit (38-puta, 16-puta) | Zbog velikog povećanja vrednosti PIK rifabutina, može biti indikovano smanjenje doze rifabutina na 150 mg 3 puta nedeljno kada se rifabutin primenjuje istovremeno sa ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem. | |
| Rifampicin | Rifampicin je snažan CYP3A4 induktor i može dovesti do smanjene izloženosti nirmatrelviru/ritonaviru i potencijalnog gubitka virusološkog odgovora.Istovremena primena rifampicina sa lekomPaxlovid je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| Sulfametoksazol/trimetoprim↓Vorikonazol (39%, 24%) | Nije neophodna promena doze sulfametoksazola/trimetoprima tokom istovremene primene sa ritonavirom.Istovremenu primenu vorikonazola i ritonavira primenjenog kao farmakokinetički pojačivač treba izbegavati, osim kada procena odnosakorist/rizik za pacijenta opravdava primenu vorikonazola. | |
| Antipsihotici | ↑Klozapin,↑Pimozid | Istovremena primena ritonavira najverovatnije dovodi do povećanja koncentracija klozapina ili pimozida u plazmi i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| ↑Haloperidol,↑Risperidon,↑Tioridazin | Ritonavir najverovatnije inhibira CYP2D6 i posledično se očekuje povećanje koncentracija haloperidola, risperidonai tioridazina. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se ovi lekovi primenjuju istovremeno sa antiretrovirusnim dozama ritonavira. | |
| ↑Lurasidon | Usled CYP3A inhibicije izazvane ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracije lurasidona. Istovremena primena sa lurasidonom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). | |
| ↑Kvetiapin | Usled CYP3A inhibicije izazvane ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracije kvetiapina. Istovremena primena leka Paxlovid i kvetiapina je kontraindikovana jer može da poveća toksičnost povezanu sa kvetiapinom (videtiodeljak 4.3). | |
| Lekovi za terapiju benigne hiperplazije prostate | ↑Silodosin | Istovremena primena je kontraindikovana zbog moguće posturalne hipotenzije (videti odeljak 4.3). |
| Agonisti beta2- | ↑Salmeterol | Ritonavir inhibira CYP3A4 i posledično se |
| adrenergičkih | očekuje značajno povećanje koncentracije | |
| receptora (dugog | salmeterola u plazmi. Iz tog razloga se | |
| dejstva) | istovremena primena ne preporučuje. | |
| Blokatori kalcijumovih kanala | ↑Amlodipin,↑Diltiazem,↑Nifedipin | Ritonavir, primenjen kao farmakokinetički pojačivač ili antiretrovirusni lek, inhibira CYP3A i posledično se očekuje povećanje koncentracija blokatora kalcijumovihkanala u plazmi. Preporučuje se pažljivo |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| ↑Lerkanidipin | praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se amlodipin, diltiazem ili nifedipin primenjuju istovremeno sa ritonavirom.Istovremenu primenu leka Paxlovid i lerkanidipina treba izbegavati. | |
| Kardiovaskularni lekovi | ↑Eplerenon↑Ivabradin | Istovremena primena sa eplerenonom je kontraindikovana zbog moguće hiperkalemije (videti odeljak 4.3).Istovremena primena sa ivabradinom je kontraindikovana zbog moguće bradikardije ili poremećaja sprovodljivosti(videti odeljak 4.3). |
| Antagonisti endotelinskih receptora | ↑Bosentan↑Riociguat | Istovremena primena bosentana i ritonavira može povećati maksimalne koncentracije bosentana u stanju ravnoteže (Cmax) i površinu ispod krive (PIK).Koncentracije u serumu mogu biti povećane usled CYP3A i P-gp inhibicije izazvane ritonavirom. Istovremena primena riociguata sa lekom Paxlovidse ne preporučuje (videti Sažetak karakteristika leka za riociguat). |
| Ergot derivati | ↑Dihidroergotamin,↑Ergonovin,↑Ergotamin,↑Metilergonovin | Istovremena primena ritonavira najverovatnije povećava koncentracijuergot derivata u plazmi i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Lekovi koji deluju na gastrointestinalni motilitet | ↑Cisaprid | Povećanje koncentracije cisaprida u plazmi, što dovodi do povećanog rizika od nastanka ozbiljnih aritmija uzrokovanih ovim lekom i zato je istovremena primena sa lekom Paxlovid kontraindikovana(videti odeljak 4.3). |
| Biljni lekovi | Kantarion | Biljni lekovi koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) dovode do rizika od smanjenja koncentracija u plazmi i smanjenja kliničkih dejstava nirmatrelvira i ritonavira i zato je istovremena primena sa lekom Paxlovid kontraindikovana (videtiodeljak 4.3). |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| Inhibitori HMG Co-A reduktaze | ↑Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin, Rosuvastatin, Simvastatin | Očekuje se značajno povećanje koncentracije u plazmi inhibitora HMG- CoA reduktaze čiji metabolizam u velikoj meri zavisi od CYP3A, kao što su lovastatin i simvastatin, kada se primenjuju istovremeno sa ritonavirom primenjenim kao antiretrovirusni lek ili farmakokinetički pojačivač.Pošto povećane koncentracije lovastatina i simvastatina mogu da dovedu do povećanog rizika od miopatije i rabdomiolize, istovremena primena ovih lekova sa ritonavirom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). Metabolizam atorvastatina u manjoj meri zavisi od CYP3A. Iako eliminacija rosuvastatina ne zavisi od CYP3A, primećeno je povećanje izloženosti rosuvastatinu kada se primenjuje istovremeno sa ritonavirom.Mehanizam ove interakcije nije jasan, ali može biti rezultat inhibicije transportera. Kada se primenjuje sa ritonavirom doziranim kao farmakokinetički pojačivač ili antiretrovirusni lek, treba primenjivati najmanje moguće doze atorvastatina ili rosuvastatina. Metabolizam pravastatina i fluvastatina ne zavisi od CYP3A, tako da se ne očekuju interakcije sa ritonavirom.Ako je primena inhibitora HMG-CoA reduktaze indikovana, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin. |
| Hormonska kontracepcija | ↓Etinil estradiol (40%, 32%) | Zbog smanjenja koncentracija etinil estradiola, treba razmotriti barijernu metodu ili druge nehormonske metode kontracepcije kada se ritonavir primenjuje istovremeno, bilo kao antiretrovirusni lek ili kao farmakokinetički pojačivač.Ritonavir može izmeniti profil uterinog krvarenja i smanjiti efikasnostkontraceptiva koji sadrže estradiol. |
| Imunosupresivi | ↑Voklosporin | Istovremena primena je kontraindikovanazbog moguće akutne i/ili hronične nefrotoksičnosti (videti odeljak 4.3). |
| Imunosupresivi | Inhibitori kalcineurina:↑Ciklosporin,↑TakrolimusmTOR inhibitori:↑Everolimus,↑Sirolimus, | Ritonavir primenjen kao farmakokinetički pojačivač inhibira CYP3A4 i posledično se očekuje da poveća koncentracije ciklosporina, everolimusa, sirolimusa ili takrolimusa u plazmi. Istovremena primena se može razmotriti samo ako se sprovodi pažljivo i redovno praćenje koncentracija imunosupresiva u serumu, dabi se smanjila doza imunosupresiva u |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| skladu sa najnovijim smernicama i izbegla prekomerna izloženost i posledična pojava ozbiljnih neželjenih reakcija imunosupresiva. Važno je da se pažljivo i redovno praćenje sprovodi ne samo tokom istovremene primene sa lekom Paxlovid, nego i nakon završetka njegove primene. U skladu sa opštom preporukom za postupanje u slučaju pojave interakcija, potrebno je multidisciplinarno savetovanje zbog kompleksnosti istovremene primeneovih lekova (videti odeljak 4.4). | ||
| Lekovi za terapiju migrene | ↑Eletriptan | Istovremena primena eletriptana u okviru najmanje 72 sata nakon primene leka Paxlovid je kontraindikovana zbog moguće pojave ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući kardiovaskularne icerebrovaskularne događaje (videti odeljak 4.3). |
| Lekovi koji modifikuju lipide | ↑Lomitapid | CYP3A4 inhibitori povećavaju izloženost lomitapidu, dok snažni inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Usled CYP3A inhibicije izazvane ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracije lomitapida. Istovremena primena leka Paxlovid sa lomitapidom je kontraindikovana (videti informacije opropisivanju za lomitapid) (videti odeljak 4.3). |
| Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5) | ↑Avanafil (13-puta, 2,4-puta)↑Sildenafil (11-puta, 4-puta)↑Tadalafil (124%, ↔)↑Vardenafil (49-puta, 13-puta) | Istovremena primena avanafila, sildenafila, tadalafila i vardenafila sa lekom Paxlovid je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). |
| Sedativi/hipnotici | ↑Alprazolam (2,5-puta, ↔)↑Buspiron | Uvođenje ritonavira dovodi do inhibicije metabolizma alprazolama. Potreban je oprez u toku prvih nekoliko dana istovremene primenealprazolama sa ritonavirom, primenjenim kao antiretrovirusni lek ilikao farmakokinetički pojačivač, pre nego što dođe do indukcije metabolizma alprazolama.Ritonavir, primenjen kao farmakokinetički pojačivač ili antiretrovirusni lek,inhibira CYP3A i posledično se očekuje povećanje koncentracija buspirona u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se buspiron primenjuje istovremeno sa ritonavirom. |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| ↑Hlorazepat,↑Diazepam,↑Estazolam,↑Flurazepam↑Midazolam, oralno (1330%, 268%)* i parenteralno↑Triazolam (> 20-puta, 87%) | Istovremena primena sa ritonavirom najverovatnije dovodi do povećanih koncentracija hlorazepata, diazepama, estazolama i flurazepama u plazmi i zato je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).Midazolam se u velikoj meri metaboliše preko CYP3A4. Istovremena primena sa lekom Paxlovid može dovesti do značajnog povećanja koncentracije midazolama.Očekuje se da koncentracije midazolama u plazmi budu značajno veće kada se midazolam primenjuje oralno. Iz tog razloga, istovremena primena leka Paxlovid sa oralno primenjenim midazolamom je kontraindikovana (videti odeljak 4.3), dok je neophodan oprez kod istovremene primene leka Paxlovid sa parenteralno primenjenim midazolamom. Podaci dobijeni nakon istovremene primene midazolama parenteralno sa drugim inhibitorima proteaze ukazuju na moguće trostruko do četvorostruko povećanje koncentracija midazolama u plazmi. Ukoliko se lek Paxlovid primenjuje istovremeno sa parenteralno primenjenim midazolamom, primena se mora vršiti u jedinici intenzivne nege ili sličnom okruženju, koje obezbeđuje pažljivo kliničko praćenje i odgovarajuće lečenje u slučaju respiratorne depresije i/ili produžene sedacije. Treba razmotriti prilagođavanje doze midazolama, posebno ukoliko se primenjuje više od jedne doze midazolama.Istovremena primena ritonavira najverovatnije dovodi do povećanih koncentracija triazolama u plazmi i zato jekontraindikovana (videti odeljak 4.3). | |
| Lekovi protiv nesanice | ↑Zolpidem (28%, 22%) | Zolpidem i ritonavir mogu da se primenjuju istovremeno, uz pažljivo praćenje da bi se uočila eventualnaprekomerna sedacija. |
| Lekovi za odvikavanje od pušenja | ↓Bupropion (22%, 21%) | Bupropion se prvenstveno metaboliše putem CYP2B6. Očekuje se da prilikom istovremene primene sa ponovljenim dozama ritonavira dođe do smanjenja koncentracije bupropiona, što može bitiposledica indukcije metabolizma bupropiona. Međutim, pošto ritonavir |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| inhibira CYP2D6 in vitro, preporučenu dozu bupropiona ne treba prekoračivati. Nasuprot dugoročnoj primeni ritonavira, nije bilo značajne interakcije sa bupropionom prilikom kratkoročne primene ritonavira u malim dozama(200 mg dva puta dnevno tokom 2 dana), što znači da smanjenje koncentracije bupropiona počinje nekoliko dana nakon započinjanja istovremene primene saritonavirom. | ||
| Steroidi | Budesonid,Flutikazon propionat primenjen inhalaciono, injekciono ili intranazalno,Triamcinolon | Sistemska dejstva kortikosteroida, uključujući Kušingov sindrom i adrenalnu supresiju (gde je primećeno da su koncentracije kortizola u plazmi smanjene 86%) zabeleženi su kod pacijenata lečenih ritonavirom kojisu istovremeno primali flutikazon propionat inhalaciono ili intranazalno; slični efekti mogu se javiti i sa drugim kortikosteroidima koji se metabolišu putem CYP3A, npr. budesonidom i triamcinolonom. Prema tome, istovremena primena ritonavira, primenjenog kao antiretrovirusni lek ili kao farmakokinetički pojačivač sa navedenim glukokortikoidima se ne preporučuje, osim ukoliko potencijalna korist terapije prevazilazi rizik od sistemskih dejstava kortikosteroida. Treba razmotriti smanjenje doze glukokortikoida i pažljivo pratiti lokalna i sistemska dejstva ili preći na glukokortikoid koji nije supstrat za CYP3A4 (npr. beklometazon). Osim toga, u slučaju obustave glukokortikoida može biti potrebno progresivno smanjivanje doze tokom dužeg perioda. |
| ↑Deksametazon | Ritonavir, primenjen kao farmakokinetički pojačivač ili antiretrovirusni lek,inhibira CYP3A i posledično se očekuje povećanje koncentracija deksametazona u plazmi. Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se deksametazon primenjuje istovremeno sa ritonavirom. | |
| ↑Prednizolon (28%, 9%) | Preporučuje se pažljivo praćenje terapijskih i neželjenih dejstava kada se prednizolon primenjuje istovremeno sa ritonavirom. Vrednost PIK-a metabolitaprednizolona povećana je za 37% posle 4 |
| Terapijska grupa | Lekovi u grupi(promena vrednosti PIK, promena Cmax) | Klinički komentari |
| dana, odnosno za 28% posle 14 dana primene ritonavira. | ||
| Lekovi za nadoknadu hormona štitaste žlezde | Levotiroksin | Zabeleženi su slučajevi nakon puštanja leka u promet koji ukazuju na moguću interakciju između lekova koji sadrže ritonavir i levotiroksina. Tireostimulirajući hormon (TSH) treba pratiti kod pacijenata lečenih levotiroksinom bar jedan mesec pozapočinjanju i/ili obustavljanju terapije ritonavirom. |
| Antagonisti vazopresinskihreceptora | ↑Tolvaptan | Istovremena primena je kontraindikovana zbog moguće dehidratacije, hipovolemije ihipokalemije (videti odeljak 4.3). |
Skraćenice: ALT=alanin aminotransferaza; PIK=površina ispod krive.
* Na osnovu rezultata studija interakcija sprovedenih sa lekom Paxlovid.
Žene u reproduktivnom periodu
Nema dostupnih podataka o primeni leka Paxlovid kod trudnica, na osnovu kojih bi se procenio rizik od neželjenih ishoda u pogledu razvoja; žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da zatrudne tokom terapije lekom Paxlovid i preventivno tokom 7 dana nakon završetka terapije lekom Paxlovid.
Primena ritonavira može smanjiti efikasnost kombinovane hormonske kontracepcije. Pacijentkinje koje koriste kombinovanu hormonsku kontracepciju treba savetovati da koriste drugu efektivnu metodu kontracepcije ili dodatnu barijernu metodu kontracepcije kako tokom terapije lekom Paxlovid, tako i do kraja jednog menstrualnog ciklusa nakon završetka terapije lekom Paxlovid (videti odeljak 4.5).
Trudnoća
Dostupni su ograničeni podaci o primeni leka Paxlovid kod trudnica.
Podaci iz ispitivanja nirmatrelvira na životinjama su pokazali razvojnu toksičnost kod kunića (smanjena telesna masa fetusa), ali ne i kod pacova (videti odeljak 5.3).
Podaci dobijeni kod velikog broja žena koje su bile izložene ritonaviru tokom trudnoće ukazuju na to da nema povećanja stope defekata na rođenju u poređenju sa stopama uočenim u sistemima za praćenje populacije.
Ispitivanja ritonavira na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Primena leka Paxlovid ne preporučuje se tokom trudnoće, kao ni kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste kontracepciju, osim kada kliničko stanje zahteva terapiju lekom Paxlovid.
Dojenje
Nema dostupnih podataka o primeni leka Paxlovid kod žena koje doje.
Nema dostupnih podataka o izlučivanju nirmatrelvira u mleku kod ljudi ili životinja, o uticaju na novorođenče/odojče tokom dojenja, ili o uticaju na stvaranje mleka. Ograničeni objavljeni podaci ukazuju na to da se ritonavir izlučuje u mleku kod ljudi. Nema podataka o uticaju ritonavira na novorođenče/odojče
tokom dojenja ili o uticaju na stvaranje mleka. Ne sme se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Dojenje treba prekinuti tokom trajanja terapije i preventivno tokom 7 dana nakon završetka terapije lekom Paxlovid.
Plodnost
Podaci o uticaju leka Paxlovid (nirmatrelvir i ritonavir) ili samog ritonavira na plodnost kod ljudi nisu dostupni. Pojedinačnim ispitivanjem nirmatrelvira i ritonavira nije otkriven uticaj na plodnost kod pacova (videti odeljak 5.3).
Ne očekuje se da lek Paxlovid ima uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije prijavljene tokom terapije lekom Paxlovid (300 mg/100 mg nirmatrelvira/ritonavira) bile su dizgeuzija (5,6%), dijareja (3,1%), glavobolja (1,4%) i povraćanje (1,1%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednosni profil ovog leka zasniva se na neželjenim reakcijama zabeleženim u kliničkim ispitivanjima i tokom spontanog prijavljivanja.
Neželjene reakcije prikazane su u Tabeli 2 u nastavku prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalost se definiše kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2: Neželjene reakcije na lek Paxlovid
| Klasa sistema organa | Kategorija učestalosti | Neželjene reakcije |
| Poremećaji imunskog sistema | Povremeno | Preosetljivost uključujući osip isvrab |
| Retko | Anafilaksa | |
| Poremećaji nervnog sistema | Često | Dizgeuzija, glavobolja |
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Hipertenzija |
| Gastrointestinalni poremećaji | Često | Dijareja, povraćanje, mučnina |
| Povremeno | Bol u abdomenu | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestuprimene | Retko | Malaksalost |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Paxlovid 150mg+100mg
Farmakoterapijska grupa: antivirusni lekovi za sistemsku primenu, inhibitori proteaze
ATC šifra: J05AE30 Mehanizam dejstva
Nirmatrelvir je peptidomimetički inhibitor glavne proteaze (engl. main protease, Mpro) virusa SARS-CoV- 2, koja se još naziva i 3C-slična proteaza (3CLpro) ili nsp5 proteaza. Inhibicija SARS-CoV-2 Mpro onemogućava obradu poliproteinskih prekursora, sprečavajući na taj način virusnu replikaciju.
Ritonavir inhibira CYP3A-posredovan metabolizam nirmatrelvira, što dovodi da povećanja koncentracije nirmatrelvira u plazmi.
Antivirusna aktivnost
Nirmatrelvir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv infekcije virusom SARS-CoV-2 diferenciranih normalnih ljudskih bronhijalnih epitelnih (engl. differentiated normal human bronchial epithelial, dNHBE) ćelija, koje predstavljaju primarnu liniju epitelnih ćelija plućnih alveola kod ljudi (sa vrednostima EC50 od 61,8 nanoM i EC90 od 181 nanoM) nakon 3 dana izloženosti leku. Nirmatrelvir je imao sličnu antivirusnu aktivnost u kulturi ćelija (sa EC50 vrednostima u malom nanomolarnom rasponu ≤3 puta u odnosu na USA- WA1/2020) protiv SARS-CoV-2 izolata koji pripadaju varijantama: alfa (B.1.1.7), gama (P.1), delta (B.1.617.2), lambda (C.37), mu (B.1.621) i omikron (B.1.1.529/BA.1, BA.2, BA.2.12.1, BA.4 i BA.5). Beta
(B.1.351) varijanta bila je najmanje osetljiva testirana varijanta, sa osetljivošću koja je približno 3,7 puta manja u odnosu na izolat USA-WA1/2020.
Antivirusna rezistencija u kulturama ćelija i biohemijskim testovima
Rezidue glavne protease (Mpro) virusa SARS-CoV-2 koje su potencijalno povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir identifikovane su korišćenjem različitih metoda, uključujući selekciju rezistencije virusa SARS- CoV-2, testiranje rekombinantnih virusa SARS-CoV-2 virusa sa supstitucijama na Mpro i biohemijske testove sa rekombinantnim Mpro virusa SARS-CoV-2 koji sadrži supstituisane aminokiseline. U Tabeli 3 prikazane su supstitucije na Mpro i kombinacije Mpro supstitucija koje su uočene kod virusa SARS-CoV-2 izolovanog nakon primene nirmatrelvira u kulturi ćelija. Navedene su i pojedinačne supstitucije na Mpro, bez obzira na to da li se javljaju samostalno ili u kombinaciji sa drugim supstitucijama na Mpro. Treba napomenuti da se supstitucije S301P i T304I na Mpro preklapaju sa P6 i P3 pozicijama na mestu cepanja nsp5/nsp6 koje se nalazi na C-terminalnom kraju Mpro. Supstitucije na ostalim mestima cepanja Mpro nisu bile povezane sa rezistencijom na nirmatrelvir u kulturi ćelija. Klinički značaj navedenih supstitucija nije poznat.
Tabela 3: Supstitucije aminokiselina na Mpro virusa SARS-CoV-2 izolovanog nakon primene nirmatrelvira u kulturi ćelija (sa promenom vrednosti EC50 > 5 puta)
T21I (1,1-4,6); E166V (25-267); P252L (5,9); T304I (2,1-5,5); T21I+S144A (9,4); T21I+E166V
(83); T21I+T304I (3,0-7,9); L50F+E166V (34-163); L50F+T304I (5,9); F140L+A173V (10,1);
A173V+T304I (20,2); T21+L50F+A193P+S301P (28,8); T21I+S144A+T304I (27,8);
T21I+C160F+A173V+V186A+T304I (28,5); T21I+A173V+T304I (15);
L50F+F140L+L167F+T304I (54,7)
Većina idenitifikovanih pojedinačnih Mpro mutacija i neke dvostruke mutacije koje smanjuju osetljivost virusa SARS-CoV-2 na nirmatrelvir dovele su do pomeranja EC50 < 5 puta poređenju sa divljim tipom (engl. wild type) virusa SARS-CoV-2. Generalno, trostruke mutacije i neke dvostruke mutacije dovode do promene vrednosti EC50 za > 5 puta u odnosu na divlji tip. Klinički značaj navedenih mutacija potrebno je dalje razjasniti.
Povratno (engl. rebound) virusno opterećenja i mutacije koje se javljaju tokom terapije
Ponovna pojava virusne RNK u nazalnom prostoru uočena je 10. i/ili 14. dana nakon terapije u podgrupi ispitanika koji su primali lek Paxlovid i placebo u EPIC-HR studiji, nezavisno od simptoma COVID-19. Incidenca povratnog virusnog opterećenja u EPIC-HR studiji postojala je kako u grupi lečenoj lekom Paxlovid, tako i kod nelečenih (placebo) ispitanika, ali sa većom incidencom u grupi koja je primala lek Paxlovid (6,96% u odnosu na 4,08%). Povratna virusna opterećenja i ponovna pojava simptoma bolesti COVID-19 do sada nisu bila povezana sa težim oblicima bolesti niti sa pojavom rezistencije.
Klinička efikasnost
Podaci o efikasnosti leka Paxlovid zasnivaju se na interim analizi i suportivnoj finalnoj analizi EPIC-HR studije, koja predstavlja randomizovano, dvostruko-slepo, placebo kontrolisano ispitivanje faze 2/3 kod nehospitalizovanih odraslih simptomatskih ispitanika sa laboratorijski potvrđenom dijagnozom infekcije SARS-CoV-2. Kriterijumi pogodnosti za učešće u studiji bili su starost ispitanika od 18 godina i stariji sa najmanje jednim od sledećih faktora rizika za progresiju u težak oblik bolesti: dijabetes, prekomerna telesna masa (BMI >25), hronična bolest pluća (uključujući astmu), hronična bolest bubrega, pušenje, imunosupresivno oboljenje ili primena imunosupresivne terapije, kardiovaskularno oboljenje, hipertenzija, bolest srpastih ćelija, poremećaji u neurološkom razvoju, aktivan kancer, zavisnost od medicinskih uređaja ili starosno doba od 60 ili više godina bez obzira na komorbiditete. Ispitanici sa pojavom simptoma COVID- 19 u ≤5 dana su uključeni u studiju. U studiju nisu uključivane osobe koje su prethodno imale COVID-19 infekciju ili su vakcinisane.
Ispitanici su randomizovani (1:1) da prime lek Paxlovid (nirmatrelvir//ritonavir 300 mg100 mg) ili placebo, oralno na svakih 12 sati tokom 5 dana. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je udeo ispitanika sa hospitalizacijom usled COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka do 28. dana. Analiza je sprovedena na modifikovanoj populaciji kod koje je predviđeno lečenje (engl. modified intent-to-treat, mITT) (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤3 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19), uključujući mITT1 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana kod kojih na početku nije primenjena ili se nije očekivalo da će biti primenjena terapija monoklonskim antitelima protiv COVID-19) i mITT2 populaciju (svi lečeni ispitanici sa pojavom simptoma u ≤5 dana).
Ukupno 2246 ispitanika je randomizovano da primi ili lek Paxlovid ili placebo. Na početku je srednje životno doba bilo 46 godina sa 13% ispitanika starosti 65 od ili više godina (3% su bili starosti 75 ili više godina); 51% su činili muškarci; 72% pripadnici bele rase, 5% pripadnici crne rase ili Afroamerikanci, a 14% su bili Azijati; 45% su činili Hispano ili Latino; 66% ispitanika imalo je pojavu simptoma u ≤3 dana pre početka terapije u studiji; 81% je imalo BMI > 25 kg/m2 (37% BMI > 30 kg/m2); 12% je imalo dijabetes melitus; manje od 1% ispitanika je imalo imunodeficijenciju, 47% ispitanika je na početku imalo negativan serološki test, a 51% je imalo pozitivan serološki test. Srednja vrednost (SD) početnog virusnog opterećenja bila je 4,63 log10 kopija/mL (2,87); 26% ispitanika je imalo početno virusno opterećenje od >10^7 (kopija/mL); 6,2% ispitanika je ili primilo ili se očekivalo da će primiti terapiju monoklonskim antitelima (mAb) protiv COVID-19 u trenutku randomizacije, zbog čega su isključeni iz mITT i mITT1 analiza. Primarna varijanta SARS-CoV-2 u obe terapijske grupe bila je delta (98%), prevashodno kladus 21J (na osnovu interim analize).
Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uravnotežene između Paxlovid i placebo grupe.
Određivanje primarne efikasnosti zasnovano je na planiranoj interim analizi 774 ispitanika u mITT populaciji. Procenjeno smanjenje rizika bilo je -6,3% za 95% CI bez podešavanja od (-9,0%, -3,6%) i 95% CI podešen za višestrukost od (-10,61%, -2,02%). Dvostrana p-vrednost bila je <0,0001 sa dvostranim nivoom značajnosti od 0,002.
U Tabeli 4 prikazani su rezultati primarnog parametra praćenja efikasnosti u mITT1 populaciji za celokupan set podataka na završetku studije.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti kod nehospitalizovanih odraslih ispitanika obolelih od COVID-19 koji su primili dozu u roku od 5 dana od pojave simptoma, a koji nisu primili terapiju mAb protiv COVID-19 na početku (mITT1 populacija za analizu)
| Paxlovid (N=1039) | Placebo (N=1046) | |
| Hospitalizacija vezana za COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka do 28. dana | ||
| n (%)Smanjenje u odnosu na placeboa (95% CI), % | 9 (0,9%)5,52 (-7,12, -3,92) | 66 (6,3%) |
| p-vrednost | < 0,0001 | |
| Smrtnost usled svih uzroka do 28. dana, % | 0 | 12 (1,1%) |
Skraćenice: CI (engl. confidence interval) = interval pouzdanosti; COVID-19 (engl. Coronavirus Disease 2019) = koronavirusna bolest 2019; mAb (engl. monoclonal antibody) = monoklonsko antitelo; mITT1 (engl. modified intention-to-terat 1) = modifikovana populacija kod koje je predviđeno lečenje 1 (svi ispitanici randomizovani da prime ispitivani lek, koji su primili bar 1 dozu ispitivanog leka, sa najmanje jednom kontrolnom posetom od početka studije do 28. dana, koji pre uključivanja u studiju nisu primili niti se očekivalo da će primiti terapiju mAb protiv COVID-19 i koji su započeli lečenje ≤ 5 dana od pojave simptoma COVID-19).
a. Procenjeni kumulativni udeo hospitalizovanih ispitanika ili smrtnosti do 28. dana, računati su za svaku terapijsku grupu prema Kaplan-Meier metodi, gde su isključeni ispitanici bez statusa hospitalizacije ili smrtnosti do 28. dana u trenutku prekida studije.
Procenjeno smanjenje rizika bilo je -5,8% za 95% CI od (-7,8%; -3,8%) kod ispitanika koji su primili lek u roku od 3 dana od pojave simptoma i -4,9% za 95% CI od (-7,7%; -2,2%) u mITT1 podgrupi ispitanika koji su primili lek > 3 dana od pojave simptoma.
Rezultati između mITT i mITT2 populacija u finalnoj analizi su bili konzistentni. Ukupno 1379 ispitanika je uključeno u analizu mITT populacije. Stope događaja bile su 5/697 (0,72%) u Paxlovid grupi, a 44/682 (6,45%) u placebo grupi.
Tabela 5: Progresija bolesti COVID-19 (hospitalizacija ili smrtnost) do 28. dana kod odraslih ispitanika sa prisutnim simptomima koji su pod povećanim rizikom za progresiju u težak oblik bolesti; mITT1 populacija za analizu
| Paxlovid 300 mg/100 mg | Placebo | |
| Broj pacijenata | N=1039 | N=1046 |
| Serološki negativni | n=487 | n=505 |
| Hospitalizovani ili preminulia pacijenti (%) | 8 (1,6%) | 58 (11,5%) |
| Procenjeni udeo tokom 28 dana [95% CI], % | 1,47 (0,70; 3,05) | 11,71 (9,18; 14,89) |
| Procenjeno smanjenje u odnosu na placebo (95% CI) | -10,04 (-13,10; -6,98) | |
| Serološki pozitivni | n=540 | n=528 |
| Hospitalizovani ili preminulia pacijenti (%) | 1 (0,2%) | 8 (1,5%) |
| Procenjeni udeo tokom 28 dana [95% CI], % | 0,19 (0,03; 1,31) | 1,52 (0,76; 3,02) |
| Procenjeno smanjenje u odnosu na placebo (95% CI) | -1,34 (-2,45; -0,23) |
Skraćenice: CI=interval pouzdanosti; COVID-19=koronavirusna bolest 2019; mITT1=modifikovana populacija kod koje je predviđeno lečenje 1 (svi ispitanici randomizovani da prime ispitivani lek, koji su primili bar 1 dozu ispitivanog leka, koji pre uključivanja u studiju nisu primili niti se očekivalo da će primiti
terapiju mAb protiv COVID-19 i koji su započeli lečenje ≤ 5 dana od pojave simptoma COVID-19). Seropozitivnost je definisana pozitivnim rezultatima seroloških imunotestova specifičnih za detekciju antitela domaćina na S ili N proteine virusa.
Prikazana je razlika između udela u 2 terapijske grupe i njen 95% interval pouzdanosti na osnovu normalne aproksimacije podataka.
a. Hospitalizacija vezana za COVID-19 ili smrtnost usled bilo kog uzroka.
Rezultati efikasnosti za mITT1 su bili konzistentni u podgrupama ispitanika, uključujući grupe definisane prema starosti (≥ 65 godina), indeksu telesne mase (BMI) (BMI > 25 i BMI > 30) i dijabetesu.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Paxlovid u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populaciji za terapiju bolesti COVID-19 (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira je ispitivana kod zdravih ispitanika i kod ispitanika sa blagim do umerenim oblikom COVID-19.
Ritonavir se primenjuje sa nirmatrelvirom kao farmakokinetički pojačivač, dovodeći do većih sistemskih koncentracija i dužeg poluvremena eliminacije nirmatrelvira.
Nakon ponovljene pimene nirmatrelvira/ritonavira u dozama od 75 mg/100 mg, 250 mg/100 mg i 500 mg/100 mg dva puta dnevno, deluje da je povećanje sistemske izloženosti u stanju ravnoteže manje u odnosu na povećanje doze. Nakon primene višestrukih doza tokom 10 dana, stanje ravnoteže se postiže 2. dana sa približno dvostrukom kumulacijom. Sistemska izloženost 5. dana bila je slična sisitemskoj izloženosti 10. dana, bez obzira na dozu.
Resorpcija
Nakon oralne primene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrednost u stanju ravnoteže Cmax nirmatrelvira bila je 2,21 mikrograma/mL, odnosno vrednost PIKinf nirmatrelvira 23,01 mikrograma*h/mL. Medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) bila je 3,00 sata. Aritmetička sredja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.
Nakon oralne primene pojedinačne doze nirmatrelvira/ritonavira od 300 mg/100 mg, geometrijska srednja vrednost Cmax ritonavira bila je 0,36 mikrograma/mL, odnosno vrednost PIKinf ritonavira 3,60 mikrograma*h/mL. Medijana vremena do postizanja Cmax (Tmax) bila je 3,98 sati. Aritmetička sredja vrednost terminalnog poluvremena eliminacije bila je 6,1 sat.
Uticaj hrane na oralnu resorpciju
Primena uz obrok sa visokim sadržajem masti dovodi do povećanja izloženosti nirmatrelviru (povećanje srednje vrednosti Cmax za približno 61% i povećanje srednje vrednosti PIKlast za 20%) u odnosu na primenu tableta od 300 mg nirmatrelvira (2 × 150 mg)/100 mg ritonavira natašte.
Distribucija
Vezivanje nirmatrelvira za proteine plazme kod ljudi je približno 69%. Vezivanje ritonavira za proteine plazme kod ljudi je približno 98-99%. Biotransformacija
In vitro studije primene nirmatrelvira bez istovremene primene ritonavira ukazuju da se nirmatrelvir metaboliše primarno preko citohroma (CYP) 3A4. Međutim, primena nirmatrelvira sa ritonavirom inhibira metabolizam nirmatrelvira. Jedina detektovana supstanca poreklom od leka u plazmi bila je nepromenjeni nirmatrelvir. Manji oksidativni metaboliti detektovani su u fecesu i urinu.
In vitro studije na ljudskim mikrozomima jetre pokazale su da je CYP3A glavna izoforma uključena u metabolizam ritonavira, iako CYP2D6 takođe doprinosi formiranju oksidativnog metabolita M–2.
Eliminacija
Primarni put eliminacije nirmatrelvira primenjenog sa ritonavirom je renalna ekskrecija nepromenjenog leka. Nakon primene 300 mg nirmatrelvira, približno 49,6% primenjene doze otkriveno je u urinu, a 35,3% u fecesu. Nirmatrelvir je bio dominantna supstanca poreklom od leka u ekskretima, sa malim količinama metabolita koji potiču iz reakcije hidrolize. Jedina merljiva supstanca poreklom od leka u plazmi bila je nepromenjeni nirmatrelvir.
U studijama sa radioaktivno-obeleženim ritonavirom kod ljudi pokazano je da se ritonavir primarno eliminiše hepatobilijarnim putem, sa približno 86% radioaktivnosti detektovane u stolici, a smatra se da je deo toga neresorbovani ritonavir.
Posebne populacije
Uzrast i pol
Farmakokinetika nirmatrelvira/ritonavira na osnovu starosti i pola nije ispitivana.
Rasne ili etničke grupe
Sistemska izloženost kod ispitanika poreklom iz Japana bila je brojčano manja, ali ne i klinički značajno različita u odnosu na ispitanike poreklom sa Zapada.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
U poređenju sa sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega, vrednosti Cmax i PIK nirmatrelvira kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega bile su veće za 30% odnosno 24%, kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega za 38% odnosno 87%, a kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega za 48% odnosno 204%.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
U poređenju sa kontrolnom grupom zdravih ispitanika bez oštećenja funkcije jetre, nije bilo značajne razlike u farmakokinetici nirmatrelvira kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre. Odnos prilagođene geometrijske srednje vrednosti (90% CI) PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira, dobijen poređenjem umerenog oštećenja funkcije jetre (ispitivana grupa) u odnosu na očuvanu funkciju jetre (referetna grupa), iznosio je 98,78% (70,65%, 138,12%) odnosno 101,96% (74,20%, 140,11%).
Primena nirmatrelvira/ritonavira nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Studije interakcija sprovedene sa nirmatrelvirom/ritonavirom
Prilikom ispitivanja samog nirmatrelvira na mikrozomima ljudske jetre utvrđeno je da je CYP3A4 glavni enzim u oksidativnom metabolizmu nirmatrelvira. Ritonavir je inhibitor CYP3A i povećava koncentracije u plazmi kako nirmatrelvira tako i drugih lekova koji se metabolišu primarno preko CYP3A. Iako se primenjuje istovremeno sa ritonavirom kao farmakokinetičkim pojačivačem, snažni inhibitori i induktori mogu da menjaju farmakokinetiku nirmatrelvira.
In vitro nirmatrelvir ne dovodi do reverzibilne inhibicije CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8 ili CYP1A2 u klinički relevantnim koncentracijama. Rezultati in vitro studija pokazali su da nirmatrelvir može biti induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9. Klinički značaj ovoga nije poznat. Na osnovu in vitro podataka, nirmatrelvir ima mali potencijal da inhibira BCRP, MATE2K, OAT1, OAT3, OATP1B3 i OCT2.
Nirmatrelvir ima potencijal da inhibira MDR1, MATE1, OCT1 i OATP1B1 u klinički relevantnim koncentracijama.
Uticaj na farmakokinetiku nirmatrelvira/ritonavira procenjivan je pomoću itrakonazola (CYP3A inhibitor) i karbamazepina (CYP3A induktor). Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira iznosio je 44,50% odnosno 56,82%, nakon istovremene primene nirmatrelvira/ritonavira 300 mg/100 mg sa višestrukim dozama oralno primenjenog karbamazepina. Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax nirmatrelvira iznosio je 138,82% odnosno 118,57%, nakon istovremene primene višestrukih doza itrakonazola u odnosu na samostalnu primenu nirmatrelvira/ritonavira.
Uticaj nirmatrelvira/ritonavira na druge lekove procenjivan je pomoću midazolama (CYP3Asupstrat) i dabigatrana (P-gp supstrat). Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax midazolama iznosio je 1430,02% odnosno 368,33%, nakon istovremene primene midazolama sa višestrukim dozama nirmatrelvira/ritonavira u odnosu na samostalnu primenu midazolama. Odnos ispitivanih/referentnih prilagođenih geometrijskih srednjih vrednosti PIKinf odnosno Cmax dabigatrana iznosio je 194,47% odnosno 233,06%, nakon istovremene primene dabigatrana sa višestrukim dozama nirmatrelvira/ritonavira u odnosu na samostalnu primenu dabigatrana.
Farmaceutski podaci - Paxlovid 150mg+100mg
Nirmatrelvir film tablete
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna; Laktoza, monohidrat; Kroskarmeloza-natrijum;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-stearilfumarat.
Film (obloga) tablete: Hidroksipropilmetilceluloza (E464); Titan-dioksid (E171); Polietilenglikol (E1521); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172).
Ritonavir film tablete
Jezgro tablete:
Kopovidon; Sorbitan-laurat;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni;
Natrijum-stearilfumarat.
Film (obloga) tablete:
Hipromeloza (E464); Titan-dioksid (E171); Makrogol (E1521);
Hidroksipropilceluloza (E463); Talk (E553b);
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (E551); Polisorbat 80 (E433).
Unutrašnje pakovanje je blister (OPA/Al/PVC-Al).
Spoljašnje pakovanje leka Paxlovid je složiva kartonska kutija sa 5 blistera od kojih svaki sadrži dnevnu dozu, ukupno 30 film tableta.
Pojedinačni blister sadrži 4 film tablete nirmatrelvira i 2 film tablete ritonavira za jutarnju i večernju dozu.