MERIOFERT® 150i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

Indukcija ovulacije: za indukciju ovulacije kod žena sa amenorejom ili anovulacijom koje nisu reagovale na terapiju klomifen-citratom.

Kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma u cilju izazivanja razvoja multiplih folikula u sklopu tehnologija asistirane reprodukcije (engl. assisted reproduction tehnology, ART) kao što je in vitro fertilizacija (IVF).

Doziranje

Terapiju lekom MERIOFERT treba započeti pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju problema infertiliteta.

Postoje velike inter- i intraindividualne razlike u odgovoru ovarijuma na egzogene gonadotropine. Ovo onemogućava određivanje jedinstvenog režima doziranja. Zato je doziranje potrebno prilagoditi individualno u zavisnosti od odgovora ovarijuma. Ovo zahteva ultrazvučne preglede, a može uključiti i praćenje koncentracije estradiola.

Žene sa anovulacijom:

Cilj terapije lekom MERIOFERT je da se razvije jedan zreo Grafov folikul iz koga će se nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG) osloboditi oocit.

Lek MERIOFERT se može primenjivati u vidu dnevne injekcije. Kod žena koje imaju menstruaciju, terapiju treba započeti u prvih 7 dana menstrualnog ciklusa.

Najčešće korišćen režim doziranja uključuje početnu dnevnu dozu od 75 do 150 i.j. FSH i ukoliko je potrebno doza se može povećati za 37,5 i.j. (do 75 i.j.), po mogućnosti u intervalima od 7 ili 14 dana, u cilju postizanja odgovarajućeg ali ne prekomernog odgovora.

Maksimalna dnevna doza humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG) leka MERIOFERT obično ne treba da bude veća od 225 i.j.

Terapiju treba prilagoditi individualnom odgovoru pacijentkinje, merenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili merenjem koncentracije estrogena.

Dnevna doza se zatim održava do postizanja preovulatornog stanja. Obično je dovoljno 7 do 14 dana terapije da bi se postiglo ovo stanje.

Primena leka MERIOFERT se zatim prekida i ovulacija može biti indukovana primenom humanog horionskog gonadotropina (hCG).

Ukoliko je broj folikula koji su odgovorili na terapiju izrazito veliki ili se koncentracija estradiola povećavaju suviše brzo, tj. više od dnevnog duplog uvećanja koncentracije estradiola tokom dva ili tri uzastopna dana, dnevnu dozu treba smanjiti. S obzirom na to da folikuli veći od 14 mm mogu da budu preduslov za trudnoću, multipli preovulatorni folikuli koji su veći 14 mm nose sa sobom rizik od višeplodnih trudnoća. U tom slučaju treba obustaviti primenu hCG, a trudnoća treba da se izbegne u cilju sprečavanja višeplodne trudnoće. Pacijentkinja treba da koristi barijernu metodu kontracepcije ili da se uzdržava od koitusa do početka sledećeg menstrualnog krvarenja (videti odeljak 4.4). Terapiju treba ponovo započeti u sledećem ciklusu sa manjom dozom leka od one u prethodnom ciklusu.

Ukoliko nakon 4 nedelje primene leka nema odgovarajućeg odgovora kod pacijentkinje, terapiju treba prekinuti i pacijentkinji preporučiti terapiju sa većom početnom dozom u odnosu na onu iz prethodno prekinute terapije.

Nakon što se postigne optimalan odgovor, treba primeniti jednu injekciju hCG od 5000 do 10000 i.j., 24 do 48 sati nakon primene poslednje doze (injekcije) leka MERIOFERT.

Pacijentkinji se preporučuje da ima koitus na dan primene i jedan dan posle primene hCG injekcije. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija.

Žene kod kojih se sprovodi kontrolisana hiperstimulacija ovarijuma u cilju indukovanja razvoja višestrukih folikula kod asistirane reprodukcije (ART):

Nishodna regulacija hipofize u cilju supresije oslobađanja endogenog LH i kontrole bazalnih koncentracija LH se postiže primenom agonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH agonista) ili antagonista gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH antagonista).

U najčešće korišćenom protokolu primena leka MERIOFERT počinje približno 2 nedelje nakon početka terapije agonistom, a zatim se primena oba leka nastavlja dok se ne postigne odgovarajući folikularni razvoj.

Na primer, nakon dve nedelje nishodne regulacije hipofize agonistom, primenjuje se 150 do 225 i.j. leka MERIOFERT tokom prvih pet do sedam dana. Doza se zatim prilagođava u zavisnosti od odgovora ovarijuma pacijentkinje.

Drugi protokol za kontrolisanu hiperstimulaciju ovarijuma uključuje primenu 150 do 225 i.j. leka MERIOFERT dnevno, počevši od 2. ili 3. dana menstrualnog ciklusa. Terapija se nastavlja dok se ne postigne dovoljan razvoj folikula (koji se procenjuje praćenjem koncentracija estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom) sa dozom prilagođenom prema odgovoru pacijentkinje (obično nije veća od 450 i.j. dnevno). Odgovarajući folikularni razvoj obično se postiže u proseku oko desetog dana terapije (5 do 20 dana).

Kada se dobije optimalan odgovor primenjuje se jedna injekcija hCG od 5000 i.j. do 10000 i.j., 24 do 48 sati nakon primene poslednje doze (injekcije) leka MERIOFERT, kako bi se indukovalo konačno sazrevanje folikula.

Proces prikupljanja oocita se vrši 34-35 sati nakon toga. Pedijatrijska populacija

Lek MERIOFERT nije namenjen za primenu kod pedijatrijske populacije. Način primene

Lek MERIOFERT je namenjen za supkutanu i intramuskularnu primenu. Prašak treba rekonstituisati neposredno pre upotrebe sa priloženim rastvaračem.

Da bi se izbegao osećaj bola prilikom primene injekcije i smanjilo izlivanje leka sa mesta primene injekcije, lek MERIOFERT treba polako primeniti supkutano. Supkutano mesto primene injekcije treba menjati kako bi se sprečila lipoatrofija. Sav neiskorišćeni rastvor treba odbaciti.

Pacijentkinja može sama sebi primenjivati supkutane injekcije, pod uslovom da se strogo pridržava uputstava i preporuka koje je dobila od lekara.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1

• Uvećanje ovarijuma ili ciste ovarijuma koje nisu izazvane policističnim ovarijalnim sindromom.

• Ginekološko krvarenje nepoznatog uzroka.

• Karcinom ovarijuma, uterusa ili dojke.

• Tumori hipotalamusa ili hipofize.

  Lek MERIOFERT je kontraindikovan kada nije moguće postići efikasan odgovor, na primer kod:

• Primarne insuficijencije ovarijuma.

• Malformacija polnih organa inkompatibilnih sa trudnoćom.

• Fibroidnih tumora uterusa inkompatibilnih sa trudnoćom.

Moguće su anafilaktičke reakcije, naročito kod pacijentkinja kod kojih postoji preosetljivost na gonadotropine. Prva injekcija leka MERIOFERT treba uvek da se primeni pod direktnim medicinskim nadzorom i u stacionarnim uslovima gde postoji mogućnost kardiopulmonalnog oživljavanja.

Prva injekcija leka MERIOFERT treba da se daje pod direktnim medicinskim nadzorom.

Samostalna primena leka MERIOFERT moguća je samo od strane motivisanih, obučenih i dobro informisanih pacijentkinja. Pre samostalne primene pacijentkinji se mora pokazati kako da primeni supkutanu injekciju, pokazajući joj gde se injekcija može primeniti i kako da pripremi rastvor za injekciju.

Pre početka terapije, infertilitet para treba da bude ocenjen kao odgovarajući, a navodne kontraindikacije za trudnoću procenjene. Posebno, potrebno je kod pacijentkinja ispitati postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa, i treba primeniti odgovarajuću specifičnu terapiju.

Sindrom hiperstimulacije ovarijuma (engl. ovarian hyperstimulation syndrome, OHSS)

Kontrola razvoja folikula ultrazvučnim pregledom i određivanje koncentracije estradiola treba raditi pre terapije i pratiti tokom terapije u odgovarajućim vremenskim intervalima. Ovo je naročito važno na početku stimulacije (videti u nastavku). Pored razvoja velikog broja folikula, koncentracija estradiola se može povećati veoma brzo, npr. više od dnevnog dupliranja tokom dva ili tri uzastopna dana, i mogu dostići suviše visoke vrednosti. Postavljanje dijagnoze hiperstimulacije ovarijuma može se potvrditi ultrazvučnim pregledom. Ukoliko dođe do ove neželjene hiperstimulacije ovarijuma (tj. ne kao deo kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma u medicinski asistiranim reproduktivnim programima), primenu leka MERIOFERT treba prekinuti. U tom slučaju, trudnoća treba da se izbegne, a primena hCG se mora obustaviti, zato što može indukovati, pored višestruke ovulacije i sindrom hiperstimulacije ovarijuma. Klinički simptomi i znaci blagog sindroma hiperstimulacije ovarijuma su bol u abdomenu, mučnina, dijareja, i blago do umereno uvećanje ovarijuma i ovarijalnih cisti. U retkim slučajevima javlja se težak oblik sindroma hiperstimulacije ovarijuma koji može da ugrozi život pacijentkinje. Ovo stanje karakterišu velike ovarijalne ciste (sklone rupturi), ascites, često hidrotoraks i povećanje telesne mase. U retkim slučajevima, OHSS može biti povezan i sa do venskim i arterijskim tromboembolizmom (videti odeljak 4.8).

Višeplodne trudnoće

Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju ART postupcima, rizik od višeplodne trudnoće je uglavnom povezan sa brojem vraćenih embriona. Kod pacijentkinja koje se podvrgavaju postupku indukcije ovulacije, incidenca višeplodnih trudnoća i rođenja je veća u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višeplodnih trudnoća su blizanačke. Kako bi se smanjio rizik od višeplodnih trudnoća preporučuje se pažljivo praćenje odgovora ovarijuma.

Neuspela trudnoća

Incidenca spontanih pobačaja veća je kod pacijentkinja lečenih sa FSH nego u opštoj populaciji, ali je uporediva sa incidencom pojave istih kod žena sa drugim poremećajima plodnosti.

Ektopična trudnoća

Kako žene sa infertilitetom koje su podvrgnute tehnologijama asistirane reprodukcije, i naročito postupku IVF, često imaju oboljenje jajovoda , incidenca ektopičnih trudnoća može biti povećana. Rana ultrazvučna potvrda da je trudnoća intrauterina je zbog toga veoma važna.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Prijavljene su neoplazme jajnika i drugih reproduktivnih organa, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute višestrukim terapijskim protokolima u lečenju infertiliteta. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih tumora kod žena sa infertilitetom.

Kongenitalne malformacije

Prevalenca kongenitalnih malformacija nakon ART može da bude neznatno veća nego nakon spontanih začeća. Smatra se da je ovo posledica razlika u roditeljskim karakteristikama (npr. životno doba majke, karakteristike sperme) i usled višeplodnih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Žene sa opšte poznatim faktorima rizika za nastanak tromboembolijskih događaja, kao što su pozitivna lična ili porodična anamneza, izražena gojaznost (indeks telesne mase , engl. Body Mass Index, >30 kg/m²) ili trombofilija, povećan je rizik za nastanak venskih ili arterijskih tromboembolijskih događaja, tokom ili nakon terapije gonadotropinima. Kod ovih žena potrebno je proceniti korist od primene gonadotropina, u odnosu na rizike (videti odeljak 4.8).

Pomoćne supstance

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po rekonstituisanom rastvoru, tj. suštinski je „bez natrijuma“.

Nisu sprovedena ispitivanja interakcija leka MERIOFERT sa drugim lekovima kod ljudi. Iako nema kliničkih podataka, očekivano je da bi istovremena primena leka MERIOFERT 150 i.j. i klomifen- citrata mogla da poveća folikularni odgovor. Istovremena primena agonista GnRH za indukovanje supresije hipofize, moguće je da se javi potreba za primenom veća doza leka MERIOFERT 150 i.j. u cilju postizanja odgovarajućeg odgovora folikula.

Trudnoća

Lek MERIOFERT ne treba primenjivati tokom trudnoće.

Nije prijavljen teratogeni rizik kao posledica kontrolisane hiperstimulacije ovarijuma u kliničkoj upotrebi sa urinarnim gonadotropinima. Do danas, nisu dostupni drugi relevantni epidemiološki podaci.

Studije na životinjama ne ukazuju na teratogeni uticaj.

Dojenje

Lek MERIOFERT ne treba primenjivati tokom dojenja.

Tokom dojenja sekrecija prolaktina može izazvati slab odgovor ovarijuma na stimulaciju.

Malo je verovatno da će primena leka MERIOFERT uticati na sposobnost pacijentkinje na upravljanje vozilima i rukovanje mašinama.

Najčešće neželjena dejstvo koje se pojavljuje u kliničkim studijama tokom primene leka MERIOFERT je (dozno-zavisna) hiperstimulacija ovarijuma (OHSS), generalno blaga sa malim uvećanjem ovarijuma, abdominalnom nelagodnošću ili bolom. Samo jedan slučaj OHSS je bio ozbiljan.

Najčešće neželjene reakcije na lek MERIOFERT bile su glavobolja i abdominalna distenzija kao i mučnina, zamor, vrtoglavica i bol na mestu primene injekcije.

Sledeća tabela pokazuje glavne neželjene reakcije na lek (>1%) kod žena na terapiji lekom MERIOFERT primećenih u kliničkim ispitivanjima, prema klasama sistema organa i učestalosti. U okviru svake grupacije učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.

U svakoj klasi sistema organa, neželjene reakcije su prikazane prema učestalosti, prvo navodeći najučestalije neželjene reakcije, prema sledećoj konvenciji:

veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000), i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).

* najprikladniji MedDRA termin je naveden za opisivanje određene reakcije; sinonimi ili povezana stanja nisu navedeni, ali treba takođe da se uzmu u obzir.

Iz objavljenih studija, primećene su sledeće neželjene reakcije kod pacijentkinja lečenih humanim menopauzalnim gonadotropinima.

• Teška hiperstimulacija ovarijuma (OHSS) sa izraženim uvećanjem ovarijuma i formiranjem cisti, akutnim abdominalnim bolom, ascitesom, pleuralnom efuzijom, hipovolemijom, šokom i tromboembolijskim poremećajima (videti i odeljak 4.4).

• Ovarijalna torzija, obično povezana sa teškim slučajevima OHSS.

• Ruptura ovarijalnih cisti sa intraperitonealnom hemoragijom, prijavljeni su slučajevi smrtnih ishoda rupture cisti.

• Alergijske reakcije takođe sa generalizovanim simptomima prijavljene su nakon terapije lekovima koji sadrže gonadotropine (videti i odeljak 4.4).

Reakcije na mestu primene injekcije kao što su bol, crvenilo, modrice, otok i/ili iritacija su očekivane neželjene reakcije nakon primene gonadotropina.

Očekuje se da će učestalost takvih događaja biti veća kod intamuskularne nego kod supkutane primene.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Nema dostupnih podataka o akutnoj toksičnosti menotrofina kod ljudi, ali se akutna toksičnost preparata sa urinarnim gonadotropinima u studijama na životinjama pokazala kao veoma mala. Suviše velike doze menotrofina mogu da dovedu do hiperstimulacije ovarijuma (videti odeljak 4.4).