Dakarbazin je indikovan za terapiju pacijenata sa metastatskim malignim melanomom.

Ostale indikacije za dakarbazin kao deo kombinovane hemioterapije su:

• uznapredovala Hodgkin-ova bolest,

• uznapredovali sarkomi mekih tkiva kod odraslih (osim mezotelioma, Kapošijevog sarkoma).

Doziranje

Dakarbazin se mora primenjivati pod nadzorom lekara specijaliste onkologa ili hematologa. Mogu se koristiti sledeći režimi. Za detalje treba konsultovati savremenu medicinsku literaturu.

Maligni melanom

Dakarbazin može da se primeni kao jedini lek u dozi od 200-250 mg/m² telesne površine dnevno, kao i.v. injekcija tokom 5 dana svake 3 nedelje.

Kao alternativa intravenskom bolusu, dakarbazin se može primeniti i kao kratkotrajna infuzija (tokom 15-30 minuta).

Takođe je moguće dati 850 mg/m² telesne površine prvog dana a potom jednom na svake 3 nedelje kao intravensku infuziju.

Hodgkin-ova bolest

Dakarbazin se primenjuje u dnevnoj dozi od 375 mg/m² telesne površine i.v. svakih 15 dana u kombinaciji sa doksorubicinom, bleomicinom i vinblastinom (ABVD režim).

Sarkom mekih tkiva kod odraslih

Kod sarkoma mekih tkiva kod odraslih dakarbazin se primenjuje u dnevnoj dozi od 250 mg/m² telesne površine i.v. (1-5 dana) u kombinaciji sa doksorubicinom svake 3 nedelje (ADIC režim).

U toku terapije dakarbazinom treba sprovoditi često praćenje krvne slike, kao i funkcije jetre i bubrega. S obzirom da se teške gastrointestinalne reakcije često javljaju, savetuju se antiemetične i suportivne mere.

Pošto se mogu javiti teški gastrointestinalni i hemoragični poremećaji, pre otpočinjanja svakog kursa terapije dakarbazinom mora se napraviti veoma pažljiva analiza koristi i rizika.

Trajanje terapije

Ordinirajući lekar treba individualno da odluči o dužini terapije, uzimajući u obzir tip i stepen osnovnog oboljenja, primenjenu kombinovanu terapiju i odgovor na dakarbazin i neželjena dejstva na njegovu primenu. Kod uznapredovale Hodgkin-ove bolesti, obično se preporučuje primena 6 ciklusa ABVD kombinovane terapije. U metastatskom malignom melanomu i uznapredovalom sarkomu mekog tkiva, trajanje tretmana zavisi od efikasnosti i podnošljivosti konkretnog pacijenta.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre i bubrega

Ukoliko postoji samo blaga do umerena renalna ili hepatička insuficijencija, obično nije potrebno smanjenje doze. Kod pacijenata sa kombinovanom insuficijencijom bubrega i jetre, eliminacija dakarbazina je produžena. Međutim, trenutno se ne mogu dati validirane preporuke za smanjenje doze.

Stariji pacijenti

S obzirom na to da je ograničeno iskustvo sa starijim pacijentima, ne mogu se dati posebna uputstva za primenu leka kod starijih pacijenata.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene dakarbazina kod dece/adolescenata uzrasta < 15 godina još nisu ustanovljene. Nema posebnih preporuka za primenu dakarbazina u pedijatrijskoj grupi, dok novi podaci ne budu dostupni.

Način primene

Mere predostrožnosti koje treba preduzeti pre rukovanja ili primene leka

Dakarbazin je osetljiv na izlaganje svetlosti. Sve rastvore treba na pogodan način zaštititi od svetlosti, takođe i tokom primene (treba koristiti komplet za infuziju otporan na svetlost).

Prilikom primene injekcije treba paziti da se izbegne ekstravazacija u tkiva, pošto će ovo izazvati lokalni bol i oštećenje tkiva. Ako dođe do ekstravazacije, treba odmah prekinuti injektovanje i preostali deo doze ubrizgati u drugu venu.

Za uputstva o rekonstituciji leka pre primene, videti odeljak 6.6.

Brzina primene leka

Doze do 200 mg/m² mogu da se daju kao spora intravenska injekcija. Veće doze (opsega od 200 do 850 mg/m²) treba primenjivati kao i.v. infuziju tokom 15-30 min.

Preporučuje se provera prohodnosti vene ispiranjem sa 5-10 mL infuzije 0,9 % rastvora natrijum-hlorida ili 5% rastvora glukoze. Iste rastvore treba koristiti posle infuzije da bi se isprao preostali lek iz cevčice.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6),

• leukopenija i/ili trombocitopenija,

• teška oboljenja jetre ili bubrega.

Preporučuje se primena dakarbazina samo pod nadzorom lekara - specijaliste onkologije, koji ima mogućnost redovnog praćenja kliničkih, biohemijskih i hematoloških parametara, što je neophodno tokom i nakon terapije.

Ukoliko se jave simptomi funkcionalnog poremećaja jetre ili bubrega, ili simptomi reakcije preosetljivosti, neophodan je hitan prekid terapije. Ukoliko se javi venookluzivna bolest jetre, dalja terapija dakarbazinom je kontraindikovana.

Napomena: Ordinirajući lekar treba da bude svestan retkih, ali teških komplikacija u toku terapije dakarbazinom, koje nastaju usled nekroze jetre zbog začepljenja intrahepatičnih vena. Stoga se zahteva česta provera veličine i funkcije jetre i krvne slike (naročito eozinofila). U pojedinačnim slučajevima gde se sumnja na venookluzivnu bolest, rana terapija visokim dozama kortikosteroida (na primer hidrokortizona 300 mg/dnevno) sa ili bez fibrinolitika kao što je heparin ili tkivnog plazminogen aktivatora, je bila uspešna (videti odeljak 4.8).

Dugotrajna terapija može uzrokovati kumulativnu toksičnost koštane srži. Moguća supresija koštane srži zahteva pažljivu kontrolu broja leukocita, eritrocita i trombocita. Hematopoetska toksičnost može zahtevati privremeno obustavljanje ili prekid terapije.

Ekstravazacija leka u toku intravenske primene može izazvati oštećenje tkiva i jak bol.

Istovremenu primenu sa fenitoinom treba izbegavati, jer smanjena resorpcija fenitoina iz gastrointestinalnog trakta može predisponirati pacijenta za konvulzije (videti odeljak 4.5).

Dakarbazin je umereno jak imunosupresivni lek. Primena živih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani usled terapije hemioterapeuticima poput dakarbazina, može izazvati ozbiljne i potencijalno životno ugrožavajuće infekcije. Stoga, tokom terapije dakarbazinom treba izbegavati imunizaciju živim vakcinama. Uopšteno se savetuje da se vakcine živih virusa koriste sa oprezom nakon prekida hemioterapije i da se pritom uzme u obzir imunološki status pacijenta, koji zavisi i od prisutne bolesti i primene drugih terapija. Žive vakcine ne treba primenjivati najmanje 3 meseca nakon završetka hemoterapije. Inaktivisane vakcine mogu da se koriste, ukoliko su dostupne.

Istovremena primena fotemustina može izazvati akutnu plućnu toksičnost (respiratorni distres sindrom odraslih), što može dovesti do smrtnog ishoda. Fotemustin i dakarbazin se ne smeju istovremeno primenjivati.

Treba izbegavati hepatotoksične lekove i alkohol u toku hemioterapije. Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala dakarbazina (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom trajanja terapije lekom Dakarbazin Quatalia i 6 meseci nakon prestanka terapije.

Muškarcima se savetuje da preduzmu efikasne mere kontracepcije i da izbegnu začeće deteta tokom trajanja terapije lekom Dakarbazin Quatalia i 3 meseca nakon prestanka terapije.

Pacijentkinje koje razmišljaju o trudnoći treba da potraže genetsko savetovanje nakon perioda upotrebe kontraceptiva (videti odeljak 4.6).

Pedijatrijska populacija

Primena dakarbazina se ne preporučuje u pedijatrijskoj populaciji, sve dok novi podaci ne budu dostupni. Za mere opreza prilikom rukovanja lekom, videti odeljak 6.6.

U slučaju prethodne ili istovremene terapije koja ima neželjena dejstva na koštanu srž (naročito citostatski lekovi, radijacija), moguće su mijelotoksične interakcije.

Nisu sprovođene studije sa ciljem utvrđivanja fenotipskog metabolizma, ali je identifikovana hidroksilacija osnovnog jedinjenja do metabolita sa antitumorskom aktivnošću.

Dakarbazin se metaboliše citohromom P450 (CYP1A1, CYP1A2 i CYP2E1). Ovo se mora uzeti u obzir ako se istovremeno primenjuju lekovi koji se metabolišu pomoću istih hepatičkih enzima.

Dakarbazin može pojačati efekte metoksipsoralena mehanizmom fotosenzitizacije.

Tokom terapije dakarbazinom treba izbegavati imunizaciju živim vakcinama zbog rizika od ozbiljnih i potencijalno fatalnih infekcija. Savetuje se da se vakcine živih virusa koriste sa oprezom nakon prekida hemioterapije i da žive vakcine ne treba primenjivati najmanje 3 meseca nakon završetka hemioterapije. Preporučuje se da se koriste inaktivisane vakcine, ukoliko su dostupne (videti odeljak 4.4).

Rizik od tromboze je povećan kod malignih bolesti; stoga je uobičajena istovremena primena antikoagulantne terapije. Ukoliko pacijent treba da uzima oralne antikoagulanse, učestalost praćenja INR (internacionalni normalizovani odnos) mora biti povećana zbog velikih interindividualnih varijabilnosti u koagulaciji i zbog moguće interakcije između antikoagulanasa i citostatika.

Istovremenu primenu sa fenitoinom treba izbegavati, jer smanjena resorpcija fenitoina iz gastrointestinalnog trakta može predisponirati pacijenta za konvulzije (videti odeljak 4.4).

Istovremena primena ciklosporina (i u nekim slučajevima takrolimusa) mora se pažljivo razmotriti, jer ovi lekovi mogu da izazovu prekomernu imunosupresiju i limfoproliferaciju.

Istovremena primena fotemustina može izazvati akutnu plućnu toksičnost (respiratorni distres sindrom odraslih), što može dovesti do fatalnog ishoda. Fotemustin i dakarbazin se ne smeju istovremeno primenjivati.

Trudnoća

Pokazano je da je dakarbazin mutagen, teratogen i karcinogen kod životinja. Mora se pretpostaviti da postoji povećan rizik od teratogenih efekata i kod ljudi. Stoga je lek Dakarbazin Quatalia kontraindikovan tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).

Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena

Zbog genotoksičnog potencijala dakarbazina (videti odeljak 5.3), žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasne mere kontracepcije tokom trajanja terapije lekom Dakarbazin Quatalia i 6 meseci nakon prestanka terapije.

Muškarcima se savetuje da preduzmu efikasne mere kontracepcije i da izbegnu začeće deteta tokom trajanja terapije lekom Dakarbazin Quatalia i 3 meseca nakon prestanka terapije.

Dojenje

Lek Dakarbazin Quatalia je kontraindikovan tokom dojenja (videti odeljak 4.3).

Plodnost

Zbog genotoksičnog potencijala dakarbazina, pacijentima se savetuje da potraže savet o opcijama očuvanja plodnosti pre početka terapije dakarbazinom. Nakon prestanka terapije dakarbazinom, pacijentima koji planiraju trudnoću savetuje se da potraže genetsko savetovanje.

Dakarbazin može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog njegovih neželjenih dejstava na centralni nervni sistem ili mučnine i povraćanja.

Učestalost

Veoma često (≥ 1/10) Često (≥ 1/100, < 1/10)

Povremeno (≥ 1/1000, < 1/100) Retko (≥ 1/10000, < 1/1000) Veoma retko (< 1/10000)

Nepoznate učestalosti (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Najčešće prijavljena neželjena dejstva na lek su gastrointestinalni poremećaji (anoreksija, mučnina i povraćanje) i poremećaji krvi i limfnog sistema, kao što su anemija, leukopenija i trombocitopenija. Trombocitopenija je dozno zavisna i odložena, sa najnižim brojem trombocita (nadir) često tek posle 3 do 4 nedelje.

Opis odabranih neželjenih dejstava

Često se javljaju promene u broju krvnih ćelija (anemija, leukopenija, trombocitopenija) koje su dozno zavisne i odložene, sa najnižim brojem krvnih ćelija (nadir) koji se javlja često tek posle 3 do 4 nedelje.

Simptomi slični gripu sa iscrpljenošću, drhtavicom, povišenom telesnom temperaturom i bolom u mišićima se povremeno javljaju tokom ili često samo nekoliko dana posle primene dakarbazina. Ovi poremećaji se mogu ponovo javiti sa sledećom infuzijom.

U retkim slučajevima opisana je posle primene dakarbazina u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim lekovima, nekroza jetre usled okluzije intrahepatičnih vena (venookluzivna bolest jetre). Generalno, sindrom se javlja tokom drugog ciklusa terapije. Simptomi su uključivali povišenu telesnu temperaturu, eozinofiliju, bol u trbuhu, uvećanu jetru, žuticu i šok, koji su se naglo pogoršavali tokom nekoliko časova ili dana. Pošto su zabeleženi i smrtni ishodi, neophodna je posebna pažnja (videti odeljke 4.2 i 4.4).

Smatra se da su iritacije na mestu primene i pojedina sistemska neželjena dejstva rezultat nastanka fotodegradacionih produkata.

Parestezija i crvenilo lica se mogu javiti ubrzo po injektovanju.

Alergijske reakcije na koži u obliku eritema, makulopapularnog egzantema ili urtikarije se retko javljaju. Nenamerna paravenska injekcija može izazvati lokalni bol i nekrozu.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Primarno predvidljive komplikacije predoziranja su teška supresija koštane srži, eventualno aplazija koštane srži, koja može da bude odložena do dve nedelje. Vreme do pojavljivanja najnižih vrednosti leukocita i trombocita može da bude 4 nedelje. Čak i ako se samo sumnja na predoziranje, neophodna je dugotrajna hematološka kontrola.

Nije poznat nijedan antidot za predoziranje dakarbazinom. Stoga se mora obratiti posebna pažnja kako bi se izbeglo predoziranje ovim lekom.