HYPLAXY® 200mg film tableta

Odrasli

Lek HYPLAXY je indikovan za lečenje reumatoidnog artritisa, diskoidnog i sistemskog eritemskog lupusa i dermatoloških stanja uzrokovanih ili pogoršanih sunčevom svetlošću.

Pedijatrijska populacija

Lek HYPLAXY je indikovan za lečenje idiopatskog artritisa (u kombinaciji sa drugim lekovima), diskoidnog i sistemskog eritemskog lupusa.

Hidroksihlorohin ima kumulativno delovanje i potrebno je nekoliko nedjelja da bi se postigao njegov potpuni efekat, dok se blaže neželjene reakcije mogu pojaviti relativno rano.

Kod reumatske bolesti lečenje treba prekinuti ako nema poboljšanja u roku od 6 meseci od početka terapije. Kod bolesti osetljivosti na svetlost, lečenje treba vršiti samo u periodu maksimalne izloženosti svetlosti.

Doziranje

Odrasli (uključujući i starije pacijente)

Potrebno je primeniti najmanju moguću dozu sa kojom se postiže optimalni odgovor na lečenje. Ova doza ne sme da bude veća od 6,5 mg/kg/dan (izračunata na osnovu idealne telesne mase, a ne stvarne telesne mase) i može da bude ili 200 mg ili 400 mg na dan. Doza od 400 mg se ne sme koristiti kod odraslih osoba sa idealnom telesnom masom manjom od 62 kg.

Pedijatrijska populacija

Potrebno je primeniti najmanju moguću dozu sa kojom se postiže optimalni odgovor na lečenje i ta doza ne sme da bude veća od 6,5 mg/kg/dan, izračunata na osnovu idealne telesne mase. Zbog toga ove tablete od 200 mg nisu namenjene za primenu kod dece sa idealnom telesnom masom manjom od 31 kg.

Način primene

Lek se primenjuje oralnim putem. Tablete uzimati uz obrok ili istovremeno sa čašom mleka.

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Poznata preosetljivost na 4-aminohinoline.

• Već postojeća makulopatija oka.

• Kod dece sa mlađe od 6 godina starosti (tablete od 200 mg nisu namenjene za primenu kod dece sa telesnom masom <35 kg ili sa idealnom telesnom masom <31 kg (videti odeljak 4.2).

Retinopatija

• Pre početka primene leka HYPLAXY svi pacijenti treba da urade oftalmološki pregled. Nakon toga, oftalmološki pregledi se moraju ponavljati najmanje na svakih 12 meseci.

• Toksično delovanje na retinu je u velikoj meri povezano sa dozom. Rizik od oštećenja retine je mali ako su primenjene dnevne doze do 6,5 mg/kg telesne mase. Prekoračenje preporučene doze značajno povećava rizik od toksičnog delovanja na retinu.

Pregled bi trebao da uključi ispitivanje oštrine vida i opažanje boja, pažljivu oftalmoskopiju, fundoskopiju i ispitivanje središnjeg vidnog polja s crvenom metom.

Ovaj pregled treba da bude češći i treba ga prilagoditi pacijentu u sledećim situacijama:

• dnevna doza prelazi 6,5 mg/kg idealne telesne mase. Određivanje doze na osnovu stvarne telesne mase može dovesti do predoziranja kod gojaznih osoba.

• bubrežna insuficijencija

• oštrina vida ispod 6/8

• osobe starije od 65 godina

• kumulativna doza veća od 200 g.

  Primenu leka HYPLAXY treba odmah prekinuti kod svakog pacijenta koji razvije pigmentnu abnormalnost, defekt vidnog polja ili bilo koje druge abnormalnosti koje se ne mogu objasniti problemima u akomodaciji (videti odeljak 4.8). Pacijente treba i dalje posmatrati jer promene retine i smetnje vida mogu napredovati čak i nakon prestanka terapije (videti odeljak 4.8).

  Ne preporučuje se istovremena primena hidroksihlorohina sa lekovima za koje se zna da indukuju toksičnost retine, kao što je tamoksifen.

  Hipoglikemija

  Pokazalo se da hidroksihlorohin može da prouzrokuje tešku hipoglikemiju, uključujući gubitak svesti koji može da bude opasan po život kod pacijenata lečenih i nelečenih antidijabeticima. Pacijente lečene hidroksihlorohinom treba upozoriti na rizik od pojave hipoglikemije i objasniti im kliničke znake i simptome koji se javljaju u hipoglikemiji. Pacijentima koji imaju kliničke simptome hipoglikemije tokom terapije hidroksihlorohinom treba proveriti koncentraciju glukoze u krvi i proveriti opravdanost lečenja po potrebi.

  Produžavanje QT intervala

  Hidroksihlorohin može produžiti QTc interval kod pacijenata sa specifičnim faktorima rizika.

  Hidroksihlorohin treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata sa urođenim ili potvrđenim stečenim produžavanjem QT intervala i/ili sa poznatim faktorima rizika za produžavanje QT intervala kao što su:

  • srčana bolest, npr. insuficijencija srca, infarkt miokarda

  • proaritmijska stanja, npr. bradikardija (<50 bpm)

  • ventrikularni poremećaji ritma u anamnezi

  • neodgovarajuća hipokalemija i/ili hipomagnezijemija

  • tokom istovremene primene sa agensima za produžavanje QT intervala (videti odeljak 4.5) jer to može dovesti do povećanog rizika od ventrikularnih aritmija.

  Stepen produžavanja QT intervala može se povećati sa porastom koncentracije leka. Stoga se preporučena doza ne sme prekoračiti (videti takođe odeljke 4.5 i 4.8).

  Ako se tokom lečenja hidroksihlorohinom pojave znaci srčane aritmije, lečenje treba prekinuti i treba uraditi EKG.

  Hronična kardijalna toksičnost

  Kod pacijenata lečenih hidroksihlorohinom prijavljeni su slučajevi kardiomiopatije koja je rezultirala srčanim zastojem, a u nekim slučajevima i sa smrtnim ishodom (videti odeljke 4.8 i 4.9). Preporučuje se kliničko praćenje znaka i simptoma kardiomiopatije, a ako se razvije kardiomiopatija primenu leka treba prekinuti.

  Potrebno je razmotriti hroničnu toksičnost kada su dijagnostikovani poremećaji sprovođenja (blok grane snopa

  /atrio-ventrikularni srčani blok) kao i biventrikularna hipertrofija (videti odeljak 4.8).

  Teške neželjene reakcije na koži (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs)

  Tokom lečenja hidroksihlorohinom zabeleženi su slučajevi teških neželjenih reakcija na koži na lekove (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCAR), uključujući reakciju na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), akutnu generalizovanu egzantematoznu pustulozu (AGEP), Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN). Pacijenti sa ozbiljnim dermatološkim reakcijama mogu da zahtevaju hospitalizaciju, jer ova stanja mogu biti opasna po život i sa smrtnim ishodom. Ako se jave znaci i simptomi koji ukazuju na pojavu ozbiljnih reakcija na koži, primenu hidroksihlorohina treba odmah prekinuti i razmotriti alternativnu terapiju.

  Ostale mere opreza

  Lek HYPLAXY se mora primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji uzimaju lekove koji mogu izazvati neželjene reakcije oka ili kože.

  Oprez je takođe potreban kada se lek koristi:

• kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega i kod onih koji uzimaju lekove za koje se zna da deluju na jetru i bubrege. Treba vršiti procenu nivoa hidroksihlorohina u plazmi kod pacijenata sa ozbiljno ugroženom funkcijom bubrega ili jetre, a dozu treba prilagoditi u skladu sa tim.

• kod pacijenata sa teškim gastrointestinalnim, neurološkim poremećajima ili poremećajima krvi.

Takođe se preporučuje oprez kod pacijenata koji su osetljivi na hinin, koji imaju nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, koji imaju porphyria cutanea tarda jer može doći do njenog pogoršanja uz primenu hidroksihlorohina, te kod pacijenata sa psorijazom jer verojatno povećava rizik od nastanka kožnih reakcija.

Mala deca su posebno osetljiva na toksična dejsva 4-aminohinolina, stoga bi pacijente trebalo upozoriti da lek HYPLAXY treba čuvati van domašaja dece.

Ostalo praćenje dugotrajne terapije

Pacijenti koji su na dugotrajnoj terapiji trebali bi periodično da kontrolišu kompletnu krvnu sliku, a primenu hidroksihlorohina treba prekinuti ako se pojave bilo kakve abnormalnosti (videti odeljak 4.8).

Svi pacijenti koji su na dugotrajnoj terapiji trebali bi periodično da obavljaju preglede funkcije skeletnih mišića i refleksa tetiva. Ako se pojavi slabost, treba prestati s primenom leka (videti odeljak 4.8).

Potencijalni karcinogeni rizik

Podaci o karcinogenosti životinja dostupni su samo za jednu vrstu za matični lek hlorohin, i ovo istraživanje je bilo negativno (videti odeljak 5.3). Kod ljudi, nema dovoljno podataka da bi se isključio povećan rizik od kancera kod pacijenata koji se dugotrajno leče.

Suicidno ponašanje i psihijatrijski poremećaji

Suicidno ponašanje i psihijatrijski poremećaji prijavljeni su kod nekih pacijenata lečenih hidroksihlorohinom (videti odeljak 4.8). Psihijatrijske neželjene reakcije obično se javljaju tokom prvog meseca nakon početka terapije hidroksihlorohinom, a prijavljene su i kod pacijenata bez prethodnih psihijatrijskih poremećaja u anamnezi. Potrebno je uputiti pacijente da se odmah obrate lekaru za savet ako se tokom lečenja pojave psihijatrijski simptomi.

Ekstrapiramidalni poremećaji

Pri primeni hidroksihlorohina se mogu pojaviti ekstrapiramidalni poremećaji (videti odeljak 4.8).

Farmakodinamske interakcije

Lekovi za koje je poznato da produžavaju QT interval/sa potencijalom da izazovu srčanu aritmiju: hidroksihlorohin treba sa oprezom primenjivati kod pacijenta koji primaju lekove za koje je poznato da produžavaju QT interval, npr. antiaritmike klase IA i III, tricikličke antidepresive, antipsihotike, neke antiinfektive (antibakterijske lekove poput fluorohinolona, npr. moksifloksacin, makrolide, npr. azitromicin, antiretrovirusne lekove kao što je sakvinavir, antimikotike kao što je flukonazol, antiparazitike poput pentamidina) zbog povećanog rizika od ventrikularne aritmije (videti odeljke 4.4, 4.8 i 4.9). Halofantrin se ne sme davati sa hidroksihlorohinom.

Kako hidroksihlorohin može da pojača delovanje hipoglikemijskog lečenja, možda će biti potrebno smanjenje doza insulina ili antidijabetičkih lekova (videti takođe odeljak 4.4 "Hipoglikemija" i odeljak 4.8).

Primena hidroksihlorohina sa antimalaricima za koje je poznato da snižavaju prag konvulzije (npr. meflohin) može povećati rizik od konvulzija (videti odeljak 4.8).

Aktivnost antiepileptičkih lekova može biti oslabljena ako se istovremeno primenjuju sa hidroksihlorohinom.

Istovremenu primenu sa lekovima koji imaju okulotoksični potencijal (videti takođe odeljak 4.4 "Retinopatija") ili hemotoksični potencijal treba izbegavati ako je moguće zbog potencijalnog aditivnog delovanja (videti odeljak 4.8).

Postoji teorijski rizik od inhibicije unutarćelijske aktivnosti α-galaktozidaze kada se hidroksihlorohin daje istovremeno sa agalzidazom.

Na hidroksihlorohin-sulfat se takođe može javiti nekoliko poznatih interakcija hlorohina iako se nisu pojavili posebni izveštaji o tome. To uključuje: pojačavanje njegovog direktnog blokirajućeg delovanja na neuromuskularnom spoju pomoću aminoglikozidnih antibiotika; antagonizam delovanja neostigmina i piridostigmina; smanjenje odgovora antitela na primarnu imunizaciju sa intradermalnim humanom vakcinom protiv besnila proizvedenom na diploidnim ćelijama.

Farmakokinetičke interakcije

Delovanje drugih lekova na hidroksihlorohin:

Antacidi i kaolin

Istovremena primena sa antacidima koji sadrže magnezijum ili sa kaolinom može da dovede do smanjene apsorpcije hlorohina. Prema ekstrapolaciji, hidroksihlorohin bi trebao da se primenjuje u razmaku od najmanje dva sata od primene antacida ili kaolina.

Inhibitori ili induktori CYP

In vitro, hidroksihlorohin se metaboliše uglavnom pomoću CYP2C8, CYP3A4 i CYP2D6, bez većeg uključivanja jednog CYP. Istovremena primena cimetidina, inhibitora CYP-pana, rezultirala je dvostrukim povećanjem izloženosti hlorohinu. U nedostatku in vivo ispitivanja interakcija, savetuje se oprez (npr. praćenje neželjenih reakcija) kada se istovremeno primenjuju cimetidine ili jaki inhibitori CYP2C8 ili CYP3A4 ili CYP2D6 (kao što su gemfibrozil, klopidogrel, ritonavir, itrakonazol, klaritromicin, sok od grejpfruta, fluoksetin, paroksetin, hinidin).

Prijavljen je nedostatak delovanja hidroksihlorohina kada se istovremeno primenjivao rifampicin, snažni induktor CYP2C8 i CYP3A4. Savetuje se oprez (npr. praćenje efikasnosti) kada se istovremeno primenjuju jaki induktori CYP2C8 i/ili CYP3A4 (poput rifampicina, kantariona, karbamazepina, fenobarbitala, fenitoina).

Efekat hidroksihlorohina na druge lekove:

P-glikoproteinski supstrati

Hidroksihlorohin inhibira P-gp in vitro u visokim koncentracijama. Stoga postoji mogućnost povećanih koncentracija P-gp supstrata kada se istovremeno daje hidroksihlorohin. Zabeležena je povećana koncentracija digoksina u serumu kada su se istovremeno davali digoksin i hidroksihlorohin. Savetuje se oprez (npr. praćenje neželjenih reakcija ili koncentracije u plazmi prema potrebi) kada se istovremeno primenjuju P-gp supstrati s uskim terapijskim indeksom (poput digoksina, dabigatrana).

Supstrati CYP2D6

Hidroksihlorohin inhibira CYP2D6 in vitro. Kod pacijenata koji su primali hidroksihlorohin i jednu dozu metoprolola, CYP2D6 supstrata, C^max i PIC metoprolola povećali su se 1,7 puta, što pokazuje da je hidroksihlorohin blagi inhibitor CYP2D6. Savetuje se oprez (npr. praćenje neželjenih reakcija ili koncentracije u plazmi, prema potrebi) kada se istovremeno primenjuju supstrati CYP2D6 sa uskim terapijskim indeksom (poput flekainida, propafenona).

Supstrati CYP3A4

Hidroksihlorohin inhibira CYP3A4 in vitro. Pri istovremenoj primeni ciklosporina i hidroksihlorohina zabeležena je povećana koncentracija ciklosporina (supstrat CYP3A4 i p-gp) u plazmi. U nedostatku in vivo studija interakcija sa osetljivim supstratima CYP3A4, savetuje se oprez (npr. praćenje neželjenih reakcija) kada se supstrati CYP3A4 (kao što su ciklosporin, statini) primenjuju istovremeno sa hidroksihlorohinom.

Prazikvantel

U studiji interakcije sa jednom dozom, zabeleženo je da hlorohin smanjuje bioraspoloživost prazikvantela. Nije poznato da li postoji sličan efekat kada se istovremeno primenjuju hidroksihlorohin i prazikvantel. Po ekstrapolaciji, zbog sličnosti u strukturi i farmakokinetičkim parametrima između hidroksihlorohina i hlorohina, sličan efekat može se očekivati i za hidroksihlorohin.

Trudnoća

Umerena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 prospektivnih trudnoća) iz opservacijskih studija, kao i meta-analiza sa visokom i dugotrajnom izloženošću (uglavnom u indikaciji autoimune bolesti) ne pokazuju statistički značajan povećani rizik od nastanka kongenitalnih malformacija ili feto/neonatalne toksičnosti povezane sa hidroksihlorohinom.

Studije na životinjama sa strukturno srodnim hlorohinom pokazale su reproduktivnu toksičnost pri visokoj izloženosti majke (videti odeljak 5.3). Kod ljudi, hidroksihlorohin prolazi kroz placentu, a koncentracije u krvi fetusa slične su koncentracijama u krvi majke.

Hidroksihlorohin-sulfat ne treba koristiti tokom trudnoće, osim kada su, prema proceni lekara, pojedinačne potencijalne koristi veće od potencijalnih rizika. Ako je lečenje hidroksihlorohinom potrebno tokom trudnoće, treba primeniti najnižu efikasnu dozu.

U slučaju dugotrajnog lečenja tokom trudnoće, za praćenje deteta treba uzeti u obzir sigurnosni profil hidroksihlorohina, a posebno oftalmološke neželjene reakcije.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o efektu hidroksihlorohin-sulfata na plodnost kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama, hlorohin, supstanca slična hidroksihlorohinu, je pokazao štetne efekte na plodnost muškaraca (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Hidroksihlorohin se izlučuje u majčino mleko (manje od 2% majčine doze nakon korekcije telesne težine). Treba pažljivo razmotriti dugotrajnu upotrebu hidroksihlorohina tokom dojenja zbog spore eliminacije i potencijala za nakupljanje toksične količine kod deteta. Poznato je da su deca izuzetno osetljiva na toksične efekte 4-aminohinolina.

Podaci o bezbednosti dojenog deteta tokom dugotrajnog lečenja hidroksihlorohinom su vrlo ograničeni; lekar koji propisuje lek treba da proceni potencijalne rizike i koristi primene leka tokom dojenja, prema indikacijama i trajanju lečenja.

Tokom primene ovog leka je prijavljena smanjena akomodacija oka ubrzo nakon početka lečenja, koja može da prouzrokuje zamućenje vida i na to treba upozoriti pacijente ukoliko nameravaju da voze ili da rukuju mašinama. Ukoliko stanje ne prođe bez intervencije, povući će se smanjenjem doze ili ukidanjem terapije.

Učestalost javljanja neželjenih dejstava definisana je kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do <1/1000), veoma retka (<1/10000), nepoznata (učestalost nije moguće proceniti na osnovu dostupnih podataka).

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje 4-aminohinolinima je posebno opasno kod odojčadi, čak su i 1 do 2 g imala smrtonosan ishod.

Simptomi predoziranja mogu uključivati glavobolju, smetnje vida, kardiovaskularni kolaps, konvulzije, hipokalemiju, poremećaje ritma i sprovođenja, uključujući produžetak QT intervala, torsade de pointes, ventrikularnu tahikardiju i ventrikularnu fibrilaciju, proširen QRS kompleks, bradiaritmije, nodalni ritam, atrioventrikularni blok, nakon čega sledi iznenadni i potencijalno smrtonosni respiratorni i srčani zastoj. Potrebna je hitna medicinska pomoć, jer se ovi efekti mogu pojaviti ubrzo nakon predoziranja. Potrebna je lavaža želuca, bilo povraćanjem ili ispiranjem želuca. Aktivni ugalj u dozi koja je najmanje pet puta veća od doze predoziranja može inhibirati dalju apsorpciju ako se unese u želudac pomoću sonde, nakon lavaže i u roku od 30 minuta od uzimanja prekomerne doze.

Primenu parenteralnog diazepama treba uzeti u obzir u slučaju predoziranja; jer se pokazao korisnim za eliminaciju kardiotoksičnih efekata hlorohina.

Ukoliko je neophodno treba primeniti respiratornu potporu i terapiju šoka.