Galipeks® 110mg kapsula, tvrda

Primarna prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) sa jednim ili više faktora rizika, kao što su prethodni moždani udar ili tranzitorni ishemijski atak (TIA); starost ≥ 75 godina; srčana insuficijencija (NYHA klasa ≥ II); dijabetes melitus; hipertenzija.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba.

Terapija venske tromboembolije ili prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata od trenutka kada dete može da proguta kašastu hranu do 18 godine.

Za odgovarajuće doziranje u skladu sa uzrastom, videti odeljak 4.2.

Doziranje

Lek Galipeks se može koristiti kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih koji su u stanju da progutaju celu kapsulu. Za primenu leka kod mlađih pacijenata koristiti druge dostupne farmaceutske oblike.

Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

Preporučena doza dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji prikazani su u tabeli 1.

Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji

*Za pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji se istovremeno leče verapamilom videti Posebne populacije.

Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.

Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

• bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

  Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.

  Propuštena doza

  Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.

  Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

  Prekid primene dabigatraneteksilata

  Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

  Promena terapije

  Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

  Pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata po uzimanju poslednje doze (videti odeljak 4.5).

  Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

  Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

  Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

  Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

  Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min), preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 5.1).

  Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

  Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1 (videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.

  Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Stariji pacijenti

  Kod starijih pacijenata > 75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 5.1).

  Telesna masa

  Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom < 50 kg ili > 110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).

  Pol

  Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji primarna prevencija venske tromboembolije kod pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.

  Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF sa jednim ili više faktora rizika (engl. stroke prevention in atrial fibrillation, SPAF)

  Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (TDV/PE)

  Preporučene doze dabigatraneteksilata u indikaciji SPAF i indikaciji TDV i PE prikazane su u tabeli 2.

  Tabela 2: Preporučene doze za indikacije SPAF TDV i PE

  	Preporučena doza
  Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa NVAF i jednim ili više faktora rizika (SPAF)	300 mg dabigatraneteksilata u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno
  Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (TDV/PE)	300 mg dabigatraneteksilata u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta dnevno nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u trajanju od najmanje 5 dana
  Preporučeno smanjenje doze
  Pacijenti starosti ≥ 80 godina	dnevna doza dabigatraneteksilata od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno
  Pacijenti koji istovremeno primaju verapamil

  Razmatranje smanjenja doze
  Pacijenti između 75 – 80 godina	dnevnu dozu dabigatraneteksilata od 300 mg ili 220 mg treba odabrati na osnovu individualne procene rizika od tromboembolije i krvarenja
  Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min)
  Pacijenti sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom
  Ostali pacijenti sa povećanim rizikom od krvarenja

  Kod TDV/PE, preporuka za primenu 220 mg dabigatraneteksilata u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta dnevno, zasniva se na farmakokinetičkim i farmakodinamičkim analizama i nije ispitana u ovom kliničkom okruženju. Videti nastavak teksta i odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2.

  U slučaju netolerancije dabigatraneteksilata, pacijente treba uputiti da se odmah jave svom lekaru radi prelaska na drugu prihvatljivu terapiju za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije povezanih sa atrijalnom fibrilacijom ili za TDV/PE.

  Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

  Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (> 75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:

• bubrežnu funkciju treba proceniti izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom, kako bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).

• bubrežnu funkciju treba proceniti i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

  Dodatni uslovi za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i pacijente starosti preko 75 godina:

• tokom terapije dabigatraneteksilatom funkciju bubrega treba procenjivati najmanje jednom godišnje ili češće, po potrebi, u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja da bi funkcija bubrega mogla da oslabi ili da se pogorša (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

  Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockcroft-Gault.

  Trajanje terapije

  Trajanje terapije dabigatraneteksilatom u indikacijama SPAF, TDV i PE prikazano je u tabeli 3.

  Tabela 3: Trajanje terapije u indikaciji SPAF,i kod TDV/PE

  Indikacija	Trajanje terapije
  SPAF	Terapija treba da bude dugotrajna.
  TDV/PE	Trajanje terapije mora se prilagoditi individualnim potrebama, nakon pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca) treba propisati na osnovu prolaznih faktora rizika (npr. nedavna hirurška intervencija, trauma, imobilizacija), a dugotrajnu na osnovu trajnih faktora rizika ili da kadase radi o idiopatskoj TDV ili PE.

  Propuštena doza

  Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštena doza se ne uzima.

  Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

  Prekid primene dabigatraneteksilata

  Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez prethodnog savetovanja sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi, kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

  Promena terapije

  Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:

  Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).

  Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

  Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

  Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA):

  Treba prilagoditi vreme početka primene VKA na osnovu klirensa kreatinina, na sledeći način:

• CrCL ≥ 50 mL/min, primenu VKA treba početi 3 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata,

• CrCL ≥ 30 – < 50 mL/min, primenu VKA treba početi 2 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata.

  Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave primene dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.

  Prelaz sa VKA na dabigatraneteksilat:

  Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilat se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.

  Kardioverzija (SPAF)

  Pacijenti mogu da ostanu na terapiji dabigatraneteksilatom i dok se podvrgavaju kardioverziji.

  Kateterska ablacija kod atrijalne fibrilacije (SPAF)

  Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan.

  Perkutana koronarna intervencija (PCI) sa ugradnjom stenta (SPAF)

  Pacijenti sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji sa ugradnjom stenta mogu da primaju dabigatraneteksilat u kombinaciji sa antitrombocitnim lekovima nakon što se postigne hemostaza (videti odeljak 5.1).

  Posebne populacije Stariji pacijenti

  Za podešavanje doze u ovoj populaciji, videti tabelu 2 u tekstu iznad.

  Pacijenti u riziku od krvarenja

  Pacijente sa povećanim rizikom od krvarenja (videti odeljke 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2) treba klinički pažljivo pratiti (u cilju otkrivanja znakova krvarenja ili anemije). Odluku o podešavanju doze donosi lekar na osnovu procene potencijalne koristi i rizika za svakog pojedinačnog pacijenta (videti tabelu 2 u tekstu iznad). Test koagulacije (videti odeljak 4.4) može da pomogne u prepoznavanju pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja usled prekomernog izlaganja dabigatranu. Kada se prekomerno izlaganje dabigatranu prepozna kod pacijenata u velikom riziku od krvarenja, preporučuje se primena smanjene doze od 220 mg u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan. Kada dođe do klinički značajnog krvarenja, terapiju treba privremeno prekinuti.

  Kod pacijenata sa gastritisom, ezofagitisom ili gastroezofagealnim refluksom, treba razmotriti smanjenje doze zbog povećanog rizika od velikog gastrointestinalnog krvarenja (videti tabelu 2 u tekstu iznad i odeljak 4.4).

  Oštećenje funkcije bubrega

  Terapija dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).

  Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 50 – ≤ 80 mL/min). Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30 – 50 mL/min), preporučena doza dabigatraneteksilata je takođe 300 mg, u vidu jedne kapsule od 150 mg dva puta na dan. Međutim, kod pacijenata sa velikim rizikom od krvarenja treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 220 mg, u vidu jedne kapsule od 110 mg dva puta na dan (videti odeljke 4.4 i 5.2). Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, preporučuje se pažljivo kliničko praćenje.

  Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp) tj. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom

  Nije potrebno prilagođavanje doze u slučaju istovremene primene sa amjodaronom ili hinidinom (videti odeljke 4.4, 4.5 i 5.2).

  Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata koji istovremeno primaju i verapamil (videti tabelu 2 u tekstu iznad i odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji, dabigatraneteksilat i verapamil bi trebalo uzimati istovremeno.

  Telesna masa

  Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje kod pacijenata čija je telesna masa < 50 kg (videti odeljak 4.4).

  Pol

  Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).

  Pedijatrijska populacija

  Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji u indikaciji prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa NVAF.

  Terapija venske tromboembolije i prevencija rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata

  Za terapiju venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata, lečenje treba započeti nakon prethodne primene parenteralnog antikoagulansa u trajanju od najmanje 5 dana. Za prevenciju rekurentne venske tromboembolije, terapiju treba započeti nakon prethodnog lečenja.

  Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, ujutru i uveče, približno u isto vreme svaki dan. Interval između doza trebalo bi da bude oko 12 sati.

  Preporučena doza dabigatraneteksilata izračunava se na osnovu telesne mase i uzrasta pacijenta, kako je prikazano u tabeli 4. U toku lečenja, dozu treba prilagoditi promenama telesne mase i uzrasta pacijenta.

  Za kombinacije telesne mase i uzrasta koje se ne nalaze u tabeli se ne mogu dati preporuke za doziranje.

  Tabela 4. Pojedinačna i ukupna dnevna doza dabigatraneteksilata u miligramima (mg) po kilogramu (kg) telesne mase i uzrastu po godinama pacijenta.

  Telesna masa/uzrast kombinacije		Pojedinačna doza u mg	Ukupna dnevna doza u mg
  Telesna masa ukg	Uzrast u godinama
  11 do < 13	8 do < 9	75	150
  13 do < 16	8 do < 11	110	220
  16 do < 21	8 do < 14	110	220

  21 do < 26	8 do < 16	150	300
  26 do < 31	8 do < 18	150	300
  31 do < 41	8 do < 18	185	370
  41 do < 51	8 do < 18	220	440
  51 do < 61	8 do < 18	260	520
  61 do < 71	8 do < 18	300	600
  71 do < 81	8 do < 18	300	600
  > 81	10 do < 18	300	600

  Pojedinačne doze za koje je potrebna primena više od jedne kapsule:

  300 mg: dve kapsule od 150 mg ili četiri kapsule od 75 mg

  260 mg: jedna kapsula od 110 mg i jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg i dve kapsule od 75 mg

  220 mg: dve kapsule od 110 mg

  185 mg: jedna kapsula od 75 mg i jedna kapsula od 110 mg 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili

  dve kapsule od 75 mg

  Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom

  Pre započinjanja terapije, procenjenu brzine glomerularne filtracije (eGFR) treba izračunati primenom

  Schwartz formule (proveriti sa lokalnom laboratorijom koja metoda je korišćena za procenu kreatinina). Primena dabigatraneteksilata je kontraindikovana kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je eGFR < 50 mL/min/1,73m² (videti odeljak 4.3).

  Kod pacijenata sa vrednošću eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m² treba primenjivati doze u skladu sa tabelom 4. Tokom terapije, bubrežnu funkciju treba procenjivati u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).

  Trajanje terapije

  Trajanje terapije je individualno, u skladu sa procenom odnosa rizika i koristi.

  Propuštena doza

  Propuštena doza dabigatraneteksilata se može uzeti ukoliko je do sledeće doze ostalo više od 6 sati. Ukoliko je do sledeće doze ostalo manje od 6 sati, propuštenu dozu ne treba uzimati.

  Nikada ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.

  Prekid primene dabigatraneteksilata

  Terapiju dabigatraneteksilatom ne treba prekidati bez savetovanja sa lekarom. Pacijente ili njihove staratelje treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).

  Promena terapije

  Prelaz sa terapije dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans:

  Pre nego što se pređe na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 12 sati od uzimanja poslednje doze dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.5).

  Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na dabigatraneteksilat:

  Treba prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i započeti terapiju dabigatraneteksilatom 0 – 2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).

  Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K:

  Pacijent treba da započne primenu antagonista vitamina K 3 dana pre obustave primene dabigatraneteksilata. Pošto dabigatraneteksilat može da utiče na vrednosti INR-a (engl. international normalised ratio -

  internacionalni normalizovan odnos), INR će biti adekvatan pokazatelj efekta antagoniste vitamina K najranije dva dana nakon obustave dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba uzimati sa oprezom.

  Prelaz sa antagonista vitamina K na dabigatraneteksilat:

  Treba obustaviti primenu antagonista vitamina K. Dabigatraneteksilat se može uvesti kada vrednosti INR budu < 2.

  Način primene

  Lek Galipeks je namenjen za oralnu primenu.

  Kapsule se mogu uzeti uz obrok ili nezavisno od njega. Kapsula treba da se proguta cela sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dopre do želuca.

  Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljke 5.2 i 6.6).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1.

• Teško oštećenje funkcije bubrega (CrCl < 30 mL/min) kod odraslih pacijenata.

• eGFR < 50 mL/min/1.73m² kod pedijatrijskih pacijenata.

• Aktivno, klinički značajno krvarenje.

• Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da uključuje trenutne ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavne hiruške intervencije na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, prisustvo ezofagealnih varikoziteta ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne anomalije.

• Istovremena terapija bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, niskomolekularni heparini (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivati heparina (fondaparinuks, itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban, itd.), izuzev u specifičnim uslovima. To su prelazak sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).

• Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koji mogu da imaju uticaj na preživljavanje pacijenta.

• Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i fiksnom kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (videti odeljak 4.5).

• Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).

Rizik od krvarenja

Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se javi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjiv pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.

U situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja kod odraslih pacijenata, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist, idarucizumab. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.

Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom. Kod odraslih pacijenata druge terapijske opcije uključuju transfuziju sveže pune krvi, zamrznute cele plazme, koncentrata faktora koagulacije (aktiviranih ili neaktiviranih), rekombinantnog faktora VIIa ili koncentrata trombocita (videti odeljak 4.9).

U kliničkim ispitivanjima, dabigatraneteksilat je bio povezan sa višom stopom težih gastrointestinalnih (GI) krvarenja. Povećan rizik je uočen kod pacijenata starijeg životnog doba (≥ 75 godina), koji su primali 150 mg dva puta dnevno. Dodatni faktori rizika (videti takođe tabelu 5) obuhvataju istovremenu primenu inhibitora agregacije trombocita, poput klopidogrela i acetilsalicilatne kiseline (ASK), ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa.

Faktori rizika

U Tabeli 5 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

Tabela 5: Faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.

• Umereno oštećenje funkcije bubrega kod odraslih pacijenata (30 – 50 mL/min CrCL);

• Snažni P-gp inhibitori (videti odeljke 4.3 i 4.5);

• Istovremena primena blagih do umerenih P-gp inhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5).

• Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih pacijenata.

• ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita poput klopidogrela;

• NSAIL;

• SSRI ili SNRI;

• Ostali lekovi koji mogu da naruše hemostazu.

• Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije;

• Trombocitopenija ili funkcionalni defekti trombocita;

• Nedavna biopsija ili teža trauma;

• Bakterijski endokarditis;

• Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks.

Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa P-gp inhibitorima nije ispitana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može povećati rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).

Mere opreza i otklanjanje rizika od krvarenja

Za lečenje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.

Procena odnosa koristi i rizika

Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja zahtevaju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.

Malo je dostupnih kliničkih podataka o pedijatrijskim pacijentima sa faktorima rizika, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Kod ovih pacijenata, dabigatran treba primenjivati samo ako očekivana korist premašuje rizik od krvarenja.

Pažljivo kliničko praćenje

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju prisustva više faktora rizika (videti tabelu 5 u tekstu iznad). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno sa verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P-gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenata koji imaju oštećenu funkciju bubrega (videti odeljak 4.5).

Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovremeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).

Prekid terapije dabigatraneteksilatom

Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).

Ukoliko se javi teško krvarenje, terapiju treba prekinuti i potražiti izvor krvarenja, a može se razmotriti i primena specifičnog antagoniste, idarucizumaba, kod odraslih pacijenata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu potvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Primena inhibitora protonske pumpe

Kako bi se sprečilo gastrointestinalno krvarenje, može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (engl. proton-pump inhibitor, PPI). Kod pedijatrijskih pacijenata potrebno je slediti preporuke navedene u uputstvu za PPI.

Laboratorijski parametri koagulacije

Mada terapija lekom Galipeks u principu ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulacije, merenje intenziteta antikoagulacije koji je postignut sa dabigatranom može da bude od koristi kako bi se otkrila preterano velika izloženost dabigatranu ukoliko postoje dodatni faktori rizika.

Razblaženo trombinsko vreme (engl. diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme koagulacije (engl. ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da pruže korisne informacije, ali njihove rezultate treba tumačiti sa oprezom zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).

Test za internacionalni normalizovani odnos (INR) je nepouzdan kod pacijenata koji primaju dabigatraneteksilat i prijavljena su lažno pozitivna povećanja INR vrednosti. Zbog toga INR ne treba određivati.

Tabela 6 prikazuje granične vrednosti testova koagulacije za odrasle pacijente pri kraju intervala doziranja, koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).

Tabela 6: Granične vrednosti testova koagulacije kod odraslih pacijenata koje mogu da budu povezane sa povećanim rizikom od krvarenja.

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara

Primena fibrinolitičkih lekova u terapiji akutnog ishemijskog moždanog udara se može razmotriti kod pacijenata čije vrednosti dTT, ECT ili aPTT ne prelaze gornju granicu referentnih vrednosti (GGR) prema lokalnom referentnom rasponu.

Hirurške ili druge intervencije

Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat i podvrgavaju se hirurškim ili drugim invazivnim procedurama su u povećanom riziku od krvarenja. Stoga, hirurške intervencije mogu da iziskuju privremenu obustavu primene dabigatraneteksilat.

U slučaju kardioverzije, pacijenti ne moraju prekidati terapiju dabigatraneteksilatom. Nema dostupnih podataka za terapiju dabigatraneteksilatom 110 mg dva puta na dan, kod pacijenata koji se podvrgavaju kateterskoj ablaciji zbog atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.2).

Potreban je oprez kada se terapija privremeno obustavi zbog intervencije i obavezno je praćenje antikoagulacije. Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega eliminacija dabigatrana može da potraje duže (videti odeljak 5.2).

Ovo treba uzeti u obzir pre svake procedure. U takvim slučajevima test koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) može da pomogne da se utvrdi da li je hemostaza i dalje narušena.

Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništenje antikoagulantnog dejstva, za odrasle pacijente je dostupan specifičan antagonist (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije potvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se može ukloniti hemodijalizom.

Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovo započeti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Subakutni hirurški zahvati/intervencije

Primenu dabigatraneteksilata potrebno je privremeno prekinuti. Hirurški zahvat/intervenciju je potrebno, ukoliko je moguće, odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako se hirurški zahvat ne može odložiti, rizik od krvarenja se može povećati. Potrebno je proceniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.

Elektivni hirurški zahvati

Ukoliko je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških postupaka. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kome može biti potrebna potpuna hemostaza, razmotriti obustavu dabigatraneteksilata 2 – 4 dana pre hirurškog zahvata.

U Tabeli 7 dat je sažet prikaz pravila za obustavu terapije pre hirurških ili invazivnih procedura kod odraslih pacijenata.

Tabela 7: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata

U tabeli 8 prikazana su pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata.

Tabela 8: Pravila za obustavu terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata

Spinalna anestezija/epiduralna anestezija/lumbalna punkcija

Procedure kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju kompletno očuvanu hemostatsku funkciju.

Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponavljane punkcije, kao i produžene upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera, potrebno je da prođe najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Ovi pacijenti iziskuju često praćenje u cilju prepoznavanja neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.

Postoperativna faza

Terapiju dabigatraneteksilatom treba nastaviti/ponovo započeti što ranije posle invazivne procedure ili hirurške intervencije, pod uslovom da klinička slika to dozvoljava i da je postignuta odgovarajuća hemostaza.

Pacijente u riziku od krvarenja ili pacijente u riziku od prekomernog izlaganja, naročito pacijente sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (videti tabelu 5), treba lečiti sa oprezom (videti odeljke 4.4 i 5.1).

Pacijenti sa velikim rizikom od intraoperativng mortaliteta i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje

Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatrana za ovu grupu pacijenata su ograničeni, pa se stoga kod njih savetuje oprezna primena leka.

Operacija preloma kuka

Nema podataka o upotrebi dabigatraneteksilata kod pacijenata koji se podvrgavaju operaciji saniranja preloma kuka. Stoga se ova terapija ne preporučuje.

Oštećenje funkcije jetre

Pacijenti sa povećanjem koncentracija enzima jetre > 2 puta iznad gornje granice referentnih vrednosti (GGR) bili su isključeni iz glavnih kliničkih ispitivanja. Ne postoji iskustvo u lečenju ove subpopulacije pacijenata, te se upotreba dabigatraneteksilat u ovoj populaciji ne preporučuje. Dabigatraneteksilat je kontraindikovan kod oštećenja funkcije jetre ili bolesti jetre koje može imati uticaj na preživljavanje (videti odeljak 4.3).

Interakcije sa induktorima P-glikoproteina

Istovremena primena dabigatraneteksilata sa induktorima P-glikoproteina može da izazove smanjenje koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).

Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom

Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, se ne preporučuje kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnostikovan im je antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuju kod trostruko pozitivnih pacijenata (na lupus antikoagulans, antikardiolipin antitela i anti-beta 2 glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotičkih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.

Infarkt miokarda (IM)

U trećoj fazi studije RE-LY (SPAF – videti odeljak 5.1), ukupna stopa IM iznosila je 0,82% godišnje za dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, 0,81% godišnje za dabigatraneteksilat 150 mg dva puta na dan i 0,64% godišnje za varfarin, uz povećanje relativnog rizika za dabigatran od 29%, odnosno 27% u poređenju sa varfarinom. Nezavisno od terapije, najveći apsolutni rizik od IM zabeležen je u sledećim podgrupama, sa sličnim relativnim rizikom: pacijenti koji su već imali IM, pacijenti ≥ 65 godina sa dijabetesom ili koronarnom arterijskom bolešću, pacijenti sa ejekcionom frakcijom leve komore < 40% i pacijenti sa

umerenim poremećajem funkcije bubega. Štaviše, veći rizik od IM je zabeležen kod pacijenata koji su istovremeno primali ASK plus klopidogrel, ili samo klopidogrel.

U tri aktivno kontrolisana ispitivanja TDV/PE faze III, prijavljena je veća stopa IM kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima koji su primali varfarin: 0,4% prema 0,2% u kratkotrajnim studijama RE-COVER i RE-COVER II; i 0,8% prema 0,1% u dugotrajnoj studiji RE-MEDY. U ovoj studiji, povećanje je bilo statistički značajno (p = 0,022).

U studiji RE-SONATE, koja je poredila dabigatraneteksilat sa placebom, stopa IM je iznosila 0,1% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.

Pacijenti sa aktivnim karcinomom (TDV/PE, pedijatrijska VTE)

Efikasnost i bezbednost za indikaciju TDV/PE još uvek nisu potvrđeni kod pacijenata sa aktivnim karcinomom. Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom su ograničeni.

Pedijatrijska populacija

Kod pojedinih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, kao što su npr. pacijenti sa oboljenjem tankog creva kod kojih može biti poremećena resorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa parenteralnim putem.

Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Dabigatraneteksilat je supstrat za efluksni transporter P-gp. Očekuje se da će istovremena primena sa P-gp inhibitorima (videti tabelu 9) dovesti do povećanih koncentracija dabigatrana u plazmi.

Ukoliko nije drugačije opisano, pažljivo kliničko praćenje (u cilju detekcije znakova krvarenja ili anemije) je potrebno kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim P-gp inhibitorima. Prilikom kombinovanja sa nekim P-gp inhibitorima može biti potrebno smanjenje doze. (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).

Tabela 9: Interakcije na nivou transportnih mehanizama

Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita

Nema iskustva, ili su veoma ograničena, u pogledu istovremene primene dabigatraneteksilata i sledećih lekova koji mogu povećati rizik od krvarenja: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (NFH), niskomolekularni heparini (NMH), derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitički lekovi i antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).

Podaci prikupljeni u fazi III studije RE-LY (videti odeljak 5.1), su pokazali da istovremena primena drugih oralnih ili parenteralnih antikoagulanasa povećava stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i sa varfarinom približno 2,5 puta, uglavnom prilikom prelaska sa jednog na drugi antikoagulans (videti odeljak 4.3). Štaviše, istovremena primena inhibitora agregacije trombocita, ASK ili klopidogrela približno je udvostručila stope većih krvarenja sa dabigatraneteksilatom i varfarinom videti odeljak 4.4).

NFH može da se primeni u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).

Tabela 10: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita

Ostale interakcije

Tabela 11: Ostale interakcije

Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana

Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu pomoću citohrom P450 sistema i nemaju in vitro efekte na enzime humanog citohroma P450. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana sa lekovima koji se ovim putem metabolišu.

Pedijatrijska populacija

Studije interakcija sprovedene su samo kod odrasli osoba.

Žene u reproduktivnom periodu

Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću u toku terapije sa lekom Galipeks.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primeni dabigatraneteksilata kod trudnica.

Studije sprovedene na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice nije poznat.

Lek Galipeks ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće, osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba.

Dojenje

Nema kliničkih podataka o uticaju dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Galipeks.

Plodnost

Nema raspoloživih podataka iz ispitivanja sprovedenih u humanoj populaciji.

U ispitivanjima na životinjama, uticaj na plodnost ženki je uočen u vidu smanjenja implantacije embriona i povećanja gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na plodnost ženki. Nije bilo uticaja na plodnost mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične za majku (5 – 10 puta veća izloženost u plazmi nego kod pacijenata), uočeno je smanjenje fetalne telesne mase i embriofetalne vijabilnosti, zajedno sa povećanjem fetalnih varijacija kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji je primećeno povećanje fetalnog mortaliteta pri dozama koje su bile toksične za ženke (doza koja odgovara plazma izloženosti 4 puta većoj od one uočene kod pacijenata).

Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.

Sažetak bezbednosnog profila

Dabigatraneteksilat je ispitan u kliničkim ispitivanjima koja su obuhvatila približno 64000 pacijenata, od kojih je približno 35000 primilo dabigatraneteksilat.

Ukupno, približno 9% pacijenata lečenih zbog elektivne operacije kolena ili kuka (kratkotrajna terapija, do 42 dana), 22% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom lečenih u cilju prevencije moždanog udara i sistemske embolije (dugotrajna terapija, do 3 godine), 14% pacijenata lečenih zbog TDV/PE i 15% pacijenata lečenih radi prevencije TDV/PE imalo je neželjene reakcije.

Najčešće prijavljeni neželjeni događaj je bilo krvarenje, koje se javilo kod približno 14% pacijenata lečenih kratkotrajno usled elektivne operacije zamene kuka ili kolena, 16,6% pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom koji su dugoročno lečeni sa ciljem prevencije moždanog udara i sistemske embolije i kod 14,4% odraslih pacijenata lečenih zbog TDV/PE. Dodatno, krvarenje se javilo kod 19,4% pacijenata u RE-MEDY studiji prevencije TDV/PE (odrasli pacijenti) i kod 10,5% pacijenata u RE-SONATE studiji prevencije TDV/PE (odrasli pacijenti).

Pošto populacije pacijenata lečenih u ove tri indikacije ne mogu da se međusobno porede, a reakcije krvarenja su raspoređene u više različitih klasa sistema organa (SOC), objedinjeni opis velikih i svih krvarenja je raspoređen prema indikacijama datim u tabelama 13 – 17 u nastavku teksta.

Iako su u kliničkim studijama bila male učestalosti, velika ili ozbiljna krvarenja se mogu javiti i nezavisno od lokalizacije, mogu biti onesposobljavajuća, životno ugrožavajuća ili čak sa smrtnim ishodom.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Tabela 12 prikazuje neželjene reakcije zabeležene u kliničkim studijama i postmarketinškom praćenju za indikacije: primarna prevencija VTE nakon hirurške zamene kuka ili kolena, prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom, terapija TDV/PE i prevencija TDV/PE. One su klasifikovane prema klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa (engl. System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 12: Neželjene reakcije

Opis odabranih neželjenih reakcija

Krvarenje

Usled farmakološkog mehanizma dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana sa povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) se razlikuju zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima, krvarenja iz sluznica (npr. gastrointestinalno, urogenitalno) su bila češća tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilatom u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.

Prilikom primene dabigatraneteksilata zabeležene su poznate komplikacije krvarenja, poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije usled hipoperfuzije, kao i nefropatija povezana sa upotrebom antikoagulanasa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. U slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, za odrasle pacijente je dostupan poseban antagonist koji poništava dejstvo dabigatrana, idarucizumab (videti odeljak 4.9).

Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji

Tabela 13 prikazuje broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje tokom terapije u prevenciji VTE nakon operacije zamene kuka ili kolena u dve ključne studije, prema dozi leka.

Tabela 13: Broj (%) pacijenata kod kojih se javilo krvarenje kao neželjena reakcija

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod odraslih pacijenata sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom sa jednim ili više faktora rizika

Tabela 14 prikazuje reakcije krvarenja podeljene na teže, odnosno bilo kakvo krvarenje u pivotalnom kliničkom ispitivanju u kome je ispitana prevencija tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom.

Tabela 14: Reakcije krvarenja u ispitivanju prevencije tromboembolijskog moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom

Ispitanici randomizovani da primaju dabigatraneteksilat 110 mg dva puta na dan, ili 150 mg dva puta na dan, imali su značajno manji rizik od životno ugrožavajućih krvarenja i intrakranijalnih krvarenja od pacijenata na varfarinu [p < 0,05]. Obe jačine dabigatraneteksilata su takođe bile povezane sa statistički značajno manjom ukupnom stopom krvarenja. Ispitanici randomizovani da primaju 110 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan imali su značajno manji rizik od većih krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 0.81 [p = 0.0027]). Ispitanici randomizovani da primaju 150 mg dabigatraneteksilata dva puta na dan imali su značajno veći rizik od težih GI krvarenja u poređenju sa varfarinom (hazard ratio 1.48 [p = 0.0005]. Ovo dejstvo se prvenstveno javljalo kod pacijenata ≥ 75 godina.

Klinička korist od primene dabigatrana, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije i smanjenja rizika od intrakranijalnog krvarenja u poređenju sa varfarinom, očuvana je u svim podgrupama, npr. oštećenje funkcije bubrega, godine starosti, istovremena primena lekova poput inhibitora agregacije trombocita ili inhibitora P-gp. Iako su neke grupe pacijenata u povećanom riziku od većeg krvarenja kada se leče antikoagulansima, povećani rizik od krvarenja kod dabigatrana je posledica GI krvarenja, koje se obično viđa u prvih 3 – 6 meseci nakon početka terapije dabigatraneteksilatom.

Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE), i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih pacijenata (TDV/PE)

Tabela 15 prikazuje reakcije krvarenja u objedinjenim pivotalnim studijama RE-COVER i RE-COVER II, u kojima je ispitivana terapija TDV i PE. U objedinjenim studijama, primarni parametri praćenja bezbednosti: veliko krvarenje, veliko ili klinički značajno krvarenje, kao i svako krvarenje, bili su značajno manji nego kod varfarina pri nominalnom alfa nivou od 5%.

Tabela 15: Događaji krvarenja u studijama RE-COVER i RE-COVER II u kojima je ispitivana terapija TDV i PE

Događaji krvarenja za obe terapije se računaju od prvog unosa dabigatraneteksilata ili varfarina nakon obustave parenteralne terapije (vremenski period isključivo peroralne terapije). Ovo uključuje sve reakcije krvarenja koje su se javile tokom terapije dabigatraneteksilatom. Uključeni su svi događaji krvarenja koji su se javili tokom terapije varfarinom, osim onih koji su se javili u periodu preklapanja varfarina i parenteralne terapije.

Tabela 16 pokazuje događaje krvarenja u pivotalnoj studiji RE-MEDY koja je ispitala primenu u prevenciji TDV i PE. Pojedini događaji krvarenja (MBE/CRBE (engl. major bleeding events–velika krvarenja / clinically relevant bleeding events–klinički značajna krvarenja); svako krvarenje) bili su značajno manji pri nominalnom alfa nivou od 5% kod pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat u poređenju sa pacijentima na varfarinu.

Tabela 16: Događaji krvarenja u studiji RE-MEDY u kojoj je ispitivana prevencija TDV i PE

*HR (Odnos rizika, engl. hazard ratio) se ne može proceniti jer nema događaja ni u jednoj kohorti/lečenju.

Tabela 17 prikazuje reakcije krvarenja u ključnoj studiji RE-SONATE koja je ispitala primenu u prevenciji TDV i PE. Stopa kombinacije MBE/CRBE i svakog krvarenja bila je značajno niža pri nominalnom alfa nivou od 5% kod pacijenata na placebu, u poređenju sa pacijentima koji su primali dabigatraneteksilat.

Tabela 17: Događaji krvarenja u studiji RE-SONATE u kojoj je ispitivana prevencija TDV i PE

*HR se ne može proceniti zbog odsustva reakcije u jednoj od grupa.

Agranulocitoza i neutropenija

Nakon stavljanja u promet dabigatraneteksilata, veoma retko su prijavljene agranulocitoza i neutropenija. Nije moguće tačno utvrditi njihovu učestalost, jer su ove reakcije prijavljene u postmarketinškom praćenju, u populaciji nepoznate veličine. Učestalost je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent/godina za agranulocitozu, odnosno 5 događaja na 5 miliona pacijent/godina za neutropeniju.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji venske tromboembolije i prevenciji rekurentne venske tromboembolije kod pedijatrijskih pacijenata je ispitana u dve studije faze III (DIVERSITY i 1160.108). Dabigatraneteksilat je primilo ukupno 328 pedijatrijskih pacijenata. Pacijenti su primali doze prilagođene uzrastu i telesnoj masi, u odgovarajućem farmaceutskom obliku.

Uopšteno, očekuje se da je bezbednosni profil kod dece isti kao i kod odraslih osoba.

Kod 26% pedijatrijskih pacijenata koji su primali dabigatraneteksilat za terapiju VTE i prevenciju rekurentne VTE zabeležene su neželjene reakcije.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

U tabeli 18 su prikazane neželjene reakcije zabeležene u studijama u kojima je ispitivana primena u terapiji VTE i prevenciji rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Klasifikovane su prema klasifikaciji neželjenih dejstava po sistemima organa ( engl. System Organ Classes, SOC) i prema učestalosti koristeći sledeću konvenciju: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 do < 1/10); povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retka (< 1/10000); nepoznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).

Tabela 18. Neželjene reakcije

Krvarenje

U dve studije faze III u indikacijama terapija VTE i prevencija rekurentne VTE kod pedijatrijskih pacijenata, kod ukupno 7 pacijenata (2,1%) se javilo veliko krvarenje, kod 5 pacijenata (1,5%) klinički značajno ali ne veliko krvarenje i kod 75 pacijenata (22,9%) malo krvarenje. Učestalost krvarenja je bila veća u najstarijoj grupi (12 do < 18 godina: 28,6%) u odnosu na mlađe grupe (do < 2 godine: 23,3%; 2 do < 12 godina: 16,2%). Veliko ili teško krvarenje, bez obzira na lokaciju, može biti onesposobljavajuće, životno ugrožavajuće ili dovesti do smrtnog ishoda.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Doze dabigatraneteksilata koje su veće od preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja. U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu u određivanju rizika od krvarenja (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili ponovljena dTT merenja omogućavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignute (videti odeljak 5.1), kao i u slučaju da su započete dodatne mere npr. dijaliza.

Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva privremenu obustavu terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran dominantno izlučuje putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Pošto je vezivanje za proteine slabo, dabigatran može da se ukloni dijalizom. Kliničko iskustvo je ograničeno da bi pokazalo korist od ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).

Lečenje komplikacija krvarenja

U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se obustavi, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće suportivne terapije, poput hirurške hemostaze ili nadoknade volumena krvi, na osnovu odluke lekara koji je propisao lek.

U situacijama kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatraneteksilata kod odraslih pacijenata, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji poništava farmakodinamski efekat dabigatraneteksilata. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nisu utvrđeni kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).

Mogu se razmotriti koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u poništavanju antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj koristi u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Potreban je oprez pri tumačenju rezultata ovih testova. Treba razmotriti primenu koncentrata trombocita kada postoji trombocitopenija ili su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva. Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.

Zavisno od lokalne dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.