HyQvia® 100mg/mL rastvor za infuziju

Supstituciona terapija kod odraslih osoba, dece i adolescenata (0 do18 godina) kod:

• Sindroma primarne imunodeficijencije (PID) sa narušenim stvaranjem antitela (videti odeljak 4.4).

• Sekundarnih imunodeficijencija (SID) kod pacijenata sa teškim ili ponavljajućim infekcijama, kod kojih lečenje antimikrobnim lekovima nije bilo delotvorno i koji imaju ili dokazan nedostatak stvaranja specifičnog antitela (PSAF)* ili nivo IgG u serumu <4 g/L.

  *PSAF (engl. proven specific antibody failure) = nemogućnost postizanja najmanje dvostrukog povećanja titra IgG antitela na vaccine sa polisaharidnim i polipeptidnim antigenima pneumokoka

  Imunomodularna terapija kod odraslih, dece i adolescenata (0 do 18 godina) kod:

  • pacijenata sa hroničnom inflamatornom demijelinizirajućom polineuropatijom (engl. Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy, CIDP), kao terapija održavanja nakon stabilizacije intravenskom terapijom (i.v. Ig).

Supstitucionu terapiju treba započeti i sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u terapiji Imunodeficijencije/CIDP.

Lek treba primeniti supkutano (s.c.). Doza i režim doziranja zavise od indikacije.

Doza će možda morati da se individualizuje za svakog pacijenta zavisno od farmakokinetike (FK) i kliničkog odgovora. Doza zasnovana na telesnoj masi može zahtevati prilagođavanje kod pacijenata sa premalom ili prekomernom telesnom masom. Stoga postoje sledeće smernice o režimu doziranja

Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije

Pacijenti koji nisu nikada ranije primali imunoglobuline

Doza koja je potrebna za postizanje najmanje koncentracije od 6 g/L iznosi 0,4 do0,8 g/kg telesne mase mesečno. Da bi se održalo postignuto stanje dinamičke ravnoteže, razmak između doziranja varira od 2 do 4 nedelje.

Najmanju koncentraciju IgG treba meriti i procenjivati zajedno sa incidencom infekcija. Da bi se smanjila stopa infekcija, može biti potrebno povećanje doze kako bi se dostigle veće najmanje koncentracije IgG (> 6 g/L).

Prilikom uvođenja terapije, preporučljivo je da se razmak između terapija za prve infuzije postepeno produžava sa doziranja jednom nedeljno do doziranja na svake 3 ili 4 nedelje. Ukupnu mesečnu dozu IG 10% treba primeniti u podeljenim dozama sa razmakom od jedne nedelje, dve nedelje između doza itd. u skladu sa planiranim intervalima terapije lekom HyQvia.

Pacijenti koji su ranije lečeni intravenskom primenom imunoglobulina (i.v. Ig)

Kod pacijenata koji su prešli direktno sa drugog i.v. Ig, ili koji su prethodno primili i.v. Ig dozu imunoglobulina koja je jasno dokumentovana, ovaj lek treba primeniti u istoj dozi i sa istom učestalošću kao i u prethodnoj i.v.Ig terapiji . Ukoliko su pacijenti prethodno bili na režimu doziranja sa razmakom od 3 nedelje, produžavanje razmaka na 4 nedelje se može postići primenom istih nedeljnih ekvivalenata.

Pacijenti koji su ranije lečeni supkutanom primenom imunoglobulina (s.c. Ig)

Početna doza leka je ista kao i kod s.c. Ig terapije, ali se može prilagoditi tako da se lek primenjuje na 3 ili 4 nedelje. Prva infuzija leka treba da bude primenjena nedelju dana nakon poslednje primene prethodne imunoglobulinske terapije.

Supstituciona terapija kod SID

Preporučena doza iznosi 0,2 do0,4 g/kg na svake tri do četiri nedelje.

Najmanje koncentracije IgG treba meriti i procenjivati zajedno sa incidencom infekcija. Dozu treba po potrebi prilagoditi kako bi se postigla optimalna zaštita od infekcija, a povećanje može biti potrebno kod pacijenata sa perzistirajućom infekcijom. Smanjenje doze treba razmotriti kada kod pacijenta ne dolazi do pojave infekcije.

Imunomodulatorna terapija kod CIDP

Pre započinjanja terapije lekom HyQvia, nedeljnu ekvivalentnu dozu treba izračunati deljenjem planirane doze sa intervalima između planiranih doza u nedeljama. Uobičajeni raspon intervala doziranja u primeni leka HyQvia je od 3 do 4 nedelje. Preporučena doza za supkutanu primenu je od 0,3 do 2,4 g/kg telesne težine mesečno, primenjeno u sklopu 1 ili 2 sesije, tokom 1 ili 2 dana.

Klinički odgovor pacijenta treba da bude primarni element koji se razmatra pri prilagođavanju doze. možda će biti potrebno da se doza prilagodi kako bi se postigao željeni klinički odgovor. U slučaju pogoršanja kliničkog stanja, doza se može povećati do maksimalne preporučene doze od 2,4 g/kg mesečno. Ako je kliničko stanje pacijenta stabilno, možda će biti potrebno da se periodično smanji doza kako bi se videlo da li je pacijentu još uvek potrebno lečenje IG terapijom.

Da bi se kod pacijenta osigurala podnošljivost leka, preporučuje se primena rasporeda titracije za postupno povećavanje doze sve dok se ne postigne puna doza. Tokom rasporeda titracije doze obavezno je pridržavati se izračunate doze leka HyQvia i preporučenih intervala između doza za prvu i drugu infuziju. U zavisnosti od odluke lekara koji vodi lečenje, kod pacijenata koji dobro podnesu prve 2 infuzije sledeće se infuzije mogu primeniti uz postupno povećavanje doza i intervala između doza, uzimajući u obzir volumen i ukupno vreme infuzije. Može se razmotriti ubrzano povećavanje doze ako pacijent podnosi volumene supkutane infuzije i prve 2 infuzije. Doze koje ne prelaze 0,4 g/kg mogu se primeniti bez titracije doze pod uslovom da pacijent dobro podnosi lek.

Pacijenti moraju primati stabilne doze* i.v. Ig-a. Pre započinjanja terapije lekom potrebno je izračunati nedeljnu ekvivalentnu dozu deljenjem poslednje doze i.v. Ig-a sa intervalom između doza i.v. Ig-a izraženim u nedeljama. Početna doza i učestalost doziranja jednake su onima koje su se koristile pri prethodnom lečenju i.v. Ig-om. Uobičajeni interval između doza leka HyQvia je 4 nedelje. Pacijentima s manjom učestalošću doziranja i.v. Ig-a (više od 4 nedelje) razmak između doza može se preinačiti u 4 nedelje uz održavanje iste mesečne ekvivalentne doze IgG-a.

Kao što je prikazano u donjoj tabeli, izračunatu jednu nedeljnu dozu (1. infuzija) potrebno je primeniti 2 nedelje nakon zadnje infuzije i.v. Ig-a. Jednu nedelju nakon prve doze leka potrebno je primeniti sljedeću nedeljnu ekvivalentnu dozu (2. infuzija). Razdoblje titracije doze može potrajati do 9 nedelja (Tabela 1), zavisno od razmaka između doza i podnošljivosti.

*(Varijacije intervala između doza koje nisu veće od ± 7 dana ili varijacije mesečne ekvivalentne doze koje nisu veće od ± 20% između infuzija IgG-kod pacijenata smatraju se stabilnom dozom).

*Prva infuzija počinje 2 nedelje nakon poslednje doze i.v. Ig-a.

Na bilo koji dan infuzije maksimalan volumen infuzije ne sme premašiti 1200 mL za pacijente telesne mase ≥ 40 kg ili 600 mL za < 40 kg. Pretpostavimo da se maksimalno dnevno ograničenje doze premaši ili da pacijent ne podnosi volumen infuzije. U tom slučaju doza se može podeliti na više dana uz 48 do 72 sata između doza kako bi se omogućila resorpcija rastvora infuzije na mestima primene infuzije. Doza se može primeniti na najviše 3 mesta primene infuzije uz maksimalan volumen infuzije od 600 mL po mestu (ili koliko pacijent podnosi). Ako se koriste tri mesta, maksimum je 400 mL po mestu primene.

Pedijatrijska populacija

Supstituciona terapija

Raspored doziranje kod dece i adolescenata (0 do18 godina) isti je kao kod odraslih osoba. Doziranje se zasniva na telesnoj masi i prilagođava se u odnosu na klinički ishod. Trenutno dostupni podaci su opisani u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Imunomodulatorna terapija

Raspored doziranja kod dece i adolescenata (od 0 do 18 godina) isti je kao i kod odraslih. Doziranje se zasniva na izračunatoj nedeljnoj ekvivalentnoj dozi i prilagođava se kliničkom ishodu. Trenutno dostupni podaci opisani su u odeljcima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primene

Svaka bočica IG 10% isporučuje se sa odgovarajućom količinom rHuPH20 (videte odeljak 6.5). Mora se primeniti celokupan sadržaj bočice sa rHuPH20 nezavisno od toga da li se primenjuje celokupan sadržaj bočice sa IG 10%.

Dve (2) komponente leka moraju se primenjivati uzastopno kroz istu supkutanu iglu, počevši od rHuPH20 i praćeno sa IG 10%.

Primer: pacijentu je propisano 110 grama (g) leka HyQvia: za to će mu biti potrebne 3 bočice od

30 g i jedna bočica od 20 g za ukupnu dozu od 110 g/1100 mL sastojka IG 10% leka HyQvia. Volumen rHuPH20 će biti (3 x 15 mL + 1 x 10 mL) = 55 mL. Ako je doza veća od 120 g, primena leka HyQvia može se podeliti na više dana uz 48 do 72 sata između doza kako bi se omogućila resorpcija infuzionog rastvora na mestima primene infuzije.

Curenje na mestu infuzije može se javiti tokom ili nakon supkutane primene imunoglobulina, uključujući lek HyQvia. Razmotrite primenu dužih igala (12 mm ili 14 mm) i/ili više od jednog mesta infuzije. Svaku promenu veličine igle mora da nadzire nadležni lekar.

Kućno lečenje

Kada se supkutana infuzija leka HyQvia koristi za kućno lečenje, terapiju treba da započne i nadgleda lekar sa iskustvom u vođenju pacijenata na kućnom lečenju. Pacijent ili negovatelj će biti upoznat sa tehnikama infuzije, upotrebom pumpe za infuziju ili automatskog šprica, vođenjem dnevnika terapije, prepoznavanjem mogućih teških neželjenih reakcija i mera koje je potrebno preduzeti u slučaju da se one jave.

Lek HyQvia može se koristiti za primenu pune terapijske doze na najviše 3 mesta primene infuzije najviše na svake četiri nedelje. Prilagodite učestalost i broj infuzionih mesta uzimajući u obzir zapreminu, ukupno vreme infuzije i podnošljivost, tako da pacijent primi istu nedeljnu ekvivalentnu dozu. Ukoliko pacijent propusti dozu, primenite propuštenu dozu što je pre moguće, a zatim nastavite sa planiranim terapijama kako je primenljivo.

Infuzija uz pomoć pumpe

Komponenta IG 10% mora se dati infuzijom pomoću pumpe. rHuPH20 se može potisnuti rukom ili dati infuzijom pomoću pumpe. Igla veličine 24G može biti potrebna kako bi se pacijentima omogućilo da prime infuziju brzinom protoka od 300 mL na sat po mestu primene infuzije. Međutim, igle manjih prečnika mogu se koristiti ukoliko su prihvatljive manje brzine protoka. Za bočicu rHuPH20 od 1,25 ml koristite iglu veličine 18-22G da biste izvukli sadržaj bočice kako biste sprečili uguravanje ili drobljenje čepa. Za sve ostale veličine bočica, igla ili uređaj bez igle mogu se koristiti za izvlačenje sadržaja bočice.

Mesto primene infuzije

Preporučena mesta za infuziju leka su sredina do gornjeg dela abdomena i butine. Ukoliko se za infuziju koriste 2 mesta, ta 2 mesta moraju biti na suprotnim stranama tela. Ukoliko se za infuziju koriste 3 mesta infuzije, udaljenost između njih mora biti najmanje 10 cm. Izbegavajte koštane izbočine ili delove sa ožiljcima. Lek ne treba aplikovati na ili oko područja sa akutnim zapaljenjem zbog potencijalnog rizika od širenja lokalizovane infekcije. Izbegavajte primenu najmanje 5 cm od pupka.

Brzina infuzije

Preporučuje se da se komponenta rHuPH20 aplikuje konstantnom brinom infuzije i da se brzina primene IG 10% ne povećava iznad preporučenih brzina, naročito kada je pacijent tek započeo lečenje lekom HyQvia.

Prvo se infuzijom daje puna doza rastvora rHuPH20, brzinom od 1 do 2 mL u minuti (ili 60 mL/satu do 120 mL/satu) po mestu infuzije ili u zavisnosti od podnošljivosti. U roku od 10 minuta nakon rHuPH20, pokrenite infuziju pune doze po IG 10% po mestu infuzije kroz isti komplet supkutane igle.

Preporučuju se sledeće brzine infuzije za IG 10% po mestu infuzije:

Ukoliko pacijent podnosi početne infuzije u punoj dozi po mestu i uz maksimalnu brzinu, povećanje brzine uzastopnih infuzija može se razmotriti po odluci lekara i pacijenta.

Za uputstva za rukovanje i pripremu leka pre primene videti odeljak 6.6.

Lek HyQvia ne sme se primenjivati intravenski ili intramuskularno.

Preosetljivost na aktivnu supstancu (IgG) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 (videti odeljak 4.4).

Preosetljivost na humane imunoglobuline, naročito u veoma retkim slučajevima nedostatka IgA kada pacijent ima antitela protiv IgA.

Poznata sistemska preosetljivost na hijaluronidazu ili rHUPH20.

Sledljivost

Kako bi se unapredila sledljivost bioloških lekova, naziv i broj serije primenjenog leka moraju biti jasno evidentirani.

Mere opreza pri primeni

Ukoliko se lek HyQvia slučajno aplikuje u krvni sud, kod pacijenata se može razviti šok.

Potrebno je pridržavati se preporučene brzine infuzije navedene u odeljku 4.2. Pacijente je potrebno pažljivo pratiti tokom trajanja infuzije, naročito one pacijente koji započinju lečenje.

Određene neželjene rekacije mogu se javiti češće kod pacijenata koji prvi put primaju humani normalni imunoglobulin ili, u retkim slučajevima, u slučaju prelaska sa jednog preparata humanog normalnog imunoglobulina na drugi ili kada je od prethodne infuzije protekao dug vremenski period.

Potencijalne komplikacije mogu se često izbeći:

• početnom sporom primenom infuzije leka (videti odeljak 4.2).

• osiguravanjem da se pacijenti pažljivo prate tokom trajanja infuzije u cilju otkrivanja bilo

  kakvih simptoma. To je naročito važno kod pacijenata koji nikada nisu primali humani normalni imunoglobulin, pacijenata koji su prešli sa drugog leka sa imunoglobulinima ili kada je protekao duži vremenski period od prethodne infuzije. Ove pacijente je potrebno pratiti tokom prve infuzije i tokom prvog sata nakon prve infuzije kako bi se na vreme uočili potencijalni neželjeni znaci.

  Sve ostale pacijente potrebno je nadzirati najmanje 20 minuta nakon primene leka.

  Kada se terapija primenjuje kod kuće, potrebno je da bude dostupna pomoć druge odgovorne osobe za lečenje neželjenih reakcija ili za pozivanje pomoći ukoliko se javi ozbiljna neželjena reakcija. Pacijenti koji se leče sami kod kuće i/ili njihovi staratelji moraju biti obučeni za uočavanje ranih znakova reakcija preosetljivosti.

  U slučaju neželjene reakcije, potrebno je smanjiti brzinu infuzije ili prekinuti infuziju. Potrebna terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjene reakcije. U slučaju šoka, odmah prekinuti infuziju i lečiti pacijenta od šoka.

  U kliničkim ispitivanjima nisu zabeležene hronične promene na koži. Pacijente treba podsetiti da prijave sva hronična zapaljenja, čvoriće ili zapaljenje koji se jave na mestu infuzije i koji traju duže od nekoliko dana.

  Preosetljivost na IG 10%

  Prave reakcije preosetljivosti su retke. One se naročito mogu javiti kod pacijenata sa anti-IgA antitelima, te ih treba lečiti uz naročiti oprez. Pacijente sa anti-IgA antitelima, kod kojih

  lečenje IgG ostaje jedina mogućnost, treba lečiti lekom HyQvia samo pod strogim lekarskim nadozorom.

  Retko, humani normalni imunoglobulin može da izazove pad krvnog pritiska sa anafilaktičkom reakcijom, čak i kod pacijenata koji su podnosili prethodnu terapiju sa humanim normalnim imunoglobulinom.

• Ukoliko je pacijent pod velikim rizikom od bilo kakvih alergijskih reakcija, lek treba primenjivati samo tamo gde je dostupna suportivna terapija za životno ugrožavajuće reakcije.

• Pacijente je potrebno uputiti koji su rani znaci anafilakse/preosetljivosti (koprivnjača, svrab, generalizovana urtikarija, stezanje u grudima, zviždanje u plućima i hipotenzija).

• U zavisnosti od težine povezane reakcije i medicinske prakse, premedikacija može da spreči reakcije ovog tipa.

• Ukoliko je kod pacijenta poznata anafilaktička reakcija ili teška preosetljivost na humane imunoglobuline, to treba navesti u pacijentovom zdravstvenom kartonu.

Preosetljivost na rHuPH20

Svaka sumnja na reakcije nalik alergijskim ili anafilaktičkim nakon primene rHuPH20 zahteva neodložni prekid infuzije i, ukoliko je neophodno, primenu standardne medicinske terapije.

Imunogenost rHuPH20

Razvoj ne-neutrališućih antitela i neutrališućih antitela na komponentu rHuPH20 zabeležen je kod pacijenata koji su primali lek HyQvia u kliničkim ispitivanjima. Ova antitela imaju potencijal da unakrsno reaguju sa endogenom hijaluronidazom PH20, za koji je poznato da se eksprimira na testisima, epididimisu i spermi odraslih muškaraca. Nije poznato da li ova antitela imaju bilo kakav klinički značaj kod ljudi (videte odeljak 4.8)

Tromboembolija

Arterijski i venski tromboembolijski događaji, uključujući infarkt miokarda, moždani udar, trombozu dubokih vena i plućnu emboliju, povezivani su sa primenom imunoglobulina.

Pacijenti treba da budu adekvatno hidrirani pre primene imunoglobulina. Potreban je oprez kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika za tromboembolijske događaje (kao što su zrele godine, hipertenzija, dijabetes melitus i vaskularna oboljenja ili trombotičke epizode u anamnezi, pacijenti sa stečenim ili naslednim trombofilijama, pacijenti sa produženim trajanjem imobilizacije, pacijenti sa teškom hipovolemijom, pacijenti sa oboljenjima koja povećavaju viskozitet krvi). Pratiti znakove i simptome tromboze i proceniti viskozitet krvi kod pacijenata koji su pod rizikom od hiperviskoziteta. Tromboza se takođe može javiti u odsustvu poznatih faktora rizika.

Pacijente treba uputiti koji su to prvi simptomi tromboembolijskih događaja, uključujući nedostatak daha, bol i oticanje udova, fokalne neurološke deficite i bol u grudima i treba ih posavetovati da odmah po pojavi simptoma kontaktiraju svog lekara.

Hemolitička anemija

Preparati imunoglobulina sadrže antitela na krvne grupe (npr. A, B, D) koja mogu reagovati kao hemolizini. Ova antitela se vezuju za epitope eritrocita (što se može otkriti kao pozitivan direktan antiglobulinski test [DAT, (Kombsov test)] i, retko, mogu prouzrokovati hemolizu. Primaoce preparata imunoglobulina treba pažljivo pratiti u cilju otkrivanja kliničkih znakova i simptoma hemolize.

Sindrom aseptičnog meningitisa (engl. Aseptic meningitis syndrome, AMS)

Prijavljena je pojava sindroma aseptičnog meningitisa povezanog sa i.v. Ig i s.c. Ig terapijom. Simptomi obično počinju unutar nekoliko sati do 2 dana nakon terapije imunoglobulinima. Pacijente treba uputiti o prvim simptomima koji obuhvataju jaku glavobolju, ukočenost vrata, pospanost, groznicu (povišenu telesnu temperaturu), fotofobiju, mučninu i povraćanje. Prekid terapije imunoglobulinima može dovesti do remisije AMS u roku od nekoliko dana bez posledica. Ispitivanja cerebrospinalne tečnosti često su pozitivna sa pleocitozom do nekoliko hiljada ćelija po mm³, dominantno iz granulocitne loze, kao i sa povišenim koncentracijama proteina do više hiljada mg/dL.

AMS se može javiti češće kod terapije većim dozama (2 g/kg) i.v. Ig. Iz postmarketinških podataka nije uočena jasna korelacija između AMS i velikih doza. Veća incidenca AMS je zabeležena kod žena.

Interferencija sa serološkim analizama

Nakon infuzije imunoglobulina, prolazno povećanje različitih pasivno prenesenih antitela u krvi pacijenta može rezultirati lažno pozitivnim rezultatima seroloških ispitivanja.

Pasivan prenos antitela na antigene površine eritrocita (npr. A, B, D) može interferirati sa pojedinim serološkim testovima za antitela na crvena krvna zrnca, na primer direktni antiglobulinski test (DAT, direktni Kombsov test).

Infuzije imunoglobulinskih preparata mogu dovesti do lažno negativnih očitavanja testova koji su zasnovani na otkrivanju beta-D-glukana u cilju dijagnoze gljivičnih infekcija. To može potrajati nedeljama nakon infuzije preparata.

Prenosivi agensi

Humani normalni imunoglobulin i humani serumski albumin (stabilizator rHuPH20) dobijaju se iz plazme ljudi. Standardne mere za sprečavanje infekcija koje su rezultat korišćenja lekova koji su dobijeni iz humane krvi ili plazme uključuju odabir donora, skrining pojedinačnih donacija i pulova plazme u cilju otkrivanja specifičnih markera infekcije i uključivanje efikasnih koraka za inaktivaciju/uklanjanje virusa tokom proizvodnje. Uprkos tome, kada se primenjuju lekovi dobijeni iz humane krvi ili plazme, ne može se u potpunosti isključiti mogućnost prenošenja infektivnih agenasa. Ovo se takođe odnosi na nepoznate ili nove viruse ili druge patogene.

Mere koje se preduzimaju smatraju se efikasnim protiv virusa sa omotačem kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus (HBV) i hepatitis C virus (HCV), kao i za virus hepatitisa A (HAV) i parvovirus B19 koji su bez omotača.

Klinička iskustva govore protiv prenosa hepatitis A i parvovirusa B19 imunoglobulinima. Takođe, smatra se da sadržaj antitela značajno doprinosi bezbednosti od virusnih uzročnika.

Sadržaj natrijuma

Komponenta IG 10% suštinski je bez natrijuma. rHuPH20 sadrži sledeću količinu natrijuma (u mg) po bočici:

1,25 mL sadrži 5,0 mg natrijum

2,5 mL sadrži 10,1 mg natrijum

5 mL sadrži 20,2 mg natrijum

10 mL sadrži 40,3 mg natrijum

15 mL sadrži 60,5 mg natrijum

Ovo je ekvivalentno 0,25 do 3% maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrijuma koji je preporučen za odraslu osobu od strane Svetske zdravstvene organizacije.

Pedijatrijska populacija

Navedena upozorenja i mere opreza primenjuju se i na odrasle osobe i na decu.

Žive atenuirane virusne vakcine

Primena imunoglobulina može umanjiti efikasnost živih atenuisanih virusnih vakcina kao što su vakcine protiv morbila, rubele, zauški i varičela u periodu od najmanje 6 nedelja do 3 meseca. Nakon primene ovog leka, mora da prođe period od 3 meseca pre vakcinacije živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju morbila, ovo smanjenje efikasnosti može da potraje do 1 godine. Zbog toga, pacijentima koji primaju vakcinu protiv morbila treba prethodno proveriti status antitela.

Pedijatrijska populacija

Navedene interakcije primenjuju se i na odrasle osobe i na decu.

Trudnoća

Bezbednost primene ovog leka u trudnoći nije utvrđena kontrolisanim kliničkim studijama i zato ga

treba primenjivati samo uz oprez trudnicama i dojiljama.

Devet žena koje su u nekom trenutku lečene lekom HyQvia uključene su u prospektivni, nekontrolisani, multicentrični Registar trudnoća nakon stavljanja leka u promet (ispitivanje 161301). Od 8 trudnoća sa poznatim ishodima, bilo je 8 živorođene dece sa normalnim APGAR skorovima. Nije bilo navedenih komplikacija tokom trudova ili porođaja. Nisu zabeleženi neželjeni događaji u vezi sa ovim lekom. Četiri (4) majke su testirane na vezujuća ili neutrališuća anti- rHuPH20 antitela i antitela nisu otkrivena.

Pokazano je da preparati imunoglobulina prolaze placentu, povećano tokom trećeg trimestra. Klinička iskustva sa imunoglobulinima pokazuju da ne treba očekivati štetne efekte na trudnoću, fetus ili novorođenče.

Ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti sprovedena su sa rHuPH20 kod miševa i kunića. Nikakve neželjene reakcije na trudnoću i fetalni razvoj nisu povezane sa anti-rHuPH20 antitelima. U ovim ispitivanjima, maternalna antitela na rHuPH20 su preneta na potomstvo in utero. Uticaj antitela na komponentu rHuPH20 ovog leka na humani embrion ili na humani fetalni razvoj trenutno nije poznat (videti odeljak 5.3).

Dojenje

Imunoglobulini se izlučuju u majčino mleko i mogu doprineti zaštiti novorođenčeta od patogena koji se unose putem sluzokoža. Jedno novorođenče u registru trudnoća (ispitivanje 161301) je dojeno. Svi neželjeni događaji prijavljeni su kao nepovezani sa prethodnom ili sadašnjom terapijom lekom HyQvia.

Plodnost

Trenutno nisu dostupni podaci o kliničkoj beznednosti ovog leka vezano za plodnost.

Kliničko iskustvo sa imunoglobulinima ukazuje na to da ne treba očekivati štetno delovanje IG 10% na plodnost.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktni ili indirektni štetan uticaj rHuPH20 na reproduktivni potencijal u dozama koje se koriste za olakšavanje primene IG 10% (videti odeljak 5.3).

Neke neželjene reakcije povezane sa ovim lekom poput vrtoglavice (videti odeljak 4.8) mogu uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama. Pacijenti kod kojih se tokom lečenja pojave neželjene reakcije treba da sačekaju da se one povuku pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije leka HyQvia bile su lokalne reakcije. Najčešće prijavljivane sistemske neželjene reakcije bile su glavobolja, umor, mučnina i pireksija. Većina ovih neželjenih reakcija bila je po prirodi blaga ili umerena.

IG 10%

Povremeno se mogu javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica, glavobolja, vrtoglavica, groznica (povišena telesna temperatura), povraćanje, alergijske reakcije, mučnina, artralgija, nizak krvni pritisak i umeren bol u donjem delu leđa.

Retko, humani normalni imunoglobulini mogu prouzrokovati iznenadni pad krvnog pritiska i, u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i kada pacijent nije ispoljio preosetljivost prilikom

prethodnih primena leka.

Često se mogu javiti lokalne reakcije na mestu infuzije: otok, osetljivost, crvenilo, induracija, lokalni osećaj toplote, svrab, pojava modrica i osip.

Sa humanim normalnim imunoglobulinom zabeleženi su slučajevi prolaznog aseptičnog meningitisa, prolazne hemolitičke reakcije, povećanje vrednosti kreatinina u serumu i/ili akutna insuficijencija bubrega, videti odeljak 4.4.

Kod i.v. Ig i s.c. Ig lekova retko su zabeležene tromboembolijske reakcije, kao što su infarkt miokarda, moždani udar, embolija pluća i tromboza dubokih vena.

rHuPH20

Najčešće neželjene reakcije prijavljivane tokom primene nakon stavljanja rHuPH20 u promet u okviru sličnih formulacija za supkutanu primenu, koje se primenjuju radi disperzije i resorpcije supkutano primenjenih tečnosti ili lekova, bile su blage lokalne reakcije na mestu infuzije, kao što su eritem i bol. Edem je najčešće prijavljivan u vezi sa supkutanom primenom velikih zapremina tečnosti.

Antitela protiv rHuPH20

Kod ukupno 13 od 83 ispitanika koji su učestvovali u osnovnom ispitivanju (PID) razvilo se antitelo sposobno da se veže za rHuPH20 najmanje jednom tokom kliničkog ispitivanja. Ova antitela nisu bila sposobna da neutrališu rHuPH20. Nije dokazana vremenska povezanost između neželjenih reakcija i prisustva anti-rHuPH20 antitela. Nije došlo do povećanja incidence ili težine neželjenih reakcija kod pacijenata kod kojih su se razvila antitela na rHuPH20.

Ukupno 16 od 132 pacijenta koji su primili rHuPH20 razvilo je anti-rHuPH20 antitela koja su sposobna da se vežu bar jednom u ispitivanjima CIDP-a koja su obuhvatala praćenje

196 pacijent-godina. Jedan je ispitanik je razvio neutrališuća antitela prolaznog karaktera, a do njih je došlo pri samo jednom merenju tokom trogodišnjeg perioda praćenja. Nisu primećeni problemi povezani sa efikasnošću ili sigurnošću u okviru kojih bi postojao pozitivan nalaz na neutrališuća antitela.

Za bezbednosne informacije o prenosivim agensima videti odeljak 4.4. Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Bezbednost leka HyQvia procenjivana je u 4 klinička ispitivanja (160602, 160603, 160902 i 161101) sprovedena kod 124 jedinstvena pacijenta sa primarnom imunodeficijencijom koji su primali 3202 infuzije i 2 klinička ispitivanja (161403 i 161505) sprovedena kod 100 jedinstvenih pacijenata sa CIDP-om koji su primili 3188 infuzija.

Tabela u nastavku je u skladu sa MedDRA klasifikacijom sistema organa (SOC i preporučenim terminima).

Učestalost po infuziji je određena u skladu sa sledećom konvencijom: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), retko (≥1/10000 do <1/1000), veoma retko (<1/10000), nepoznata (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe učestalosti, neželjeni efekti su navedeni redom po opadajućoj ozviljnosti.

Neželjene reakcije leka odabrane su na bazi procene sponzora ispitivanja. Sve pojave neželjenih reakcija (tokom prve doze ili nakon nje) prikazane su u tabeli, bez obzira na postojanje ili nepostojanje povezanosti prema proceni ispitivača. U svrhu analize neki preporučeni izrazi su skraćeni.

• Lokalne reakcije (ukupno)

Opis odabranih neželjenih reakcija

Najčešće lokalne reakcije primećene tokom pivotalnih kliničkih ispitivanja uključuju bol na mestu primene infuzije, eritem na mestu primene infuzije i edem na mestu primene infuzije. Većina lokalnih reakcija bila je blaga i spontano se povlačila. U ispitivanjima PID-a bila su 2 teška slučaja lokalnih neželjenih reakcija (bol na mestu primene infuzije i oticanje na mestu primene infuzije), a u ispitivanjima CIDP-a bila su četiri teška slučaja (ekstravazacija na mestu primene infuzije, zapaljenje na mestu primene infuzije, pruritus na mestu primene infuzije i reakcija na mestu primene infuzije). U ispitivanjima PID-a došlo je do 2 slučaja prolaznog genitalnog edema; jedan se smatrao teškim, a nastao je zbog difuzije leka iz mesta primene infuzije u abdomen. U ispitivanjima CIDP-a došlo je do jednog blagog slučaja genitalnog edema (oticanje penisa). Nisu uočene promene na koži koje se nisu povukle tokom kliničkog ispitivanja.

Pedijatrijska populacija

PID

U pivotalnom ispitivanju 160603 kod 2 od 24 pedijatrijska pacijenta izmereni su ukupni nivoi anti- rHuPH20 antitela od 1:160 ili više. Ni jedan pacijent nije imao neutrališuća antitela.

Prospektivno, multicentrično ispitivanje faze 4, sprovedeno u Evropi, procenjivalo je 42 pedijatrijska ispitanika (uzrasta 2 do <18 godina) koji su prethodno primili terapiju imunoglobulinima (ispitivanje 161504). Nisu identifikovani novi problemi u vezi sa bezbednošću leka. Ni jedan ispitanik nije bio pozitivan (titar ≥160) na vezivanje anti- rHuPH20 antitela. Pokazano je da je lek HyQvia bezbedan i da ga pedijatrijski ispitanici sa PIDD

(primarnom imunodeficijencijom) (uzrasta 2 do <18 godina) dobro podnose.

Rezultati kliničkih ispitivanja ukazuju na slične bezbednosne profile kod odraslih osoba i u pedijatrijskoj populaciji, uključujući prirodu, učestalost, ozbiljnost i reverzibilnost neželjenih reakcija.

CIDP

Lek HyQvia nije ispitan u kliničkim ispitivanjima kod pedijatrijskih pacijenata ili adolescenata (uzrasta od 0 do 18 godina) sa CIDP-om.

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Posledice predoziranja nisu poznate.