Dulsevia® 30mg gastrorezistentna kapsula, tvrda

Terapija epizoda velike depresije.

Terapija perifernog neuropatskog bola u dijabetesu. Terapija generalizovanog anksioznog poremećaja.

Lek Dulsevia je indikovan kod odraslih osoba. Za ostale informacije videti odeljak 5.1.

Doziranje

Epizoda velike depresije

Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno sa hranom ili bez nje. U kliničkim studijama procenjena je bezbednost primene doze od 60 mg jednom dnevno, do najviše 120 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički dokazi koji ukazuju na to da pacijenti kod kojih nije bilo terapijskog odgovora na preporučenu početnu dozu mogu imati koristi od povećanja doze.

Terapijski odgovor je obično vidljiv nakon 2-4 nedelje terapije.

Nakon uspostavljanja antidepresivnog odgovora, preporuka je nastaviti terapiju još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa. Kod pacijenata koji su odgovorili na terapiju duloksetinom, a u anamnezi imaju

ponavljanje epizoda velike depresije, može se razmotriti dugotrajano lečenje primenom doze od 60 do 120 mg dnevno.

Generalizovani anksiozni poremećaj

Preporučena početna doza kod pacijenata sa generalizovanim anksioznim poremećajem je 30 mg jednom dnevno, nezavisno od obroka. Kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom dozu treba povećati na 60 mg dnevno, što je uobičajena doza održavanja kod većine pacijenata.

Kod pacijenata koji u isto vreme imaju i epizodu velike depresije, početna doza i preporučena doza održavanja je 60 mg jednom dnevno (pogledati i prethodno navedene preporuke za doziranje).

Pokazano je da su doze do 120 mg dnevno efikasne, a bezbednost njihove primene procenjena je u kliničkim ispitivanjima. Zato se kod pacijenata sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg može razmotriti povećanje doze do 90 mg ili 120 mg. Povećanje doze treba da se zasniva na kliničkom odgovoru i podnošljivosti.

Nakon uspostavljanja odgovora na terapiju, preporuka je da se nastavi sa terapijom još nekoliko meseci, kako bi se izbegla pojava relapsa.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu:

Početna i preporučena doza održavanja je 60 mg dnevno, sa hranom ili bez nje. U kliničkim ispitivanjima procenjena je bezbednost primene doze veće od 60 mg jednom dnevno, do maksimalne doze od 120 mg dnevno, primenjenih u ravnomerno podeljenim dozama. Koncentracije duloksetina u plazmi pokazuju veliku inter-individualnu varijabilnost (videti odeljak 5.2). Zbog toga bi neki pacijenti sa nedovoljnim terapijskim odgovorom na dozu od 60 mg mogli imati koristi od veće doze.

Terapijski odgovor treba proceniti nakon 2 meseca. Mala je verovatnoća da će se kod pacijenta kod kojih je inicijalni odgovor bio neodgovarajući, javiti dodatni terapijski odgovor nakon ovog vremena.

Terapijska korist se mora redovno ponovno procenjivati (najmanje svaka tri meseca) (videti odeljak 5.1).

Posebne grupe pacijenata Starije osobe

Nije potebno podešavati dozu kod starijih pacijenata isključivo na osnovu njihove starosti. Međutim, kao i prilikom upotrebe drugih lekova, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata, pogotovo kada se primenjuje lek Dulsevia u dozi od 120 mg dnevno za lečenje epizoda velike depresije ili kod generalizovanog anksioznog poremećaja, pošto su podaci o primeni kod starijih osoba ograničeni (videti odeljke 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Lek Dulsevia se ne sme davati pacijentima sa oboljenjem jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potebno podešavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30-80 mL/min). Lek Dulsevia se ne sme primenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min; videti odeljak 4.3).

Pedijatrijska populacija

Duloksetin ne treba primenjivati kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina za lečenje velike depresije zbog sumnje u bezbednost i efikasnost primene leka kod ovih pacijenata (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).

Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji generalizovanog anksioznog poremećaja kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 7 do 17 godina nisu ustanovljeni. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8,

5.1 i 5.2.

Bezbednost i efikasnost duloksetina u terapiji perifernog neuropatskog bola u dijabetesu nisu ispitivane kod pedijatrijskih pacijenata, prema tome, nema raspoloživih podataka.

Prekid terapije

Nagli prekid terapije treba izbegavati. Kada se prekida terapija duloksetinom, dozu treba postepeno smanjivati tokom perioda od najmanje 1 do 2 nedelje kako bi se smanjio rizik od pojave simptoma obustave leka (videti odeljke 4.4 i 4.8). Ukoliko se nakon smanjenja doze ili prekida terapije pojave nepodnošljivi

simptomi, treba razmotriti ponovno uvođenje prethodno propisane doze. Nakon toga, lekar može nastaviti sa smanjenjem doze, ali ono mora biti još postepenije.

Način primene

Za oralnu upotrebu.

Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju pomoćnu supstancu.

Kontraindikovana je istovremena primena duloksetina sa neselektivnim, ireverzibilim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI) (videti odeljak 4.5).

Oboljenje jetre čija je posledica oštećenje funkcije jetre (videti odeljak 5.2).

Duloksetin se ne sme primenjivati u kombinaciji sa fluvoksaminom, ciprofloksacinom ili enoksacinom (tj. snažnim inhibitorima CYP1A2), jer se pri toj kombinaciji povećava koncentracija duloksetina u plazmi (videti odeljak 4.5).

Teško oštećenje bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.4).

Kontraindikovano je započeti terapiju duloksetinom kod pacijenata sa nekontrolisanom hipertenzijom koja pacijenta može izložiti potencijalnom riziku od hipertenzivne krize (videti odeljke 4.4 i 4.8).

Manični poremećaji i konvulzije

Duloksetin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa manijom u anamnezi ili sa dijagnozom bipolarnog poremećaja i/ili konvulzija.

Midrijaza

Prijavljeni su slučajevi midrijaze prilikom primene duloksetina, zbog toga ovaj lek treba sa oprezom propisivati pacijentima sa povišenim intraokularnim pritiskom, kao i pacijentima kod kojih postoji rizik od pojave akutnog glaukoma zatvorenog ugla.

Krvni pritisak i srčana frekvencija

Kod nekih pacijenata primena duloksetina je bila povezana sa povišenjem krvnog pritiska i klinički značajnom hipertenzijom. Razlog tome može biti noradrenergičko dejstvo duloksetina. Prijavljeni su slučajevi hipertenzivne krize prilikom primene duloksetina, posebno kod pacijenata sa već postojećom hipertenzijom. Stoga, kod pacijenata za koje se zna da imaju hipertenziju i/ili drugo srčano oboljenje preporučuje se praćenje krvnog pritiska, pogotovo tokom prvog meseca terapije. Treba biti obazriv prilikom primene duloksetina kod pacijenata čije stanje može biti kompromitovano ubrzanjem srčane frekvencije ili povišenjem krvnog pritiska. Oprez je takođe neophodan kada se duloksetin primenjuje sa lekovima koji mogu usporiti njegov metabolizam (videti odeljak 4.5). Kod pacijenata koji imaju kontinuirano povećanje krvnog pritiska tokom terapije duloksetinom, treba razmotriti ili smanjivanje doze ili postupan prekid uzimanja leka (videti odeljak 4.8). Ne sme se započeti terapija duloksetinom kod pacijenata sa neregulisanom hipertenzijom (videti odeljak 4.3).

Oštećenje bubrega

Kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 mL/min) koji su na hemodijalizi, dolazi do povećanja koncentracije duloksetina u plazmi. Videti odeljak 4.3. za primenu leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Videti odeljak 4.2. za podatke o pacijentima sa blagim ili umerenim poremećajem bubrežne funkcije.

Serotoninski sindrom

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, prilikom terapije duloksetinom može se javiti serotoninski sindrom, stanje koje može biti opasno po život, posebno pri istovremenoj primeni sa drugim serotonergičkim lekovima (uključujući selektivne inhibitore preuzimanja serotonina (SSRI), inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI), triciklične antidepresive ili triptane) i lekova koji utiču na metabolizam

serotonina, poput MAOI ili antipsihotika ili drugih antagonista dopamina koji mogu uticati na sisteme serotonergičke neurotransmisije, ili sa buprenorfinom /opioidima (videti odeljke 4.3 i 4.5).

Ukoliko je istovremena primena duloksetina i drugih serotonergičkih lekova koji mogu da utiču na serotonergičke i/ili dopaminergičke neurotransmiterske sisteme klinički neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje pacijenta, posebno pri započinjanju lečenja i povećanju doze.

Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promene mentalnog statusa (npr. uznemirenost, halucinacije, komu), nestabilnost autonomnog nervnog sistema (npr. tahikardiju, promenljiv krvni pritisak, hipertermiju), neuromuskularne aberacije (npr. hiperrefleksiju, gubitak koordinacije) i/ili gastrointestinalne simptome (npr. mučninu, povraćanje, dijareju).

Kantarion

Neželjene reakcije se mogu javiti mnogo češće pri istovremenoj primeni duloksetina i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum).

Suicid

Epizoda velike depresije i generalizovani anksiozni poremećaj: Depresija je povezana sa povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samopovređivanja i samoubistva (događaji povezani sa suicidom). Taj rizik postoji sve dok ne dođe do značajne remisije. S obzirom na to da poboljšanje ne mora da nastupi tokom prvih nekoliko nedelja terapije ili duže, pacijente treba pažljivo pratiti sve dok ne nastupi poboljšanje. Opšte kliničko iskustvo pokazuje da se rizik od samoubistva može povećati u ranim fazama oporavka.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje duloksetin takođe mogu biti povezana sa povećanim rizikom od događaja povezanih sa samoubistvom. Uz to, ta stanja mogu biti prisutna istovremeno sa epizodom velike depresije. Prilikom lečenja pacijenata sa drugim psihijatrijskim poremećajima treba se pridržavati istih mera predostrožnosti kao i tokom lečenja pacijenata sa epizodom velike depresije.

Poznato je da pacijenti koji u anamnezi imaju događaje povezane sa samoubistvom ili oni koji su pokazivali značajan stepen suicidalnih misli pre započinjanja terapije, imaju veći rizik od pojave suicidalnih misli ili suicidalnog ponašanja, pa ih treba pažljivo pratiti tokom terapije. Meta - analiza placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja antidepresiva u terapiji psihijatrijskih poremećaja pokazala je povećan rizik od pojave suicidalnog ponašanja pri primeni antidepresiva u poređenju sa placebom kod pacijenata mlađih od 25 godina.

Prijavljeni su slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida uzimanja leka (videti odeljak 4.8).

Pacijenate treba strogo nadzirati, pogotovo one visokorizične, posebno na početku lečenja i nakon promene doze. Pacijente (i njihove staratelje) treba upozoriti da proprate svako kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili suicidalne misli, kao i neuobičajene promene u ponašanju, i da u slučaju pojave tih simptoma odmah potraže savet lekara.

Periferni neuropatski bol u dijabetesu: Kao i prilikom primene drugih lekova sa sličnim farmakološkim dejstvom (antidepresivi), prijavljeni su izolovani slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije. O faktorima rizika za suicidalnost tokom depresije, videti gore navedeno. Lekari treba da podstiču pacijente da im se u slučaju pojave bilo kakvih uznemirujućih misli ili osećanja jave u bilo koje vreme.

Primena kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina

Duloksetin ne treba primenjivati u lečenju dece i adolescenata mlađih od 18 godina. U kliničkim studijama su suicidalno ponašanje (pokušaji samoubistva i suicidalne misli) i neprijateljsko ponašanje (prvenstveno agresija, protivljenje i bes) uočeni češće kod dece i adolescenata lečenih antidepresivima u poređenju sa onima koji su primali placebo. Ukoliko se, u slučaju kliničke potrebe, ipak odluči za terapiju ovim lekom, pacijenta je potrebno pažljivo pratiti zbog moguće pojave suicidalnih simptoma (videti odeljak 5.1). Uz to, nedostaju podaci o bezbednosti dugoročne primene ovog leka kod dece i adolescenata u pogledu rasta, sazrevanja, kognitivnog i bihevioralnog razvoja (videti odeljak 4.8).

Krvarenje

Prilikom primene selektivnih inhibitora preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora preuzimanja serotonina i noradrenalina (engl. serotonin/noradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), uključujući duloksetin, prijavljeni su slučajevi poremećaja krvarenja, kao što su ekhimoze, purpura i gastrointestinalno krvarenje. Duloksetin može povećati rizik od postpartalne hemoragije (videti odeljak 4.6). Savetuje se oprez kod pacijenata koji primaju antikoagulantnu terapiju i/ili lekove sa poznatim dejstvom na funkciju trombocita (npr. nesteroidni antiinflamatorni lekovi (NSAIL), acetilsalicilna kiselina (ASA)), kao i kod pacijenata sa poznatom sklonošću krvarenjima.

Hiponatrijemija

Prijavljeni su slučajevi hiponatrijemije prilikom primene duloksetina, uključujući slučajeve sa koncentracijom natrijuma u serumu nižom od 110 mmol/L. Hiponatrijemija može biti uzrokovana sindromom neadekvatne sekrecije antidiuretskog hormona (engl. syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). U većini slučajeva hiponatrijemija je prijavljena kod starijih osoba, naročito kada je udružena sa nedavnom anamnezom promene balansa tečnosti ili predisponirajućim stanjem za razvoj takvog poremećaja. Oprez je neophodan kod pacijenata sa povećanim rizikom od hiponatrijemije, kao što su starije osobe, pacijenti sa cirozom, dehidrirani pacijenti ili pacijenti koji su na terapiji diureticima.

Prekid terapije

Simptomi obustave pri prekidu terapije su česti, pogotovo ako se terapija prekine naglo (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama su se neželjena dejstva nakon naglog prekida terapije pojavila kod približno 45% pacijenata koji su primali duloksetin i kod 23% pacijenata koji su primali placebo. Rizik od pojave simptoma obustave uočenih pri primeni lekova iz grupe SSRI i SNRI može zavisiti od nekoliko faktora, uključujući trajanje terapije, primenjenu dozu i brzinu smanjivanja doze. Najčešće prijavljenje neželjene reakcije navedene su u odeljku 4.8. Uopšteno gledano, ti simptomi su blagi do umereni, ali kod nekih pacijenata mogu biti i teški. Obično se javljaju tokom prvih nekoliko dana nakon prekida terapije, ali je bilo i veoma retkih prijava ovih simptoma kod pacijenata koji su slučajno propustili dozu leka. Ovi simptomi su uglavnom samoograničavajući i obično prolaze u roku od 2 nedelje, iako kod nekih pojedinaca mogu trajati i duže (2-3 meseca ili duže). Zbog toga se savetuje da se prilikom obustavljanja terapije duloksetinom, doza postupno smanjuje tokom perioda od najmanje 2 nedelje, u skladu sa potrebama pacijenta (videti odeljak 4.2).

Stariji pacijenti

Podaci o primeni duloksetina u dozi od 120 mg kod starijih pacijenata sa epizodom velike depresije, teškom depresijom i generalizovanim anksioznim poremećajem su ograničeni. Zbog toga, treba biti oprezan prilikom lečenja starijih pacijenata maksimalnim dozama (videti odeljke 4.2 i 5.2).

Akatizija/psihomotorni nemir

Primena duloksetina povezana je sa razvojem akatizije, koju karakteriše subjektivno neprijatan ili uznemirujući nemir i potreba za kretanjem, često praćena nesposobnošću mirnog sedenja ili stajanja. Ovo se najčešće javlja tokom prvih nekoliko nedelja terapije. Kod pacijenata kod kojih se razviju ovakvi simptomi povećanje doze može biti štetno.

Seksualna disfunkcija

Selektivni inhibitori preuzimanja serotonina (SSRI)/Inhibitori preuzimanja serotonina i noradrenalina (SNRI) mogu prouzrokovati simptome seksualne disfunkcije (videti odeljak 4.8). Postoje prijave o produžetku trajanja simptoma seksualne disfunkcije kada su se simptomi nastavili uprkos prekidu primene SSRI/SNRI.

Lekovi koji sadrže duloksetin

Duloksetin se upotrebljava pod različitim zaštićenim imenima i primenjuje za nekoliko indikacija (terapija dijabetesnog neuropatskog bola, epizodom velike depresije, generalizovanog anksioznog poremećaja i stresne urinarne inkontinencije). Istovremenu primenu više od jednog takvog leka treba izbegavati.

Hepatitis/Povišene vrednosti enzima jetre

Prilikom primene duloksetina prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre, uključujući izraženo povećanje vrednosti enzima jetre (>10 puta iznad gornje granice fizioloških vrednosti), hepatitis i žuticu (videti odeljak 4.8). Većina tih slučajeva se javila tokom prvih meseci terapije. Oštećenje jetre uglavnom je bilo hepatocelularno. Duloksetin treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su na terapiji drugim lekovima koji mogu uzrokovati oštećenje jetre.

Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama

Dulsevia sadrži saharozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharoza-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Inhibitori monoamine oksidaze (MAOI)

Zbog rizika od pojave serotoninskog sindroma, duloksetin ne treba koristiti u kombinaciji sa neselektivnim, ireverzibilnim inhibitorima monoamino oksidaze (MAOI), niti najmanje 14 dana od prestanka terapije inhibitorima MAO. S obzirom na poluvreme eliminacije duloksetina, treba da prođe najmanje 5 dana nakon prestanka uzimanja duloksetina pre nego što se započne primena inhibitora MAO (videti odeljak 4.3).

Ne preporučuje se istovremena primena leka Dulsevia sa selektivnim, reverzibilnim inhibitorima MAO, kao što je moklobemid (videti odeljak 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilni neselektivni inhibitor MAO i ne treba ga davati pacijentima na terapiji lekom Dulsevia (videti odeljak 4.4).

Inhibitori CYP1A2

Pošto CYP1A2 učestvuje u metabolizmu duloksetina, istovremena primena duloksetina sa snažnim inhibitorima CYP1A2 će verovatno dovesti do povećanja koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (primenjen u dozi od 100 mg jednom dnevno), snažni inhibitor CYP1A2, smanjio je prividni klirens duloksetina iz plazme za oko 77% i povećao PIKo-t 6 puta. Zbog toga, lek Dulsevia ne treba primenjivati u kombinaciji sa snažnim inhibitorima CYP1A2 kao što je fluvoksamin (videti odeljak 4.3).

Lekovi koji deluju na centralni nervni sistem (CNS)

Rizik od primene duloksetina u kombinaciji sa drugim lekovima koji deluju na CNS nije sistematski proučavan, osim u slučajevima koji su opisani u ovom odeljku. Shodno tome, savetuje se oprez kada se duloksetin primenjuje u kombinaciji sa drugim lekovima ili supstancama koje deluju na CNS, uključujući alkohol i sedative (npr. benzodiazepine, supstance slične morfinu, antipsihotike, fenobarbiton, sedativne antihistaminike).

Serotonergički lekovi

U retkim slučajevima prijavljen je serotoninski sindrom kod pacijenata koji su upotrebljavali lekove iz grupe SSRI/SNRI istovremeno sa serotonergičkim lekovima. Preporučuje se oprez kada se duloksetin primenjuje istovremeno sa serotonergičkim lekovima kao što su SSRI; SNRI; triciklični antidepresivi poput klomipramina ili amitriptilina; inhibitori MAO poput moklobemida ili linezolida; preparati na bazi kantariona (Hypericum perforatum); triptani; tramadol; buprenorfin; petidin i triptofan (videti odeljak 4.4).

Efekat duloksetina na druge lekove

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP1A2

Nije bilo značajnijeg uticaja na farmakokinetiku teofilina, koji je supstrat CYP1A2, prilikom istovremene primene sa duloksetinom (60 mg dva puta dnevno).

Lekovi koji se metabolišu pomoću CYP2D6

Duloksetin je umereni inhibitor CYP2D6. Kada je duloksetin bio primenjen u dozi od 60 mg dva puta dnevno sa pojedinačnom dozom dezipramina, supstrata izoenzima CYP2D6, PIK dezipramina je uvećan 3 puta. Istovremena primena duloksetina (40 mg dva puta dnevno) povećava PIK tolterodina (primenjenog u dozi od 2 mg dva puta dnevno) u stanju dinamičke ravnoteže za 71%, ali ne utiče na farmakokinetiku njegovog aktivnog 5-hidroksi metabolita, pa se prilagođavanje doze ne preporučuje. Savetuje se oprez ako se duloksetin primenjuje istovremeno sa lekovima koji se u najvećoj meri metabolišu pomoću CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi kao što su nortriptilin, amitriptilin i imipramin), naročito ako imaju malu terapijsku širinu (kao što su flekainid, propafenon i metoprolol).

Oralni kontraceptivi i drugi steriodni lekovi

Rezultati in vitro ispitivanja pokazuju da duloksetin ne indukuje katalitičku aktivnost CYP3A. Nisu sprovedena specifična in vivo ispitivanja interakcija lekova.

Antikoagulansi i antitrombotici

Treba biti oprezan kada se duloksetin kombinuje sa oralnim antikoagulansima ili antitrombocitnim lekovima jer je moguć povećan rizik od pojave krvarenja koji se pripisuje farmakodinamičkoj interakciji. Nadalje,

zabeležene su povišene vrednosti INR-a kada se duloksetin primenjivao kod pacijenata istovremeno lečenih varfarinom. Međutim, istovremena primena duloksetina sa varfarinom u stanju dinamičke ravnoteže kod zdravih dobrovoljaca, u okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja, nije rezultirala klinički značajnom promenom INR-a u odnosu na početne vrednosti, kao ni promenom farmakokinetike R- ili S- varfarina.

Efekti drugih lekova na duloksetin Antacidi i antagonisti H2 receptora

Istovremena primena duloksetina sa antacidima koji sadrže aluminijum i magnezijum, ili duloksetina sa famotidinom, nije značajno uticala na brzinu ili stepen resorpcije duloksetina nakon oralne primene doze od 40 mg.

Induktori CYP1A2

Populacione farmakokinetičke analize pokazale su da su kod pušača koncentracije duloksetina u plazmi skoro 50% niže nego kod nepušača.

Plodnost

U studijama izvedenim na životinjama, duloksetin nije uticao na plodnost kod muškaraca, a dejstva kod žena bila su primetna samo pri dozama koje su izazivale toksičnost kod majki.

Trudnoća

Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost pri nivoima sistemske izloženosti (PIK) duloksetinu nižim od maksimalne kliničke izloženosti (videti odeljak 5.3).

Dva velika opservacijska ispitivanja ne ukazuju na povećan ukupan rizik od velikih kongenitalnih malformacija (jedno ispitivanje sprovedeno u SAD-u koje je obuhvatilo 2500 novorođenčadi izloženih duloksetinu tokom prvog trimestra trudnoće i jedno ispitivanje sprovedeno u EU koje je obuhvatilo 1500 novorođenčadi izloženih duloksetinu tokom prvog trimestral trudnoće). Analiza specifičnih malformacija, kao što su srčane malformacije, pokazala je nejasne rezultate.

U ispitivanju sprovedenom u EU izloženost majke duloksetinu u kasnoj fazi trudnoće (u bilo kom trenutku od 20-te nedelje gestacije do porođaja) bila je povezana sa povećanim rizikom od prevremenog porođaja (manje nego dvostruko veći rizik, što odgovara približno 6 dodatnih prevremenih porođaja na 100 žena lečenih duloksetinom u kasnoj fazi trudnoće). Većina slučajeva je zabeležena između 35. i 36. nedelje gestacije. Ovakva povezanost nije bila zapažena u ispitivanju sprovedenom u SAD-u.

Praćenjem podataka dokazan je povećan rizik (manje od 2 puta) od postpartalnog krvarenja, nakon primene duloksetina mesec dana pre samog porođaja.

Epidemiološki podaci ukazuju da primena lekova iz grupe SSRI tokom trudnoće, pogotovo tokom kasne trudnoće, može povećati rizik od nastanka perzistentne plućne hipertenzije kod novorođenčadi (PPHN). Iako nije bilo studija koje su ispitivale povezanost PPNH sa terapijom lekovima iz grupe SNRI, ne može se isključiti mogući rizik kod primene duloksetina uzimajući u obzir njegov mehanizam dejstva (inhibicija preuzimanja serotonina).

Kao i kod drugih serotonergičkih lekova, simptomi obustave se mogu javiti kod novorođenčeta ako je majka koristila duloksetin u periodu blizu porođaja. Simptomi obustave terapije duloksetinom mogu uključivati hipotoniju, tremor, nervozne pokrete, poteškoće sa hranjenjem, respiratorni distres i konvulzije. Većina slučajeva se javila pri rođenju ili unutar nekoliko dana nakon rođenja.

Lek Dulsevia se u trudnoći sme primenjivati samo ako moguća korist lečenja opravdava mogući rizik za plod. Ženama treba savetovati da obaveste svoga lekara ukoliko tokom terapije zatrudne ili nameravaju da zatrudne.

Dojenje

Ispitivanje sprovedeno kod 6 pacijentkinja u periodu laktacije koje nisu dojile svoju decu pokazalo je da se duloksetin u majčino mleko izlučuje veoma oskudno. Procenjena dnevna doza koju bi novorođenče primilo preko mleka, izražena u mg/kg telesne mase, iznosi približno 0,14% doze primenjene kod majke (videti

odeljak 5.2). Kako bezbednost primene duloksetina kod novorođenčadi nije poznata, ne preporučuje se primena leka Dulsevia tokom dojenja.

Nisu sprovedene studije uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Primena leka Dulsevia može biti povezana sa pojavom sedacije i vrtoglavice. Pacijente treba upozoriti da ukoliko osete sedaciju ili vrtoglavicu izbegavaju potencijalno rizične poslove, kako što su vožnja ili rukovanje mašinama.

1. Sažetak bezbednosnog profila

   Najčešće prijavljena neželjena dejstva kod pacijenata na terapiji duloksetinom bila su mučnina, glavobolja, suvoća usta, somnolencija i vrtoglavica. Međutim, većina čestih neželjenih dejstava bila je blaga do umerena. Neželjena dejstva su se obično javljala rano na početku terapije, i većina se povukla čak i uz nastavak terapije.

2. Tabelarni prikaz neželjenih dejstava

   Tabela 1 daje prikaz neželjenih dejstava prikupljenih putem spontanog prijavljivanja i u placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima.

   Tabela 1: Neželjena dejstva

   Neželjena dejstva koja mogu da se jave tokom terapije sa duloksetinom razvrstana su po učestalosti u sledeće grupe:

   - veoma često (≥ 1/10),

   - često (≥ 1/100 do < 1/10),

   - povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100),

   - retko (≥ 1/10.000 do < 1/1.000),

   - veoma retko (< 1/10.000),

   - nepoznato (ne može se proceniti na osnovu raspoloživih podataka).

   Veoma česta (≥1/10)	Često≥1/100, <1/10)	Povremeno(≥1/1000 do <1/100)	Retko(≥1/10000 do <1/1000)	Veoma retko (<1/10,000)
   Infekcije i infestacije
   		Laringitis
   Poremečaji imunskog sistema
   			Anafilaktičke reakcije Preosetljivost
   Endokrinološki poremećaji
   			Hipotiroidizam
   Poremećaji metabolizma i ishrane
   	Smanjen apetit	Hiperglikemija (prijavljena posebno kod pacijenata sa dijabetesom)	Dehidratacija Hiponatrijemija SIADH6
   Psihijatrijski poremećaji

   Unutar svake grupe učestalosti neželjena dejstva su prikazana po opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava na pojedine sisteme organa:

   	Nesanica Agitacija Smanjen libido Anksioznost Poremećaj orgazma Neuobičajeni snovi	Suicidalne ideje5,7 Poremećaj spavanja Bruksizam Dezorjentacija Apatija	Suicidalno ponašanje5,7 ManijaHalucinacije Agresija i bes4
   Poremećaji nervnog sistema
   Glavobolja Pospanost	Vrtoglavica Letargija Tremor Parestezije	Mioklonus Akatizija7 Nervoza Poremećaji pažnje Disgeuzija DiskinezijaSindrom nemirnih nogu Loš kvalitet sna	Serotoninski sindrom6 Konvulzije1 Psihomotorni nemir6 Ekstrapiramidalni simptomi6
   Poremećaji oka
   	Zamućen vid	Midrijaza Poremećaj vida	Glaukom
   Poremećaji uha i centra za ravnotežu
   	Tinitus1	VertigoBol u uhu
   Kardiološki poremećaji
   	Palpitacije	Tahikardija Supraventrikularna aritmija, uglavnom atrijalna fibrilacija
   Vaskularni poremećaji
   	Povećanje krvnog pritiska3Crvenilo uz osećaj vrućine	Sinkopa2 Hipertenzija3,7 Ortostatska hipotenzija2 Hladnoća perifernih delova tela	Hipertenzivna kriza3,6
   Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
   	Zevanje	Stezanje u grlu Epistaksa	Intersticijska bolest pluća10Eozinofilna pneumonija6
   Gastrointestinalni poremećaji
   Mučnina Suva usta	Konstipacija DijarejaBol u abdomenu Povraćanje Dispepsija Flatulencija	Gastrointestinalno krvarenje7 Gastroenteritis Podrigivanje GastritisDisfagija	StomatitisSveža krv u stolici Neprijatan zadah Mikroskopski kolitis9
   Hepatobilijarni poremećaji

   		Hepatitis3 Povišene vrednostienzima jetre (ALT,AST, alkalna fosfataza)Akutno oštećenje jetre	Insuficijencija jetre6 Žutica6
   Poremećaji kože i potkožnog tkiva
   	Pojačano znojenje Osip	Noćno znojenje UrtikarijaKontaktni dermatitis Hladan znoj Fotosenzitivne reakcije Povećana sklonost ka stvaranju modrica	Stivens-Džonsonov sindrom6 Angioneurotski edem6	Kutani vaskulitis
   Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnog tkiva
   	Mišićno-koštani bolSpazam mišića	Napetost mišića Trzaji mišića	Trizmus
   Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
   	Dizurija Polakiurija	Retencija urina Odloženo mokrenje Noćno mokrenje PoliurijaOslabljen mlaz urina	Neuobičajeni miris urina
   Poremećaji reproduktivnog sistema dojki
   	Erektilna disfunkcija Poremećaj ejakulacije Odložena ejakulacija	Ginekološko krvarenjeMenstrualni poremećaj Seksualna disfunkcija Bol u testisima	Simptomi menopauze Galaktoreja Hiperprolaktinemija Postpartalna hemoragija6
   Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
   	Pojačana sklonost ka padovima8 Umor	Bol u grudima7 Osećaj nelagodnosti Osećaj hladnoće,žeđi, drhtavice, slabosti,toplote, smetnji pri hodu
   Ispitivanja	Smanjenje telesne težine	Povećanje telesne težine Porast koncentracije kreatinske fosfokinaze u krviPorast koncentracije kalijuma u krvi	Porast koncentracije holesterola u krvi	Ispitivanja

   1. Slučajevi konvulzija i tinitusa prijavljeni su i nakon prekida terapije.

   2. Slučajevi ortostatske hipotenzije i sinkope prijavljeni su naročito na početku terapije.

   3. Videti odeljak 4.4.

   4. Slučajevi agresije i besa prijavljeni su naročito u ranoj fazi lečenja ili nakon prekida terapije.

   5. Slučajevi suicidalnih ideja i suicidalnog ponašanja prijavljeni su tokom terapije duloksetinom ili ubrzo nakon prekida terapije (videti odeljak 4.4).

   6. Procenjena učestalost neželjenih dejstava prijavljenih tokom postmarketinškog praćenja; nisu primećena tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja.7 Ne razlikuje se statistički značajno od placeba.

   1. Padovi su bili češći kod starijih osoba (≥65 godina starosti).

   2. Procenjena frekvencija na osnovu podataka kliničkih ispitivanja.

   3. Procenjena učestalost na osnovu placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

3. Opis odabranih neželjenih dejstava

   Prekid terapije duloksetinom (pogotovo kada se terapija naglo prekida) često dovodi do pojave simptoma obustave. Najčešće prijavljena neželjena dejstva su vrtoglavica, senzorni poremećaji (uključujući parestezije ili osećaje slične elektrošoku, posebno u glavi), poremećaji spavanja (uključujući nesanicu i intenzivne snove), umor, somnolencija, agitacija ili anksioznost, mučnina i/ili povraćanje, tremor, glavobolja, mijalgija, razdražljivost, dijareja, hiperhidroza i vertigo.

   Uopšte posmatrano kod primene lekova iz grupe SSRI i SNRI, ovi događaji su blagi do umereni i samoograničavajući, ali kod nekih pacijenata mogu biti ozbiljni i/ili dugotrajni. Zbog toga se savetuje da se terapija duloksetinom postepeno prekida kada više nije potrebna, tako što se doza postepeno smanjuje (videti odeljke 4.2 i 4.4).

   Tokom 12 nedelja akutne faze tri klinička ispitivanja duloksetina kod pacijenata sa dijabetesnim neuropatskim bolom, primećena su mala, ali statistički značajna povećanja koncentracije glukoze u krvi natašte kod pacijenata koji su uzimali duloksetin. HbA1c bio je stabilan i kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom i kod pacijenata koji su primali placebo. U produžetku tih ispitivanja, koje je trajalo do 52 nedelje, HbA1c se povećao kako kod ispitanika na duloksetinu tako i kod onih na standardnoj terapiji, ali je srednja vrednost porasta bila za 0,3% veća u grupi koja je primala duloksetin. Takođe, došlo je i do malog povećanja vrednosti glukoze u krvi natašte i ukupnog holesterola kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom, dok su iste laboratorijske vrednosti bile malo snižene kod ispitanika na standardnoj terapiji.

   Vrednost QT-intervala korigovanog za srčanu frekvenciju kod pacijenata koji su lečeni duloksetinom nije se razlikovao od vrednosti viđene kod pacijenata koji su primali placebo. Nije bilo klinički značajnih razlika u izmerenim vrednostima QT, PR, QRS, niti QTcB između pacijenata koji su lečeni duloksetinom i onih koji su primali placebo.

4. Pedijatrijska populacija

U okviru kliničkih ispitivanja, duloksetinom je lečeno ukupno 509 pedijatrijskih pacijenata starosti od 7 do 17 godina sa teškom depresijom i 241 pedijatrijski pacijent starosti od 7 do 17 godina sa generalizovanim anksioznim poremećajem. U načelu, profil neželjenih dejstava duloksetina primenjenog kod dece i adolescenata bio je sličan onom zabeleženom kod odraslih osoba.

Kod ukupno 467 pedijatrijska pacijenta koji su u kliničkim ispitivanjima inicijalno randomizovani da primaju duloksetin, zabeležena je srednja vrednost smanjenja mase težine od 0,1 kg u 10-toj nedelji, u poređenju sa srednjom vrednošću porasta mase od 0,9 kg kod 353 pacijenata koji su primali placebo. Nakon toga, tokom četiri do šest meseci produžetka ispitivanja, kod tih pacijenata primećena je tendencija povratka na početni percentil telesne mase koji se očekivao na osnovu populacionih podataka prikupljenih kod vršnjaka istog pola.

U studijama na pedijatrijskoj populaciji tretiranoj duloksetinom, kod dece do 9 meseci primećena je ukupna srednja vrednost smanjenja od 1% u visini percentila (smanjenje od 2% kod dece (7-11 godina) i povećanje od 0,3% kod adolescenata (12-17 godina) (videti odeljak 4.4).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Simptomi

Prijavljeni su slučajevi predoziranja duloksetinom u dozama od 5400 mg, kada se primenjivao sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima. Bilo je nekoliko smrtnih slučajeva, uglavnom kod kombinovanog predoziranja, ali i kod primene samo duloksetina u dozi od približno 1000 mg. Znaci i simptomi predoziranja (kada se duloksetin primenjuje sam ili u kombinaciji sa drugim lekovima) uključivali su somnolenciju, komu, serotoninski sindrom, konvulzije, povraćanje i tahikardiju.

Terapija

Nije poznat specifični antidot za duloksetin, ali ukoliko se javi serotononski sindrom, može se razmotriti specifična terapija (kao npr. terapija ciproheptadinom i/ili regulacija telesne temperature). Mora se obezbediti prohodnost disajnih puteva. Preporučuje se praćenje rada srca i vitalnih znakova, uz sprovođenje odgovarajućih simptomatskih i suportivnih mera. Ispiranje želuca može biti indikovano ukoliko se može obaviti ubrzo nakon uzimanja leka ili kod simptomatskih pacijenata. Aktivni ugalj može biti koristan u ograničavanju resorpcije. Duloksetin ima veliki volumen distribucije tako da forsirana diureza, hemoperfuzija i izmena perfuzijom verovatno ne bi bili od koristi.