MabThera® 1400mg rastvor za injekciju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Interakcije sa
Ograničenja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - MabThera 1400mg
Lek MabThera je indikovan za primenu kod odraslih pacijenata sa Non-Hodgkin-ovim limfomom (NHL):
Lek MabThera je indikovan za lečenje prethodno nelečenih pacijenata u stadijumu III-IV folikularnog limfoma u kombinaciji sa hemioterapijom.
Lek MabThera je kao terapija održavanja indikovan u terapiji pacijenata sa folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju.
Lek MabThera je indikovan za lečenje pacijenata sa CD20 pozitivnim difuznim non-Hodgkin-ovim limfomom krupnih B ćelija u kombinaciji sa CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon) hemioterapijom.
Lek MabThera treba primenjivati pod strogim nadzorom iskusnog lekara specijaliste, u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju (videti odeljak 4.4).
Pre svake primene leka MabThera uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog antipiretika i jednog antihistaminika, npr. paracetamola i difenhidramina.
Potrebno je razmotriti premedikaciju glukokortikoidima ako se za lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma lek MabThera ne primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom koja sadrži glukokortikoide.
Doziranje
Preporučena doza leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu za odrasle pacijente je jedna supkutana injekcija u fiksnoj dozi od 1400 mg, nezavisno od telesne površine pacijenta.
Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre intravenskom infuzijom primiti celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu (videti odeljak 4.4).
Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prelaska na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguće tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.
Važno je proveriti tekst na pakovanju leka kako bi se osiguralo da pacijent primi odgovarajuću formulaciju (formulaciju za intravensku ili supkutanu primenu) i jačinu, u skladu sa onim što je propisano.
Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu nije namenjena za intravensku primenu i sme se primeniti isključivo supkutanom injekcijom. Jačina 1400mg je namenjena za supkutanu primenu isključivo kod non- Hodgkin-ovog limfoma.
Folikularni non-Hodgkinov limfom (NHL)
Kombinovana terapija
Preporučena doza leka MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom za početak lečenja pacijenata sa prethodno nelečenim ili relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom, iznosi: u prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom najviše 8 ciklusa.
Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije, nakon primene glukokortikoidne komponente hemioterapije, ako je predviđena.
Terapija održavanja
-
Prethodno nelečeni folikularni limfom
Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju je: 1400 mg jednom na svaka dva meseca (počevši dva meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine (ukupno 12 doza).
-
Relaps/refraktorni folikularni limfom
Preporučena doza formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kada se koristi kao terapija održavanja pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom koji su odgovorili na indukcionu terapiju, iznosi: 1400 mg jednom na svaka tri meseca (počevši tri meseca nakon poslednje doze indukcione terapije) sve do progresije bolesti ili najduže u periodu do dve godine (ukupno 8 doza).
Difuzni non-Hodgkinov limfom krupnih B ćelija
Lek MabThera treba da se koristi u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom. Preporučena doza je sledeća: u
prvom ciklusu primenjuje se formulacija leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 telesne površine, a zatim se u sledećim ciklusima primenjuje formulacija leka MabThera za supkutanu primenu u fiksnoj dozi od 1400 mg po ciklusu, tokom ukupno 8 ciklusa.
Lek MabThera se primenjuje prvog dana svakog ciklusa hemioterapije nakon intravenske infuzije glukokortikoidne komponente CHOP-a.
Bezbednost i efikasnost leka MabThera nisu utvrđeni u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim protokolima u lečenju difuznog non-Hodgkin-ovog limfoma krupnih B ćelija.
Prilagođavanja doze tokom lečenja
Ne preporučuje se smanjivanje doze leka MabThera. Kada se lek MabThera primenjuje u kombinaciji sa hemioterapijom, potrebno je primeniti standardno smanjivanje doze hemioterapijskih lekova (videti odeljak 4.8).
Posebne populacije pacijenata
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost primene leka MabThera kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.
Stariji pacijenti
Kod pacijenata životnog doba od 65 i više godina nije potrebno prilagođavanje doze. Način primene
Supkutane injekcije:
Formulacija leka MabThera 1400mg za supkutanu primenu sme se primeniti isključivo u obliku supkutane injekcije tokom približno 5 minuta. Hipodermička igla za injekciju se sme pričvrstiti za špric samo neposredno pre primene kako bi se izbeglo moguće začepljenje igle.
Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu se primenjuje supkutano u trbušni zid, ali nikada u područjima gde je koža crvena, prekrivena modricama, osetljiva na dodir, tvrda, niti u područjima gde ima mladeža ili ožiljaka.
Nema dostupnih podataka o primeni injekcija leka na drugim mestima na telu, pa primenu injekcija treba ograničiti na trbušni zid.
Tokom ciklusa lečenja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, poželjno je davati druge lekove za supkutanu primenu na drugim mestima.
Ukoliko se injekcija prekine, njena primena se može nastaviti na istom mestu ili, po potrebi, na nekom drugom pogodnom mestu.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili mišji protein, hijaluronidazu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Aktivne, teške infekcije (videti odeljak 4.4). Pacijenti u teškom, imunokompromitovanom stanju.
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, potrebno je jasno zabeležiti naziv i broj serije primenjenog leka.
Informacije u odeljku 4.4 odnose se na primenu leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u odobrenim indikacijama Lečenje non-Hodgkin-ovog limfoma (jačina 1400 mg) i Lečenje hronične limfocitne leukemije – HLL (jačina 1600 mg). Za informacije povezane sa drugim indikacijama videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.
Primena leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u monoterapiji kod pacijenata obolelih od folikularnog limfoma stadijuma III-IV koji su rezistentni na hemioterapiju ili su u drugom odnosno sledećem relapsu nakon hemioterapije, ne može se preporučiti jer bezbednost supkutane primene jednom nedeljno nije ustanovljena.
Progresivna multifokalna leukoencefalopatija
Primena leka MabThera može biti povezana sa povećanim rizikom od progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML). Pacijenti se moraju redovno pratiti zbog moguće pojave novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma ili znakova koji mogu da ukazuju na PML. Ukoliko se posumnja na pojavu PML, dalja primena leka mora biti obustavljena dok se ne isključi PML. Lekar specijalista treba da pregleda pacijenta kako bi utvrdio ukazuju li simptomi na neurološki poremećaj, i, ukoliko je tako, da li ti simptomi možda ukazuju na PML. Treba razmotriti konsultacije sa neurologom ukoliko je klinički indikovano.
Ukoliko postoji ma kakva sumnja, treba razmotriti dalju procenu, uključujući i NMR, poželjno sa kontrastnim sredstvom, ispitivanje cerebrospinalnog likvora (engl. cerebrospinal fluid, CSF) na JC virusnu DNK i ponovljene neurološke procene.
Lekar treba da bude posebno obazriv u pogledu simptoma koji ukazuju na PML, koje pacijent ne mora da primeti (npr. kognitivni, neurološki i psihijatrijski simptomi). Pacijentima treba takođe savetovati da obaveste svoje partnere ili negovatelje o svom lečenju, s obzirom na to da oni mogu da uoče simptome kojih pacijent ne mora da bude svestan.
Ako pacijent razvije PML, dalja terapija lekom MabThera mora biti trajno obustavljena. Nakon oporavka imunog sistema kod imunokompromitovanih pacijenata sa PML, zabeleženi su stabilizacija ili poboljšanje stanja. Ostaje nepoznato da li rana detekcija PML i obustavljanje terapije lekom MabThera može dovesti do slične stabilizacije ili poboljšanja stanja.
Reakcije na infuziju/primenu
Primena leka MabThera povezuje se sa reakcijama na infuziju/primenu, koje mogu biti povezane sa otpuštanjem citokina i/ili drugih hemijskih medijatora. Može se dogoditi da sindrom otpuštanja citokina ne može klinički da se razlikuje od akutnih reakcija preosetljivosti.
Ovaj skup reakcija koji uključuje sindrom otpuštanja citokina, sindrom lize tumora i anafilaktičke reakcije i reakcije preosetljivosti, opisan je u nastavku. One nisu specifično povezane sa određenim putem primene leka MabThera pa je njihova pojava moguća kod primene obe formulacije.
Prilikom primene leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu nakon njegovog stavljanja u promet prijavljene su teške reakcije na infuziju sa smrtnim ishodom, koje su nastupile 30 minuta do 2 sata nakon početka prve intravenske infuzije leka MabThera. Kod ovih reakcija bili su karakteristični plućni neželjeni događaji, a u nekim slučajevima su uključivale brzu lizu tumora i obeležja sindroma lize tumora, uz groznicu, drhtavicu, trešenje, hipotenziju, urtikariju, angioedem i druge simptome (videti odeljak 4.8).
Teški sindrom oslobađanja citokina se odlikuje teškom dispnejom, često praćenom bronhospazmom i hipoksijom, uz povišenu temperaturu, drhtavicu, ukočenost, urtikariju i angioedem. Ovaj sindrom može da bude povezan sa nekim osobinama sindroma lize tumora kao što su hiperurikemija, hiperkalemija,
hipokalcemija, hiperfosfatemija, akutna bubrežna insuficijencija, povećane vrednosti laktat dehidrogenaze (LDH), a može biti povezan i sa akutnom respiratornom insuficijencijom i smrću. Akutna respiratorna insuficijencija može biti praćena događajima kao što su plućna intersticijalna infiltracija ili edem koji je vidljiv na rendgenskom snimku. Ovaj sindrom se često manifestuje u roku od jedan do dva sata po započinjanju prve infuzije. Pacijenti koji su već patili od plućne insuficijencije ili su imali infiltraciju tumora u pluća mogu biti izloženi većem riziku od lošeg ishoda i treba ih lečiti sa povećanim oprezom.
Kod pacijenata kod kojih se pojavi teški oblik sindroma otpuštanja citokina mora se odmah prekinuti primena infuzije (videti odeljak 4.2.) i treba im dati agresivnu simptomatsku terapiju. Budući da nakon inicijalnog ublažavanja kliničkih simptoma može uslediti pogoršanje, ove pacijente treba brižljivo pratiti sve dok se sindrom lize tumora i plućna infiltracija ne nestanu ili povuku. Dalje lečenje pacijenata nakon kompletnog povlačenja znakova i simptoma retko dovodi do ponavljanja teškog sindroma oslobađanja citokina.
Pacijente sa velikim tumorskim opterećenjem ili velikim brojem (≥ 25 x 109/L) malignih ćelija u cirkulaciji, koji mogu biti izloženi velikom riziku od posebno teškog sindroma oslobađanja citokina treba lečiti sa izuzetnim oprezom. Ove pacijente treba vrlo brižljivo pratiti tokom celokupnog trajanja prve infuzije. Treba razmisliti o mogućnosti smanjenja brzine prve infuzije kod ovih bolesnika, ili o podeli doze u dva dana tokom prvog ciklusa i svakog sledećeg ciklusa ukoliko je broj limfocita još uvek > 25 x 109/L.
Anafilaktičke i druge reakcije preosetljivosti su zabeležene nakon intravenske primene proteina bolesnicima. Za razliku od sindroma oslobađanja citokina, prave reakcije preosetljivosti tipično nastaju u roku od nekoliko minuta nakon započinjanja infuzije. Lekovi za terapiju reakcija preosetljivosti, npr. epinefrin (adrenalin), antihistaminici i glukokortikoidi, treba da budu pri ruci da se mogu odmah primeniti u slučaju razvoja alergijske reakcije tokom primene leka MabThera. Kliničke manifestacije anafilakse se mogu učiniti sličnim kliničkim manifestacijama sindroma oslobađanja citokina (opisanim u prethodnom tekstu). Reakcije koje se pripisuju preosetljivosti su zabeležene ređe od onih koje se pripisuju oslobađanju citokina.
Dodatne reakcije prijavljene u nekim slučajevima su bile infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, edem pluća i akutna reverzibilna trombocitopenija.
Budući da tokom primene leka MabThera može doći do hipotenzije, treba razmisliti o izostavljanju od antihipertenzivne terapije 12 sati pre primene leka MabThera.
Različite neželjene reakcije povezane sa infuzijom primećene su kod 77% pacijenata lečenih intravenskom formulacijom leka MabThera (uključujući sindrom oslobađanja citokina praćen hipotenzijom i bronhospazmom kod 10% pacijenata) videti odeljak 4.8. Ovi simptomi su obično reverzibilni sa privremenim prekidom primene infuzije leka MabThera i davanjem antipiretika, antihistaminika i povremeno kiseonika, i.v. fiziološkog rastvora ili bronhodilatatora, i glukokortikoida po potrebi. Molimo da u vezi sa teškim reakcijama pročitate u prethodnom tekstu deo o sindromu oslobađanja citokina.
Reakcije na primenu uočene su kod do 50% pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima lečeni formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu. Reakcije koje su se javljale unutar 24 sata nakon supkutane injekcije prvenstveno su uključivale eritem, svrab, osip i reakcije na mestu injekcije, poput bola, oticanja i crvenila, a u načelu su bile blage ili umerene težine (stepena 1 ili 2) i prolazne prirode (videti odeljak 4.8).
Lokalne reakcije na koži bile su veoma česte kod pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. Simptomi su uključivali bol, oticanje, induraciju, krvarenje, eritem, svrab i osip (videti odeljak 4.8). Neke lokalne reakcije na koži pojavile su se više od 24 sata nakon supkutane primene leka MabThera. Većina lokalnih kožnih reakcija zabeleženih nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bila je blage ili umerene težine i povukla se bez posebnog lečenja.
Pre početka primene supkutanih injekcija leka MabThera, svi pacijenti uvek moraju najpre primiti intravensku infuzijom celu dozu leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveći rizik od pojave reakcija na primenu generalno je primećen u prvom ciklusu lečenja. Započinjanje lečenja
intravenskom infuzijom leka MabThera omogućuje bolje zbrinjavanje reakcija na primenu leka usporavanjem ili prekidom intravenske infuzije.
Ako pacijenti nisu mogli da prime jednu celu dozu leka MabThera intravenskom infuzijom pre prevođenja na formulaciju za supkutanu primenu, u sledećim ciklusima moraju nastaviti sa primanjem formulacije leka MabThera za intravensku primenu sve dok se uspešno ne primeni cela intravenska doza. Stoga je prevođenje na formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu moguć tek u drugom ili nekom kasnijem ciklusu lečenja.
Kao i kod formulacije za intravensku primenu, formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu treba primenjivati u bolničkom okruženju gde su odmah na raspolaganju svi uređaji za reanimaciju i pod strogim nadzorom iskusnog zdravstvenog radnika. Pre svake primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu uvek treba primeniti premedikaciju koja se sastoji od jednog analgetika/antipiretika i jednog antihistaminika. Potrebno je razmotriti i premedikaciju glukokortikoidima.
Pacijente treba nadzirati najmanje 15 minuta nakon supkutane primene leka MabThera. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od reakcija preosetljivosti može biti potreban i duži period praćenja.
Pacijente treba uputiti da se odmah obrate svom lekaru koji ih leči ako se u bilo kom trenutku nakon primene leka pojave simptomi koji ukazuju na tešku preosetljivost ili sindrom otpuštanja citokina.
Kardiološki poremećaji
Angina pektoris, srčane aritmije kao što su atrijalni flater i fibrilacija, srčana insuficijencija i/ili infarkt miokarda zabeleženi su kod pacijenata koji su primali lek MabThera. Prema tome, pacijenti sa srčanim oboljenjima u anamnezi i/ili su primali kardiotoksičnu hemioterapiju moraju se držati pod strogim nadzorom.
Hematološka toksičnost
Iako MabThera nije mijelosupresivna kada se daje kao monoterapija, treba biti oprezan kada se razmišlja o lečenju pacijenata koji imaju < 1,5 x109/L neutrofila i/ili broj trombocita < 75x109/L, jer je kliničko iskustvo u ovoj populaciji još uvek ograničeno. Intravenska formulacija leka MabThera je primenjivana kod 21 pacijenta koji su podvrgnuti autolognoj transplantaciji kostne srži i drugim rizičnim grupama kod kojih je pretpostavljena oslabljena funkcija kostne srži, bez izazivanja mijelotoksičnosti.
Tokom terapije lekom MabThera treba redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku, uključujući i broj neutrofila i trombocita.
Infekcije
Ozbiljne infekcije, uključujući i one sa smrtnim ishodom, mogu se javiti tokom terapije lekom MabThera (videti odeljak 4.8). Lek MabThera se ne sme primenjivati kod pacijenata sa aktivnim ozbiljnim infekcijama (npr. tuberkulozom, sepsom ili oportunističkim infekcijama, videti odeljak 4.3).
Lekari treba da budu obazrivi pri razmatranju primene leka MabThera kod pacijenata sa anamnezom rekurentnih ili hroničnih infekcija ili sa postojećim stanjem koje može biti predispozicija za ozbiljnu infekciju (videti odeljak 4.8).
Kod pacijenata koji su primali intravensku formulaciju leka MabThera zabeleženi su slučajevi reaktivacije hepatitisa B, uključujući i neke slučajeve fulminantnog hepatitisa sa smrtnim ishodom. Većina ovih pacijenata bila je izložena i citotoksičnoj hemioterapiji. Pre početka terapije lekom MabThera treba uraditi skrining na hepatitis B kod svih pacijenata. Ovo bi najmanje trebalo da obuhvati HBsAg-status i HBcAb- status. Ovo može biti dopunjeno ostalim odgovarajućim markerima, u skladu sa lokalnim smernicama. Pacijente sa aktivnom bolešću ne treba lečiti lekom MabThera. Pacijenti sa pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (bilo HBsAg ili HBcAb) treba da potraže mišljenje specijaliste za bolesti jetre pre početka
terapije i treba ih redovno pratiti i lečiti u skladu sa lokalnim medicinskim smernicama radi prevencije reaktivacije hepatitisa B.
Vrlo retki slučajevi PML prijavljeni su tokom primene intravenske formulacije leka MabThera u terapiji NHL nakon stavljanja leka u promet (videti odeljak 4.8). Većina pacijenata primala je rituksimab u kombinaciji sa hemioterapijom ili u okviru transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija.
Nakon primene rituksimaba prijavljeni su slučajevi enterovirusnog meningoencefalitisa, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Lažno negativni rezultati seroloških testova na infekcije
Zbog rizika od lažno negativnih rezultata seroloških testova na infekcije, potrebno je razmotriti druge dijagnostičke metode kod pacijenata sa simptomima koji ukazuju na retku zaraznu bolest, npr. infekciju virusom Zapadnog Nila i neuroboreliozu.
Imunizacija
Nije ispitivana bezbednost imunizacije vakcinama sa živim virusima nakon terapije lekom MabThera kod pacijenata sa NHL i vakcinacija vakcinama sa živim virusima se ne preporučuje. Pacijenti lečeni lekom MabThera mogu da prime vakcinu sa atenuisanim virusima. Ipak, odgovor na ovakvu vrstu vakcinacije može biti smanjen. U nerandomizovanoj studiji, pacijenti sa relapsom NHL niskog stepena malignosti koji su primili intravensku formaulaciju leka MabThera kao monoterapiju imali su manju stopu odgovora na vakcinaciju antigenom tetanusa (16% prema 81%) i Keyhole Limpet Haemocyanin (KLH) neoantigenom (4% prema 69% kada je mereno više nego dvostruko povećanje titra antitela) u poređenju sa zdravim nelečenim ispitanicima u kontrolnoj grupi.
Srednja vrednost titara antitela na niz antigena (Streptococcus pneumoniae, influenza A, zauške, rubela i varičela) pre terapije održala se tokom najmanje 6 meseci nakon terapije lekom MabThera.
Reakcije na koži
Prijavljene su teške reakcije na koži kao što su toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens- Johnson-ov sindrom, od kojih neke sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.8). U ovim slučajevima, kada se sumnja na povezanost sa lekom MabThera, terapiju treba trajno prekinuti.
U ovom trenutku, podaci o eventualnim interakcijama drugih lekova sa lekom MabThera su ograničeni.
Istovremena primena sa lekom MabThera nije uticala na farmakokinetiku fludarabina ili ciklofosfamida. Isto tako, nije bilo uočeno da fludarabin i ciklofosfamid utiču na farmakokinetiku leka MabThera.
Pacijenti sa titrima humanih anti-mišjih antitela (engl. Human Anti-Mouse Antibody, HAMA) ili antitela na lek (engl. Anti-Drug Antibody, ADA) mogu imati alergijske reakcije ili reakcije preosetljivosti kada se tretiraju drugim dijagnostičkim ili terapijskim monoklonskim antitelima.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Zbog dugog vremena zadržavanja rituksimaba kod pacijenata sa deplecijom B ćelija, žene u reproduktivnom dobu moraju koristiti odgovarajuće mere kontracepcije tokom terapije i još najmanje 12 meseci nakon terapije lekom MabThera.
Trudnoća
Poznato je da IgG imunoglobulini prolaze kroz placentnu barijeru.
Broj B ćelija kod novorođenčadi po izlaganju majki leku MabThera nije praćen u kliničkim ispitivanjima. Ne postoje adekvatni i dobro kontrolisani podaci iz studija na trudnicama, ali su ipak prolazna deplecija B ćelija i limfocitopenija prijavljene kod nekih novorođenčadi čije su majke tokom trudnoće bile izložene leku MabThera. Slična dejstva su primećena i u ispitivanjima sprovedenim na životinjama (videti odeljak 5.3). Zbog toga lek MabThera ne bi trebalo davati trudnicama, osim ukoliko potencijalna korist ne prevazilazi potencijalni rizik.
Dojenje
Ograničeni podaci o izlučivanju rituksimaba u majčino mleko ukazuju na vrlo male koncentracije leka u mleku (relativna doza u odojčeta manja je od 0,4%). U malobrojnim slučajevima praćenja dojene dece opisan je normalan rast i razvoj do 2 godine. Međutim, budući da su ti podaci ograničeni, a dugoročni ishodi za odojčad i dalje nepoznati, dojenje se ne preporučuje tokom lečenja rituksimabom, a u optimalnom slučaju ni narednih 6 meseci nakon lečenja rituksimabom.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nisu pokazala štetna dejstva rituksimaba ili rekombinantne humane hijaluronidaze (rHuPH20) na reproduktivne organe.
Nisu obavljana ispitivanja dejstva leka MabThera na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama, mada farmakološka ispitivanja i neželjene reakcije koje su do danas zabeležene ukazuju na to da lek MabThera nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Informacije u ovom odeljku odnose se na primenu leka MabThera u onkologiji.
Za informacije u vezi sa primenom leka u indikacijama autoimunih bolesti videti Sažetak karakteristika leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu.
Sažetak bezbednosnog profila
Tokom razvojnog programa, bezbednosni profil formulacije leka MabThera za supkutanu primenu bio je uporediv sa bezbednosnim profilom formulacije za intravensku primenu, uz izuzetak lokalnih reakcija na koži. Lokalizovane kožne reakcije, uključujući reakcije na mestu primene injekcije, bile su vrlo česte kod pacijenata koji su primali formulaciju leka MabThera za supkutanu primenu. U ispitivanju faze 3, SABRINA (BO22334) prijavljene su lokalizovane reakcije na koži kod do 20% pacijenata koji su primali supkutanu formulaciju leka MabThera. Najčešće lokalizovane reakcije na koži u grupi pacijenata koja je primala supkutanu formulaciju leka MabThera bile su eritem na mestu primene injekcije (13%), bol na mestu primene injekcije (7%) i edem na mestu primene injekcije (4%). Događaji primećeni nakon supkutane primene bili su blage ili umerene težine, izuzev jednog pacijenta kod kojeg je prijavljena lokalizovana reakcija na koži 3. stepena (osip na mestu injekcije) nakon prve primene supkutane formulacije leka MabThera (ciklus 2). U grupi pacijenata lečenoj supkutanom formulacijom leka MabThera lokalizovane reakcije na koži bilo kog stepena bile su najčešće tokom prvog ciklusa supkutane primene (ciklus 2), a zatim tokom drugog ciklusa dok se incidenca smanjivala sa narednim injekcijama.
Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera za supkutanu primenu
Rizik od akutnih reakcija koji se dovodi u vezu sa formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu procenjen je u dva otvorena ispitivanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom tokom indukcione terapije i terapije održavanja (SABRINA BO22334) i samo tokom terapije održavanja (SparkThera BP22333).
U ispitivanju SABRINA, teške reakcije povezane sa primenom (≥ stepena 3) prijavljene su kod dva pacijenta (2%) nakon primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu. Ovi događaji su uključivali osip na
mestu primene stepena 3 i suva usta. U ispitivanju SparkThera nisu prijavljene teške reakcije povezane sa primenom.
Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi leka MabThera za intravensku primenu
Iskustva sa primenom kod Non-Hodgkin-ov limfoma i hronična limfocitna leukemija (HLL)
Ukupan bezbednosni profil leka MabThera u terapiji non-Hodgkin-ovog limfoma i hronične limfocitne leukemije zasnovan je na podacima od pacijenata iz kliničkih studija i postmarketinškog praćenja. Ovi pacijenti lečeni su ili lekom MabThera kao monoterapijom (indukciona terapija ili terapija održavanja nakon indukcione terapije) ili u kombinaciji sa hemioterapijom.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lek kod pacijenata koji su primali lek MabThera bile su reakcije na infuziju, koje su se kod većine pacijenata javljale pri prvoj infuziji. Incidenca simptoma pri primeni infuzije značajno se smanjuje sa narednim infuzijama i iznosi manje od 1% nakon osam doza leka MabThera.
Infekcije (predominantno bakterijske i virusne) javljale su se kod oko 30-55% pacijenata u kliničkim studijama sprovedenim kod pacijenata sa NHL i kod 30-50 % pacijenata tokom kliničke studije sprovedene kod pacijenata sa HLL.
Najčešće prijavljene ili primećene ozbiljne neželjene reakcije na lek bile su:
-
reakcije na infuziju (uključujući sindrom oslobađanja citokina, sindrom lize tumora), videti odeljak 4.4;
-
infekcije, videti odeljak 4.4;
-
kardiovaskularni poremećaji, videti odeljak 4.4.
Ostale prijavljene ozbiljne neželjene reakcije uključuju reaktivaciju hepatitisa B i PML (videti odeljak 4.4).
Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih sa lekom MabThera kao monoterapijom ili u kombinaciji sa hemioterapijom prikazane je u Tabeli 1. Učestalosti su definisane kao veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do < 1/100), retka (≥1/10 000 do < 1/1000), veoma retka (< 1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva prikazana su po opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije na lek zabeležene samo tokom postmarketinškog praćenja i za koje učestalost nije procenjena, svrstane su u kategoriju „nepoznato“, videti fusnote.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 Neželjene reakcije na lek prijavljene u kliničkim studijama ili tokom postmarketinškog praćenja kod pacijenata sa NHL i HLL koji su lek MabThera primali kao monoterapiju/terapiju održavanja ili u kombinaciji sa hemioterapijom
| MedDRAKlasa sistemaorgana | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
| Infekcije i infestacije | bakterijske infekcije, virusne infekcije,+bronhitis | sepsa,+pneumonija,+febrilnainfekcija,+herpes zoster,+infekcijarespiratornog trakta, gljivična infekcija, infekcije nepoznate etiologije,+akutnibronhitis,+sinuzitis, hepatitis B 1 | ozbiljna virusna infekcija2 | enterovirusni meningoence falitis2,3 | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | neutropenija, leukopenija,+febrilnaneutropenija,+trombocitopenija | anemija,+pancitopenija,+granulocitopenija | poremećaji koagulacije, aplastična anemija, hemolitička anemija, limfadenopatija | prolazno povećanje koncentra cije IgM u serumu4 | kasna neutropenija4 | |
| Poremećaji imunskog sistema | reakcije na infuziju5, angioedem | hiperosetljivos t | anafilaksa | sindrom lize tumora, sindrom oslobađan ja citokina5, serumskabolest | akutna reverzibilna trombocitope nija povezana sa infuzijom5 | |
| Poremećaji metaboliz ma i ishrane | hiperglikemija, smanjenje telesne mase, periferni edem, edem lica, povećanje LDH,hipokalcemija | |||||
| Psihijatrijs kiporemećaji | depresija, nervoza |
| MedDRAKlasa sistemaorgana | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
| Poremećaji nervnog sistema | parestezija, hipoestezija, agitacija, nesanica, vazodilatacija, vrtoglavica,anksioznost | disgeuzija | periferna neuropatij a, paraliza nerva facijalisa6 | kranijalna neuropatija, gubitak drugih čula6 | ||
| Poremećaji oka | poremećaji u izlučivanju suza,konjunktivitis | ozbiljan gubitak vida6 | ||||
| Poremećaji uha ilabirinta | tinitus, bol u uhu | gubitak sluha6 | ||||
| Kardiološk i poremećaji | +infarktmiokarda5,7, aritmija,+atrijalnafibrilacija, tahikardija,+srčaniporemećaji | +insuficijencija leve komore,+supraventrikularna tahikardija,+ventrikularna tahikardija,+angina,+ishemijamiokarda, bradikardija | teški kardiološ ki poremećaj i5 i 7 | srčana insuficije ncija5i7 | ||
| Vaskularni poremećaji | hipertenzija, ortostatska hipotenzija, hipotenzija | vaskulitis (predomin antno kutani), leukocito klastičnivaskulitis | ||||
| Respirator ni, torakalni i medijastin alni poremećaji | bronhospazam 5, respiratorni poremećaji, bol u grudima, dispneja, pojačan kašalj,rinitis | astma, bronhiolitis obliterans, poremećaji pluća, hipoksija | intersticij alna bolest pluća8 | respirator na insuficije ncija5 | plućna infiltracija | |
| Gastrointes tinalni poremećaji | mučnina | povraćanje, dijareja, bol u abdomenu, disfagija, stomatitis, konstipacija, dispepsija, anoreksija,iritacija grla | povećanje abdomena | gastro- intestinaln e perforacij e8 |
| MedDRAKlasa sistemaorgana | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Veoma retka | Nepoznata |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | svrab, osip,+alopecija | urtikarija, znojenje, noćno znojenje,+poremećajikože | ozbiljne bulozne reakcije na koži, Stevens- Johnson- ov sindrom, toksična epidermal na nekroliza (Lyell-ovsindrom)8 | |||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnogtkiva | hipertonija, mialgija, artralgija, bol u leđima, bol u vratu, bol | |||||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | bubrežna insuficije ncija5 | |||||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | groznica, jeza, astenija, glavobolja | tumorski bol, naleti crvenila, malaksalost, sindrom sličan prehladi,+zamor,+drhtavica,+insuficijencijaviše organa5 | bol na mestu primene infuzije | |||
| Ispitivanja | smanjenje koncentracijeIgG | |||||
| Za svaku neželjenu reakciju, navedena učestalost pojave zasnovana je na reakcijama svih stepena ozbiljnosti (od blagog do ozbiljnog), osim kod stanja označenih sa "+", gde je učestalost zasnovana samo na ozbiljnim (≥ stepena 3 prema opštim kriterijumima toksičnosti Nacionalnog instituta za kancer) reakcijama. Prijavljena je samo najveća učestalost zabeležena tokom ispitivanja.1uključuje reaktivaciju i primarne infekcije; učestalost zasnovana na R-FC terapijskom režimu kod pacijenata sa relaps/refraktarnim HLL2 videti takođe deo Infekcije dalje u tekstu3 primećeno tokom praćenja leka nakon stavljanja leka u promet4 videti takođe deo Hematološke neželjene reakcije dalje u tekstu5 videti takođe deo Reakcije na infuziju dalje u tekstu. Retko su prijavljeni smrtni ishodi.6 znaci i simptomi kranijalne neuropatije. Javljaju se u različito vreme i do nekoliko meseci nakon završetka terapije lekom MabThera7 primećeni uglavnom kod pacijenata sa prethodnim kardiološkim stanjima i/ili kardiotoksičnom hemioterapijom i uglavnom su bili povezani sa reakcijama na infuziju8 uključuju i slučajeve sa smrtnim ishodom | ||||||
Sledeća stanja prijavljena su kao neželjeni događaji tokom kliničkih studija, ali su bila prijavljena sa sličnom ili nižom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom: hematotoksičnost, neutropenijske infekcije, infekcije urinarnog trakta, senzorni poremećaji, pireksija.
Znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu reakcije vezane za infuziju zabeležene su u više od 50% pacijenata u kliničkim studijama koje uključuju lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a uglavnom su se pojavljivale tokom prve infuzije, obično tokom prvih sat ili dva. Ovi simptomi su uglavnom uključivali groznicu, jezu i drhtavicu. U ostale simptome spadaju: naleti crvenila, angioedem, bronhospazam, povraćanje, mučnina, urtikarija/osip, umor, glavobolja, iritacija grla, rinitis, svrab, bol, tahikardija, hipertenzija, hipotenzija, dispneja, dispepsija, astenija i karakteristike sindroma lize tumora. Teške reakcije na infuziju (kao što su bronhospazam, hipotenzija) javile su se u najviše 12% slučajeva. Reakcije koje su još bile prijavljene u nekim slučajevima bile su infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija, plućni edem i akutna reverzibilna trombocitopenija. Egzacerbacije ranijih kardioloških događaja kao što su angina pektoris ili kongestivna srčana insuficijencija ili teški kardiološki poremećaji (srčana insuficijencija, infarkt miokarda, atrijalna fibrilacija), edem pluća, insuficijencija više organa, sindrom lize tumora, sindrom oslobađanja citokina, bubrežna insuficijencija i respiratorna insuficijencija, prijavljene su sa manjom ili nepoznatom učestalošću. Incidenca simptoma vezanih za infuziju značajno se smanjuje sa primenom narednih intravenskih infuzija i iznosi < 1 % pacijenata pri primeni osmog ciklusa terapije koja sadrži lek MabThera.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Infekcije
MabThera je indukovala depleciju B ćelija kod 70% - 80% pacijenata ali je ovo bilo praćeno smanjenim koncentracijama imunoglobulina u serumu samo kod manjeg broja pacijenata.
Lokalizovana infekcija kandidom, kao i herpes zoster prijavljeni su sa većom incidencom u grupi pacijenata na terapiji lekom MabThera u randomizovanim studijama. Ozbiljne infekcije prijavljene su kod oko 4% pacijenata lečenih monoterapijom lekom MabThera. Veća učestalost svih infekcija, uključujući i infekcije stepena 3 i 4, zabeležene su tokom terapije održavanja lekom MabThera do dve godine, u poređenju sa kontrolnom grupom. Nije bilo kumulativne toksičnosti zbog infekcija tokom dvogodišnjeg perioda terapije. Štaviše, druge ozbiljne virusne infekcije, bilo nove, reaktivirane ili pogoršane, od kojih su neke bile sa smrtnim ishodom, prijavljene su tokom terapije lekom MabThera. Većina pacijenata primala je lek MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom ili kao deo terapije pri transplantaciji hematopoetskih matičnih ćelija. Primeri ovih ozbiljnih virusnih infekcija su infekcije uzrokovane herpes virusima (Cytomegalovirus, Varicella Zoster Virus i Herpes Simplex Virus), JC virusom (PML), enterovirusom (meningoencefalitis) i hepatitis C virusom (videti odeljak 4.4). U kliničkim studijama su bili prijavljeni i slučajevi PML sa smrtnim ishodom koja se javila nakon progresije bolesti i ponavljanja ciklusa lečenja. Prijavljeni su i slučajevi reaktivacije hepatitisa B, od kojih je većina bila pri primeni leka MabThera u kombinaciji sa citotoksičnom hemioterapijom. Progresija Kapoši sarkoma zabeležena je kod pacijenata koji su primali lek MabThera, a već su imali Kapoši sarkom pre lečenja. Ovi slučajevi javili su se pri primeni leka u neodobrenim indikacijama i većina pacijenata bila je HIV pozitivna.
Hematološke neželjene reakcije
U kliničkim ispitivanjima primene leka MabThera kao monoterapije tokom 4 nedelje, hematološki poremećaji javili su se kod manjeg broja pacijenata i obično su bili blagi i reverzibilni. Teška (stepen 3 ili 4) neutropenija zabeležena je kod 4,2% pacijenata, anemija kod 1,1% pacijenata, a trombocitopenija kod 1,7% pacijenata. Tokom terapije održavanja lekom MabThera tokom 2 godine, leukopenija (5% u odnosu na 2%, stepena 3/4) i neutropenija (10% u odnosu na 4%, stepena 3/4) prijavljene su sa većom incidencom u odnosu na kontrolnu grupu. Incidenca trombocitopenije bila je mala (< 1 %, stepena 3/4) i nije se razlikovala između terapijskih grupa. U toku lečenja u studijama sa lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, leukopenija stepena 3/4 (R-CHOP 88% u odnosu na CHOP 79%), neutropenija (R-CVP 24% u odnosu na CVP 14%; R-CHOP 97% u odnosu na CHOP 88%) prijavljene su obično sa većom učestalošću nego pri primeni samo hemioterapije. Ipak, veća incidenca neutropenije kod pacijenata lečenih lekom MabThera i hemioterapijom nije bila povezana sa većom incidencom infekcija i infestacija u poređenju sa pacijentima lečenim samo hemioterapijom. Nije bilo prijavljenih razlika za incidencu anemije. Prijavljeni su neki
slučajevi kasne neutropenije koji su se javljali više od četiri nedelje nakon primene poslednje infuzije leka MabThera.
U ispitivanjima leka MabThera kod pacijenata sa Waldenstrom-ovom makroglobulinemijom posle iniciranja terapije primećena su prolazna povećanja koncentracije IgM u serumu koja mogu biti povezana sa hiperviskozitetom i srodnim simptomima. Prolazno povećanje koncentracije IgM obično se vraćalo bar na početni nivo u roku od 4 meseca.
Kardiovaskularne neželjene reakcije
Kardiovaskularne rakcije tokom kliničkih studija sa lekom MabThera kao monoterapijom zabeležene su kod 18,8% pacijenata, pri čemu su najčešće prijavljeni bili hipotenzija i hipertenzija. Tokom primene infuzije, prijavljeni su slučajevi aritmije stepena 3 ili 4 (uključujući ventrikularnu i supraventrikularnu tahikardiju) i angine pektoris. Tokom terapije održavanja incidenca kardioloških poremećaja stepena 3/4 bila je slična između pacijenata lečenih lekom MabThera i kontrolne grupe. Kardiološki događaji prijavljeni su kao ozbiljne neželjene reakcije (uključujući atrijalnu fibrilaciju, infarkt miokarda, insuficijenciju leve komore, ishemiju miokarda) kod 3% pacijenata lečenih lekom MabThera u poređenju sa < 1% u kontrolnoj grupi. U studijama koje su procenjivale lečenje lekom MabThera u kombinaciji sa hemioterapijom, incidenca stepena
3 i 4 kardijalnih aritmija, predominantno supraventrikularnih aritmija kao što su tahikardija i atrijalni flater/fibrilacija, bila je viša u R-CHOP grupi (14 pacijenata, 6,9 %) u poređenju sa CHOP grupom (3 pacijenta, 1,5 %). Sve ove aritmije javljale su se ili pri primeni infuzije leka MabThera ili su bile povezane sa predisponirajućim stanjima kao što su groznica, infekcija, akutni infarkt miokarda ili postojeće respiratorne i kardiovaskularne bolesti. Nije primećena razlika između R-CHOP i CHOP grupe u incidenci ostalih kardioloških događaja stepena 3 i 4, uključujući srčanu insuficijenciju, bolesti miokarda i manifestacije koronarne arterijske bolesti.
Respiratorni poremećaji
Prijavljeni su slučajevi intersticijalne bolesti pluća, neki sa smrtnim ishodom.
Neurološki poremećaji
Tokom perioda lečenja (faza indukcionog lečenja koje se sastojalo od primene R-CHOP tokom najviše osam ciklusa), četiri pacijenta (2%) iz R-CHOP grupe, svi sa kardiovaskularnim faktorima rizika, imala su tromboembolijske cerebrovaskularne događaje tokom prvog terapijskog ciklusa. Nije bilo razlike među terapijskim grupama u incidenci ostalih tromboembolijskih događaja. Nasuprot tome, tri pacijenta (1,5%) imala su cerebrovaskularne događaje u CHOP grupi, i kod svih su se javili tokom perioda praćenja.
Prijavljeni su slučajevi sindroma reverzibilne posteriorne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome - PRES) odnosno sindroma reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (engl. reversible posterior leukoencephalopathy syndrome - RPLS). Znaci i simptomi su uključivali smetnje u vidu, glavobolju, epileptičke napade i promenjen mentalni status sa ili bez pridružene hipertenzije. Dijagnozu PRES/RPLS treba potvrditi snimanjem mozga. Kod prijavljenih slučajeva su prepoznati faktori rizika za PRES/RPLS, koji uključuju i osnovnu bolest pacijenata, hipertenziju, terapiju imunosupresivima i/ili hemioterapiju.
Gastrointestinalni poremećaji
Gastrointestinalne perforacije koje su u nekim slučajevima dovele do smrti zabeležene su kod pacijenata koji su primali lek MabThera u terapiji non–Hodgkin-ovog limfoma (NHL). U većini ovih slučajeva, lek MabThera je primenjivan sa hemioterapijom.
Koncentracije IgG
U kliničkim studijama koje su procenjivale terapiju održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, medijana koncentracije IgG je bila ispod donje granice normalnih (DGN) vrednosti (< 7 g/L), nakon indukcione terapije i u kontrolnoj i u grupi koja je primala lek MabThera. U kontrolnoj grupi, medijana koncentracija IgG postepeno se povećavala do preko DGN vrednosti, a u grupi koja je primala lek MabThera ostala je konstantna. Udeo pacijenata sa IgG koncentracijama ispod DGN vrednosti bio je oko 60% u grupi koja je primala lek MabThera tokom dve godine terapije, dok se u kontrolnoj grupi smanjio (36 % nakon 2 godine).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko su prijavljeni toksična epidermalna nekroliza (Lyell-ov sindrom) i Stevens-Johnson-ov sindrom, od kojih neki sa smrtnim ishodom.
Subpopulacije pacijenata - monoterapija lekom MabThera
Pacijenti starijeg životnog doba (65 i više godina):
Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena kao i stepena 3/4 bila je slična kod starijih i mlađih pacijenata (ispod 65 godina).
Prošireni tumori (engl. bulky disease)
Postojala je veća incidenca neželjenih reakcija stepena 3/4 kod pacijenata sa proširenim tumorom nego kod pacijenata koji nisu imali proširen tumor (25,6 % u odnosu na 15,4 %). Incidenca neželjenih reakcija na lek svih stepena bila je slična u ove dve grupe.
Ponovna terapija
Procenat pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije nakon ponovne terapije lekom MabThera bio je sličan procentu pacijenata koji prijavljuju neželjene reakcije nakon inicijalnog izlaganju (neželjene reakcije na lek bilo kog stepena i neželjene reakcije stepena 3/4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Iz kliničkih ispitivanja na ljudima je dostupno ograničeno iskustvo o primeni većih doza od odobrenih doza leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu. Najveća do sada ispitivana intravenska doza leka MabThera kod ljudi iznosi 5000 mg (2250 mg/m2), a testirana je u sklopu ispitivanja postupnog povećanja doze kod pacijenta sa hroničnom limfocitnom leukemijom. Nisu primećeni dodatni bezbednosni signali.
Kod pacijenata kod kojih dođe do predoziranja treba odmah prekinuti infuziju i pažljivo ih pratiti.
U SABRINA (BO22334) ispitivanju formulacije leka MabThera za supkutanu primenu, kod tri pacijenta je, slučajno, intravenskim putem primenjena formulacija za supkutanu primenu u dozi koja je sadržavala najviše do 2280 mg rituksimaba, ali nisu zabeležena štetna dejstva.
Pacijente kod kojih dođe do predoziranja ili medicinske greške treba pažljivo pratiti.
U postmarketinškom praćenju prijavljeno je pet slučajeva predoziranja lekom MabThera. U tri slučaja nije bilo prijavljenih neželjenih događaja. Dva neželjena događaja koja su prijavljena su bila simptomi slični gripu, pri dozi od 1,8 g rituksimaba, i respiratorna infekcija sa smrtnim ishodom, pri dozi od 2 g rituksimaba.
Farmakološki podaci - MabThera 1400mg
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, monoklonska antitela i konjugati antitela i leka
ATC šifra: L01FA01
Formulacija leka MabThera za supkutanu primenu sadrži rekombinantnu humanu hijaluronidazu
(rHuPH20), enzim koji se koristi za povećanje disperzibilnosti i apsorpcije istovremeno primenjenih lekova kada se oni primenjuju supkutano.
Mehanizam delovanja
Rituksimab se vezuje specifično za transmembranski antigen CD20, neglikolizilovani fosfoprotein lociran na pre-B i zrelim B limfocitima. Ovaj antigen se eksprimira na > 95% svih B ćelijskih non-Hodgkin-ovih limfoma.
CD20 se nalazi i na normalnim i na malignim B ćelijama, ali ne na hematopoetskim matičnim ćelijama, pro- B ćelijama, normalnim ćelijama plazme ili drugom normalnom tkivu. Ovaj antigen se ne internalizuje nakon vezivanja antitela i ne odvaja se sa ćelijske površine. CD20 ne cirkuliše u plazmi kao slobodni antigen i na taj način nije u kompeticiji za vezivanje antitela.
Domen Fab rituksimaba se vezuje za CD20 antigen na B limfocitima, a Fc domen može pokrenuti efektorske funkcije imunskog sistema na posredovanje lize B ćelija. U moguće mehanizme lize ćelije posredovane efektorom spadaju citotoksičnost koja zavisi od komplementa (engl. complement-dependent cytotoxicity, CDC) koja proističe kao rezultat vezivanja C1q, i ćelijska citotoksičnost koja zavisi od antitela (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) posredovana putem jednog ili više Fcγ receptora na površini granulocita, makrofaga i NK ćelija. Pokazano je i da vezivanje rituksimaba za CD20 antigen na B limfocitima indukuje ćelijsku smrt apoptozom.
Farmakodinamički efekti
Srednji broj B ćelija u perifernoj cirkulaciji opada na vrednost ispod normalne po završetku primene prve doze leka MabThera. Kod pacijenata koji su lečeni od hematoloških maligniteta, oporavak B ćelija započinje u roku od 6 meseci nakon terapije i uglavnom se vraća na normalne vrednosti do 12 meseci nakon završetka terapije, iako kod nekih pacijenata ovaj proces može trajati duže (do medijane vremena od 23 meseca nakon indukcione terapije). Kod obolelih od reumatoidnog artritisa, neposredna deplecija B ćelija u perifernoj krvi beleži se posle primene dve infuzije od 1000 mg leka MabThera koje se primenjuju u razmaku od 14 dana. Broj B ćelija u perifernoj krvi počinje da se povećava od 24. nedelje, a kod većine pacijenata dokazi o repopulaciji se registruju do 40. nedelje, bilo da se lek MabThera primenjuje kao monoterapija ili u kombinaciji sa metotreksatom.
Klinička efikasnost i bezbednost
Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera u formulaciji za supkutanu upotrebu u lečenju non- Hodgkin-ovog limfoma
Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u lečenju non-Hodgkin- ovog limfoma zasnovano je na podacima iz kliničkog ispitivanja faze III (SABRINA BO22334) kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL) i ispitivanja faze Ib namenjenog utvrđivanju/potvrđivanju doze (SparkThera BP22333) kod pacijenata sa FL-om. Rezultati iz ispitivanja BP22333 prikazani su u odeljku 5.2.
Ispitivanje BO22334 (SABRINA)
Međunarodno, multicentrično, randomizovano, kontrolisano, otvoreno ispitivanje faze III u dva dela sprovedeno je na pacijentima sa prethodno nelečenim folikularnim limfomom kako bi se ispitala neinferiornost farmakokinetičkog profila, zajedno sa efikasnošću i bezbednošću leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om u odnosu na lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa CHOP-om ili CVP-om.
Cilj prvog dela ispitivanja bio je da se utvrdi supkutana doza rituksimaba koja će dovesti do uporedivih vrednosti najmanjih koncentracija u serumu kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu, kada se primenjuju kao deo indukcione terapije svake 3 nedelje (videti odeljak 5.2). U 1. delu bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti (n=127) sa CD20- pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3a.
Cilj 2. dela bio je pružiti dodatne podatke o efikasnosti i bezbednosti za supkutanu formulaciju rituksimaba u poređenju sa intravenskom formulacijom, primenom supkutane doze od 1400 mg utvrđene u 1. delu. U 2. deo bili su uključeni prethodno nelečeni pacijenti sa CD20-pozitivnim folikularnim limfomom (FL) stepena 1, 2 ili 3 (n=283).
Celokupan dizajn studije bio je identičan u oba dela i pacijenti su randomizovani u sledeće dve terapijske grupe:
-
Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu (n=205): u prvom ciklusu primenjivan je lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, a zatim je usledilo još 7 ciklusa u kojima se primenjivan lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.
Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivana je u standardnoj dozi od 375 mg/m2 površine tela.
Lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivana je u fiksnoj dozi od 1400 mg. Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekom MabThera u formulaciji za supkutanu primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.
-
Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu (n=205): 8 ciklusa leka MabThera u formulaciji za intravensku primenu u kombinaciji sa najviše 8 ciklusa CHOP ili CVP hemioterapije primenjene na svake 3 nedelje.
Lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu primenjivana je u standardnoj dozi od 375 mg/m2
površine tela.
Pacijenti koji su postigli barem delimičan odgovor započeli su terapiju održavanja lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu jedanput na svakih 8 nedelja tokom 24 meseca.
Ključni rezultati efikasnosti dobijeni na osnovu analize objedinjenih podataka za 410 pacijenata u delovima 1 i 2 ispitivanja SABRINA prikazani su u tabeli 2.
Tabela 2. Rezultati efikasnosti - SABRINA (BO22334) (populacija koja je predviđena za lečenje)
| Objedinjeni delovi 1 i 2N = 410 | |||
| Rituksimab intravenska formulacija (n=205) | Rituksimab supkutana formulacija (n=205) | ||
| ORRa | Procena | 84,9% (n=174) | 84,4% (n=173) |
| 95% CI | [79,2%, 89,5%] | [78,7%, 89,1%] | |
| CRR | Procena | 31,7% (n=65) | 32,2% (n=66) |
| 95% CI | [25,4%, 38,6%] | [25,9%, 39,1%] | |
| PFSb | Udeo pacijenata sa događajem PFS | 34,6 % (n=71) | 31,7% (n=65) |
| Hazard Ratio(95% CI) | 0,90 [0,64%, 1,26%] | ||
ORR – stopa ukupnog odgovora (engl. Overall Response Rate) CRR – stopa potpunog odgovora (engl. Complete Response Rate)
PFS – preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival - udeo pacijenata sa događajem, progresija bolesti/relaps ili smrt bilo kog uzroka)
a- na kraju indukcione terapije
b- za vreme sprovođenja završne analize (medijana trajanja praćenja: 58 meseci)
Eksploratorne analize pokazale su da se stope odgovora u podgrupama prema telesnoj površini, hemioterapiji i polu nisu značajno razlikovale od onih zabeleženih u populaciji koja je predviđena da se leči.
Imunogenost
Podaci iz razvojnog programa formulacije leka MabThera za supkutanu primenu ukazuju na to da je nastanak antitela na rituksimab nakon supkutane primene uporediv sa onim primećenim nakon intravenske primene. U ispitivanju SABRINA (BO22334), incidencija lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rituksimab bila je mala i slična u grupi koja je primala intravensku formulaciju i grupi koja je primala supkutanu formulaciju (1,9% naspram 2%, redom). Incidencija lečenjem izazvanog/pospešenog stvaranja antitela na rHuPH20 iznosila je 8% u grupi lečenoj intravenskom formulacijom u poređenju sa 15% u grupi koja je primala supkutanu formulaciju, a nijedan od pacijenata sa pozitivnim nalazom antitela na rHuPH20 nije bio pozitivan na neutralizujuća antitela.
Ukupan udeo pacijenata kod kojih su pronađena antitela na rHuPH20 u načelu je ostao konstantan tokom perioda praćenja u obe grupe. Klinički značaj razvoja antitela na rituksimab ili antitiela na rHuPH20 nakon lečenja formulacijom leka MabThera za supkutanu primenu nije poznat.
Nije postojao očigledan uticaj prisustva anti-rituksimab ili anti-rHuPH20 antitela na bezbednost i efikasnost.
Klinička efikasnost i bezbednost leka MabThera koncentrat za rastvor za infuziju u lečenju non-Hodgkin- ovog limfoma
Folikularni limfom
Inicijalna terapija u kombinaciji sa hemioterapijom
U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 322 prethodno nelečena pacijenta sa folikularnim limfomom su randomizovani da primaju ili CVP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanje 8 ciklusa ili lek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CVP (R-CVP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa. Ukupno 321 pacijenata (162 R-CVP, 159 CVP) primilo je terapiju i analizirana je efikasnost. U vreme analize, srednje trajanje posmatranja iznosilo je 53 meseca. R-CVP je doveo do značajne koristi u odnosu na CVP za postizanje primarnog parametra praćenja, vremena do neuspeha tretmana (27 meseci u poređenju sa 6,6 meseci, p< 0,0001, log-rank test). Procenat pacijenata kod kojih je došlo do odgovora tumora na terapiju (potpunog odgovora, potpunog nepotvrđenog odgovora i delimičnog odgovora) bio je značajno veći (p<0,0001 Hi-kvadrat test) u R-CVP grupi (80,9%) u poređenju sa CVP grupom (57,2%). Terapija sa R-CVP značajno je produžila vreme do progresije bolesti ili smrti u poređenju sa CVP hemioterapijom, 33,6 u poređenju sa 14,7 meseci (p<0,0001, log-rank test). Medijana trajanja odgovora bila je 37,7 meseci u R-CVP grupi, u poređenju sa 13,5 meseci u CVP grupi (p<0,0001, log-rank test).
Razlika među terapijskim grupama u odnosu na ukupno preživljavanje bila je klinički značajna (p=0,029, log-rank test stratifikovan po centrima): procenat preživljavanja posle 53 meseca bio je 80,9% u grupi na R- CVP u poređenju sa 71,1% pacijenata u CVP grupi.
Rezultati u tri druge randomizovane studije u kojima je lek MabThera primenjivan u kombinaciji sa drugim hemioterapijskim režimom osim CVP (CHOP, MCP, CHVP/interferon α) takođe su pokazali značajno poboljšanje u stopi odgovora, vremenski zavisnih parametara kao i ukupnom preživljavanju. Ključni rezultati sva četiri ispitivanja prikazani su u tabeli 3.
Tabela 3. Pregled ključnih rezultata četiri randomizovana ispitivanja faze III koje su procenjivale korist od primene leka MabThera u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima kod folikularnog limfoma
| Ispitivanje | Terapija, N | Medijana vreme praćenja,meseci | ORR,% | CR,% | Medijana TTF/PFS/EFS,meseci | Stopa OS,% |
| 53 | ||||||
| M39021 | Medijana TTP: | meseca | ||||
| CVP: 159 | 53 | 57 | 10 | 14,7 | 71,1 | |
| R-CVP: 162 | 81 | 41 | 33,6 | 80,9 | ||
| p<0,0001 | p=0,029 | |||||
| 18 | ||||||
| GLSG’00 | Medijana TTF: 2,6 god. | meseci | ||||
| CHOP: 205 | 90 | 17 | Nije dostignuto | 90 | ||
| R-CHOP: 223 | 18 | 96 | 20 | p<0,001 | 95 | |
| p=0,016 | ||||||
| 48 | ||||||
| OSHO-39 | MCP: 96 | Medijana PFS: 28.8 | meseci | |||
| R-MCP: 105 | 47 | 75 | 25 | Nije dostignuto | 74 | |
| 92 | 50 | p<0,0001 | 87 | |||
| p=0,0096 | ||||||
| FL2000 | 42. | |||||
| CHVP-IFN: 183 | Medijana EFS: 36 | meseca | ||||
| R-CHVP-IFN: | 42 | 85 | 49 | Nije dostignuto | 84 | |
| 175 | 94 | 76 | p<0,0001 | 91 | ||
| p=0,029 |
EFS – Preživljavanje bez pojave događaja (engl. Event Free Survival)
TTP - Vreme do progresije bolesti ili smrti (engl. Time to Progression or death) PFS - Preživljavanje bez progresije bolesti (engl. Progression-Free Survival) TTF - Vreme do neuspeha terapije (engl. Time to Treatment Failure)
Stopa OS – stopa preživljavanja u vreme analize rezultata
Terapija održavanja
Prethodno nelečeni folikularni limfom
U jednoj prospektivnoj, otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 1193 pacijenata sa prethodno nelečenim, uznapredovalim folikularnim limfomom, primilo je indukcionu terapiju R-CHOP (n=881), R-CVP (n=268) ili R-FCM (n=44), prema izboru istraživača. Ukupno 1078 pacijenata je odgovorilo na indukcionu terapiju, od kojih je 1018 randomizacijom podeljeno u dve grupe: da primaju terapiju održavanja lekom MabThera (n=505) ili da budu u kontrolnoj grupi (n=513). Ove dve terapijske grupe su bile usklađene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre uvođenja terapije. Terapija održavanja lekom MabThera se sastojala u primeni jedne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/ m2 telesne površine svaka dva meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.
Unapred utvrđena primarna analiza je urađena nakon medijane perioda opservacije od 25 meseci od randomizacije, terapija održavanja lekom MabThera kod pacijenata sa prethodno nelečenim folikularnim
limfomom je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja primarnog parametra praćenja ishoda studije - preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) u poređenju sa kontrolnom grupom (Tabela 4).
Značajna korist od terapije održavanja lekom MabThera je primećena u primarnoj analizi i u postizanju sekundarnih parametra praćenja studije: preživljavanje bez pojave događaja (engl. event-free survival - EFS), vreme do sledeće anti-limfomske terapije (engl. time to next anti-lymphoma treatment - TNLT), vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy - TNCT) i ukupna stopa odgovora (engl. overall response rate - ORR) (Tabela 4).
Podaci koji su prikupljeni iz produženog praćenja pacijenata koji su učestvovali u studiji (medijana vremena praćenja od 9 godina) potvrđuju dugoročnu korist od terapije održavanja lekom Mabthera u pogledu PFS-a, EFS-a, TLNT-a i TNCT-a (Tabela 4).
Tabela 4. Pregled rezultata efikasnosti održavanja terapije lekom MabThera u odnosu na kontrolnu grupu u protokolom definisanoj primarnoj analizi i nakon medijane praćenja od 9 godina (finalna analiza)
| Primarna analiza (medijana vremena praćenja: 25meseci) | Finalna analiza (medijana vremena praćenja: 9godina) | |||
| Kontrolna grupaN=513 | MabThera N=505 | Kontrolna grupaN=513 | MabThera N=505 | |
| Primarna efikasnost | ||||
| Preživljavanje bez progresije bolesti (medijana) | NR | NR | 4,06 godina | 10,49 godina |
| log-rank p vrednost | <0,0001 | <0,0001 | ||
| hazard ratio (95% CI) | 0,50 (0,39; 0,64) | 0,61 (0,52; 0,73) | ||
| smanjenje rizika | 50% | 39% | ||
| Sekundarna efikasnost | ||||
| Ukupno preživljavanje | NR | NR | NR | NR |
| log-rank p vrednost | 0,7246 | 0,7948 | ||
| hazard ratio (95% CI) | 0,89 (0,45; 1,74) | 1,04 (0,77; 1,40) | ||
| smanjenje rizika | 11% | -6% | ||
| Preživljavanje bez pojave događaja (medijana) | 38 meseci | NR | 4,04 godina | 9,25 godina |
| log-rank p vrednost | <0,0001 | <0,0001 | ||
| hazard ratio (95% CI) | 0,54 (0,43; 0,69) | 0,64 (0,54; 0,76) | ||
| smanjenje rizika | 46% | 36% | ||
| TLNT (medijana) | NR | NR | 6,11 godina | NR |
| log-rank p vrednost | 0,0003 | <0,0001 | ||
| hazard ratio (95% CI) | 0,61 (0,46; 0,80) | 0,66 (0,55; 0,78) | ||
| smanjenje rizika | 39% | 34% | ||
| TNCT (medijana) | NR | NR | 9,32 godina | NR |
| log-rank p vrednost | 0,0011 | 0,0004 | ||
| hazard ratio (95% CI) | 0,60 (0,44; 0,82) | 0,71 (0,59; 0,86) | ||
| smanjenje rizika | 40% | 39% | ||
| Stopa ukupnog odgovora* | 55% | 74% | 61% | 79% |
| p vrednost Hi-kvadrat testa | <0,0001 | <0,0001 | ||
| odnos šansi (95% CI) | 2,33 (1,73; 3,15) | 2,43 (1,84; 3,22) | ||
| Stopa ukupnog odgovora(CR/CRu)* | 48% | 67% | 53% | 67% |
| p vrednost Hi-kvadrat testa | <0,0001 | <0,0001 | ||
| odnos šansi (95% CI) | 2,21 (1,65; 2,94) | 2,43 (1,80; 3,03) | ||
*na kraju perioda održavanja/praćenja; rezultati finalne analize na osnovu medijane vremena praćenja od 73 meseca. NR: nije postignuto za vreme trajanja studije (engl. not reached), TNCT: vreme do sledeće hemioterapije (engl. time to next chemotherapy treatment); TLNT: vreme do sledeće antilimfomske terapije (engl. time to next antilymphoma treatment).
Terapija održavanja lekom MabThera donela je jednaku korist u svim prethodno definisanim grupama koje su testirane: pol (muški, ženski), godine (< 60 godina, ≥ 60 godina), FLIPI skor ( ≤ 1,2 ili ≥3), indukciona terapija (R-CHOP, R-CVP ili R-FCM) i nezavisno od kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR, CRu ili PR). Istraživačka analiza koristi od terapije održavanja pokazala je manje izražen efekat kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti), ipak, veličine uzoraka su bile male.
Relapsirajući/refraktorni folikularni limfom
U jednoj potencijalnoj otvorenoj, međunarodnoj, multicentričnoj studiji faze III, 465 pacijenata sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom randomizovano je u prvom delu da primaju indukcionu terapiju bilo CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon; n=231) ili lek MabThera u kombinaciji sa CHOP (R-CHOP, n=234). Ove dve terapijske grupe su bile uravnotežene u pogledu statusa bolesti i karakteristika pre početka terapije. Ukupno 334 pacijenata koji su postigli kompletnu ili delimičnu remisiju nakon indukcione terapije podeljeni su u drugom delu u grupu koja je primala terapiju održavanja lekom MabThera (n=167) ili kontrolnu grupu (n=167). Terapija održavanja lekom MabThera sastojala se od pojedinačne infuzije leka MabThera u dozi od 375 mg/m2 telesne površine na svaka 3 meseca do progresije bolesti ili najduže do dve godine.
Konačna analiza efikasnosti obuhvatila je sve pacijente koji su randomizovani u oba dela ovog ispitivanja. Posle medijane perioda praćenja od 31 mesec za pacijente koji su randomizovani u fazi indukcije, terapija R- CHOP je značajano popravila ishod za pacijente sa relapsirajućim/refraktornim folikularnim limfomom u poređenju sa terapijom CHOP (videti Tabelu 5).
Tabela 5. Indukciona faza: pregled rezultata efikasnosti za CHOP u poređenju sa R-CHOP (medijana vremena praćenja 31 mesec)
| CHOP | R-CHOP | Vrednost p | Smanjenje rizika1) | |
| Primarna efikasnost | ||||
| ORR2) | 74% | 87% | 0,0003 | NP |
| CR2) | 16% | 29% | 0,0005 | NP |
| PR2) | 58% | 58% | 0,9449 | NP |
1)Procene su izračunavane na osnovu vrednosti hazard ratio
2)Poslednji odgovor na tumor koji je procenjivao ispitivač. „Primarni“ statistički test za „odgovor“ bio je trend test za CR u poređenju sa PR prema odsustvu odgovora (p<0,0001).
Skraćenice: NP - nema podataka; ORR –stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate); CR – potpuni odgovor (engl.
complete response); PR – delimični odgovor (engl. partial response).
Za pacijente koji su randomizovani u fazu održavanja u ovoj studiji, medijana trajanja praćenja iznosila je 28 meseci od randomizacije u tu fazu. Terapija održavanja lekom MabThera je dovela do klinički relevantnog i statistički značajnog poboljšanja u postizanju primarnog parametra praćenja ishoda studije, PFS (vreme od randomizacije za terapiju održavanja do relapsa, progresije bolesti ili smrti) u poređenju sa kontrolnom grupom (p<0,001 log-rank test). Medijana PFS-a iznosila je 42,2 meseca u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lekom MabThera, u poređenju sa 14,3 meseci u kontrolnoj grupi. Korišćenjem cox regresione analize, rizik od progresije bolesti ili smrti smanjen je za 61% terapijom održavanja lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (CI95%; 45%-72%). Stope preživljavanja bez progresije bolesti, procenjene po Kaplan-Maier-u posle 12 meseci, iznosile su 78% u grupi koja je primala terapiju održavanja sa lekom MabThera, u poređenju sa 57% u kontrolnoj grupi. Analiza ukupnog preživljavanja potvrdila je značajnu korist od terapije održavanja sa lekom MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (p=0,0039 log-rank test). Terapija održavanja lekom MabThera smanjila je rizik od smrti za 56% (95%CI; 22%-75%).
Procena medijane vremena do pojave
Tabela 6: Faza održavanja: pregled rezultata efikasnosti u grupi koja je primala lek MabThera u poređenju sa kontrolnom grupom (medijana vremena posmatranja je 28 meseci)
| Parametar efikasnosti | događaja, po Kaplan-Maier-u (u mesecima) | Smanjenje rizika | ||
| Kontrolnagrupa (N=167) | MabThera(N=167) | Log-rank p-vrednost | ||
| Preživljavanje bez progresijebolesti (PFS) | 14,3 | 42,2 | <0,0001 | 61% |
| Ukupno preživljavanje | NR | NR | 0,0039 | 56% |
| Vreme do nove terapije limfoma | 20,1 | 38,8 | <0,0001 | 50% |
| Preživljavanje bez bolestia) | 16,5 | 53,7 | 0,0003 | 67% |
| Analiza podgrupa | ||||
| PFS | ||||
| CHOP | 11,6 | 37,5 | <0,0001 | 71% |
| R-CHOP | 22,1 | 51,9 | 0,0071 | 46% |
| Potpun odgovor (CR) | 14,3 | 52,8 | 0,0008 | 64% |
| Delimičan odgovor (PR) | 14,3 | 37,8 | <0,0001 | 54% |
| Ukupno preživljavanje (OS) | ||||
| CHOP | NR | NR | 0,0348 | 55% |
| R-CHOP | NR | NR | 0,0482 | 56% |
ND – nije dostignut; a) primenjuje se samo na pacijente koji dostignu CR
Korist od terapije održavanja lekom MabThera potvrđena je u svim analiziranim podgrupama, nezavisno od indukcionog režima (CHOP ili R-CHOP) ili kvaliteta odgovora na indukcionu terapiju (CR ili PR) (Tabela 6). Terapija održavanja lekom MabThera značajno produžava medijanu PFS kod pacijenata koji reaguju na indukcionu terapiju CHOP (medijana PFS 37,5 meseci prema 11,6 meseci, p<0,0001) kao i kod onih koji reaguju na indukciju R-CHOP (medijana PFS 51,9 meseci prema 22,1 meseci, p=0,0071). Iako su podgrupe bile male, terapija održavanja lekom MabThera je donosila značajnu korist u smislu ukupnog preživljavanja i za pacijente koji reaguju na CHOP i za pacijente koji reaguju na R-CHOP, iako je za potvrdu ovog opažanja potrebno duže vreme.
Difuzni non-Hodgkin-ov limfom krupnih B ćelija
U jednom otvorenom randomizovanom ispitivanju, ukupno 399 prethodno nelečenih bolesnika starijeg životnog doba (starosti od 60 do 80 godina) sa difuznim limfomom krupnih B ćelija primalo je standardnu CHOP hemioterapiju (ciklofosfamid 750 mg/m2, doksorubicin 50 mg/m2, vinkristin 1,4 mg/m2 do maksimalno 2 mg dnevno prvog dana i prednizolon 40 mg/m2 prvog do petog dana) svake tri nedelje tokom trajanja 8 ciklusa ili lek MabThera 375 mg/m2 u kombinaciji sa CHOP hemioterapijom (R-CHOP). Lek MabThera je primenjivan prvog dana svakog terapijskog ciklusa.
Konačna analiza efikasnosti uključila je sve randomizovane pacijente (197 na CHOP hemioterapiji, 202 R- CHOP terapiji) i imala medijanu vremena praćenja od približno 31 mesec. Dve terapijske grupe bile su ujednačene u osnovnim karakteristikama bolesti i stanju bolesti. Finalna analiza je potvrdila da je terapija R- CHOP praćena klinički relevantnim i statistički značajnim poboljšanjem trajanja preživljavanja bez znakova pojave događaja (primarni parametar praćenja efikasnosti; ovde se pod događajima podrazumevaju smrt, recidiv ili progresija limfoma ili uvođenje nove terapije protiv limfoma (p=0,0001)). Kaplan-Maier-ova analiza procenjuje medijanu trajanja preživljavanja bez pojave događaja na 35 meseci u grupi R-CHOP u poređenju sa 13 meseci u grupi CHOP, što predstavlja smanjenje rizika od 41%. Posle 24 meseca, procena ukupnog preživljavanja iznosila je 68,2% u grupi R-CHOP u poređenju sa 57,4% u grupi CHOP. Naknadna analiza trajanja ukupnog preživljavanja sprovedena sa medijanom trajanja praćenja od 60 meseci potvrdila je korist od R-CHOP terapije u poređenju sa grupom CHOP (p=0,0071), što predstavlja smanjenje rizika od 32%.
Analiza svih sekundarnih parametara (stope odgovora, preživljavanja bez progresije, preživljavanje bez bolesti, trajanje odgovora) potvrdila je dejstvo terapije R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP. Stopa potpunog odgovora posle 8 ciklusa iznosila je 76,2% u grupi R-CHOP i 62,4% u grupi CHOP (p=0,0028). Rizik od progresije bolesti smanjen je za 46%, a rizik od recidiva za 51%.
U svim podgrupama bolesnika (prema polu, starosnoj dobi, vrednosti IPI (engl. International Prognostic Index) podešenoj prema starosnoj dobi, stadijumu An Arbor, ECOG statusu (engl. Eastern Cooperative Oncology group), β2 mikroglobulin, LDH, albumin, B simptomi, prošireni tumori, ekstranodalne lokacije, zahvaćenost kostne srži), koeficijenti rizika za ukupno preživljavanje bez događaja i ukupno preživljavanje (R-CHOP u poređenju sa grupom CHOP) bili su manji od 0,83 odnosno 0,95. R-CHOP terapija je bila povezana sa poboljšanjem ishoda za pacijente velikog i malog rizika u skladu sa vrednošću IPI prilagođenom za starosnu dob.
Klinički laboratorijski nalazi
Ni kod jednog od 67 pacijenta ispitivanih na HAMA nije zabeležen odgovor. Od 356 bolesnika procenjivanih na antitela na lek, pozitivno je bilo 1,1% (4 pacijenta).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je izuzela od obaveze podnešenja rezultata ispitivanja rituksimaba u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa folikularnim limfomom. Videti odeljak 4.2. za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
Apsorpcija
Farmakokinetika rituksimaba nakon primene jedne doze leka MabThera za supkutanu primenu od 375 mg/m2, 625 mg/m2 i 800 mg/m2 upoređena je sa farmakokinetikom nakon primene leka MabThera za intravensku primenu u dozi od 375 mg/m2 kod pacijenata sa FL-om. Nakon supkutane primene apsorpcija rituksimaba je spora pa se maksimalne koncentracije dostižu približno 3 dana nakon primene. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procenjeno je da apsolutna bioraspoloživost iznosi 71%. Izloženost rituksimabu povećavala se proporcionalno dozi u rasponu supkutanih doza od 375 mg/m2 do 800 mg/m2. Farmakokinetički parametri poput klirensa, volumena distribucije i poluvremena eliminacije bili su uporedivi za obe formulacije.
Ispitivanje BP22333 (SparkThera)
Ispitivanje faze Ib u dva dela, u kom su se ispitivale farmakokinetika, bezbednost i podnošljivost primene formulacije leka MabThera za supkutanu primenu kao dela terapije održavanja kod pacijenata sa folikularnim limfomom (FL). U 2. delu ispitivanja se lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu primenjivao u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutanom injekcijom tokom terapije održavanja, nakon najmanje jednog ciklusa lečenja formulacijom leka MabThera za intravensku primenu, kod pacijenata sa FL-om koji su prethodno odgovorili na uvodno lečenje lekom MabThera u formulaciji za intravensku primenu.
Poređenje predviđene medijane Cmax za formulacije leka MabThera za supkutanu i intravensku primenu sažeto su prikazani u tabeli 7.
Tabela 7: Ispitivanje BP22333 (SparkThera): Apsorpcija – Farmakokinetički parametri leka MabThera za supkutanu primenu (s.c.) u poređenju sa formulacijom za intravensku primenu (i.v.)
| Lek MabTherasupkutano | Lek MabTheraintravenski | |
| Predviđena medijana Cmax(q2m) mikrograma/mL | 201 | 209 |
| Predviđen medijan Cmax(q3m) mikrograma/mL | 189 | 184 |
Medijana Tmax kod primene leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je približno 3 dana, dok je kod primene formulacije za intravensku primenu Tmax nastupio na kraju ili pri kraju primene infuzije.
Ispitivanje BO22334 (SABRINA)
U indukcionoj terapiji kod prethodno nelečenih pacijenata sa FL-om, nakon prvog ciklusa u kom je primenjen lek MabThera u formulaciji za intravensku primenu, primenjivan je lek MabThera u formulaciji za supkutanu primenu, u fiksnoj dozi od 1400 mg supkutano tokom 6 ciklusa u tronedeljnim intervalima u kombinaciji sa hemioterapijom. U 7. ciklusu Cmax rituksimaba u serumu bila je slična u obe terapijske grupe, pri čemu je geometrijska srednja vrednost (CV%) za intravensku formulaciju iznosila 250,63 (19,01) mikrograma/mL, a za supkutanu formulaciju 236,82 (29,41) mikrograma/mL; pritom je odnos geometrijskih srednjih vrednosti (Cmax,s.c./Cmax,i.v.) iznosila 0,941 (90% CI: 0,872; 1,015).
Distribucija/eliminacija
Geometrijska srednja vrednost Ctrough i geometrijska srednja vrednost PIKτ iz ispitivanja BP22333 i BO22334 sažeto su prikazane u Tabeli 8.
Tabela 8: Distribucija/eliminacija – Farmakokinetički parametri leka MabThera za supkutanu primenu u odnosu na lek MabThera za intravensku primenu
| Ispitivanje BP22333 (SparkThera) | ||||
| Geometrijska srednja vrednost Ctrough (q2m) mikrograma/mL | Geometrijska srednja vrednost Ctrough (q3m)mikrograma/mL | Geometrijska srednja vrednostPIKτ2.ciklus(q2m) mikrogram.dan/mL | Geometrijska srednja vrednostPIKτ2.ciklus (q3m) mikrogram.dan/mL | |
| Lek MabTherasupkutana formulacija | 32,2 | 12,1 | 5430 | 5320 |
| Lek MabThera intravenskaformulacija | 25,9 | 10,9 | 4012 | 3947 |
| Ispitivanje BO22334 (SABRINA) | ||||
| Geometrijske srednje vrednosti Ctrough pre doziranja u 8. ciklusumikrograma/mL | Geometrijske srednje vrednosti PIK-a u 7. ciklusu mikrogram.dan/mL | |||
| Lek MabThera supkutanaformulacija | 134.6 | 3778 | ||
| Lek MabTheraintravenska formulacija | 83.1 | 2734 | ||
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi kod 403 pacijenta sa folikularnim limfomom koji su primali lek MabThera u formulaciji za supkutanu i/ili intravensku primenu, jednu ili više infuzija leka MabThera, samostalno ili u kombinaciji sa hemioterapijom, procene za tipičnu populaciju pacijenata bile su: za nespecifični klirens (CL1) 0,194 L/dan, početni specifični klirens (CL2) kom su verovatno doprinele B-ćelije ili zahvaćenost tumorom 0,535 L/dan, a za volumen distribucije u centralnom prostoru (V1) 4,37 L/dan. Procenjena medijana terminalnog poluvremena eliminacije leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu iznosila je 29,7 dana (raspon: 9,9 do 91,2 dana). Skup podataka za analizu sadržao je 6003 merljiva uzorka prikupljena od 403 pacijenta koji su primali rituksimab za supkutanu i/ili intravensku primenu u ispitivanjima BP22333 (3736 uzoraka od 277 pacijenata) i BO22334 (2267 uzoraka od 126 pacijenata). Dvadeset devet (0,48%) rezultata nakon primene doze (svi iz ispitivanja BP22333) bilo je ispod granice merljivosti. Nije nedostajala nijedna kovarijantna vrednost osim broja B-ćelija na početku ispitivanja. Zahvaćenost tumorom na početku ispitivanja bila je dostupna samo u ispitivanju BO22334.
Posebne populacije
U kliničkom ispitivanju BO22334 tokom 7. ciklusa, zabeležen je uticaj veličine tela na stepen izloženosti rituksimabu između rituksimaba u supkutane formulacije u dozi od 1400 mg jedanput svake 3 nedelje i rituksimaba u intravenskoj formulaciji u dozi od 375 mg/m2 jedanput svake 3 nedelje pri čemu je stepen Ctrough iznosio 2,29; 1,31 i 1,41 kod pacijenata sa malom, srednjom i velikom telesnom površinom, redom (mala telesna površina ≤ 1,70 m2; 1,70 m2 < srednja telesna površina < 1,90 m2; velika telesna površina ≥ 1,90 m2). Odgovarajući stope PIKτ iznosile su 1,66; 1,17 i 1,32.
Nije bilo dokaza klinički značajne zavisnosti između farmakokinetike rituksimaba i starosne dobi i pola.
Antitela na rituksimab pronađena su kod samo 13 pacijenata i nisu uzrokovala klinički značajna povećanja klirensa u stanju dinamičke ravnoteže.
Farmaceutski podaci - MabThera 1400mg
Rekombinantna humana hijaluronidaza (rHuPH20); L-histidin;
L-histidin-hidrohlorid, monohidrat; Alfa, alfa-trehaloza, dihidrat;
L-metionin; Polisorbat 80 (E433); Voda za injekcije.
Nisu primećene inkompatibilinosti između leka MabThera u formulaciji za supkutanu primenu i polipropilenskih ili polikarbonatnih materijala za špriceve, kao ni igala za izvlačenje i injektovanje od nerđajućeg čelika i polietilenskih „Luer cone“ čepova.
Rok upotrebe neotvorenog leka:
3 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja:
Kada se izvuče iz bočice u špric, rastvor formulacije leka MabThera za supkutanu primenu je fizički i hemijski stabilan tokom 48 sati na temperaturi od 2°C do 8 °C, a nakon toga još 8 sati na temperaturi od 30
°C i difuznoj dnevnoj svetlosti.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek treba upotrebiti odmah. Ako se ne upotrebljava odmah, lek treba pripremiti u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Trajanje i uslovi čuvanja pre primene su odgovornost korisnika.
Čuvati u frižideru (2 °C do 8 °C). Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u spoljnjem pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Za uslove čuvanja leka nakon prvog otvaranja, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica (bezbojno staklo tipa I) zapremine 15 mL zatvorena butil gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračom sa ružičastim plastičnim „flip-off“ poklopcem koja sadrži 1400 mg/11,7 mL rituksimaba.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna bočica rastvora za injekciju i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek MabThera je dostupan u sterilnim, apirogenim bočicama za jednokratnu upotrebu, bez konzervansa. Za pripremu leka Mabthera za primenu treba koristiti sterilnu iglu i špric. Na bočicama se nalazi nalepnica sa podacima o jačini, načinu primene i indikacijama. Ovu nalepnicu treba skinuti sa bočice i zalepiti na špric pre upotrebe. Treba se strogo pridržavati sledećih smernica u vezi upotrebe i odlaganja špriceva i drugih oštrih medicinskih predmeta:
-
Igle i špricevi se nikada ne smeju ponovno upotrebljavati.
-
Sve upotrebljene igle i špriceve treba odložiti u kontejner za oštre predmete (neprobojan kontejner za jednokratnu upotrebu).
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadni materijal treba ukloniti u skladu sa lokalnim propisima.