Xolair® 150mg/mL rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Xolair 150mg/mL
Alergijska astma
Lek Xolair je indikovan kod odraslih pacijenata, adolescenata i dece (6 do < 12 godina starosti).
Lečenje lekom Xolair može se uzeti u obzir samo za pacijente sa potvrđenom IgE (imunoglobulin E) posredovanom astmom (videti odeljak 4.2).
Odrasli i adolescenti (starosti 12 godina i stariji)
Lek Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom astme koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosetljivost na perenijalni aeroalergen i kod kojih je smanjena plućna funkcija (FEV1 < 80%), kao i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku noći i kod kojih su zabeležene višestruke egzacerbacije teške astme uprkos primeni velikih dnevnih doza inhalacionih kortikosteroida uz dodatnu primenu dugodelujućih inhalacionih beta-2 agonista.
Deca (6 do < 12 godina starosti)
Lek Xolair je indikovan kao dodatna terapija za poboljšanje kontrole astme kod pacijenata sa teškim perzistentnim oblikom alergijske astme koji imaju pozitivan kožni test ili in vitro preosetljivosti na perenijalni aeroalergen i kod učestalih simptoma koji se javljaju u toku dana ili buđenja u toku noći i kod kojih su zabeležene višestruke egzacerbacije teške astme uprkos primeni velikih dnevnih doza inhalacionih kortikosterioda uz dodatnu primenu dugodelujućih inhalacionih beta-2 agonista.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Lek Xolair je indikovan kao dodatna terapija intranazalnim kortikosteroidima (INK) za lečenje odraslih pacijenata (18 godina i starijih) sa teškim HRS sa NP kod kojih terapija sa INK ne dovodi do adekvatne kontrole bolesti.
Hronična spontana urtikarija (HSU)
Lek Xolair indikovan je kao dodatna terapija za lečenje hronične spontane urtikarije kod odraslih i adolescenata (starosti 12 godina i stariji) sa neodgovarajućim odgovorom na lečenje antagonistima H1 histaminskih receptora.
Lek Xolair može da propiše samo lekar sa iskustvom u dijagnostikovanju i terapiji teške perzistentne astme ili hroničnog rinosinuzitisa sa nazalnim polipima (HRS sa NP) ili hronične spontane urtikarije.
Doziranje
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Doziranje kod alergijske astme ili HRS sa NP prati iste principe doziranja. Odgovarajuća doza i učestalost primene leka Xolair za ova stanja zavisi od početnih koncentracija IgE (i.j/mL) izmerenih pre započinjanja terapije i telesne mase (kg) pacijenta. Pre započinjanja lečenja pacijentima se moraju, nekim od komercijalnih testova za određivanje ukupnog IgE u serumu, ustanoviti individualne koncentracije IgE. Shodno dobijenim rezultatima, doze se mogu kretati od 75 do 600 mg, u vidu 1-4 injekcije koje bi bile potrebne pri svakoj aplikaciji.
Mala je verovatnoća da pacijenti sa alergijskom astmom sa koncentracijom IgE u krvi manjom od 76 i.j./mL mogu imati korist od terapije (videti odeljak 5.1). Nadležni lekar kod odraslih pacijenata i adolescenata sa IgE ispod 76 i.j./mL i dece (6 do < 12 godina starosti) sa IgE ispod 200 i.j./mL, pre uvođenja leka u terapiju, mora potvrditi postojanje in vitro pojačane reaktivnosti (RAST) na perenijalni aeroalergen.
Videti Tabelu 1 za preračunavanje doze i Tabele 2 i 3 za šemu određivanja doze.
Pacijentima kod kojih se početne koncentracije IgE u krvi ili telesna masa u kilogramima nalaze van granica doziranja navedenih u tabelama ne bi trebalo davati lek Xolair.
Maksimalna preporučena doza omalizumaba je 600 mg svake 2 nedelje.
Tabela 1. Preračunavanje doze prema broju injekcionih špriceva, broju injekcija i ukupnoj zapremini rastvora pri svakoj aplikaciji
Doza (mg) Broj injekcionih špriceva Broj injekcija Ukupna zapremina
| 75 mg | 150 mg | inje | ||
| 75 | 1 | 0 | 1 | 0,5 |
| 150 | 0 | 1 | 1 | 1,0 |
| 225 | 1 | 1 | 2 | 1,5 |
| 300 | 0 | 2 | 2 | 2,0 |
| 375 | 1 | 2 | 3 | 2,5 |
| 450 | 0 | 3 | 3 | 3,0 |
| 525 | 1 | 3 | 4 | 3,5 |
| 600 | 0 | 4 | 4 | 4,0 |
kcija (mL)
Tabela 2. PRIMENA LEKA SVAKE 4 NEDELJE. Doze leka Xolair (mg/doza) date supkutano svake 4 nedelje
| Telesna masa (kg) | ||||
| Početna vrednost IgE(i.j./mL) | ≥20-25 >25-30 >90- >125-* * >30-40 >40-50 >50-60 >60-70 >70-80 >80-90 125 150 | |||
| ≥30-100>100-200>200-300>300-400>400-500>500-600>600-700>700-800>800-900>900-1000>1000-1100 | 75 75 75 150 150 150 150 150 300 300150 150 150 300 300 300 300 300 450 600 | |||
| 150 150 225 300 300 450 450 450 600 | ||||
| 225 225 300 450 450 450 600 600 | ||||
| 225 300 450 450 600 600 | ||||
| 300 300 450 600 600 | ||||
| 300 | 450 600 | |||
| Primena leka svake 2 nedelje (videti tabelu 3) | ||||
*Telesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za HRS sa NP
Tabela 3. PRIMENA LEKA SVAKE 2 NEDELJE. Doze leka Xolair (mg/doza) date supkutano svake 2 nedelje
| Telesna masa (kg) | ||||||||||
| Početna vrednost IgE | ≥20-25 | >25-30 | >90- | >125- | ||||||
| (i.j./mL) | * | * | >30-40 >40-50 | >50-60 | >60-70 | >70-80 | >80-90 | 125 | 150 | |
| ≥30-100 Primena leka svake 4 nedelje (videti tabelu 2)>100-200 | ||||||||||
| >200-300 | 375 | |||||||||
| >300-400 | 450 | 525 | ||||||||
| >400-500 | 375 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >500-600 | 375 | 450 | 450 | 600 | ||||||
| >600-700 | 225 | 375 | 450 | 450 | 525 | |||||
| >700-800 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 450 | 525 | 600 | ||
| >800-900 | 225 | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | |||
| >900- | 225 | 300 | 375 | 450 | 525 | 600 | ||||
| 1000 | ||||||||||
| >1000- | 225 | 300 | 375 | 450 | 600 | Nedovoljno doziranje | podataka | za | preporuke | za |
| 1100 | 300 | 300 | 450 | 525 | 600 | |||||
| >1100- | ||||||||||
| 1200 | ||||||||||
| >1200- | 300 | 375 | 450 | 525 | ||||||
| 1300 | 300 | 375 | 525 | 600 | ||||||
| >1300- | ||||||||||
| 1500 | ||||||||||
*Telesna masa ispod 30 kg nije ispitivana u pivotalnom ispitivanju za HRS sa NP
Dužina trajanja terapije, procena efikasnosti i prilagođavanje doza Alergijska astma
Lek Xolair je namenjen za dugotrajnu terapiju. Klinička ispitivanja su pokazala da je potrebno najmanje 12- 16 nedelja da bi efekat terapije lekom Xolair bio vidljiv. U toku 16. nedelje nakon početka terapije lekom Xolair nadležni lekar bi trebalo da proceni efikasnost terapije pre nastavka aplikacije injekcija. Odluku o tome da li će terapija biti nastavljena posle 16 nedelja ili prilikom neke od sledećih poseta zasnovana je na tome da li postoji značajno poboljšanje kontrole svih simptoma astme (videti odeljak 5.1; opšta ocena lekara o efikasnosti terapije).
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkom ispitivanju HRS sa NP, izmene u skoru za nazalne polipe (NPS) i skoru za nazalnu kongestiju (NKS) su zapažene u 4. nedelji. Potrebu za nastavkom terapije treba periodično iznova procenjivati na osnovu težine oboljenja pacijenta i stepena kontrole simptoma.
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Prekid terapije obično rezultuje povratkom na povećane koncentracije slobodnog IgE i povezanih simptoma. Koncentracije ukupnog IgE povećane su tokom lečenja i na tom nivou se održavaju i godinu dana posle prekida primene terapije. Iz tog razloga, ponovljeno određivanje koncentracija IgE tokom primene terapije leka Xolair ne može se koristiti kao parametar za određivanje doze. Određivanje doze nakon prekida primene terapije koja je trajala manje od godinu dana, mora biti zasnovano na koncentracijama IgE u serumu pri inicijalnom određivanju doze. Ukupne koncentracije IgE u serumu se mogu ponovo utvrditi radi određivanja doze ako je lečenje bilo prekinuto 1 godinu ili duže.
Doze se moraju prilagoditi pri značajnoj promeni telesne mase pacijenta (videti tabele 2 i 3).
Hronična spontana urtikarija (HSU)
Preporučena doza je 300 mg supkutanom injekcijom svake četiri nedelje.
Lekarima koji propisuju lek savetuje se da periodično ponovo procene potrebu za nastavkom terapije. Iskustva iz kliničkih ispitivanja sa dugotrajnim lečenjem dužim od 6 meseci u ovoj indikaciji su ograničena.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (65 godina i stariji)
Postoje ograničeni podaci o upotrebi leka Xolair kod pacijenata starijih od 65 godina, ali nema dokaza da je kod starijih pacijenata neophodno drugačije doziranje u odnosu na mlađe odrasle pacijente.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega
Ne postoje studije o efektu oštećenja funkcije bubrega ili jetre na farmakokinetiku leka Xolair. Pri kliničkim dozama, retikuloendotelni sistem (RES) kontroliše klirens omalizumaba i zbog toga je malo verovatno da će
biti promenjen usled oštećenja funkcije bubrega ili jetre. Iako se ne preporučuje posebno prilagođavanje doze za ove pacijente, lek Xolair bi trebalo oprezno primenjivati (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Kod alergijske astme, bezbednost i efikasnost leka Xolair nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 6 godina. Nema dostupnih podataka.
Kod HRS sa NP, bezbednost i efikasnost leka Xolair nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 18 godina. Kod hronične spontane urtikarije, bezbednost i efikasnost leka Xolair nije ustanovljena kod pacijenata mlađih od 12 godina.
Način primene
Lek se primenjuje isključivo supkutano. Lek Xolair se ne sme primenjivati intravenskim ili intramuskularnim putem.
Doze veće od 150 mg (Tabela 1) se moraju dati na dva ili više injekcionih mesta.
Pacijenti koji tokom istorije bolesti nisu imali anafilaktičke reakcije, mogu sami sebi primeniti lek Xolair ili im ga mogu primeniti oni koji se o njima brinu od 4. doze pa nadalje ako lekar utvrdi da je to prihvatljivo (videti odeljak 4.4). Pacijenti ili oni koji se brinu o pacijentima moraju biti podučeni o pravilnoj tehnici primene injekcija i prepoznavanju ranih znakova i simptoma ozbiljne alergijske reakcije.
Pacijentima ili onima koji se brinu o pacijentima treba da se naglasi da primene celokupnu količinu leka Xolair prema instrukcijama datim u Uputstvu za lek.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Sledljivost
Radi poboljšanja sledljivosti bioloških medicinskih proizvoda, ime leka i serija primenjenog leka treba da budu jasno zabeleženi.
Opšte
Lek Xolair nije indikovan u terapiji akutnog napada astme, akutnog bronhospazma ili status astmatikusa.
Lek Xolair nije ispitivan kod pacijenata sa hiperimunoglobulin E sindromom, alergijskim oblikom bronhopulmonalne aspergiloze ili za prevenciju anafilaktičkih reakcija, uključujući one izazvane alergijom na hranu, atopijskim dermatitisom ili alergijskim rinitisom. Lek Xolair nije indikovan za terapiju ovih stanja.
Lek Xolair nije ispitivan kod pacijenata sa autoimunskim bolestima, stanjima posredovanim imunskim kompleksima ili sa već postojećim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (videti odeljak 4.2). Zbog toga se kod ove populacije pacijenata lek Xolair mora oprezno primenjivati.
Nakon započinjanja terapije lekom Xolair, nije preporučljiv nagli prekid terapije sistemskim kortikosteroidima ili inhalacionim kortikosteroidima kod alergijske astme i HRS sa NP. Smanjenje doze kortikosteroida treba sprovoditi pod lekarskim nadzorom i može zahtevati postepeno smanjivanje doze.
Poremećaji imunskog sistema
Alergijske reakcije tipa I
Primenom omalizumaba mogu se javiti sistemske ili lokalne alergijske reakcije tipa I, uključujući anafilaksu i anafilaktički šok, čak i posle dužeg perioda primene terapije. Ipak, u većini slučajeva, ove reakcije javljale su se unutar 2 sata od primene prve injekcije i narednih injekcija leka Xolair, ali neke reakcije su se javile i
posle 2 sata od primene injekcije i čak nakon 24 sata od primene leka. Većina anafilaktičkih reakcija se javlja u toku primene prve 3 doze leka Xolair. Zbog toga, prve 3 doze leka Xolair se moraju primeniti od strane ili pod nadzorom zdravstvenog radnika. Anafilaksa u istoriji bolesti koja nije povezana sa omalizumabom može da bude faktor rizika za anafilaksu nakon primene leka Xolair. Zbog toga pacijentima koji su tokom istorije bolesti imali neku anafilaktičku reakciju, lek Xolair mora dati zdravstveni radnik koji treba uvek da ima lekove za lečenje anafilaktičkih reakcija dostupne za neposrednu primenu posle primene leka Xolair. Ako se javi anafilaktička ili druga ozbiljna alergijska reakcija, primena leka Xolair mora odmah da se prekine, i započne odgovarajuća medicinska terapija. Pacijentima treba reći da su ovakve reakcije moguće, i da će u
tim situacijama biti sprovedene sve neophodne medicinske mere u zbrinjavanju alergijskih reakcija.
Antitela na omalizumab su se javila kod malog broja pacijenata u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Nije dobro razjašnjen klinički značaj antitela na lek Xolair.
Serumska bolest
Serumska bolest i reakcije slične serumskoj bolesti, koje predstavljaju odloženu alergijsku reakciju tipa III, uočene su kod pacijenata koji su na terapiji humanim monoklonskim antitelima uključujući omalizumab.
Predloženi patofiziološki mehanizam uključuje stvaranje i taloženje imunskih kompleksa usled stvaranja antitela na omalizumab. Obično se javlja nakon 1 do 5 dana od primene prve doze ili ponovljenih injekcija kao i posle dugotrajne terapije. Simptomi koji ukazuju na serumsku bolest su artritis/artralgija, osip (urtikarija ili drugi oblici alergijskih reakcija), povišena telesna temperatura (groznica) i limfadenopatija. Antihistaminici i kortikosteroidi mogu da budu od koristi za prevenciju ili lečenje ovih poremećaja, a pacijente bi trebalo posavetovati da prijave bilo kakav sumnjivi simptom.
Churg-Strauss-ov sindrom i hipereozinofilni sindrom
Kod pacijenata sa teškim oblicima alergijske astme retko se može javiti hipereozinofilni sindrom ili alergijski eozinofilni granulomatozni vaskulitis (Churg-Strauss-ov sindrom). Ovi poremećaji leče se obično primenom sistemske kortikosteroidne terapije.
U retkim slučajevima, kod pacijenata koji uzimaju terapiju za lečenje astme, uključujući omalizumab, može se razviti sistemska eozinofilija i vaskulitis. Njihovo javljanje obično je vezano za smanjenje doza oralnih kortikosteroida.
Lekari uvek moraju imati u vidu da se kod ovih pacijenta mogu javiti izražena eozinofilija, vaskulitis sa osipom, pogoršanje plućne simptomatologije, abnormalnosti paranazalnih sinusa, srčani poremećaji i/ili neuropatije.
Prekid primene omalizumaba treba razmotriti kod svih teških slučajeva gore pomenutih poremećaja imunskog sistema.
Parazitske infekcije (helmintoze)
Koncentracije IgE mogu biti uključene u imunski odgovor koji prati pojedine parazitske infekcije. Kod pacijenata kod kojih je postojao hronično veliki rizik za razvoj parazitskih infekcija, u placebo kontrolisanom kliničkom ispitivanju pokazano je blago povećanje učestalosti infekcije sa omalizumabom, mada se klinički tok, težina i reagovanje na terapiju, nisu menjali. Učestalost parazitske infekcije u ukupnom kliničkom istraživanju, u kome nije planirano da se detektuju takve infekcije, iznosila je manje od 1 na 1000 pacijenata. Međutim, neophodan je oprez kod pacijenata sa većim rizikom za dobijanje parazitskih infekcija, prvenstveno onih koji putuju u endemična područja sa parazitskim infekcijama. Ako pacijenti ne reaguju na propisanu terapiju antihelminticima, treba razmotriti prekid terapije lekom Xolair.
Osobe osetljive na lateks
Poklopac igle napunjenog injekcionog šprica, koji se može ukloniti, sadrži derivat prirodnog gumenog
lateksa. Prirodni gumeni lateks još uvek nije otkriven u poklopcu koji se može ukloniti. Ipak, primena leka Xolair rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu kod pacijenata osetljivih na lateks nije ispitivana, pa postoji potencijalni rizik od reakcija preosetljivosti koji se ne može u potpunosti isključiti.
S obzirom da IgE može da učestvuje u imunskom odgovoru na neke infekcije helmintima, lek Xolair može indirektno da smanji efikasnost leka koji se koristi u terapiji infekcije helmintima ili drugih parazitskih infekcija (videti odeljak 4.4).
U metabolizmu omalizumaba ne učestvuju enzimi citohroma P450, nisu uključeni mehanizmi aktivnog transporta, niti se lek vezuje za proteine. Zbog toga je mali potencijal za razvoj interakcija sa drugim lekovima. Nisu sprovedene studije o interakcijama leka Xolair sa drugim lekovima ili vakcinama. Ne postoji nijedan farmakološki razlog koji bi ukazao da se mogu očekivati interakcije između omalizumaba i uobičajeno propisivanih lekova za lečenje alergijske astme ili HRS sa NP ili HSU.
Alergijska astma
Tokom kliničkih studija lek Xolair je često primenjivan istovremeno sa inhalacionim i oralnim kortikosteroidima, inhalacionim, kratko- i dugodelujućim beta-agonistima, modifikatorima leukotriena, teofilinom i oralnim antihistaminicima. Nema indikacija da je bezbednost leka Xolair promenjena upotrebom uobičajene terapije za lečenje astme. Dostupni su ograničeni podaci o upotrebi leka Xolair u kombinaciji sa specifičnom imunoterapijom (terapija hiposenzibilizacije). U kliničkim ispitivanjima gde je lek Xolair primenjivan istovremeno sa imunskom terapijom, nije utvrđena razlika u efikasnosti i bezbednosti leka Xolair u kombinaciji sa specifičnom imunskom terapijom u odnosu na to kada se lek Xolair primenjuje sam.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima lek Xolair je primenjen u kombinaciji sa intranazalnim sprejem mometazona prema protokolu. Drugi istovremeno korišćeni lekovi su uključivali druge intranazalne kortikosteroide, bronhodilatatore, antihistaminike, antagoniste leukotrijenskih receptora, adrenergike/simpatomimetike i lokalne nazalne anestetike. Nije bilo naznaka da je bezbednost leka Xolair izmenjena istovremenom primenom uobičajeno primenjenih lekova.
Hronična spontana urtikarija (HSU)
U kliničkim ispitivanjima HSU, lek Xolair se primenjivao zajedno sa antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nije bilo dokaza da je bezbednost omalizumaba bila promenjena kada se koristio sa tim lekovima u odnosu na njegov poznati bezbednosni profil kod alergijske astme. Štaviše, populaciona farmakokinetička analiza nije pokazala nikakvo relevantno dejstvo H2 antihistaminika i antagonista leukotrijenskih receptora na farmakokinetiku omalizumaba (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja HSU uključivala su neke pacijente starosti od 12 do 17 godina koji su primali lek Xolair zajedno sa antihistaminicima (anti-H1, anti-H2) i antagonistima leukotrijenskih receptora. Nisu sprovedena ispitivanja kod dece mlađe od 12 godina.
Trudnoća
Ograničena količina podataka o trudnicama (između 300-1000 trudnoća) na osnovu registra trudnoća i postmarketinškog spontanog prijavljivanja, ukazuje da nema malformativne ili feto/neonatalne toksičnosti. Prospektivna studija registra trudnoća (EXPECT) sa 250 trudnica sa astmom izloženih leku Xolair je pokazala sličnu prevalencu za opsežne kongenitalne anomalije (8,1% vs. 8,9%) između EXPECT-a i odgovarajućih
pacijenata u pogledu bolesti (umerena i teška astma). Metodološka ograničenost studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.
Omalizumab prolazi kroz placentu. Ipak, studije na životinjama nisu pokazale ni direktne niti indirektne štetne efekte na reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3).
Kod nečovekolikih primata omalizumab je izazvao pad broja trombocita koji je bio u direktnoj vezi sa životnom dobi, a mlađe životinje ispoljile su znatno veću osetljivost (videti odeljak 5.3).
Ako je klinički opravdano, primena leka Xolair se može razmotriti tokom trudnoće. Dojenje
Imunoglobulini G (IgG) su prisutni u majčinom mleku i zbog toga se očekuje da će omalizumab biti prisutan i u majčinom mleku. Dostupni podaci kod nečovekolikih primata pokazuju da se omalizumab izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).
U studiju EXPECT, bilo je uključeno 154 odojčeta koji su bili na terapiji lekom Xolair tokom trudnoće i tokom dojenja i nije ukazala na neželjena dejstva kod odojčeta. Metodološka ograničenost studije, uključujući malu veličinu uzorka i ne-randomizovani dizajn, mogu da utiču na interpretaciju podataka.
Oralno primenjeni, proteini imunoglobulina G podležu intestinalnoj proteolizi i imaju slabu bioraspoloživost. Nisu očekivani efekti na novorođenče/odojče koje je dojeno. Posledično, ako je klinički opravdano, primena leka Xolair se može razmotriti tokom dojenja.
Plodnost
Nema podataka o uticaju omalizumaba na plodnost kod ljudi. U specifično dizajniranim nekliničkim ispitivanjima plodnosti, kod nečovekolikih primata, uključujući studije parenja, nije zabeležen poremećaj plodnosti kod ženki i mužjaka posle ponovljenog doziranja sa lekom omalizumab do 75 mg/ kg. Štaviše, nisu zabeleženi genotoksični efekti u posebnoj nekliničkoj studiji genotoksičnosti.
Lek Xolair nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama.
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Sažetak bezbednosnog profila
Tokom kliničkih studija kod odraslih pacijenata i adolescenata uzrasta 12 godina i starijih sa alergijskom astmom, najčešće prijavljene neželjene reakcije su bile glavobolja i reakcije na mestu primene, uključujući bol na mestu primene, otok, crvenilo i svrab. U kliničkim studijama kod dece uzrasta 6 do < 12 godina, najčešće prijavljivane neželjene reakcije bile su glavobolja, pireksija i bol u gornjem delu stomaka. Većina reakcija su bile blage ili umerene po težini. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata uzrasta ≥18 godina sa HRS sa NP, najčešće prijavljivane neželjene reakcije su bile glavobolja, vrtoglavica, artralgija, bol u gornjem delu trbuha i reakcija na mestu primene injekcije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U Tabeli 4 navedene su neželjene reakcije prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i učestalosti, zabeležene u kliničkim ispitivanjima na celoj populaciji sa alergijskom astmom i HRS sa NP tretiranoj lekom Xolair. U okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane po opadajućoj težini. Kategorije učestalosti su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100),
retko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma retko (<1/10000). Reakcije koji su zabeležene u post-marketinškom iskustvu su navedene kao nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 4. Neželjene reakcije kod alergijske astme i HRS sa NP
| Infekcije i infestacijePovremeno Retko | Faringitis Parazitske infekcije |
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaNepoznato | Idiopatska trombocitopenija, uključujući teške slučajeve |
| Poremećaji imunskog sistemaRetko Nepoznato | Anafilaktička reakcija, druga ozbiljna alergijska stanja, razvoj antiomalizumab antitelaSerumska bolest, može uključiti povišenu telesnu temperaturu (groznicu) i limfadenopatiju |
| Poremećaji nervnog sistemaČesto Povremeno | Glavobolja*Sinkopa, parestezije, pospanost, vrtoglavica# |
| Vaskularni poremećajiPovremeno | Posturalna hipotenzija, naleti crvenila praćeni osećajem toplote |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPovremeno Retko Nepoznato | Alergijski bronhospazam, kašalj Edem larinksaAlergijski granulomatozni vaskulitis (npr.Churg-Strauss-ov sindrom) |
| Gastrointestinalni poremećajiČesto Povremeno | Bol u gornjem delu stomaka**, #Znaci i simptomi dispepsije, dijareja, mučnina |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaPovremeno Retko Nepoznato | Fotosenzibilnost, urtikarija, osip, svrab AngioedemAlopecija |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkivaČesto Retko Nepoznato | Artralgija†Sistemski lupus eritematozus (SLE) Mialgija, otok zglobova |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneVeoma često ČestoPovremeno | Pireksija**Reakcije na mestu primene kao što su: otok, crvenilo, bol, svrabSimptomi slični gripu, otok gornjih ekstremiteta, povećanje telesne mase, umor |
*: Veoma često kod dece uzrasta 6 do < 12 godina
**: Kod dece uzrasta 6 do < 12 godina
#: Često u ispitivanjima sa nazalnim polipima
†: Nepoznato u ispitivanjima sa alergijskom astmom
Hronična spontana urtikarija (HSU)
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost i podnošljivost omalizumaba ispitivane su sa dozama od 75 mg, 150 mg i 300 mg svake četiri nedelje kod 975 pacijenata sa HSU, od kojih je 242 primalo placebo. Ukupno je 733 pacijenata bilo lečeno omalizumabom do 12 nedelja, a 490 pacijenata do 24 nedelje. Od njih, 412 pacijenata je bilo lečeno do 12 nedelja, a 333 pacijenata je bilo lečeno do 24 nedelje dozom od 300 mg.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Posebna tabela (Tabela 5) navodi neželjene reakcije za indikaciju HSU koje su bile rezultat razlika u dozama i među lečenim populacijama (sa značajno različitim faktorima rizika, komorbiditetima, istovremeno primenjivanim lekovima i starosti [npr. ispitivanja astme su uključivala decu starosti od 6-12 godina]).
Tabela 5 navodi neželjene reakcije (događaje koji se javljaju kod ≥1% pacijenata u bilo kojoj terapijskoj grupi i ≥2% češće u bilo kojoj terapijskoj grupi koja je primala omalizumab u odnosu na placebo (nakon medicinske revizije) zabeležene sa 300 mg u tri objedinjena ispitivanja faze III. Navedene neželjene reakcije podeljene su u dve grupe: one uočene u 12-nedeljnom i one uočene u 24-nedeljnom periodu lečenja.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji organskih sistema po MedDRA. U okviru svakog organskog sistema neželjene reakcije su navedene po učestalosti, počevši od najučestalijih. Odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku neželjenu reakciju zasnivaju se na sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); povremeno (≥1/1000 i <1/100); retko (≥1/10000 i <1/1000); veoma retko (<1/10000) i nepoznato (ne može se proceniti iz dostupnih podataka).
Tabela 5. Neželjene reakcije iz objedinjene baze bezbednosnih podataka o HSU (od 1. dana do
24. nedelje) sa 300 mg omalizumaba
1., 2. i 3. ispitivanje omalizumaba objedinjeno Kategorija učestalosti
12-nedeljno
Infekcije i infestacije
Placebo N=242 300 mg N=412
Sinuzitis 5 (2,1%) 20 (4,9%) Često
Poremećaji nervnog sistema
Glavobolja 7 (2,9%) 25 (6,1%) Često
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Artralgija 1 (0,4%) 12 (2,9%) Često
Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene
Reakcije na mestu
primljene injekcije* 2 (0,8%) 11 (2,7%) Često
-
i 3. ispitivanje omalizumaba objedinjeno Kategorija učestalosti
Placebo N=163 300 mg N=333 5 (3,1%) 19 (5,7%) Često 24-nedeljno
Infekcije i infestacije
Infekcija gornjeg dela respiratornog trakta
* Uprkos tome što ne pokazuju razliku od 2% u odnosu na placebo, reakcije na mestu primene injekcije bile su uključene budući da se za sve slučajeve procenilo da su uzročno povezani sa ispitivanim lekom
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji imunskog sistema
Za detaljnije informacije videti odeljak 4.4.
Anafilaksa
Anafilaktičke reakcije su bile retke u kliničkim studijama. Ipak, u post-marketinškim podacima, koji su sledili nakon kumulativnog ispitivanja baze bezbednosnih podataka, je zabeleženo ukupno 898 slučajeva anafilakse. Na osnovu procene izloženosti 566 923 pacijent/terapija/godina, utvrđeno je da je stopa prijavljivanja približno 0,20%.
Arterijski tromboembolijski događaji (ATD)
U kontrolisanim kliničkim studijama i tokom privremenih analiza posmatranog ispitivanja primećen je numerički disbalans arterijskih tromboembolijskih događaja. Definicija kompozitnih mera ishoda ATD je uključivala moždani udar, prolazni ishemijski napad, infarkt miokarda, nestabilnu anginu i kardiovaskularnu smrt (uključujući smrt nepoznatog uzroka). U završnoj analizi posmatranog ispitivanja, stopa ATD-a na 1000 pacijent-godina bila je 7,52 (115/15 286 pacijent-godina) za pacijente lečene lekom Xolair i 5,12 (51/9963 pacijent-godina) za kontrolne pacijente. U multivarijantnoj analizi uz kontrolu dostupnih početnih faktora kardiovaskularnog rizika, odnos štetnosti bio je 1,32 (95%-tni interval pouzdanosti 0,91-1,91). U odvojenoj analizi objedinjenih kliničkih ispitivanja, koja je uključivala sva randomizovana, dvostruko slepa, placebom kontrolisana klinička ispitivanja koja su trajala 8 ili više nedelja, stopa ATD-a na 1000 pacijent- godina bila je 2,69 (5/1856 pacijent-godina) za pacijente lečene lekom Xolair i 2,38 (4/1680 pacijent-godina) za pacijente koji su dobijali placebo (odnos stopa 1,13, 95%-tni interval pouzdanosti 0,24-5,71).
Trombociti
Tokom kliničkih ispitivanja kod nekoliko pacijenata zapažen je broj trombocita ispod donje granice normalnih laboratorijskih vrednosti. Nijedna od ovih promena nije bila povezana sa krvarenjem ili smanjenjem nivoa hemoglobina. Nije utvrđeno postojanje stalnog pada broja trombocita kod ljudi (pacijenti uzrasta iznad 6 godina), kao što je zabeleženo u ispitivanjima na primatima (videti odeljak 5.3), iako su zabeleženi izolovani slučajevi idiopatskih trombocitopenija opisanih u post-marketinškom ispitivanju uključujući teške slučajeve.
Parazitske infekcije
Kod pacijenata sa hroničnim visokim rizikom od infekcije helmintima, u placebo-kontrolisanoj studiji zabeleženo je blago povećanje broja infekcija kod primene omalizumaba koje nije bilo statistički značajno. Tok, težina i odgovor na terapiju infekcije su bili nepromenjeni (videti odeljak 4.4).
Sistemski lupus eritematozus
U kliničkim studijama i postmarketinškom ispitivanju su prijavljivani slučajevi sistemskog lupus eritematozusa (SLE) kod pacijenata sa umerenom do teškom astom i HSU. Patogeneza SLE nije u potpunosti razjašnjena.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Maksimalna podnošljiva doza leka Xolair nije određena. Jednokratna intravenska doza do 4000 mg data je pacijentima bez dokazane dozno zavisne toksičnosti. Najviša kumulativna doza od 44000 mg data pacijentima u toku perioda od 20 nedelja nije dovela do bilo kakvih akutnih neželjenih efekata.
Kada se sumnja na predoziranje, pacijent se mora pratiti na bilo koje neuobičajene znake ili simptome. Lečenje mora biti adekvatno započeto i vođeno.
Farmakološki podaci - Xolair 150mg/mL
Farmakoterapijska grupa: ostali lekovi za sistemsku primenu u opstruktivnim plućnim bolestima
ATC šifra: R03DX05
Omalizumab je rekombinantno, humanizovano monoklonsko antitelo poreklom iz DNK koje se selektivno vezuje za humani imunoglobulin E (IgE). Antitelo je IgG1 kapa sa humanom osnovom, dok je regija koja određuje komplementarnost i vezuje se za IgE dobijena iz mišjeg matičnog antitela.
Alergijska astma i hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Mehanizam delovanja
Omalizumab se vezuje za IgE i sprečava vezivanje IgE za FcεRI (receptor sa velikim afinitetom za IgE) na bazofilima i mastocitima, dovodeći tako do smanjenja vrednosti slobodnog IgE koji je glavni okidač alergijske kaskade. Kod lečenja subjekata sa atopijom omalizumabom došlo je do značajne nishodne regulacije FcεRI receptora na bazofilima. Terapija lekom Xolair inhibira inflamaciju posredovanu IgE-om, što je dokazano redukovanim eozinofilima u krvi i tkivu i smanjenjem medijatora inflamacije, uključujući IL-4, IL-5 i IL-13 od urođenih, adaptivnih i ne-imunskih ćelija.
Farmakodinamska dejstva Alergijska astma
U in vitro uslovima kod subjekata koji su tretirani lekom Xolair došlo je do smanjenja količine histamina oslobođenog iz bazofila, posle stimulacije alergenom za oko 90% u poređenju sa vrednostima pre primene leka.
U kliničkim studijama kod pacijenata sa alergijskom astmom, vrednosti serumskog slobodnog IgE koje su dozno-zavisne, su snižene u toku jednog sata od prve doze i održavaju se i između doza. Posle jedne godine od prekida primene leka Xolair, vrednosti IgE su se vratile na vrednosti pre lečenja bez zabeleženog skoka u nivou IgE posle potpune eliminacije leka.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa HRS sa NP, terapija lekom Xolair je dovela do smanjenja serumskog IgE (približno 95%) i povećanja ukupne koncentracije IgE u serumu, na sličan opseg koji je zapažen kod pacijenata sa alergijskom astmom. Ukupne koncentracije u serumu se povećavaju zbog formiranja kompleksa omalizumab-IgE koji imaju sporiju stopu eliminacije u poređenju sa slobodnim IgE.
Hronična spontana urtikarija (HSU)
Mehanizam dejstva
Omalizumab se veže za IgE i smanjuje vrednosti slobodnog IgE. Posledično tome, dolazi do nishodne regulacije IgE receptora (FcεRI) na ćelijama. Nije potpuno jasno kako to rezultuje poboljšanjem simptoma HSU.
Farmakodinamska dejstva
U kliničkim studijama kod pacijenata sa HSU najveća supresija slobodnog IgE-a bila je uočena 3 dana nakon prve supkutane doze. Nakon ponovnog doziranja jednom u svake 4 nedelje vrednosti slobodnog IgE u serumu pre doze su ostale stabilne između 12 i 24 nedelje lečenja. Nakon prekida primene leka Xolair, vrednosti slobodnog IgE su se povećale prema vrednostima pre lečenja tokom 16-nedeljnog perioda praćenja bez terapije.
Klinička efikasnost i bezbednost
Alergijska astma
Odrasli i adolescenti ≥ 12 godina starosti
Efikasnost i bezbednost primene leka Xolair prikazana je u dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je trajala 28 nedelja i uključila 419 pacijenata sa teškom alergijskom astmom (studija 1) uzrasta od 12
do 79 godina, sa redukovanom plućnom funkcijom (FEV1, očekivano 40%-80%) i slabom kontrolom simptoma astme uprkos primeni velikih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-delujućih beta2-agonista. Izabrani pacijenti su imali učestale egzacerbacije astme koje su zahtevale primenu sistemskih kortikosteroida, ili su morali da budu hospitalizovani, ili su bili primljeni na urgentni tretman zbog teške egzacerbacije astme u toku prethodnih godinu dana uprkos kontinuiranoj primeni velikih doza inhalacionih kortikosteroida i dugo-delujućih beta2-agonista. Supkutane injekcije leka Xolair ili placebo, uvedene su kao dopunska terapija uz > 1000 mikrograma beklometazon dipropionata (ili analognog preparata) i dugo- delujućeg beta2-agonista. Dozvoljena je bila i terapija održavanja oralnim kortikosteroidima, teofilinom i modifikatorima leukotriena (zastupljena kod 22%, 27% i 35% ispitanika).
Ciljni parametar za procenu efikasnosti terapije bila je učestalost egzacerbacija astmatičnih napada koja je zahtevala primenu sistemskih kortikosteroida. Omalizumab je smanjio učestalost egzacerbacija astme za 19% (p=0,153). Dalja procena pokazala je da je ovaj lek Xolair statistički značajno (p<0,05) umanjio teške egzacerbacije (kod pacijenata kod kojih je plućna funkcija bila redukovana ispod 60% od normalne i koji su primali sistemske kortikosteroide) i smanjena je potreba za hitnim posetama lekaru zbog astme (učestalim hospitalizacijama, boravcima u jedinicama intenzivne nege ili vanrednim posetama lekaru) i dobra efikasnost tretmana po proceni lekara je dovela do poboljšanja života pacijenata AQL (engl. Asthma-related Quality of Life), simptoma astme i funkcije pluća.
Analiza po podgrupama pokazala je da kod ispitanika sa početnim koncentracijama IgE ≥ 76 i.j./mL verovatno postoji klinički značajna korist od leka Xolair. U studiji 1 lek Xolair je smanjio učestalost egzacerbacija astme za 40% (p=0,002). Dodatno, još pacijenata je imalo klinički značajan odgovor kod populacije sa IgE ≥76 i.j./mL u sprovođenju programa tretmana teške astme sa lekom Xolair. Tabela 5 prikazuje rezultate kod učesnika u studiji 1.
Tabela 6. Rezultati studije 1
Ukupan broj učesnika u studiji 1
Egzacerbacije astme
Xolair (N=209)
Placebo (N=210)
Učestalost tokom perioda od 28 nedelja
% redukcije, p-vrednost
0,74 0,92
19,4%, p = 0,153
Teške egzacerbacije astme
Učestalost tokom perioda od 28 nedelja
% redukcije, p-vrednost
0,24 0,48
50,1%, p = 0,002
Hitne posete lekaru
Učestalost tokom perioda od 28 nedelja
% redukcije, vrednost p
0,24 0,43
43,9%, p = 0,038
Opšta ocena lekara o efikasnosti terapije
% sa pozitivnim terapijskim odgovorom* p-vrednost **
Poboljšanje AQL
% pacijenata sa ≥ 0,5 poboljšanjem p-vrednost
60,5% 42,8%
< 0,001
60,8% 47,8%
0,008
* značajno poboljšanje ili potpuna kontrola simptoma
** p-vrednost za ukupnu raspodelu efikasnosti
U studiji 2 procenjena je efikasnost i bezbednost primene leka Xolair u populaciji od 312 pacijenata sa teškom alergijskom astmom koji odgovaraju populaciji iz studije 1. U ovom otvorenom ispitivanju, kod 61%
pacijenata ostvareno je klinički značajno smanjenje učestalosti egzacerbacija astme u poređenju samo sa primenom uobičajenih lekova protiv astme.
Sprovedene su i 4 dodatne, obimne, placebom kontrolisane studije u kojima je procenjivana efikasnost i bezbednost leka Xolair koji je primenjivan u periodu od 28 do 52 nedelje i koje su uključile 1722 odrasle osobe i adolescenta (studije 3, 4, 5, 6) sa dugotrajnom perzistentnom astmom. Većina pacijenata nije adekvatno kontrolisana, ali su istovremeno primali manje doze uobičajenih lekova za terapiju astme nego pacijenti u studijama 1 i 2. U ispitivanjima 3-5 ciljni parametar je bila egzacerbacija bolesti, dok je studija 6 primarno procenjivala uštedu inhalacionih kortikosteroida.
U studijama 3, 4 i 5 kod pacijenata koji su primali lek Xolair zabeleženo je smanjenje učestalosti egzacerbacija astme od 37,5% (p=0,027), 40,3% (p<0,001) i 57,6% (p<0,001) u poređenju sa placebom.
U studiji 6, kod pacijenata sa veoma teškim oblikom alergijske astme, primenom leka Xolair, bilo je moguće smanjiti uobičajenu dozu flutikazona na ≤ 500 mikrograma/dan bez nepovoljnog efekta na kontrolu astme (60,3%) u poređenju sa placebo grupom (45,8%, p<0,05).
Ukupan kvalitet života procenjivan je Juniperovim upitnikom (engl. Juniper Asthma-related Quality of Life Questionnaire). U svih šest studija dokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života od početka studije kod pacijenata koji su dobijali lek Xolair u odnosu na grupu koja je primala placebo.
Opšta ocena lekara o efikasnosti terapije:
Opšta procena lekara izvedena u pet od navedenih studija bila je jasna mera u postupcima lekara za kontrolu astme. Lekari su uzimali u obzir vrednosti PEF (engl. peak expiratory flow), simptome u toku dana i noći, upotrebljene lekove, spirometriju i egzacerbacije. U svih pet studija zabeležen je značajno veći broj pacijenata koji su tretirani lekom Xolair i kod kojih je postignuto ili značajno poboljšanje ili potpuna kontrola astme u poređenju sa placebo pacijentima.
Deca 6 do < 12 godina starosti
Osnovni podaci o efikasnosti i bezbednosti leka Xolair u grupi uzrasta 6 do < 12 godina potiču iz jedne randomizovane, dvostruko-slepe, placebo kontrolisane, multicentrične studije (studija 7).
Studija 7 je placebo kontrolisana studija koja uključuje specifičnu podgrupu (N=235) pacijenata kao što je definisano u sadašnjoj indikaciji, koja je na terapiji velikim dozama inhalacionih kortikosteroida (≥500 mikrograma/dan ekvivalenta flutikazona) uz dodatnu primenu dugo-delujućih beta agonista.
Klinički značajna egzacerbacija je definisana kao pogoršanje simptoma astme, po kliničkoj proceni istraživača, koja zahteva dupliranje početnih doza inhalacionih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana i/ili upotrebljenih sistemskih (oralnih ili intravenskih) kortikosteroida tokom najmanje 3 dana terapije.
U specifičnoj podgrupi pacijenata na velikim dozama inhalacionih kortikosteroida, grupa sa omalizumabom je imala statistički značajno manju stopu klinički značajne egzacerbacije astme u odnosu na grupu sa placebom. U 24. nedelji, razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 34% (odnos stopa 0,662,
p=0,047) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo. U drugom dvostruko-slepom 28-nedeljnom terapijskom periodu razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 63% (odnos stopa 0,37, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na placebo.
Tokom 52–nedeljnog dvostruko-slepog terapijskog perioda (uključujući 24-nedeljnu fazu fiksne doze sterioda i 28-nedeljnu fazu podešavanja doze sterioda) razlika u stopi između terapijskih grupa je prikazana kao smanjenje za 50% (odnos stopa 0,504, p<0,001) kod pacijenata na omalizumabu u odnosu na egzacerbacije.
Grupa na omalizumabu je pokazala veće smanjenje upotrebe beta-agonista u odnosu na placebo grupu, na kraju 52-nedeljnog terapijskog perioda, mada razlika između terapijskih grupa nije statistički značajna. Za globalnu procenu efektivnosti terapije na kraju 52-nedeljnog dvostruko-slepog terapijskog perioda u podgrupi teških pacijenata sa velikim dozama inhalacionih kortikosterioda i dugo-delujućim beta-agonistima, proporcija pacijenata rangiranih kao ''odlična'' efikasnost terapije bila je veća, a proporcija pacijenata
rangiranih kao ''umerena'' i ''slaba'' efikasnost terapije bila je manja u grupi sa omalizumabom u odnosu na placebo grupu; razlika između grupa je statistički značajna (p<0,001), dok nije bilo razlika u subjektivnoj oceni kvaliteta života između grupe pacijenata sa omalizumabom i placebom.
Hronični rinosinuzitis sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Bezbednost i efikasnost primene leka Xolair je procenjena u dva randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana ispitivanja kod pacijenata sa HRS sa NP (tabela 8). Pacijenti su supkutano primali lek Xolair ili placebo svake 2 ili 4 nedelje (videti odeljak 4.2). Svi pacijenti su primali osnovnu terapiju intranazalnim mometazonom tokom ispitivanja. Prethodna sinonazalna operacija ili prethodna primena sistemskih kortikosterioda nisu bile potrebne za uključivanje u studiju. Pacijenti su primali lek Xolair ili placebo tokom 24 nedelje sa 4-nedeljnim periodom praćenja. Demografske i početne karakteristike, uključujući alergijske komorbiditete, su opisane u tabeli 7.
Tabela 7 Demografski podaci i početne karakteristike ispitivanja sa nazalnim polipima
| Parametar | Ispitivanje nazalnih polipa 1 N=138 | Ispitivanje nazalnih polipa 2 N=127 |
| Srednja starost (godine) (SD) | 51,0 (13,2) | 50,1 (11,9) |
| % Muškaraca | 63,8 | 65,4 |
| Pacijenti koji su primenjivali sistemske kortikosteroide u prethodnoj godini (%) | 18,8 | 26,0 |
| Skor bilateralnih nazalnih polipa (NPS): srednja vrednost (SD), raspon 0-8 | 6,2 (1,0) | 6,3 (0,9) |
| Rezultat za nazalnu kongestiju (NCS): srednja vrednost (SD), raspon 0-3 | 2,4 (0,6) | 2,3 (0,7) |
| Skor za osećaj mirisa: srednja vrednost (SD), raspon 0-3 | 2,7 (0,7) | 2,7 (0,7) |
| Ukupni skor SNOT-22: srednja vrednost (SD) raspon 0-110 | 60,1 (17,7) | 59,5 (19,3) |
| Eozinofili u krvi (ćelije/mikrolitar): srednja vrednost (SD) | 346,1 (284,1) | 334,6 (187,6) |
| Ukupni IgE i.j./mL: srednja vrednost (SD) | 160,9 (139,6) | 190,2 (200,5) |
| Astma (%) | 53,6 | 60,6 |
| blaga (%) | 37,8 | 32,5 |
| umerena (%) | 58,1 | 58,4 |
| teška (%) | 4,1 | 9,1 |
| Respiratorna bolest pogoršana aspirinom (%) | 19,6 | 35,4 |
| Alergijski rinitis | 43,5 | 42,5 |
SD = standardna devijacija; SNOT-22 = upitnik za procenu 22 sinonazalna simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); IgE = imunoglobulin E; IU = internacionalne jedinice. Kod NPS-a, NCS-a i SNOT-22, veći rezultati ukazuju na veću težinu bolesti.
Ko-primarni parametri su bili skorovi bilateralnih nazalnih polipa (NPS, engl. Nasal polyps score) i prosečni dnevni skor za nazalnu kongestiju NCS (engl. Nasal congestion score) u 24. nedelji. U oba ispitivanja sa nazalnim polipima 1 i 2, pacijenti koji su primali lek Xolair su imali statistički značajno veća poboljšanja NPS-a i prosečnog nedeljnog NCS-a u 24. nedelji u odnosu na početak, u odnosu na pacijente koji su primali placebo. Rezultati ispitivanja nazalnih polipa 1 i 2 su prikazani u tabeli 8.
Tabela 8 Promena u kliničkim skorovima u 24. nedelji u odnosu na početne vrednosti u studiji 1 nazalnih polipa, studiji 2 nazalnih polipa i objedinjenim podacima
| Ispitivanje nazalnih polipa 1 | Ispitivanje nazalnih polipa 2 | Objedinjeni rezultati za nazalne polipe | ||||
| Placebo | Xolair | Placebo | Xolair | Placebo | Xolair | |
| N | 66 | 72 | 65 | 62 | 131 | 134 |
| Skor za nazalne | ||||||
| polipe (NPS) | ||||||
| Početna srednja | 6,32 | 6,19 | 6,09 | 6,44 | 6,21 | 6,31 |
| vrednost | ||||||
| LS srednja vred | nost 0,06 | -1,08 | -0,31 | -0,90 | -0,13 | -0,99 |
| promene u 24. nedelji | ||||||
| Razlika (95%) CI -1,14 (-1,59; -0,69) | -0,59 (-1,05; -0,12) | -0,86 (-1,18; -0,54) | ||||
| p-vrednost | <0,0001 | 0,0140 | <0,0001 | |||
| 7-dnevni prosek | ||||||
| dnevnog rezultata za | ||||||
| nazalnu kongestiju | ||||||
| Početna srednja | 2,46 | 2,40 | 2,29 | 2,26 | 2,38 | 2,34 |
| vrednost | ||||||
| LS srednja vred | nost -0,35 | -0,89 | -0,20 | -0,70 | -0,28 | -0,80 |
| promene u 24. nedelji | ||||||
| Razlika (95%) CI -0,55 (-0,84; -0,25) | -0,50 (-0,80; -0,19) | -0,52 (-0,73; -0,31) | ||||
| p-vrednosti | 0,0004 | 0,0017 | <0,0001 | |||
| TNSS | ||||||
| Početna srednja | 9,33 | 8,56 | 8,73 | 8,37 | 9,03 | 8,47 |
| vrednost | ||||||
| LS srednja vred | nost -1,06 | -2,97 | -0,44 | -2,53 | -0,77 | -2,75 |
| promene u 24. nedelji | ||||||
| Razlika (95%) | -1,91 (-2,85; -0,96) | -2,09 (-3,00; -1,18) | -1,98 (-2,63; -1,33) | |||
| p-vrednost | 0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| SNOT-22 | ||||||
| Početna srednja | 60,26 | 59,82 | 59,80 | 59,21 | 60,03 | 59,54 |
| vrednost | ||||||
| LS srednja vred | nost -8,58 | -24,70 | -6,55 | -21,59 | -7,73 | -23,10 |
| promene u 24. nedelji | ||||||
| Razlika (95%) | -16,12 (-21,86; -10,38) | -15,04 (-21,26; -8,82) | -15,36 (-19,57; -11,16) | |||
| p-vrednost | <0,0001 | <0,0001 | <0,0001 | |||
| (MID = 8,9) | ||||||
| UPSIT | ||||||
| Početna srednja | 13,56 12,78 | 13,27 12,87 | 13,41 12,82 | |||
| vrednost | ||||||
| LS srednja vred | nost 0,63 4,44 | 0,44 4,31 | 0,54 4,38 | |||
| promene u 24. nedelji | ||||||
| Razlika (95%) | 3,81 (1,38; 6,24) | 3,86 (1,57; 6,15) | 3,84 (2,17; 5,51) | |||
| p-vrednost | 0,0024 | 0,0011 | <0,0001 | |||
LS= metoda najmanjih kvadrata (engl. Least-square); CI = interval pouzdanosti; TNSS = ukupni skor za nazalne simptome (engl. Total nasal symptom score); SNOT-22 = upitnik za procenu 22 sinonazalna simptoma (engl. Sino-Nasal Outcome Test 22 Questionnaire); UPSIT = test prepoznavanja mirisa prema Univerzitetu u Pensilvaniji (engl. University of Pennsylvania Smell Identification Test); MID = minimalna važna razlika (engl. Minimal important difference).
Slika 1 Srednja vrednost promene skora za nazalnu kongestiju od početka i srednja vrednost promene skora za nazalne polipe od početka praćenja, prema grupi na terapiji u ispitivanju 1 i ispitivanju 2 nazalnih polipa
| 0,25 | Studija 1 / Placebo (N=66) | Studija 2 / Placebo (N=65) | 0,25 | Studija 1 / Placebo (N=66) | Studija 2 / Placebo (N=65) |
| Studija 1 / Omalizumab (N=72) | Studija 2 / Omalizumab (N=62) | Studija 1 / Omalizumab (N=72) | Studija 2 / Omalizumab (N=62) |
Srednja vrednost promene skora za nazalnu polipozu od početka
Srednja vrednost promene skora za nazalnu kongestiju od početka
0,00 0,00 -0,25 -0,25 -0,50 -0,50 -0,75 -0,75 -1,00 -1,00 -1,25Sekundarna analiza Primarna analiza
-1,25Sekundarna analiza
Primarna analiza
efikasnosti
efikasnosti
efikasnosti
efikasnosti
Početak 4 8 1216 20 24
Početak 4 8 12 16 20 24 Nedelja NedeljaU prethodno određenoj objedinjenoj analizi terapije za akutno ublažavanje simptoma (sistemski kortikosteroidi tokom ≥3 uzastopna dana ili nazalna polipektomija) tokom 24-nedeljnog perioda terapije, deo pacijenata kojima je bila potrebna terapija za akutno ublažavanje simptoma bio je manji kod onih koji su primali lek Xolair u poređenju sa onima koji su primali placebo (2,3% u odnosu na 6,2%). Razmera mogućnosti uzimanja terapije za akutno ublažavanje simptoma kod pacijenata koji su primali lek Xolair u poređenju sa onima koji su primali placebo bila je 0,38 (95% CI: 0,10; 1,49). Nije bilo prijavljenih sinonazalnih operacija ni u jednom ispitivanju.
Hronična spontana urtikarija(HSU)
Efikasnost i bezbednost leka Xolair su bile pokazane u dve randomizovane, placebom kontrolisane studije faze III (studija 1 i 2) kod pacijenata sa HSU koji su i dalje imali simptome iako su lečeni H1 antihistaminikom u odobrenoj dozi. Treća studija (studija 3) primarno je ocenjivala bezbednost leka Xolair kod pacijenata sa HSU koji su i dalje imali simptome iako su lečeni H1 antihistaminicima u dozi koja je bila do četiri puta veća od odobrene doze i H2 antihistaminikom i/ili terapijom antagonistom leukotrijenskih receptora. U te tri studije bilo je uključeno 975 pacijenata starosti od 12 do 75 godina (prosečna starost 42,3 godine; 39 pacijenata 12-17 godina, 54 pacijenata ≥65 godina; 259 muškaraca i 716 žena). Svi pacijenti su morali imati neodgovarajuću kontrolu simptoma, procenjenu nedeljnim rezultatom za aktivnost urtikarije (UAS7, engl. weekly urticaria activity score, raspon 0-42) od ≥16, i nedeljnim rezultatom za težinu svraba (koji je komponenta UAS7; raspon 0-21) od ≥8 tokom 7 dana pre randomizacije, upkos tome što su uzimali antihistaminik najmanje 2 nedelje pre toga.
U studijama 1 i 2 pacijenti su imali srednji nedeljni rezultat za težinu svraba između 13,7 i 14,5 na početku i srednji UAS7 rezultat od 29,5 odnosno 31,7.Pacijenti u studiji bezbednosti 3 su imali srednji nedeljni rezultat za težinu svraba od 13,8 i srednji UAS7 rezultat od 31,2 na početku. U sve tri studije pacijenti su prijavili primanje prosečno 4 do 6 lekova (uključujući H1 antihistaminike) za simptome HSU pre uključivanja u ispitivanje. Pacijenti su primali lek Xolair u dozi od 75 mg, 150 mg ili 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svake 4 nedelje tokom 24 nedelje u studiji 1 i tokom 12 nedelja u studiji 2, a 300 mg ili placebo supkutanom injekcijom svake 4 nedelje tokom 24 nedelje u studiji 3. Sve studije su imale 16-nedeljni period naknadnog praćenja bez lečenja.
Primarni cilj studije je bila promena od početne vrednosti do 12.nedelje u nedeljnom rezultatu za težinu svraba. Omalizumab u dozi od 300 mg je smanjio nedeljni rezultat za težinu svraba za 8,55, do 9,77 (p<0,0001) u poređenju sa smanjenjem od 3,63, do 5,14, za placebo (videti Tabelu 9). Statistički značajni rezultati su bili nadalje uočeni u broju osoba sa odgovorom UAS7≤6 (u 12. nedelji) kojih je bilo više u terapijskim grupama koje su primale 300 mg, sa rasponom od 52-66% (p<0,0001) u poređenju sa 11-19% za placebo grupe, a kompletan odgovor (UAS7=0) je postiglo 34-44% (p<0,0001) pacijenata lečenih dozom od 300 mg u poređenju sa 5-9% pacijenata u placebo grupama. Pacijenti u terapijskoj grupi koja je primala 300 mg postigli su najviši srednji udeo dana bez angioedema od 4. do 12. nedelje, (91,0-96,1%; p<0,001) u poređenju sa placebo grupama (88,1-89,2%). Srednja promena od početne vrednosti do 12. nedelje u ukupnom rezultatu dermatološkog indeksa kvaliteta života (DLQI) za terapijske grupe koje su primale 300 mg bila je veća (p<0,001) nego za placebo, sa poboljšanjem u rasponu od 9,7-10,3 poena u poređenju sa 5,1-6,1 poena za odgovarajuće placebo grupe.
Tabela 9. Promena od početne vrednosti do 12. nedelje u nedeljnom rezultatu za težinu svraba, studije
1, 2 i 3 (populacija mITT*)
Omalizumab
Studija 1
Placebo
300 mg
N 80 81
Srednja vrednost (SD) −3,63 (5,22) −9,40 (5,73)
Razlika u LS srednjim vrednostima u odnosu na placebo1
- −5,80
95% CI za razliku - −7,49,−4,10
P-vrednost u odnosu na placebo2 - <0,0001
Studija 2
N 79 79
Srednja vrednost (SD) −5,14 (5,58) −9,77 (5,95)
Razlika u LS srednjim vrednostima u odnosu na placebo1
- −4,81
95% CI za razliku - −6,49,−3,13
P-vrednost u odnosu na placebo2 - <0,0001
Studija 3
N 83 252
Srednja vrednost (SD) −4,01 (5,87) −8,55 (6,01)
Razlika u LS srednjim vrednostima u odnosu na placebo1
- -4,52
95% CI za razliku - −5,97, −3,08
P-vrednost u odnosu na placebo2 - <0,0001
*Modifikovana populacija sa namerom lečenja (engl. modified intent-to-treat -mITT): je uključivala sve pacijente koji su bili randomizovani i primili najmanje jednu dozu ispitivanog leka.
BOCF (engl. Baseline Observation Carried Forward – početno zapažanje preneseno nadalje) upotrebljen je za unos podataka koji nedostaju.
1 LS srednja vrednost (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata) bila je procenjena upotrebom
modela ANCOVA. Nivoi su bili početni nedeljni rezultat za težinu svraba (<13 vs. ≥13) i početna težina (<80 kg vs. ≥80 kg).
2 p-vrednost je izvedena iz ANCOVA t-testa.
Slika 2 pokazuje srednji nedeljni rezultat za težinu svraba tokom vremena u studiji 1. Srednji nedeljni rezultati za težinu svraba značajno su se smanjili, sa najvećim efektom oko 12. nedelje koji se održao tokom 24-nedeljnog perioda lečenja. Rezultati su bili slični u studiji 3.
U sve tri studije, srednji nedeljni rezultat za težinu svraba povećao se postepeno tokom 16-nedeljnog perioda naknadnog praćenja bez terapije, što je u skladu sa ponovnom pojavom simptoma. Srednje vrednosti na kraju perioda praćenja su bile slične onima u placebo grupi, ali niže nego odgovarajuće srednje početne vrednosti.
Slika 2: Srednji nedeljni rezultat za težinu svraba tokom vremena, studija 1 (mITT populacija)
Srednji nedeljni rezultat za težinu svraba
12. nedelja Primarni ciljni
parametar
15
10
5
Placebo
Omalizumab 300 mg
0
0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40
Primenjeni omalizumab ili placebo
Nedelja
BOCF=početno opažanje preneseno nadalje; mITT=modifikovana populacija sa namerom lečenja
Efikasnost nakon 24 nedelja lečenja
Mera postignute efikasnosti uočena u 24. nedelji lečenja bila je uporediva sa onom uočenom u 12. nedelji:
Za 300 mg, u studijama 1 i 3, srednje smanjenje u odnosu na početnu vrednost nedeljnog rezultata za težinu svraba bilo je 9,8 odnosno 8,6, udeo pacijenata sa UAS7≤6 je bio 61,7% odnosno 55,6%, a udeo pacijenata sa kompletnim odgovorom (UAS7=0) je bio 48,1% odnosno 42,5%, (za sve p<0,0001, u poređenju sa placebom).
Klinička iskustva sa ponovljenim lečenjem pacijenata omalizumabom su ograničena.
Podaci iz kliničkih studija na adolescentima (starosti od 12 do 17 godina) su uključivali ukupno 39 pacijenata, od kojih je 11 primalo dozu od 300 mg. Rezultati za 300 mg dostupni su za 9 pacijenata nakon 12 nedelja i za 6 pacijenata nakon 24 nedelje i pokazuju sličan odnos odgovora na lečenje omalizumabom u poređenju sa odraslom populacijom. Srednja promena u odnosu na početnu vrednost u nedeljnom rezultatu za težinu svraba je pokazala smanjenje od 8,25 nakon 12 nedelja i od 8,95 nakon 24 nedelje. Broj osoba sa odgovorom je bio: 33% nakon 12 nedelja i 67% nakon 24 nedelje za UAS7=0, i 56% nakon 12 nedelja i 67% nakon 24 nedelje za UAS7≤6.
Farmakokinetika omalizumaba ispitivana je kod odraslih pacijenata i adolescenata sa alergijskom astmom kao i kod odraslih pacijenata sa hroničnim rinosinuzitisom sa nazalnim polipima i odraslih i adolescenata sa hroničnom spontanom urtikarijom. Opšte farmakokinetičke karakteristike omalizumaba su slične u ovim populacijama pacijenata.
Resorpcija
Posle supkutane primene leka, omalizumab se resorbuje i prosečna apsolutna biološka raspoloživost je 62%. Posle jednokratne primene supkutane doze kod odraslih pacijenata i adolescenata sa astmom ili HSU, resorpcija omalizumaba je spora, maksimum koncentracije u serumu se postiže nakon 6-8 dana. Kod pacijenata sa astmom, posle višestrukog doziranja omalizumaba, PIK (površine ispod krive serumska koncentracija-vreme) od dana 0 do 14, u stanju ravnoteže su bile oko 6 puta veće nego nakon prve doze.
Pri dozama većim od 0,5 mg/kg farmakokinetika omalizumaba je linearna. Nakon doza od 75 mg, 150 mg ili 300 mg primenjenih svake 4 nedelje kod pacijenata sa HSU, minimalne koncentracije omalizumaba u serumu su se povećavale proporcionalno sa nivoom doze.
Primena leka Xolair koji se proizvodi u liofilizovanom obliku ili kao rastvor dovodi do sličnih profila koncentracije/vreme omalizumaba u serumu.
Distribucija
In vitro, omalizumab sa IgE formira komplekse ograničene veličine. Kompleksi koji se talože ili oni mase veće od 1 milion Daltona, nisu posmatrani u in vitro ili in vivo ispitivanjima. Na osnovu populacione farmakokinetike, raspodela omalizumaba je bila slična kod pacijenata sa alergijskom astmom i kod pacijenata sa HSU. Zabeleženi volumen distribucije kod pacijenata sa astmom posle supkutane primene leka je 78 ± 32 mL/kg.
Eliminacija
Klirens omalizumaba uključuje i klirens IgG, kao i klirens kompleksa u kome je IgE kao krajnji ligand specifično vezan. Eliminacija IgG putem jetre podrazumeva razgradnju u retikuloendotelnom sistemu i endotelnim ćelijama. Intaktni IgG takođe se izlučuje i putem žuči. Kod pacijenata sa astmom poluvreme eliminacije omalizumaba iz seruma je prosečno 26 dana sa očiglednim prosečnim klirensom 2,4 ± 1,1 mL/kg/dan. Povećanje telesne mase za dva puta dovelo je do udvostručavanja vrednosti prividnog klirensa.
Kod HSU pacijenata, na osnovu simulacije populacione farmakokinetike, poluvreme eliminacije omalizumaba iz seruma u stanju ravnoteže je prosečno 24 dana, sa očiglednim prosečnim klirensom 3,0 mL/kg/dan kod pacijenta od 80 kg težine.
Farmakokinetičke karakteristike u specifičnim grupama pacijenata
Uzrast, rasa/ etnička pripadnost, pol, indeks telesne mase
Pacijenti sa alergijskom astmom i hroničnim rinosinuzitisom sa nazalnim polipima (HRS sa NP)
Populaciona farmakokinetika leka Xolair je ispitivana radi procene uticaja demografskih karakteristika na lek. Analizom ograničenih podataka utvrđeno je da prilagođavanje doze nije potrebno bez obzira na uzrast (6-76 godina za pacijente sa alergijskom astmom; 18 do 75 godina za pacijente sa HRS sa NP), rasu, etničku pripadnost, pol ili indeks telesne mase (videti odeljak 4.2).
Pacijenti sa HSU
Efekti demografskih karakteristika i drugih faktora na izloženost omalizumabu procenjivani su na osnovu populacione farmakokinetike. Dodatno, mešoviti efekti su procenjivani analizom odnosa između koncentracija omalizumaba i kliničkih odgovora. Ove analize sugerišu da nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa HSU u odnosu na uzrast (12-75 godina), rasu, etničku pripadnost, pol, telesnu masu, indeks telesne mase, početnu vrednost IgE, anti-FcεRI antitela ili istovremenu upotrebu H2 antihistaminika ili antagonista leukotrijenskih receptora.
Oštećenje funkcije jetre ili bubrega
Nema farmakokinetičkih i farmakodinamskih podataka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (videti odeljak 4.2 i 4.4).
Farmaceutski podaci - Xolair 150mg/mL
L-arginin-hidrohlorid L-histidin-hidrohlorid L-histidin
Polisorbat 20 Voda za injekcije
15 meseci.
Rok upotrebe uključuje moguća odstupanja temperature. Lek se može čuvati na temperaturi od 25°C ukupno 4 sata. Ako je potrebno, lek je moguće vratiti u frižider radi kasnije primene, ali se ovo ne sme ponoviti više od jednog puta.
Čuvati u frižideru na temperaturi od 2ºC do 8ºC. Ne zamrzavati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti.
Unutrašnje pakovanje je jedan napunjen injekcioni špric od 1 mL (staklo tip I) sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg čelika 26G 1/2, zaštićen poklopcem sa sivim latex free bromobutil gumenim čepom obloženim smolom.
Intermedijerno pakovanje je plastična kadica pokrivena folijom u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric sa iglom.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan napunjeni injekcioni špric od 1 mL sa pričvršćenom iglom od nerđajućeg ćelika u intermedijernom pakovanju i Uputstvo za lek
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Lek Xolair, rastvor za injekciju, 150mg/1mL je upakovan u napunjeni injekcioni špric za pojedinačnu individualnu upotrebu. Špric treba izneti iz frižidera 20 minuta pre primene da bi dostigao sobnu temperaturu.
Instrukcije za odlaganje
Odložite iskorišćeni špric odmah u kontejner za oštre predmete.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.