HOLLESTA® 20mg film tableta

Хиперхолестеролемија

Терапија примарне хиперхолестеролемије или мешовите дислипидемије, као додатак дијети, када је одговор на дијету и другу нефармаколошку терапију (нпр. физичку активност и смањење телесне масе) неадекватан.

Терапија хомозиготне породичне хиперхолестеролемије (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia -HoFH) као додатак дијети и другим терапијама за смањење вредности липида (нпр. LDL афереза) или ако те терапије нису одговарајуће.

Превенција кардиоваскуларних обољења

Смањење кардиоваскуларног морталитета и морбидитета код пацијената са манифестном атеросклеротском кардиоваскуларномм болешћу или дијабетес мелитусом, са нормалним или повећаним нивоима холестерола, као допуна корекцији других фактора ризика и допуна другој кардиопротективној терапији (видети одељак 5.1).

Дозирање

Опсег доза је 5-80 mg симвастатина дневно, орално, као појединачна доза увече. Прилагођавање дозе, ако је потребно, треба обављати у интервалима не краћим од 4 недеље, до максималне дозе од 80 mg дневно, као појединачна доза увече. Доза од 80 mg препоручује се само код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом и са високим ризиком од кардиоваскуларних компликација, а код којих није постигнут циљ лечења када су узимали мање дозе и када се очекује да би корист терапије била већа од могућег ризика (видети одељке 4.4 и 5.1).

Хиперхолестеролемија

Пацијенти треба да буду на стандардној дијети за смањење вредности холестерола и треба да наставе са дијетом током лечења леком HOLLESTA. Уобичајена почетна доза износи 10-20 mg/дневно, као појединачна доза увече. Код пацијената код којих је потребно да се постигне веће смањење вредности LDL холестерола (веће од 45%), лечење се може започети дневном дозом од 20-40 mg, једнократно, као појединачна доза увече. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, треба вршити на горе наведени начин.

Хомозиготна породична хиперхолестеролемија

На основу резултата контролисаних клиничких испитивања, препоручена почетна доза лека HOLLESTA је 40 mg дневно, увече. Код ових пацијената лек HOLLESTA треба да се примењује као допуна другим терапијама за смањење нивоа липида (нпр. LDL афереза) или ако те терапије нису на располагању.

Код пацијената који истовремено са леком HOLLESTA узимају ломитапид, доза лека HOLLESTA не сме да буде већа од 40 mg дневно (видети одељке 4.3, 4.4 и 4,5).

Превенција кардиоваскуларних обољења

Уобичајена доза лека HOLLESTA за пацијенте са високим ризиком за појаву коронарне болести срца (без обзира да ли је или није удружена са хиперлипидемијом) износи од 20 до 40 mg/дневно, и примењује се као појединачна доза, увече. Терапију треба започети истовремено са дијетом и физичком активношћу. Прилагођавање дозе, уколико је потребно, врши се на горе наведени начин.

Истовремена терапија

Лек HOLLESTA је ефикасан сам, или у комбинацији са секвестрантима жучних киселина. Лек HOLLESTA треба узимати најмање 2 сата пре или 4 сата после примања секвестраната жучних киселина.

Код пацијената који су истовремено на терапији леком HOLLESTA и фибратима, осим гемфиброзила (видети одељак 4.3) или фенофибрата, доза лека HOLLESTA не сме бити већа од 10 mg/дан. Код пацијената који истовремено који су истовремено на терапији леком HOLLESTA и амјодаронoм,

амлодипином, верапамилом, дилтиаземом или лековима који садрже елбасвир или гразопревир, доза лека HOLLESTA не сме да буде већа од 20 mg/дан (видети одељке 4.4. и 4.5).

Пацијенти са оштећењем функције бубрега

Код пацијената са умереним оштећењем функције бубрега није потребно прилагођавање дозе.

Код пацијената са тешким оштећењем функције бубрега (клиренс креатинина <30 mL/min) треба пажљиво размотрити примену доза већих од 10 mg дневно а уколико је то неопходно, лек применити уз велики опрез.

Старије особе

Није потребно прилагођавање дозе.

Педијатријска популација

Код деце и адолесцената (дечаци у II или вишем стадијуму према Tanner Stage скали и девојчице - најмање једну годину након прве менструације, у узрасту од 10 до17 година) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, уобичајена препоручена почетна доза симвастатина је 10 mg једном дневно, увече. Деца и адолесценти треба да буду на стандардној дијети за смањење вредности холестерола, пре започињања терапије симвастатином; дијету треба наставити и током терапије симвастатином.

Препоручени дозни опсег је од 10 до 40 mg/дан; максимална препоручена доза је 40 mg/дан. Дозе треба да буду индивидуално прилагођене, у складу са препорученим терапијским циљем и препорукама за лечење педијатријских пацијената (видети одељке 4.4 и 5.1). Прилагођавање дозе треба радити у интервалима од 4 недеље или дуже.

Искуства са употребом лека HOLLESTA код деце у препубертетском узрасту су ограничена. Начин примене

Лек HOLLESTA је намењем за оралну употребу. Лек HOLLESTA се узима као појединачна доза, увече.

• Преосетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

• Активно обољење јетре или необјашњиво трајно повећање вредности трансаминаза у серуму.

• Трудноћа и дојење (видети одељак 4.6).

• Истовремена примена са потентним инхибиторима ензима CYP3A4 (лекови који повећавају PIK приближно 5 пута и више) (итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, инхибитори HIV протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и лекови који садрже кобицистат) (видети одељке 4.4 и 4.5).

• Истовремена примена лекова гемфиброзил, циклоспорин или даназол (видети одељке 4.4 и 4.5)

• Код пацијената са хомозиготном хиперхолестеролемијом, истовремена примена ломитапида и лека HOLLESTA у дозама > 40 mg (видети одељке 4.2, 4.4 и 4.5).

Миопатија/Рабдомиолиза

Симвастатин као и други инхибитори HMG–CoA редуктазе, повремено може проузроковати миопатију, која се манифестује као бол у мишићима, осетљивост (на додир) или мишићна слабост удружена са повећаним вредностима креатин киназе (CК) више од 10 пута од горње границе нормалних вредности. Миопатија се понекад може развити у форми рабдомиолизе, са или без акутне

реналне инсуфицијенције, која се јавља секундарно као последица миоглобинурије, и врло ретко може да доведе до смртног исхода. Ризик од појаве миопатије расте са порастом вредности инхибиторне активности HMG-CoA редуктазе у плазми, (нпр. повећање концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми), што делимично може бити последица интеракције са лековима који интерферирају са метаболизмом симвастатина и/или путевима транспорта (видети одељак 4.5)

Као и са другим инхибиторима HMG-CoA редуктазе, ризик од миопатије/рабдомиолизе је дозно зависан. У бази података из клиничких студија којима је обухвaћено 41413 пацијената лечених симвастатином, од којих је 24747 (просечно 60%) учествовало у студијама које су имале медијану периода праћења од најмање 4 године, учесталост миопатије је просечно износила 0,03%, 0,08% и 0,61% са дозама од 20, 40 и 80 mg/дан, респективно. У овим студијама, пацијенти су били пажљиво праћени и неки лекови са којима су се јављале интеракције су били искључени.

У клиничкој студији у којој су пацијенти са историјом инфаркта миокарда лечени симвастатином у дози од 80 mg/дан (просечно време праћења износило је 6, 7 година), инциденца појаве миопатије је била просечно 1% у поређењу са 0,02% код пацијената који су узимали дозу од 20 mg/дан. Приближно половина ових случајева миопатије се јавила током прве године терапије. Инциденца појаве миопатије током сваке наредне године лечења је износила око 0,1 % (видети одељке 4.8 и 5.1).

Ризик од појаве миопатије је већи код пацијената који су на терапији леком симвастатин у дози од 80 mg у поређењу са другим терапијама заснованим на статинима који имају сличну ефикасност при смањењу вредности LDL-холестерола. Због тога се доза од 80 mg лека HOLLESTA сме користити само код пацијената са тешком хиперхолестеролемијом, а који имају висок ризик за развој кардиоваскуларних компликација код којих није постигнут терапијски ефекат мањим дозама и када се очекује да корист овакве терапије превазилази потенцијалне ризике. Код пацијената који узимају лек симвастатин у дози од 80 mg, а треба да узимају и неки други лек који ступа у интеракцију са симвастатином, треба узимати мање дозе симвастатина или применити алтернативни режим лечења заснован на статинима са мањим потенцијалом од развоја лек-лек интеракција (видети испод Мере које смањују ризик од миопатије изазване интеракцијом лекова и одељке 4.2, 4.3 и 4.5).

У клиничком испитивању које је укључивало пацијенте са великим ризиком од кардиоваскуларног обољења, који су лечени симвастатином у дози од 40 mg/дан (средње време праћења 3,9 година) инциденца појаве миопатије износила је просечно 0,05% за пацијенте који нису кинеске популације (n = 7367) у поређењу са 0,24% код пацијената кинеске популације (n =5468). Иако су пацијенти кинеске популације били jедини представници азијске популацијe која је учествовала у испитивању, треба да се обрати посебна пажња приликом прописивања симвастатина пацијентима азијске популације и терапију треба започети најмањом потребном дозом.

Смањена функција транспортних протеина

Смањена функција ОАТР транспортних протеина јетре може повећати системску изложеност симвастатинској киселини и самим тим повећати ризик од појаве миопатије и рабдомиолизе. Смањена функција се може јавити као резултат инхибиције узроковане интеракцијом лиекова (нпр. циклоспорин) или код пацијената који су носиоци SLCO1B1 c.521Т>C генотипa.

Пацијенти који носе SLCO1B1 генски алел (с.521Т>C) који кодира мање активни ОАТP1B1 протеин имају повећану системску изложеност симвастатинској киселини а самим тим повећан ризик од миопатије. Ризик од миопатије услед примене великих доза симвастатина (80 mg) је око 1% генерално, без генетског тестирања. На основу резултата SEARCH клиничке студије, носиоци хомозиготног С алела (познати као СС) који су били на терапији симвастатином од 80 mg имају ризик од миопатије од 15% у току једне године, док ризик код носиоца хетерозиготног С алела (СТ) износи 1,5%. Ризик од 0,3% одговара пацијентима који имају најчешћи генотип (ТТ) (видети одељак 5.2). Где

је тo могуће, треба узети у обзир генотипизирање присуства С алела као део процене користи-ризикa пре прописивања дозе од 80 mg симвастатина за појединачне пацијенте и избећи велике дозе код пацијената који имају СС генотип. Међутим, одсуство овог гена након генотипизације, не искључује могућност појаве миопатије.

Мерење креатин киназе

Креатин киназу (CK) не треба мерити након напорне физичке активности или у случају других могућих фактора који могу да повећају концентрацију CK, због тога што је у таквим случајевима интерпретација резултата значајно отежана.

Уколико су концентрације креатин киназе (CK) значајно повећане на почетку терапије (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности), мерење треба понови после 5 до 7 дана да би се резултати потврдили.

Пре започињања терапије

Сви пацијенти који треба да започну терапију симвастатином или они код којих се доза симвастатина повећава у току терапије, треба да буду упозорени на ризик од појаве миопатије и да се одмах обрате лекару у случају појаве необјашњивог бола у мишићима, осетљивости или мишићне слабости.

Опрез је потребан код пацијената код којих постоје предиспонирајући фактори за развој рабдомиолизе.

У циљу одређивања референтне вредности концентрације СК потребно је мерење обави пре почетка терапије у следећим ситуацијама код:

• старијих пацијената (преко 65 година),

• особа женског пола,

• пацијената са оштећењем функције бубрега,

• пацијената са неконтролисаним хипотиреоидизмом,

• пацијената са личном или породичном анамнезом наследних мишићних поремећаја,

• пацијената код којих је претходно узимање статина или фибрата испољавало токсично деловање на мишиће,

• пацијената са злоупотребом алкохола.

У овим ситуацијама требало би размотрити однос ризика и потенцијалне користи за пацијента и препоручити клиничко праћење. Уколико је пацијент већ имао мишићне поремећаје изазване статинима или фибратима, треба уводити терапију другим леком из исте фармакотерапијске групе уз повећан опрез. Уколико су концентрације креатин киназе значајно повећане у односу на концентрацију на почетку лечења (> 5 пута изнад горње границе нормалне вредности), терапију не треба започињати.

У току терапије

Уколико се код пацијената за време терапије симвастатином јави бол у мишићима, слабост или грчеви, треба проверити концентрацију креатин киназе. Уколико је конценрација значајно побећане (>5 пута изнад горње границе нормалних вредности), без напорних физичких активности, као узрока повећања, терапију треба прекинути. Уколико су мишићни симптоми озбиљни и проузрокују неугодност у свакодневним активностима, и поред тога што вредност CK није значајно повећана (<5 пута у односу на горњу границу нормалне вредности), треба размислити о прекиду терапије. Уколико се сумња на миопатију из било ког другог разлога, терапију треба прекинути.

Постоје веома ретки случајеви имунски осредоване некротизирајуће миопатије (IMNM), током или након терапије неким статинима. IMNM је клинички окарактерисана као: упорна проксимална мишићна слабост са повећаном концентрацијом креатин киназе у серуму, која је присутна и након престанка терапије статином (видети одељак 4.8).

Ако се симптоми отклоне и вредност CK врати на нормалу, може се поново увести терапија истим леком или алтернативним статином у најмањој могућој дози уз пажљиво праћење.

Већа учесталост миопатије је примећена код пацијената код којих су дозе титриране до 80 mg (видети одељак 5.1). Препоручује се периодично праћење концентрације СК, јер се тако могу идентификовати субклинички случајеви миопатије. Међутим, упркос појачаном надзору, могућност развоја миопатије се не може у потпуности искључити.

Терапија симвастатином треба привремено да се прекине неколико дана пре планиране веће хируршке интервенције и када се изненада појави било какво акутно стање или потреба за хируршком интервенцијом.

Мере које смањују ризик од миопатије изазване интеракцијом лекова (видети одељак 4.5)

Ризик од развоја миопатије и рабдомиолизе је значајно повећан при заједничкој примени симвастатина са снажним инхибиторима ензима CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, инхибитори HIV протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон, лекови који садрже кобицистат) као и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Употреба ових лекова је контраиндикована (видети одељак 4.3).

Ризик од миопатије и рабдомиолизе је такође повећан при истовременој примени амјодарона, амлодипина, верапамила или дилтиазема са одређеним дозама симвастатина (видети одељке 4.2 и 4.5). Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може бити повећан приликом истовремене употребе фусидинске киселине и статина (видети одељак 4.5). За пацијенте са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, ризик се може повећати код истовремене употребе ломитапида и симвастатина.

Због тога је истовремена употреба симвастатина са инхибиторима ензима CYP3A4, итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, инхибиторима HIV протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, еритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лековима који садрже кобицистат, контраиндикована (видети одељке 4.3 и 4.5). Уколико је терапија снажним инхибиторима CYP3A4 (агенси који повећавају PIK просечно 5 пута и више) неизбежна, терапију симвастатином треба прекинути (и размислити о употреби алтернативног статина) током терапије. Исто тако потребна је посебна пажња када се симвастатин комбинује са другим мање потентним инхибиторима ензима CYP3A4: флуконазол, верапамил, дилтиазем (видети одељке 4.2 и 4.5). Треба избегавати истовремену употребу симвастатина са соком од грејпфрута.

Истовремена употреба симвастатина и гемфиброзила је контраиндикована (видети одељак 4.3). Због повећаног ризика од миопатије и рабдомиолизе, доза симвастатина не треба да буде већа од 10 mg дневно код пацијената који су на терапији симвастатином и другим фибратима осим фенофибрата (видети одељке 4.2 и 4.5). Опрез је потребан приликом прописивања фенофибрата са симвастатином због тога што сваки од њих појединачно може изазвати миопатију.

Симвастатин се не сме примењивати истовремено са системским формулацијама фусидинске киселине или седам дана након прекида терапије фусидинском киселином. Код пацијената где се системска примена фусидинске киселине сматра неопходном, терапија статином треба да се прекине док траје терапија фусидинском киселином. Пријављени су случајеви рабдомиолизе (укључујући и неке са смртним исходом) код пацијената који су истовремено узимали фусидинску киселину и статине (видети одељак 4.5). Пацијента треба посаветовати да одмах потражи медицински савет уколико му се јаве било који симптоми мишићне слабости, бола или осетљивости. Терапија статином

се може поново започети 7 дана након последње дозе фусидинске киселине. У изузетним случајевима, где је потребна продужена примена системске фусидинске киселине нпр. у терапији тешких инфекција, потреба за комбинованом терапијом симвастатина и фусидинске киселине треба да се разматра од случаја до случаја и под строгим медицинским надзором.

Комбиновану терапију симвастатином у дозама већим од 20 mg дневно са амјодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом треба избегавати. Код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, комбинована примена симвастатина у дозама већим од 40 mg дневно и ломитапида се мора избегавати (видети одељке 4.2, 4.3 и 4.5).

Пацијенти који узимају друге лекове који имају умерен инхибиторни ефекат на CYP3A4 заједно са симвастатином, посебно када се ради o великим дозама симвастатина, могу имати повећан ризик од развоја миопатије. Када се истовремено узима симвастатин са умереним инхибиторима CYP3A4 (агенси који повећавају PIK просечно 2-5 пута), подешавање дозе симвастатина ће можда бити неопходно. За неке умерене инхибиторе CYP3A4 нпр. дилтиазем, максимална препоручена доза симвастатина је 20 mg (видети одељак 4.2).

Симвастатин је супстрат ефлуксног транспортног протеина резистенције канцера дојке на лекове (енгл. Breast Cancer Resistant Protein (BCRP)). Истовремена примена лекова који инхибирају BCRP (нпр. елбасвир или гразопревир) може довести до повећања концентрације симвастатина у плазми и повећања ризика за настанак миопатије; због тога треба размотрити прилагођавање дозе симвастатина зависно од дозе која је прописана. Истовремена употреба елбасвира или гразопревира са симвастатином није испитивана; међутим, доза симвастатина код пацијената који истовремено узимају лекове који садрже елбасвир и гразопревир не сме бити већа од 20 mg дневно (видети одељак 4.5).

Ретки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом применом инхибитора HMG- CoA редуктазе и дозе (≥ 1 g / дан) ниацина (никотинске киселине) која смањује ниво липида, a сваки од њих може узроковати миопатију када се користи као самостална терапија.

У клиничком испитивању (средње време праћења 3,9 година) које је укључивало пацијенте са високим ризиком од кардиоваскуларног обољења и са добро контролисаним нивоом LDL- холестерола са симвастатином у дози од 40 mg/дан са или без терапије езетимибом у дози од 10 mg, није било додатног побољшања кардиоваскуларних исхода када су се додавале хиполипемичне дозе (≥ 1 g/дан) ниацина (никотинске киселине). Због тога, лекари који разматрају примену комбиноване терапије симвастатина и ниацина (никотинска киселина) у дозама које смањују ниво липида (≥ 1 g/дан) или производа који садрже ниацин, треба пажљиво да размотре потенцијалне користи и ризике и треба пажљиво да прате пацијенте због могућих знакова и симптома болова у мишићима, осетљивости или слабости посебно током првих месеци терапије и повећања дозе било ког од ових лекова.

Додатно, код овог испитивања инциденца појаве миопатије је била просечно 0,24% код пацијената кинеске популације који су узимали симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију езетимиб/симвастатин у дози од 10/40 mg у поређењу са 1,24% код пацијената кинеске популације који су узимали симвастатин у дози од 40 mg или комбинацију езетимиб/симвастатин у дози 10/40 mg у комбинацији са никотинском киселином модификованог ослобађања/ларопипрант у дози од 2000 mg/40 mg.

С обзиром да је једина азијска популација која је учествовала у испитивању била кинеска, као и да је инциденца миопатије већа код Кинеза него код пацијената који нису били кинеске популације, истовремена употреба симвастатина и липидно-модификованих доза (≥1 g/дан) ниацина (никотинска киселина) се не препоручује код пацијената азијског порекла.

Аципимокс је структурно повезан са ниацином. Мада аципимокс није проучаван, ризик од токсичних ефеката повезаних са мишићима може бити сличан као и код ниацина.

Даптомицин

Случајеви миопатије и/или рабдомиолизе забележени су приликом истовремене употребе инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и даптомицина. Потребан је опрез приликом прописивања инхибитора HMG-CoA редуктазе са даптомицином, како сваки од њих може довести до миопатије и/или рабдомиолизе, када се користи као самостална терапија. Треба размотрити привремено прекидање терапије леком HOLLESTA код пацијената који узимају даптомицин, осим уколико корист од истовремене примене превазилази ризике. Упознајте се са информацијама о начину прописивања лека даптомицин како бисте се додатно информисали о потенцијалним интеракцијама са инхибиторима HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и додатним смерницама које се односе на праћење (видети одељак 4.5.).

Деловање на јетру

Стално повећање (до више од 3 пута од горње границе нормалних вредности) трансаминаза у серуму забележено је током клиничких испитивања код неколико одраслих пацијената који су били на терапији симвастатином. Када се код ових пацијената прекине или на извесно време обустави терапија, нивои трансаминаза се полако враћају на нивое пре терапије.

Препоручљиво је урадити тестове анализе функције јетре пре започињања терапије, а и после тога, уколико је клинички индиковано. Код пацијената код којих се доза титрира до 80 mg дневно, потребно је анализирати функцију јетре пре титрације, три месеца након титрације до 80 mg и периодично након тога (на пример на сваких шест месеци) у току прве године терапије. Посебну пажњу треба обратити на пацијенте код којих је дошло до пораста вредности трансаминаза у серуму и код ових пацијената претраге треба одмах поновити, а затим их чешће спроводити. Уколико тестови покажу повећање трансаминаза, нарочито ако су вредности 3 пута веће од нормалних и остају континуирано повећане, терапију симвастатином треба прекинути.

Треба имати у виду да вредности ALT могу потицати из мишића, због тога повећане вредности ALT и концентрација СК могу указивати на присуство миопатије (видети горе Миопатија/Рабдомиолиза).

Постоје ретки пријављени постмаркетиншки случајеви инсуфицијенције јетре са смртним исходом или без смртног исхода, код пацијената који су на терапији статинима, укључујући симвастатин. Уколико се озбиљно обољење јетре са клиничким симптомима и/или хипербилирубинемијом или жутицом јавља током терапије симвастатином, треба одмах прекинути терапију. Уколико се не открије етиологија, немојте поново започињати терапију симвастатином.

Симвастатин треба пажљиво прописивати и код пацијената који конзумирају знатну количину алкохола.

Као и код других лекова који се узимају за смањење нивоа липида, тако је и након лечења симвастатином било пријављено умерено повећање вредности трансаминаза у серуму (мање од 3 пута од горње границе нормалих вредности). Ове промене су се јавиле брзо након започињања терапије симвастатином, углавном су пролазне, нису повезане ни са једним симптомом и не захтевају прекид терапије.

Дијабетес мелитус

Неки докази указују да статини као група лекова повећавају концентрацију глукозе у крви и код неких пацијената, са високим ризиком од појаве дијабетеса у будућности, могу довести до појаве хипергликемије која захтева одговарајуће мере лечења. Међутим, смањење васкуларног ризика због узимања статина надмашује ризик од настанка дијабетеса и због тога нема разлога за прекид терапије статином. Пацијенте који имају неки фактор ризика (концентрација глукозе наташте од 5,6 mmol/L до

6,9 mmol/L, индекс телесне масе (BMI) >30 kg/m², повећан ниво триглицерида, хипертензија) треба пратити и клинички и биохемијски према националним водичима.

Интерстицијална болест плућа

Приликом примене неких статина, укључујући симвастатин, пријављени су појединачни случајеви интерстицијалне болести плућа, посебно код дуготрајне терапије (видети одељак 4.8). Манифестације ове болести могу укључити диспнеу, непродуктивни кашаљ и погоршање општег здравственог стања (умор, губитак телесне масе и повишену телесну температура). Ако се сумња да се код пацијента развила интерстицијална болест плућа, треба прекинути терапију статинима.

Педијатријска популација

Безбедност и ефикасност примене симвастатина код пацијената узраста од 10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом која је испитивана је у контролисаној клиничкој студији код дечака Tanner Stage II и већег степена према скали сексуалног сазревања и код девојчица код којих је прошло бар годину дана након добијања прве менструације. Пацијенти који су били на терапији симвастатином су имали нежељена искуства углавном слична онима код пацијената који су примали плацебо. Дозе веће од 40 mg нису испитиване код ове популације. У овој ограниченој контролисаној студији, није било видљивих ефеката на раст или сексуално сазревање код адолесцената, дечака или девојчица, нити ефекта на дужину менструалног циклуса код девојчица (видети одељке 4.2, 4.8 и 5.1). Девојчице у периоду адолесценције треба посаветовати о примени одговарајућих контрацептивних метода док су на терапији симвастатином (видети одељке 4.3 и 4.6). Код пацијената узраста испод 18 година, ефикасност и безбедност није проучавана у периоду дужем од 48 недеља терапије и дуготрајни ефекти на физичко, интелектуално и сексуално сазревање нису познати. Симвастатин није испитиван код пацијената млађих од 10 година, ни код деце пре пубертета као и код девојчица пре прве менструације.

Подаци о помоћним супстанцама

Лек HOLLESTA садржи лактозу монохидрат. Пацијенти са ретким наследним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.

Вишеструки механизми могу допринети потенцијалним интеракцијама са инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Лекови или биљни препарати који инхибирају одређене ензиме (нпр. CYP3A4) и/или путеве транспорта (нпр. OATP1B) могу повећати концентрације симвастатина и симвастатинске киселине у плазми и тако могу довести до повећања ризика од миопатије/рабдомиолизе.

Упознајте се са информацијама о прописивању свих истовремено употребљених лекова како бисте добили даље информације о њиховим потенцијалним интеракцијама са симвастатином и/или потенцијалу за промену ензима или транспортера и могућем прилагођавању дозе и режима дозирања.

Студије о интеракцијама извођене су само код одраслих испитаника.

Фармакодинамске интеракције

Интеракције са лековима који смањују ниво липида у крви, а који могу да узрокују појаву миопатије када се употребљавају као монотерапија.

Ризик од развоја миопатије, укључујући и рабдомиолизу је повећан код истовремене примене фибрата. Поред тога постоји и фармакокинетичка интеракција са гемфиброзилом која резултује повећаним концентрацијама симвастатина у плазми (видети испод Фармакокинетичке интеракције и одељке 4.3 и 4.4). Када се симвастатин и фенофибрат дају истовремено, нема доказа да ризик од миопатије превазилази збир индивидуалних ризика појединачних агенаса. Адекватна фармаковигиланца и фармакокинетички подаци нису доступни за друге фибрате. Ретки случајеви миопатије/рабдомиолизе били су повезани са истовременом применом симвастатина и ниацина у дозама које утичу на нивое липида (≥1g/дан) (видети одељак 4.4).

Фармакокинетичке интеракције

Препоруке прописивања за лекове који ступају у интеракцију са симвастатином cажете су у табели испод (детаљније је описано у тексту, видети такође одељке 4.2, 4.3 и 4.4).

• Итраконазол

• Кетоконазол

• Посаконазол

• Вориконазол

• Еритромицин

• Кларитромицин

• Телитромицин

• Инхибитори HIV протеазе (нпр. нелфинавир)

• Боцепревир

• Телапревир

• Нефазодон

• Кобицистат

• Циклоспорин

• Даназол

• Гемфиброзил

Деловање других лекова на симвастатин

Интеракције које укључују CYP3A4 инхибиторе

Симвастатин је супстрат цитохрома P450 3A4. Потентни инхибитори цитохрома P450 3A4 повећавају ризик од миопатије и рабдомиолизе тако што у току терапије симвастатином повећавају концентрацију инхибитора HMG CoA редуктазе у плазми. У инхибиторе спадају: итраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритромицин, кларитромицин, телитромицин, инхибитори HIV протеаза (нпр. нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и лекови који садрже кобицистат. Истовремена примена са итраконазолом резултирала је повећаној изложености симвастатинској киселини (активни β-хидроксиацид метаболит) за више од 10 пута. Телитромицин је изазвао повећање изложености симвастатинској киселини до 11 пута.

Због тога је комбиновање са итраконазолом, кетоконазолом, посаконазолом, вориконазолом, инхибиторима HIV протеазе (нпр. нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, еритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лековима који садрже кобицистат контраиндиковано, као и са гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом (видети одељак 4.3).

Уколико је терапија снажним инхибиторима CYP3A4 (агенси који повећавају PIK просечно за 5 пута и више) неопходна, терапију симвастатином треба привремено обуставити (и размислити о употреби алтернативног статина) током терапије. Опрез је потребан када се симвастатин комбинује са неким другим мање снажним инхибиторима CYP3A4: флуконазол, верапамил или дилтиазем (видети одељке 4.2 и 4.4.).

Флуконазол

Ретки случајеви рабдомиолизе су пријављени приликом истовремене примене симвастатина и флуконазола (видети одељак 4.4.)

Циклоспорин

Ризик од миопатије и рабдомиолизе се повећава код истовремене примене циклоспорина и симвастатина, због тога је примена са циклоспорином контраиндикована (видети одељке 4.3 и 4.4). Иако механизам није потпуно разјашњен, дошло се до закључка да циклоспорин повећава PIK инхибитора HMG-CoA редуктазе. Повећање вредности PIK-а симвастатинске киселине је вероватно делом последица инхибиције CYP3A4 и/или OATP1B1.

Даназол

Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе даназола и симвастатина; због тога је истовремена употреба даназола контраидикована (видети одељке 4.3 и 4.4).

Гемфиброзил

Гемфиброзил повећава PIK симвастатинске киселине до 1,9 пута, вероватно услед инхибиције пута глукуронидације и/или OATP1B1 (видети одељке 4.3 и 4.4). Истовремена употреба са гемфиброзилом је контраиндикована.

Фусидинска киселина

Ризик од појаве миопатије укључујући и рабдомиолизу може бити повећан истовременом системском употребом фусидинске киселине и статина. Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамичка или фармакокинетичка, или обе још увек је непознат. Постоје пријављени случајеви рабдомиолизе (укључујући неке са смртним исходом) код пацијената који узимају ову комбинацију. Истовремена примена ове комбинације може изазавати повећање концентрације оба агенса у плазми. Уколико је терапија системском фусидинском киселином неопходна, треба прекинути терапију симвастатином док траје терапија фусидинском киселином (видети одељак 4.4).

Амјодарон

Ризик од миопатије и рабдомиолизе је повећан код истовремене употребе амјодарона и симвастатина (видети одељак 4.4). У клиничком испитивању, миопатија је пријављена код 6% пацијената који су истовремено узимали симвастатин у дози од 80 mg и амјодарон. Због тога доза симвастатина не треба да прелази 20 mg дневно код пацијената који су истовремено на терапији амјодароном.

Блокатори калцијумских канала

• Верапамил

  Ризик од миопатије и рабдомиолизе повећан је истовременом применом верапамила и симвастатина у дози од 40 mg или 80 mg (видети одељак 4.4). У фармакокинетичкој студији, истовремена примена са верапамилом довела је до повећане изложености симвастатинској киселини од 2,3 пута, вероватно делом због инхибиције CYP3A4. Дакле, доза симвастатина не треба да прелази 20 mg дневно код пацијената који су истовремено на терапији верапамилом.

• Дилтиазем

  Ризик од миопатије и рабдомиолизе повећан је истовременом применом дилтиазема и симвастатина у дози од 80 mg (видети одељак 4.4). У фармакокинетичкој студији истовремена употреба са дилтиаземом резултирала је 2,7 пута већој изложености симвастатинској киселини, вероватно услед инхибиције CYP3A4. Због тога доза симвастатина не сме да прелази 20 mg/дан код пацијената који су на терапији дилтиаземом.

• Амлодипин

Ризик од миопатије је повећан код пацијената који су на истовременој терапији амлодипином и симвастатином. У једној фармакокинетичкој студији, истовремена примена са амлодипином је резултирала повећаној изложености симвастатинској киселини од 1,6 пута. Дакле, доза симвастатина не треба да прелази 20 mg дневно код пацијената који су истовремено на терапији амлодипином.

Ломитапид

Ризик од миопатије и рабдомиолизе се може повећати истовременом применом ломитапида и симвастатина (видети одељке 4.3 и 4.4 ). Због тога, код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, који су на истовременој терапији ломитапидом, доза симвастатина не сме прећи 40 mg дневно.

Умерени инхибитори CYP3A4

Пацијенти који узимају друге лекове за које се зна да имају умерено инхибиторно дејство на CYP3A4 истовремено са симвастатином, посебно са већим дозама симвастатина, могу имати повећан ризик од развоја миопатије (видети одељак 4.4).

Инхибитори транспортног протеина OATP1B1

Симвастатинска киселина је супстрат транспортног протеина OATP1B1. Истовремена примена лекова који су инхибитори транспортног протеина OATP1B1 могу довести до повећане концентрације симвастатинске киселине у плазми и до повећаног ризика од миопатије (видети одељке 4.3 и 4.4.).

Инхибитори протеина резистенције канцера дојке на лекове (енгл. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Истовремена примена лекова који инхибирају BCRP, укључујући лекове који садрже елбасвир или гразопревир, може довести до повећања концентрације симвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије (видети одељке 4.2. и 4.4.).

Ниацин (никотинска киселина)

Ретки случајеви миопатије/рабдомиолизе су повезани са истовременом применом симвастатина и ниацина (никотинске киселине) у дозама које утичу на ниво липида (≥1 g/дан). У једној фармакокинетичкој студији, истовремена примена појединачне дозе никотинске киселине са продуженим ослобађањем у дози од 2 g и симвастатина у дози од 20 mg, резултује умереним порастом PIK-а симвастатина и симвастатинске киселине и C^max симвастатинске киселине у плазми.

Тикагрелор

Истовремена примена тикагрелора и симвастатина повећава С^max симвастатина за 81% и PIK за 56% повећава С^max симвастатинске киселине за 64% и PIK за 52% а код неких појединаца повећање иде до 2 до 3 пута. Истовремена примена тикагрелора и симвастатина у дозама већим од 40 mg дневно може довести до нежељених реакција симвастатина и треба проценити потенцијалне предности истовремене примене. Симвастатин не утиче на нивое тикагрелора у плазми. Истовремена примена тикагрелора и симваститаина у дозама већим од 40 mg дневно се не препоручује.

Сок од грејпфрута

Сок од грејпфрута је инхибитор ензима цитохром P450 3A4. Употреба великих количина сока од грејпфрута (више од 1 литра дневно) са симвастатином резултирала је повећањем изложености симвастатинској киселини седам пута. Употреба 240 mL сока од грејпфрута ујутро и симвастатина увече је такође резултирала повећањем изложености од 1,9 пута. Због тога треба избегавати употребу сока од грејпфрута у току терапије симвастатином.

Колхицин

Постоје извештаји о миопатији и рабдомиолизи који су повезани са истовременом применом колхицина и симвастатина, код пацијената са оштећењем функције бубрега. Саветује се посебно праћење пацијената који узимају ову комбинацију.

Даптомицин

Истовремена примена инхибитора HMG-CoA редуктазе (нпр. симвастатин) и даптомицина може повећати ризик од појаве миопатије и/или рабдомиолизе (видети одељак 4.4).

Рифампицин

Пошто је рифампицин снажан индуктор CYP3A4, код пацијената који су на дуготрајној терапији рифампицином (нпр. лечење туберкулозе), може доћи до губитка ефикасности симвастатина. У фармакокинетичким студијама код здравих испитаника, површина испод криве која показује концентрацију у плазми (PIK) за симвастатинску киселину је смањена за 93% код истовремене примене рифампицина.

Деловање симвастатина на фармакокинетику других лекова

Симвастатин нема инхибиторни ефекат на цитохром P450 3A4. Због тога се не очекује да симвастатин утиче на плазматске концентрације супстанци које се метаболишу путем цитохрома P450 3A4.

Орални антикоагуланси

У две клиничке студије, једна са здравим испитаницима, а друга са пацијентима са хиперхолестеролемијом, симвастатин je у дози од 20-40 mg/дневно благо потенцирао ефекат кумаринских антикоагуланаса: протромбинско време, изражено као International Normalized Ratio (INR), повећало се од почетне вредности 1,7 до 1,8 код здравих испитаника, односно са 2,6 на 3,4 код учесника у студији са хиперхолестеролемијом. Врло ретко су забележени случајеви повећаног INR-a. Код пацијената који узимају кумаринске антикоагулансе, протромбинско време треба да се одреди пре почетка терапије симвастатином и потребно га је често контролисати у раном стадијуму терапије како би се осигурало да није дошло до значајних промена протромбинског времена. Једном документовано стабилно протромбинско време, се може пратити у интервалима који се обично препоручују за пацијенте на кумаринским антикоагулансима. Ако се доза симвастатина мења или се лечење прекине, исти поступак треба поновити. Терапија симвастатином није повезана са крварењем или са променама протромбинског времена код пацијената који нису узимали антикоагулансе.

Трудноћа

Симвастатин је контраиндикован у трудноћи (видети одељак 4.3).

Безбедност примене лека код трудница није утврђена. Нису спроведене контролисане клиничке студије са симвастатином код трудница. Добијени су ретки извештаји конгениталних аномалија после интраутериног излагања инхибиторима HMG-CoA редуктазе. Ипак, у анализи око просечно 200 проспективно праћених трудноћа изложених симвастатину или другом сродном инхибитору HMG- CoA редуктазе током првог триместра трудноће, учесталост конгениталних аномалија је упоредива са учесталошћу у општој популацији. Овај број трудноћа био је статистички довољан да искључи 2,5 пута или већи пораст урођених аномалија у односу на општу инциденцу.

Иако не постоје докази да је учесталост конгениталних аномалија код потомака од пацијената који узимају симвастатин или други сродни инхибитор HMG-CoA редуктазе различита од оне која је посматрана у општој популацији, лечење мајки симвастатином може да смањи ниво феталног мевалоната који је прекурсор биосинтезе холестерола. Атеросклероза је хронични процес, и обичан прекид лечења лековима који смањују ниво липида током трудноће има мало утицаја на дугорочан ризик повезан са примарном хиперхолестеролемијом. Из тих разлога, симвастатин не сме да се користи код трудница, код жена које покушавају да затрудне или сумњају да су трудне. Лечење симвастатином мора да се прекине за време трајања трудноће или док се не утврди да ли је жена трудна (видети одељке 4.3 и 5.3).

Дојење

Није познато да ли се симвастатин или његови метаболити излучују путем мајчиног млека. Будући, да се многи други лекови излучују преко мајчиног млека, као и због могућности настајања озбиљних нежељених ефеката, пацијенткиње које узимају симвастатин не смеју да доје (видети одељак 4.3).

Плодност

Нема доступних података из клиничких испитивања о деловању симвастатина на плодност код људи. Симвастатин нема утицаја на плодност мужјака и женки пацова (видети одељак 5.3).

Симвастатин нема или има незнатан утицај на способност управљања возилима или руковања машинама. Међутим, када се управља возилима или рукује машинама, треба узети у обзир да је веома ретко била пријављена појава вртоглавице у постмаркетиншком периоду.

Фреквенце следећих нежељених догађаја, који су пријављени у клиничким студијама и/или пост- маркетиншком периоду, категорисане су на основу процене њихове стопе инциденце у великим, дугорочним, плацебо контролисаним, клиничким испитивањима, укључујући и HPS и 4S, са 20 536 односно 4 444 пацијената (видети одељак 5.1). У HPS забележени су само озбиљни нежељени догађаји, као што је мијалгија, повећање вредности трансаминаза у серуму и концентрације креатин киназе у серуму. У 4S, сви забележени нежељени догађаји наведени су у даљем тексту. Уколико су стопе инциденце код примене симвастатина мање или сличне онима код плацеба у овим студијама, а било је сличних логичних узрочно повезаних спонтаних извештаја о догађајима, ови нежељени догађаји су категорисани као "ретки".

У HPS студији (видети одељак 5.1) која укључује 20536 пацијената лечених са 40 mg/дан симвастатина (n= 10269) или на плацебу (n = 10267) током просечно пет година, безбедносни профили између пацијената су били упоредиви. Учесталост прекида терапије због нежељених ефеката је упоредива (4,8% код пацијената лечених симвастатином од 40 mg у поређењу са 5,1% код пацијената на плацебу). Учесталост миопатије је <0,1% код пацијената лечених симвастатином од 40 mg. Повећане вредности трансаминазе (> 3 х ULN потврђено поновним тестом) су се јавиле код 0,21% (n = 21) пацијената лечених симвастатином од 40 mg у поређењу са 0,09% (n = 9) пацијената који су добијали плацебо.

Фреквенце нежељених дејстава су рангиране на следећи начин: веома често (≥1/10), често (>1/100, до

<1/10), повремено (> 1/1 000, до <1/100), ретко (> 1/10 000, до <1/1 000), веома ретко (<1/10 000), непознато (не може се проценити на основу доступних података).

Поремећаји крви и лимфног система:

Ретко: анемија.

Поремећаји имунског система:

Веома ретко: анафилакса.

Психијатријски поремећаји:

Веома ретко: несаница.

Непознато: депресија.

Поремећаји нервног система:

Ретко: главобоља, парестезија, вртоглавица, периферна неуропатија.

Веома ретко: поремећај памћења.

Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји

Непознато: интерстицијална болест плућа (видети одељак 4.4).

Гастроинтестинални поремећаји:

Ретко: констипација, бол у абдомену, флатуленција, диспепсија, дијареја, мучнина, повраћање, панкреатитис.

Хепатобилијарни поремећаји:

Ретко: хепатитис/жутица.

Веома ретко: хепатична инсуфуцијенција са или без смртног исхода.

Поремећаји ока:

Ретко: замагљен вид, оштећење вида.

Поремећаји коже и поткожног ткива:

Ретко: осип, пруритус, алопеција.

Веома ретко: лихеноидне ерупције.

Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива:

Ретко: миопатија* (укључујући миозитис), рабдомиолиза са или без акутне реналне инсуфуцијенције (видети одељак 4.4), мијалгија, грчеви у мишићима.

*У клиничком испитивању, миопатија се јавила чешће код пацијената лечених симвастатином у дози од 80 mg/дан у односу на пацијенте лечене дозом од 20 mg/дан (1,0% према 0,02%) (видети одељке 4.4 и 4.5).

Веома ретко: руптура мишића.

Непознато: тендинопатија, понекад компликована руптуром, имунски-посредована некротизирајућа миопатија (IMNM)**.

** Постоје веома ретки случајеви имунски-посредоване некротизирајуће миопатије (IMNM), аутоимунске миопатије, током и након терапије неким статинима. IMNM је клинички окарактерисана као: упорна проксимална мишићна слабост са повећаном концентрацијом креатин киназе у серуму, која је присутна и након престанка терапије статином; биопсија мишића показује некротизирајућу миопатију без значајног запаљења; побољшање уз примену имуносупресива (видети одељак 4.4).

Поремећаји репродуктивног система и дојки

Веома ретко: гинекомастија.

Непознато: еректилна дисфункција.

Општи поремећаји и реакције на месту примене:

Ретко: астенија.

Синдром преосетљивости описан је ретко и обухвата неке од следећих карактеристика: ангиоедем, синдром сличан лупусу, реуматска полимијалгија, дерматомиозитис, васкулитис, тромбоцитопенија, еозинофилија, повећана седиментација еритроцита, артритис и артралгија, уртикарија, фотосензитивност, повећање телесне температуре, налети црвенила, диспнеја и општа слабост.

Испитивања:

Ретко: повећане вредности трансаминаза у серуму (аланин аминотрансфераза, аспартат аминотрансфераза, γ-глутамил транспептидаза) (видети одељак 4.4 Деловање на јетру), повећане вредности алкалне фосфатазе, повећане концентрације креатин-киназе у серуму (видети одељак 4.4).

Повећане вредности HbA1c и глукозе наташте пријављене су приликом употребе статина, укључујући и симвастатин.

Постоје ретки постмаркетиншки извештаји који указују на когнитивне поремећаје (нпр. губитак памћења, заборавност, амнезија, поремећај памћења, конфузија) удружене са узимањем статина, укључујући симвастатин. Ове нежељене реакције углавном нису биле озбиљне, и реверзибилне су након прекида терапије симвастатином са променљивим временом поновне појаве симптома (1 дан до годину дана) и уклањања симптома (медијана од 3 недеље).

Следећи додатни нежељени догађаји су пријављени са неким статинима:

• поремећај сна, укључујући и ноћне море,

• сексуална дисфункција,

• дијабетес мелитус: учесталост зависи од присуства или одсуства фактора ризика (концентрација глукозе наташте ≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², повећан ниво триглицерида, хипертензија у анамнези).

Педијатријска популација

У студији која је трајала 48 недеља где су укључена деца и адолесценти (дечаци II или већег стадијума према Tanner-овој скали сексуалног сазревања и код девојчица код којих је прошло бар годину дана након добијања прве менструације) узраста од 10 до 17 година са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом (n=175), безбедносни профил подношљивости групе третиране симвастатином је углавном сличан групи третираној плацебом. Дугорочни ефекти на физичко, интелектуално и сексуално сазревање су непознати. Нема довољно података који су тренутно доступни након годину дана лечења (видети одељке 4.2, 4.4 и 5.1.).

Пријављивање сумњи на нежељене реакције

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

Факс: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Забележено је неколико случајева предозирања симвастатином. Максимално узета доза била је 3,6 g. Сви пацијенти су се опоравили без последица. У случају предозирања не постоји специфичан антидот, већ треба предузети симптоматске и супортивне мере.