Posaconazol Zentiva® 100mg gastrorezistentna tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Posaconazol 100mg
Lek Posaconazol Zentiva je indikovan za lečenje sledećih gljivičnih infekcija kod odraslih osoba (videti odeljak 4.2 i 5.1):
-
invazivne aspergiloze.
Lek Posakonazol Zentiva gastrorezistentne tablete indikovane su za lečenje sledećih gljivičnih infekcija kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine i težine veće od 40 kg kao i kod odraslih osoba (videti odeljak 4.2 i 5.1):
-
invazivne aspergiloze kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje amfotericinom B ili itrakonazolom ili kod pacijenata koji ne podnose ove lekove;
-
fuzarioze kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje amfotericinom B ili kod pacijenata koji ne podnose amfotericin B;
-
hromoblastomikoza i micetom kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje itrakonazolom ili kod pacijenata koji ne podnose itrakonazol;
-
kokcidioidomikoza kod pacijenata koji ne reaguju na lečenje amfotericinom B, itrakonazolom ili flukonazolom ili kod pacijenata koji ne podnose ove lekove;
Izostanak odgovora na lečenje se definiše kao napredovanje infekcije ili izostanak poboljšanja nakon najmanje 7 dana primene terapijskih doza efikasnih antimikotika.
Lek Posaconazol Zentiva je indikovan i za profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija kod sledećih pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine i težine veće od 40 kg kao i kod odraslih osoba (videti odeljak 4.2 i 5.1):
-
kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromima (MDS) koji primaju hemioterapiju za postizanje remisije bolesti za koju se očekuje da će izazvati dugotrajnu neutropeniju i kod kojih postoji veliki rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija;
-
kod primaoca transplantiranih hematopoetskih matičnih ćelija koji primaju visoke doze imunosupresivnih lekova zbog reakcije ”kalem protiv domaćina” (engl. graft versus host disease, GVHD) i kod kojih postoji velik rizik za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Za primenu kod kandidijaze usta i ždrela molimo Vas da pogledate Sažetak karakteristika leka za posakonazol oralnu suspenziju.
Lečenje mora da započne lekar sa iskustvom u lečenju gljivičnih infekcija ili pružanju medicinske nege visokorizičnim pacijentima kod kojih je indikovana profilaksa posakonazolom.
Međusobna nezamenljivost posakonazol tableta i posakonazol oralne suspenzije
Tablete i oralna suspenzija se ne smeju međusobno zamenjivati zbog razlika u učestalosti doziranja, primeni uz hranu i postignutim koncentracijama leka u plazmi između ove dve formulacije. Zbog toga, potrebno je pridržavati se preporuka o doziranju za svaku formulaciju.
Doziranje
Posakonazol je takođe dostupan u obliku 40 mg/mL oralne suspenzije i koncentrata za rastvor za infuziju od 300 mg* i gastrorezistentnog praška sa rastvaračem za oralnu suspenziju od 300 mg*. Posakonazol tablete su formulacija kojoj se daje prednost za optimizaciju koncentracija u plazmi i uopšteno osigurava veću izloženost leku u plazmi od posakonazol oralne suspenzije.
Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine, ali koji su pri tome težine veće od 40 kg kao i preporučene doze kod odraslih osoba prikazane su u Tabeli 1.
Za oralnu primenu kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine, a čija je težina 40 kg i manje, preporučuje se posakonazol gastrorezistentni prašak sa rastvaračem za oralnu suspenziju.
*Napomena: Posakonazol koncentrat za rastvor za infuziju i gastrorezistentni prašak sa rastvaračem za oralnu suspenziju nisu dostupni na tržištu Republike Srbije.
Tabela 1. Preporučene doze kod pedijatrijskih pacijenata starijih od 2 godine, a čija je težina veća od 40 kg kao i preporučene doze kod odraslih osoba prema indikacijama
| Indikacija | Doza i trajanje lečenja(videti odeljak 5.2) |
| Lečenje invazivne aspergiloze (samo za odrasle) | Udarna doza od 300 mg (tri tablete od 100 mg ili 300 mg koncentrata za rastvor za infuziju) dvaput na dan prvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od 100 mg ili 300 mg koncentrata za rastvor za infuziju) jedanput na dan.Svaka doza tableta može se uzeti bez obzira na uzimanje hrane. Preporučeno ukupno trajanje terapije iznosi 6-12 nedelja.Kad je to klinički indikovano, može se preći sa intravenske na peroralnu primenu i obrnuto. |
| Refraktorne invazivnegljivične infekcije/pacijenti sa invazivnomgljivičnom infekcijom koji ne podnose lekove iz prve linije lečenja | Udarna doza od 300 mg (tri tablete od 100 mg) dvaput dnevnoprvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od 100 mg) jedanput dnevno. Svaka doza se može uzeti bez obzira na uzimanje hrane. Trajanje terapije treba da se bazira na težini osnovne bolesti, oporavku nakon imunosupresije i kliničkom odgovoru. |
| Profilaksa invazivnih | Udarna doza od 300 mg (tri tablete od 100 mg) dvaput dnevno |
| gljivičnih infekcija | prvog dana, a nakon toga 300 mg (tri tablete od 100 mg) jedanput dnevno. Svaka doza se može uzeti bez obzira na uzimanje hrane. Trajanje terapije se bazira na oporavku od neutropenije ili imunosupresije. Kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima, profilaksu posakonazolom treba započeti nekoliko dana pre očekivanog početka neutropenije i nastaviti još 7 dana nakon što broj neutrofila poraste na više od 500 ćelija po mm3. |
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Ne očekuje se da će oštećenje funkcije bubrega uticati na farmakokinetiku posakonazola pa se ne preporučuje prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ograničeni podaci o uticaju oštećenja funkcije jetre (uključujući hroničnu bolest jetre klase C prema Child- Pugh klasifikaciji) na farmakokinetiku posakonazola pokazuju povećanu izloženost u plazmi u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre, ali ne ukazuju na potrebu prilagođavanja doze (videti odeljke 4.4 i 5.2). Preporučuje se oprez zbog moguće veće izloženosti leku u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost posakonazola kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih kliničkih podataka.
Način primene
Za oralnu primenu.
Gastrorezistentne tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2). Tablete treba progutati cele sa vodom i ne smeju se drobiti, žvakati ni lomiti.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Istovremena primena sa ergot alkaloidima (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena supstrata enzima CYP3A4 terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili hinidina, jer može doći do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi i time do produženja QTc intervala, a u retkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Istovremena primena inhibitora HMG-CoA reduktaze simvastatina, lovastatina i atorvastatina (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena pri uvođenju terapije i tokom faze titracije doze venetoklaksa kod pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Preosetljivost
Nema podataka o ukrštenoj preosetljivosti između posakonazola i drugih azolskih antifungalnih sredstava. Potreban je oprez kada se posakonazol propisuje pacijentima preosetljivim na druge azole.
Hepatotoksičnost
Tokom lečenja posakonazolom prijavljene su reakcije jetre (npr. blag do umeren porast vrednosti ALT, AST, alkalne fosfataze, ukupnog bilirubina i/ili klinički hepatitis). Povišeni rezultati parametara funkcija jetre bili su po pravilu reverzibilni po prekidu terapije, a u nekim slučajevima bi se normalizovali i bez prekida terapije. Retko su prijavljene teške reakcije jetre sa smrtnim ishodom.
Posakonazol treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre zbog ograničenog kliničkog iskustva i mogućnosti većih koncentracija posakonazola u plazmi kod tih pacijenata (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Praćenje funkcije jetre
Testove funkcije jetre treba proceniti na početku i tokom lečenja posakonazolom. Pacijenti kod kojih tokom lečenja posakonazolom dođe do odstupanja od normalnih vrednosti testova funkcije jetre, moraju se rutinski pratiti zbog mogućeg razvoja težeg oštećenja jetre. Kontrola tih pacijenata treba da uključuje laboratorijsku procenu funkcije jetre (naročito testove funkcije jetre i bilirubin).
Potrebno je razmotriti mogućnost prekida primene posakonazola u slučaju da nastupe klinički znaci i simptomi koji ukazuju na razvoj bolesti jetre.
Produženje QTc intervala
Primena nekih azola povezuje se sa produženjem QTc intervala. Posakonazol se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji su supstrati enzima CYP3A4 i za koje je poznato da produžavaju QTc interval (videti odeljke 4.3 i 4.5). Posakonazol treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa pro-aritmijskim stanjima, kao što su:
-
urođeno ili stečeno produženje QTc intervala
-
kardiomiopatija, naročito ako je prisutna srčana insuficijencija
-
sinusna bradikardija
-
postojeće simptomatske aritmije
-
istovremena primena lekova za koje je poznato da produžavaju QTc interval (osim lekova navedenih u odeljku 4.3).
Pre i tokom lečenja posakonazolom treba pratiti i po potrebi korigovati poremećaje ravnoteže elektrolita, naročito koncentracije kalijuma, magnezijuma ili kalcijuma.
Interakcije lekova
Posakonazol je inhibitor CYP3A4 i samo se u posebnim okolnostima sme primenjivati tokom lečenja drugim lekovima koji se metabolišu putem CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Midazolam i drugi benzodiazepini
Zbog rizika od produžene sedacije i moguće depresije respiratornog sistema, istovremenu primenu posakonazola sa bilo kojim benzodiazepinom koji se metaboliše putem CYP3A4 (npr. midazolamom, triazolamom, alprazolamom) treba razmotriti samo u slučaju jasne potrebe. Treba razmotriti prilagođavanje doze benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A4 (videti odeljak 4.5).
Toksičnost vinkristina
Istovremena primena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, sa vinkristinom povezana je sa neurotoksičnošću i drugim ozbiljnim neželjenim reakcijama, uključujući konvulzije, perifernu neuropatiju, sindrom neodgovarajućeg lučenja antidiuretskog hormona i paralitički ileus. Sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za pacijente koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a kod kojih nema drugih opcija za antimikotičko lečenje (videti odeljak 4.5).
Toksičnost venetoklaksa
Istovremena primena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, sa supstratom enzima CYP3A4 venetoklaksom, može povećati toksičnosti venetoklaksa, uključujući rizik od sindroma lize tumora (engl. tumor lysis syndrome, TLS) i neutropenije (videti odeljke 4.3 i 4.5). Za detaljnija uputstva pogledajte sažetak karakteristika leka za venetoklaks.
Rifamicinski antibiotici (rifampicin, rifabutin), određeni antikonvulzivni lekovi (fenitoin, karbamazepin, fenobarbital, primidon) i efavirenz
Koncentracija posakonazola može biti značajno smanjena u kombinaciji sa ovim lekovima, pa bi trebalo izbegavati istovremenu primenu, osim kada je očekivana korist od takvog lečenja za pacijenta veća od rizika (videti odeljak 4.5).
Izloženost u plazmi
Koncentracije posakonazola u plazmi nakon primene posakonazol tableta generalno su veće nego pri primeni posakonazol oralne suspenzije. Nakon primene posakonazol tableta kod nekih pacijenata se mogu tokom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi (videti odeljak 5.2).
Poremećaj gastrointestinalne funkcije
Farmakokinetički podaci kod pacijenata sa teškim poremećajima gastrointestinalne funkcije (poput teške dijareje) su ograničeni. Pacijente sa teškom dijarejom ili povraćanjem treba strogo nadzirati zbog mogućeg naglog pojavljivanja gljivičnih infekcija.
Lek Posaconazol Zentiva sadrži natrijum:
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je ”bez natrijuma”.
Uticaj drugih lekova na posakonazol
Posakonazol se metaboliše UDP glukuronidacijom (enzimima 2. faze) i supstrat je efluksa preko p- glikoproteina (P-gp) in vitro. Zato inhibitori (npr. verapamil, ciklosporin, hinidin, klaritromicin, eritromicin, itd.) koji se razgrađuju istim metaboličkim putem, mogu povećati, a induktori (npr. rifampicin, rifabutin, neki antikonvulzivni lekovi, itd.) mogu smanjiti koncentraciju posakonazola u plazmi.
Rifabutin
Rifabutin (300 mg jedanput dnevno) je snizio Cmax (maksimalna koncentracija u plazmi) posakonazola na 57%, a PIK (površina ispod krive koncentracija-vreme) na 51%. Istovremenu primenu posakonazola i rifabutina, kao i sličnih induktora (npr. rifampicina) treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika. O uticaju posakonazola na koncentraciju rifabutina u plazmi videti u tekstu koji sledi.
Efavirenz
Efavirenz (400 mg jedanput dnevno) je snizio Cmax posakonazola za 45%, a PIK za 50%. Istovremenu primenu posakonazola i efavirenza treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika.
Fosamprenavir
Kombinacija fosamprenavira i posakonazola može dovesti do smanjenja koncentracije posakonazola u plazmi. Ako je istovremena primena neophodna, preporučuje se pažljivo praćenje zbog moguće nagle pojave gljivičnih infekcija. Primena višekratnih doza fosamprenavira (700 mg dvaput na dan tokom 10 dana) sa oralnom suspenzijom posakonazola (200 mg jedanput na dan prvog dana, 200 mg dvaput na dan drugog dana, a zatim 400 mg dvaput na dan sledećih 8 dana) smanjila je Cmax posakonazola za 21%, a PIK za 23%. Nije poznat uticaj posakonazola na koncentraciju fosamprenavira kada se fosamprenavir primenjuje sa ritonavirom.
Fenitoin
Fenitoin (200 mg jedanput na dan) je smanjio Cmax posakonazola za 41%, a PIK za 50%. Istovremenu primenu posakonazola i fenitoina i sličnih induktora (npr. karbamazepina, fenobarbitala, primidona) treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika.
Antagonisti H2 receptora i inhibitori protonske pumpe
Nisu zapaženi klinički važni efekti kada su se posakonazol tablete istovremeno primenjivale sa antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe. Nije potrebno prilagođavanje doze posakonazol tableta kada se posakonazol tablete primenjuju istovremeno sa antacidima, antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe.
Uticaj posakonazola na druge lekove
Posakonazol je snažan inhibitor CYP3A4. Istovremena primena posakonazola i supstrata CYP3A4 može uzrokovati povećanu izloženost supstratima CYP3A4, što se vidi iz dole navedenih primera uticaja na takrolimus, sirolimus, atazanavir i midazolam. Savetuje se oprez tokom istovremene primene posakonazola i supstrata CYP3A4 koji se primenjuju intravenski, a možda će biti potrebno sniziti dozu supstrata CYP3A4. Ako se posakonazol primenjuje istovremeno sa supstratima CYP3A4 koji se primenjuju oralno, a kod kojih porast koncentracije u plazmi može biti povezan sa razvojem neprihvatljivih neželjenih reakcija, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije supstrata CYP3A4 u plazmi i/ili neželjene reakcije i po potrebi prilagoditi njihovu dozu. Sprovedeno je nekoliko ispitivanja interakcija sa zdravim dobrovoljcima, kod kojih je izloženost posakonazolu bila veća nego kod pacijenata koji su primili jednaku dozu leka. Moguće je da je efekat posakonazola na supstrate CYP3A4 kod pacijenata nešto manji od efekta zapaženog kod zdravih dobrovoljaca, a očekuju se i razlike između pojedinih pacijenata zbog različitog stepena izloženosti posakonazolu. Efekat istovremene primene posakonazola na koncentraciju supstrata CYP3A4 u plazmi može biti promenljiv i kod istog pacijenta.
Terfenadin, astemizol, cisaprid, pimozid, halofantrin i hinidin (supstrati CYP3A4)
Istovremena primena posakonazola i terfenadina, astemizola, cisaprida, pimozida, halofantrina ili hinidina je kontraindikovana. Istovremena primena može dovesti do povećanja koncentracije ovih lekova u plazmi i time do produženja QTc intervala, a u retkim slučajevima i do pojave torsade de pointes (videti odeljak 4.3).
Ergot alkaloidi
Posakonazol može povećati koncentraciju ergot alkaloida (ergotamina i dihidroergotamina) u plazmi, što može dovesti do ergotizma. Istovremena primena posakonazola i ergot alkaloida je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Inhibitori HMG-CoA reduktaze koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. simvastatin, lovastatin i atorvastatin)
Posakonazol može znatno povećati koncentraciju inhibitora HMG-CoA reduktaze u plazmi koji se metabolišu putem CYP3A4. Lečenje inhibitorima HMG-CoA reduktaze treba prekinuti tokom lečenja posakonazolom jer se povećane koncentracije povezuju sa rabdomiolizom (videti odeljak 4.3).
Vinka alkaloidi
Većina vinka alkaloida (npr. vinkristin i vinblastin) supstrati su CYP3A4. Istovremena primena azolnih antimikotika, uključujući posakonazol, sa vinkristinom povezana je sa ozbiljnim neželjenim reakcijama (videti odeljak 4.4). Posakonazol može povećati koncentraciju vinka alkaloida u plazmi, što može dovesti do neurotoksičnosti i drugih ozbiljnih neželjenih reakcija. Zato, sačuvajte azolne antimikotike, uključujući posakonazol, za pacijente koji primaju vinka alkaloide, uključujući vinkristin, a kod kojih nema drugih opcija za antimikotičko lečenje.
Rifabutin
Posakonazol je povećao Cmax rifabutina za 31%, a PIK za 72%. Istovremenu primenu posakonazola i rifabutina treba izbegavati, osim u slučaju kada je korist od lečenja za pacijenta veća od rizika (o uticaju rifabutina na koncentraciju posakonazola u plazmi videti takođe u prethodnom tekstu). Ako se ovi lekovi primenjuju istovremeno, preporučuje se pažljivo praćenje kompletne krvne slike kao i neželjenih reakcija povezanih sa povećanom koncentracijom rifabutina (npr. uveitis).
Sirolimus
Primenom višestrukih doza posakonazol oralne suspenzije (400 mg dva puta na dan tokom 16 dana) kod zdravih ispitanika, Cmax sirolimusa (primenjenog u jednokratnoj dozi od 2 mg) se povećao za prosečno 6,7
puta, a PIK za prosečno 8,9 puta (raspon od 3,1 do 17,5 puta). Nije poznat uticaj posakonazola na sirolimus kod pacijenata, ali se očekuje da će biti promenljiv zbog razlika u izloženosti posakonazolu. Istovremena primena posakonazola i sirolimusa se ne preporučuje i treba je izbegavati kad god je to moguće. Ako se smatra da je istovremena primena neizbežna, preporučuje se jako sniziti dozu sirolimusa tokom započinjanja lečenja posakonazolom i vrlo često kontrolisati koncentracije sirolimusa u punoj krvi na kraju intervala doziranja. Koncentracije sirolimusa treba određivati na početku primene posakonazola, tokom istovremene primene i nakon prestanka lečenja posakonazolom, i u skladu sa nalazima prilagođavati dozu sirolimusa. Treba naglasiti da se kod istovremene primene sirolimusa i posakonazola menja odnos između najniže koncentracije i PIK-a sirolimusa. Kao posledica toga može se dogoditi da najmanja koncentracija sirolimusa, koja se inače nalazi u opsegu uobičajenih terapijskih vrednosti, padne ispod terapijskog nivoa. Zbog toga treba postići da najmanja koncentracija sirolimusa bude u gornjem delu uobičajenog raspona terapijskih vrednosti, i u tom smislu treba pažljivo pratiti kliničke znake i simptome, laboratorijske nalaze i nalaze biopsije tkiva.
Ciklosporin
Kod pacijenata koji su nakon transplantacije srca primali stabilne doze ciklosporina, posakonazol oralna suspenzija u dozi od 200 mg jedanput na dan povećala je koncentraciju ciklosporina, što je zahtevalo smanjenje doze tog leka. U kliničkim ispitivanjima efikasnosti leka zabeleženi su slučajevi porasta koncentracije ciklosporina koji su doveli do ozbiljnih neželjenih reakcija, uključujući nefrotoksičnost i jedan slučaj leukoencefalopatije sa smrtnim ishodom. Kada se započinje lečenje posakonazolom kod pacijenata koji već primaju ciklosporin, treba smanjiti dozu ciklosporina (npr. na otprilike tri četvrtine dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti koncentracije ciklosporina u krvi tokom i po prestanku istovremenog lečenja posakonazolom i po potrebi prilagoditi dozu ciklosporina.
Takrolimus
Posakonazol je povećao Cmax takrolimusa (primenjenog u pojedinačnoj dozi od 0,05 mg/kg telesne mase) za 121%, a PIK za 358%. U kliničkim ispitivanjima efikasnosti leka zabeležene su klinički značajne interakcije koje su dovele do hospitalizacije i/ili prekida lečenja posakonazolom. Kada se započinje lečenje posakonazolom kod pacijenata koji već primaju takrolimus, dozu takrolimusa treba smanjiti (npr. na otprilike jednu trećinu dotadašnje doze). Nakon toga treba pažljivo pratiti koncentracije takrolimusa u krvi tokom i po prestanku istovremenog lečenja posakonazolom i po potrebi prilagoditi dozu takrolimusa.
Inhibitori HIV proteaze
Budući da su inhibitori HIV proteaze supstrati CYP3A4, očekuje se da će posakonazol povećati koncentraciju ovih antiretrovirusnih lekova u plazmi. Nakon istovremene primene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) i atazanavira (300 mg jedanput na dan) tokom 7 dana, kod zdravih ispitanika Cmax atazavira se povećao prosečno 2,6 puta, a PIK 3,7 puta (raspon od 1,2 do 26 puta). Nakon istovremene primene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan) sa atazanavirom i ritonavirom (300/100 mg jedanput na dan) tokom 7 dana, kod zdravih ispitanika Cmax atazavira se povećao prosečno 1,5 puta, a PIK 2,5 puta (raspon od 0,9 do 4,1 puta). Dodavanje posakonazola terapiji sa atazanavirom ili atazanavirom i ritonavirom bilo je povezano sa povišenim koncentracijama bilirubina u plazmi. Tokom istovremene primene sa posakonazolom preporučuje se učestalo praćenje pacijenata zbog mogućih neželjenih reakcija i reakcija toksičnosti povezanih sa antiretrovirusnim lekovima koji su supstrati enzima CYP3A4.
Midazolam i drugi benzodiazepini koji se metabolišu putem CYP3A4
U jednom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca, posakonazol oralna suspenzija (200 mg jedanput na dan tokom 10 dana) povećala je bioraspoloživost (PIK) intravenski primenjenog midazolama (0,05 mg/kg) za 83%. U drugom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca višestruka primena doza posakonazol oralne suspenzije (200 mg dvaput na dan tokom 7 dana) povećala je Cmax intravenski primenjenog midazolama (u pojedinačnoj dozi od 0,4 mg) za prosečno 1,3 puta, a PIK za prosečno 4,6 puta (raspon od 1,7 do 6,4 puta). Posakonazol oralna suspenzija u dozi od 400 mg dvaput na dan tokom 7 dana povećala je Cmax intravenski primenjenog midazolama za 1,6 puta, a PIK za 6,2 puta (raspon od 1,6 do 7,6 puta). Obe doze posakonazola povećale su Cmax oralno primenjenog midazolama (pojedinačna doza od 2 mg primenjena kroz usta) 2,2 puta, a PIK 4,5
puta. Osim toga, istovremena primena midazolama i posakonazol oralne suspenzije (200 mg ili 400 mg) produžila je srednju vrednost terminalnog poluvremena eliminacije midazolama sa približno 3-4 sata na 8-10 sati.
Zbog rizika od produženja sedativnog dejstva preporučuje se razmotriti prilagođavanje doze za sve benzodiazepine koji se metabolišu putem enzima CYP3A4 (npr. midazolam, triazolam, alprazolam) kada se primenjuju istovremeno sa posakonazolom (videti odeljak 4.4).
Blokatori kalcijumskih kanala koji se metabolišu putem CYP3A4 (npr. diltiazem, verapamil, nifedipin, nizoldipin)
Tokom istovremene primene sa posakonazolom preporučuje se često pratiti pacijente zbog neželjenih reakcija i reakcija toksičnosti povezanih sa primenom blokatora kalcijumskih kanala. Možda će biti potrebno prilagođavanje doze blokatora kalcijumskih kanala.
Digoksin
Primena drugih azola povezuje se sa povećanjem koncentracije digoksina. Zato posakonazol može povećati koncentraciju digoksina u plazmi i pri započinjanju ili prekidu lečenja posakonazolom treba kontrolisati koncentraciju digoksina.
Sulfonilureje
Koncentracija glukoze se kod nekih zdravih dobrovoljaca smanjila kada se glipizid primenjivao istovremeno sa posakonazolom. Preporučuje se kontrolisati koncentraciju glukoze kod pacijenata sa šećernom bolešću.
Sve-trans-retinoična kiselina (ATRA) ili tretinoin
Kako se ATRA metaboliše putem jetrenih enzima CYP450, posebno CYP3A4, istovremena primena sa posakonazolom, koji je snažan inhibitor CYP3A4, može dovesti do povećane izloženosti tretinoinu, što može dovesti do povećane toksičnosti (posebno hiperkalcemije). Treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i po potrebi razmotriti odgovarajuće prilagođavanje doze tretinoina za vreme lečenja posakonazolom ili tokom narednih dana nakon lečenja.
Venetoklaks
Istovremena primena posakonazola, snažnog inhibitora CAP3A, u dozi od 300 mg s venetoklaksom u dozi od 50 mg i 100 mg tokom 7 dana kod pacijenata povećala je vrednosti Cmax venetoklaksa do 1,6, odnosno 1,9 puta i PIK-a do 1,9, odnosno 2,4 puta u odnosu na vrednosti uz samostalnu primenu venetoklaksa u dozi od 400 mg (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Pogledajte sažetak karakteristika leka za venetoklaks.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Trudnoća
Nema dovoljno podataka o primeni posakonazola kod trudnica. Istraživanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat mogući rizik za ljude.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom lečenja posakonazolom. Posakonazol se ne sme uzimati tokom trudnoće, osim ako korist od lečenja za majku jasno prevazilazi mogući rizik za plod.
Dojenje
Posakonazol se izlučuje u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Izlučivanje posakonazola u majčino mleko kod ljudi nije ispitivano. Dojenje se mora prekinuti kada započne lečenje posakonazolom.
Plodnost
Kod pacova, posakonazol nije imao uticaja na plodnost mužjaka pri dozama do najviše 180 mg/kg (što je 3,4 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na osnovu koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata) niti na plodnost ženki pri dozi do najviše 45 mg/kg (što je 2,6 puta više od doziranja 300 mg u tableti, izračunato na osnovu koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata). Nema kliničkog iskustva kojima bi se mogao proceniti uticaj posakonazola na plodnost kod ljudi.
Budući da su kod primene posakonazola prijavljene neke neželjene reakcije koje potencijalno mogu uticati na upravljanje vozilima ili rad na mašinama (npr. vrtoglavica, somnolencija itd.), potreban je oprez.
Sažetak bezbednosnog profila
Podaci o bezbednosti primene uglavnom potiču iz ispitivanja oralne suspenzije.
Bezbednost primene posakonazol oralne suspenzije ocenjena je kod više od 2400 pacijenata i zdravih dobrovoljaca uključenih u klinička ispitivanja i na osnovu podataka prikupljenih nakon stavljanja leka u promet. Najčešće prijavljene ozbiljne neželjene reakcije povezane sa primenom leka uključivale su mučninu, povraćanje, dijareju, pireksiju i povećane vrednosti bilirubina.
Posakonazol tablete
Bezbednost primene posakonazol tableta procenjena je kod 104 zdrava dobrovoljca i 230 pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje profilakse gljivičnih infekcija.
Bezbednost primene posakonazol koncentrata za rastvor za infuziju i posakonazol tableta procenjena je kod
288 pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje lečenja aspergiloze, pri čemu je 161 pacijent primao koncentrat za rastvor za infuziju, a 127 pacijenata tablete.
Formulacija u tableti ispitana je samo kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom (AML) ili mijelodisplastičnim sindromom (MDS) i kod pacijenata nakon transplantacije hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) sa reakcijom „kalem protiv domaćina“ (engl. graft versus host disease, GVHD) ili rizikom od njenog nastanka. Maksimalno trajanje izloženosti formulaciji tablete bilo je kraće nego formulaciji oralne suspenzije. Izloženost u plazmi nakon primene formulacije u tableti bila je veća od one zapažene kod oralne suspenzije. Ne može se isključiti veća incidenca neželjenih reakcija.
Bezbednost tableta posakonazola procenjena je kod 230 pacijenata uključenih u glavno kliničko ispitivanje. Pacijenti su bili uključeni u nekomparativno ispitivanje farmakokinetike i bezbednosti tableta posakonazola kada se posakonazol davao kao antimikotička profilaksa. Pacijenti su bili imunokompromitovani, sa osnovnim stanjima kao što su hematološka maligna bolest, neutropenija nakon hemioterapije, GVHD i stanje nakon HSCT. Prosečno trajanje terapije posakonazolom bilo je 28 dana. Dvadeset pacijenata je primalo dnevnu dozu od 200 mg, a 210 pacijenata je primalo dnevnu dozu od 300 mg (nakon doziranja dvaput na dan prvog dana u obe kohorte).
Bezbednost primene posakonazol tableta i koncentrata za rastvor za infuziju procenjivala se i u kontrolisanom ispitivanju lečenja invazivne aspergiloze. Maksimalno trajanje lečenja invazivne aspergiloze bilo je slično onome u ispitivanju primene oralne suspenzije kao spasonosne terapije i dalje od onoga u ispitivanjima profilaktičke primene tableta ili koncentrata za rastvor za infuziju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Prema sistemima organa, neželjene reakcije su navedene prema učestalosti javljanja definisanoj na sledeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 2. Neželjene reakcije klasifikovane prema sistemima organa i učestalosti prijavljivanja u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja u promet*
| Poremećaji krvi i limfnog sistemaČesto: Povremeno:Retko: | neutropenijatrombocitopenija, leukopenija, anemija, eozinofilija, limfadenopatija, infarkt slezinehemolitičko-uremički sindrom, trombotička trombocitopenična purpura, pancitopenija, koagulopatija, hemoragija |
| Poremećaji imunskog sistemaPovremeno: Retko: | alergijske reakcije reakcije preosetljivosti |
| Endokrini poremećajiRetko: | insuficijencija nadbubrežne žlezde, pad koncentracije gonadotropina u krvipseudoaldosteronizam |
| Poremećaji metabolizma i ishraneČesto:Povremeno: | poremećaj ravnoteže elektrolita, anoreksija, smanjen apetit, hipokalemija, hipomagnezemijahiperglikemija, hipoglikemija |
| Psihijatrijski poremećajiPovremeno:Retko: | neuobičajeni snovi, stanje konfuzije, poremećaj spavanjapsihotični poremećaj, depresija |
| Poremećaji nervnog sistemaČesto:Povremeno: Retko: | parestezija, vrtoglavica, pospanost, glavobolja, disgeuzijakonvulzije, neuropatija, hipoestezija, tremor, afazija, insomnijacerebrovaskularni događaj, encefalopatija, periferna neuropatija, sinkopa |
| Poremećaji okaPovremeno:Retko: | zamagljen vid, fotofobija, smanjena oštrina vida diplopija, skotom |
| Poremećaji uha i labirintaRetko: | oštećenje sluha |
| Kardiološki poremećajiPovremeno:Retko: | sindrom produženog QT intervala§, odstupanja od normalnog EKG-a§, palpitacije, bradikardija, supraventrikularne ekstrasistole, tahikardija torsade de pointes, iznenadna smrt, ventrikularna tahikardija, kardiorespiratorni zastoj, srčanainsuficijencija, infarkt miokarda |
| Vaskularni poremećajiČesto: Povremeno:Retko: | hipertenzija hipotenzija, vaskulitisplućna embolija, duboka venska tromboza |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećajiPovremeno: Retko: | kašalj, epistaksa, štucanje, nazalna kongestija, pleuralni bol, tahipnejaplućna hipertenzija, intersticijska pneumonija, pneumonitis |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma često: Često:Povremeno:Retko: | mučninapovraćanje, bol u trbuhu, dijareja, dispepsija, suva usta, nadutost, konstipacija, anorektalna nelagodnost pankreatitis, distenzija abdomena, enteritis, nelagodnost u epigastrijumu, eruktacija, gastroezofagealna regfluksna bolest, edem ustakrvarenje iz gastrointestinalnog trakta, ileus |
| Hepatobilijarni poremećajiČesto: Povremeno:Retko: | povećane vrednosti testova funkcija jetre (uključujući ALT, AST, bilirubin, alkalnu fosfatazu, GGT) hepatocelularno oštećenje, hepatitis, žutica, hepatomegalija, holestaza, hepatotoksičnost, poremećaj funkcije jetreinsuficijencija jetre, holestatski hepatitis, hepatosplenomegalija, osetljivost jetre, asteriksis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesto: Povremeno:Retko: | osip, svrabulceracije u ustima, alopecija, dermatitis, eritem, petehijeStivens-Džonsonov sindrom, vezikularni osip |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkivaPovremeno: | bol u leđima, bol u vratu, mišićno-koštani bol, bol u ekstremitetima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistemaPovremeno:Retko: | akutna insuficijencija bubrega, insuficijencija bubrega, povećane vrednosti kreatinina u krvirenalna tubularna acidoza, intersticijski nefritis |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojkiPovremeno: Retko: | poremećaj menstrualnog ciklusa bol u dojkama |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneČesto: Povremeno:Retko: | pireksija (groznica), astenija, zamoredem, bol, jeza, opšta slabost, nelagodnost u grudima, intolerancija na lek, osećaj nervoze, zapaljenje sluznica edem jezika, edem lica |
| IspitivanjaPovremeno: | promene u koncentraciji leka, smanjen nivo fosfora u krvi, neuobičajen rendgenski snimak grudnog koša |
* Na osnovu neželjenih reakcija primećenih kod primene oralne suspenzije, gastrorezistentnih tableta, koncentrata za rastvor za infuziju i gastrorezistentnog praška i rastvora za oralnu suspenziju.
§Videti odeljak 4.4.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hepatobilijarni poremećaji
Tokom praćenja nakon stavljanja u promet posakonazol oralne suspenzije prijavljena su ozbiljna oštećenja jetre sa smrtnim ishodom (videti odeljak 4.4).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema iskustva sa predoziranjem posakonazol tabletama.
U kliničkim ispitivanjima, pacijenti koji su primali posakonazol oralnu suspenziju u dozama do 1600 mg na dan nisu imali drugačije neželjene reakcije od onih prijavljenih kod pacijenata koji su primali niže doze leka. Slučajno predoziranje zabeleženo je kod jednog pacijenta koji je tokom 3 dana uzimao posakonazol oralnu suspenziju u dozi od 1200 mg dvaput na dan. Istraživač nije primetio nikakve neželjene reakcije.
Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom. Nema posebnog lečenja u slučaju predoziranja posakonazolom. Može se razmotriti pružanje suportivnih mera.
Farmakološki podaci - Posaconazol 100mg
Farmakoterapijska grupa: antimikotici za sistemsku primenu; derivati triazola
ATC šifra: J02AC04
Mehanizam dejstva
Posakonazol inhibira enzim lanosterol 14α-demetilazu (CYP51) koji katalizira jedan neophodan korak u biosintezi ergosterola.
Mikrobiologija
Pokazalo se da posakonazol in vitro deluje na sledeće mikroorganizme: vrste roda Aspergillus (Aspergillus fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger, A. ustus), vrste roda Candida (Candida albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica,
C. norvegensis, C. pseudotropicalis), Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi i vrste rodova Fusarium, Rhizomucor, Mucor i Rhizopus. Mikrobiološki podaci ukazuju da posakonazol deluje na Rhizomucor, Mucor i Rhizopus, ali trenutno nema dovoljno kliničkih podataka za procenu efikasnosti posakonazola na te uzročnike.
Dostupni su sledeći podaci dobijeni in vitro, ali njihov klinički značaj nije poznat. U ispitivanju radi praćenja koje je obuhvatilo > 3000 kliničkih izolata gljivica u razdoblju od 2010. do 2018. godine, 90% gljivica koje nisu bile roda Aspergillus pokazalo j sledeće minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) in vitro: 2 mg/L za
sve vrste roda Mucorales (n=81); 2 mg/L za Scedosporium apiospermum/S. boydii (n=65); 0,5 mg/L za
Exophiala dermatiditis (n=15) i 1 mg/L za Purpureocillium lilacinum (n=21).
Rezistencija
Identifikovani su klinički izolati sa smanjenom osetljivošću na posakonazol. Glavni mehanizam rezistencije je razvoj supstitucije u ciljnom proteinu, CYP51.
Epidemiološke granične vrednosti (ECOFF, engl. Epidemiological Cut-off) za vrste roda Aspergillus
ECOFF vrednosti za posakonazol prema kojima se razlikuje divlji tip populacije od izolata sa stečenom rezistencijom određene su metodologijom propisanom od strane Evropskog odbora za testiranje osetljivosti na antimikrobne lekove (engl. European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, EUCAST).
EUCAST ECOFF vrednosti:
-
Aspergillus flavus: 0,5 mg/L
-
Aspergillus fumigatus: 0,5 mg/L
-
Aspergillus nidulans: 0,5 mg/L
-
Aspergillus niger: 0,5 mg/L
-
Aspergillus terreus: 0,25 mg/L
Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrednosti za vrstu roda
Aspergillus. ECOFF vrednosti nisu jednake kliničkim graničnim vrednostima.
Granične vrednosti
Granične vrednosti MIK-a za posakonazol određene od strane EUCAST-a [osetljiv (S); rezistentan (R)], su:
-
Candida albicans: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Candida dubliniensis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Candida tropicalis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
-
Candida parapsilosis: S ≤ 0,06 mg/L, R > 0,06 mg/L
Trenutno nema dovoljno podataka prema kojima bi se odredile kliničke granične vrednosti za druge vrste roda Candida.
Kombinacija sa drugim antifungalnim sredstvima
Primena kombinovanog antifungalnog lečenja ne bi trebalo da umanji efikasnost ni posakonazola ni drugih lekova. Međutim, trenutno nema kliničkih dokaza da kombinovana terapija donosi dodatnu korist.
Kliničko iskustvo
Sažetak ispitivanja posakonazol koncentrata za rastvor za infuziju i tableta za lečenje invazivne aspergilozę Bezbednost i efikasnost posakonazola u lečenju pacijenata sa invazivnom aspergilozom procenjivale su se u dvostruko slepom kontrolisanom ispitivanju (ispitivanje 69), koje je obuhvatilo 575 pacijenta sa dokazanim, verovatnim ili mogućim invazivnim gljivičnim infekcijama prema EORTC/MSG kriterijumima.
Pacijenti su primali posakonazol (n=288) koncentrat za rastvor za infuziju ili tablete u dozi od 300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana). Pacijenti lečeni komparativnim lekom primali su vorikonazol (n=287), koji se primenjivao intravenski u dozi od 6 mg/kg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 4 mg/kg dvaput na dan, ili oralno u dozi od 300 mg dvaput na dan prvog dana, a zatim u dozi od 200 mg dvaput na dan. Prosek trajanja terapije iznosio je 67 dana (posakonazol) odnosno 64 dana (vorikonazol).
U populacji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) (svi ispitanici koji su primali najmanje jednu dozu ispitivanog leka), 288 pacijenata primalo je posakonazol, a njih 287 vorikonazol. Populacija koja čini potpuni skup podataka za analizu (engl. full analysis set, FAS) podskup je svih ispitanika unutar ITT populacije koje su prema nezavisnoj proceni klasifikovani kao pacijenti sa dokazanom ili verovatnom
invazivnom aspergilozom: 163 ispitanika za posakonazol i 171 ispitanik za vorikonazol. Smrtnost zbog bilo kojeg uzroka i opšti klinički odgovor u tim dvema populacijama prikazani su u Tabelama 3 i 4.
Tabela 3. Ispitivanje 1 posakonazola u terapiji invazivne aspergiloze: smrtnost zbog bilo kojeg uzroka 42. Dana i 84. Dana u ITT i FAS populaciji
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | N(%) | N | N(%) | Razlika* (95% CI) |
| Smrtnost u ITTpopulaciji 42. dana | 288 | 44 (15,3) | 287 | 59 (20,6) | -5,3% (-11,6; 1,0) |
| Smrtnost u ITT populacji84. dana | 288 | 81 (28,1) | 287 | 88 (30,7) | -2,5% (-9,9; 4,9) |
| Smrtnost u FASpopulacji 42. dana | 163 | 31 (19,0) | 171 | 32 (18,7) | 0,3% (-8,2; 8,8) |
| Smrtnost u FASpopulacji 84. dana | 163 | 56 (34,4) | 171 | 53 (31,0) | 3,1% (-6,9; 13,1) |
| *Prilagođena razlika između terapije na osnovu Miettinen-ove i Nurminen-ove metoda, stratificirane prema randomizacijskom faktoru (rizik od smrti/lošeg ishoda), uz primenu Cochran-Mantel-Haenszel-ove metodeponderiranja | |||||
Tabela 4. Ispitivanje 1 posakonazola u terapii invazivne aspergiloze; opšti klinički odgovor u 6. nedelji i 12. nedelji u FAS populaciji
| Posakonazol | Vorikonazol | ||||
| Populacija | N | Uspeh (%) | N | Uspeh (%) | Razlika* (95%CI) |
| Opšti klinički odgovor u FAS populacji u 6.nedelji | 163 | 73 (44,8) | 171 | 78 (45,6) | -0,6% (-11,2; 10,1) |
| Opšti klinički odgovor u FAS populaciji u 12.nedelji | 163 | 69 (42,3) | 171 | 79 (46,2) | -3,4% (-13,9; 7,1) |
| *Uspešan opšti klinički odgovor definisao se kao preživljavanje uz delimičan ili potpun odgovor Prilagođena razlika između terapije na osnovu Miettinen-ove i Nurminen-ove metode, stratificirane prema randomizacijskom faktoru (rizik od smrti/lošeg ishoda), uz primenu Cochran-Mantel-Haenszel-ove metodeponderiranja. | |||||
Sažetak ispitivanja s ciljem povezivanja podataka dobijenih sa posakonazol tabletama
Ispitivanje 5615 bilo je nekomparativno, multicentrično ispitivanje sprovedeno kako bi se procenila farmakokinetička svojstva, bezbednost i podnošljivost posakonazol tableta. Ispitivanje 5615 sprovedeno je u populaciji pacijenata koja je bila slična onoj prethodno ispitanoj u glavnom kliničkom programu ispitivanja posakonazol oralne suspenzije. Podaci o farmakokinetici i bezbednosti dobijeni ispitivanjem 5615 premošteni su postojećim podacima (uključujući podatke o efikasnosti) za oralnu suspenziju.
U populaciju ispitanika bili su uključeni: 1) pacijenti sa AML ili MDS koji su nedavno primili hemioterapiju i razvili su ili se očekivalo da će razviti značajnu neutropeniju ili 2) pacijenti koji su podvrgnuti HSCT-u i koji su primali imunosupresivnu terapiju za prevenciju ili lečenje GVHD. Bile su procenjene dve grupe koje su primale različite doze: 200 mg dvaput na dan prvog dana i nakon toga 200 mg jedanput na dan (Deo IA) i 300 mg dvaput na dan prvog dana i nakon toga 300 mg jedanput na dan (Deo 1B i Deo 2).
Serijski uzorci za procenu farmakokinetike prikupljeni su prvog dana i u stanju dinamičke ravnoteže osmog dana kod svih ispitanika u Delu 1 i podgrupi ispitanika u Delu 2. Nadalje, retki uzorci za procenu farmakokinetike bili su prikupljani nekoliko dana u stanju dinamičke ravnoteže pre sledeće doze (Cmin) kod
veće populacije ispitanika. Na osnovu prosečnih Cmin koncentracija, predviđena prosečna koncentracija (engl.
average concentration, Cav) mogla se izračunati za 186 ispitanika koji su primali dozu od 300 mg. Farmakokinetičkom analizom Cav-a kod pacijenata pronašlo se da je 81% ispitanika lečenih dozom od 300 mg jedanput na dan postiglo predviđeni Cav u stanju dinamičke ravnoteže od 500 do 2500 nanogram/mL. Jedan ispitanik (<1%) imao je predviđeni Cav manji od 500 nanogram/mL, a 19% ispitanika imalo je predviđeni Cav veći od 2500 nanogram/mL. Ispitanici su postigli srednju vrednost predviđenog Cav-a u stanju dinamičke ravnoteže od 1970 nanogram/mL.
Tabela 5 prikazuje poređenje izloženosti (Cav) nakon primene terapijskih doza posakonazol tableta i posakonazol oralne suspenzije kod pacijenata odabranih za analizu kvartala. Izloženost nakon primene tablete je generalno veća od izloženosti nakon primene posakonazol oralne suspenzije, iako se preklapaju.
Tabela 5. Analize kvartala Cav-a u glavnim ispitivanjima sa pacijentima koji su uzimali posakonazol tablete i oralnu suspenziju
| Posakonazol tableta | Posakonazol oralna suspenzija | |||
| Profilaksa kod AML i HSCTIspitivanje 5615 | Profilaksa kod GVHDIspitivanje 316 | Profilaksa kod neutropenije Ispitivanje 1899 | Lečenje - invazivna aspergilozaIspitivanje 0041 | |
| 300 mg jedanputna dan (1. dan 300 mg dvaput na dan)* | 200 mg triput na dan | 200 mg triput na dan | 200 mg četiri puta na dan (hospitalizovani) a zatim 400 mgdvaput na dan | |
| Kvartal | pCav raspon (nanogram/mL) | Cav raspon (nanogram/mL) | Cav raspon (nanogram/mL) | Cav raspon (nanogram/mL) |
| Q1 | 442 – 1223 | 22 – 557 | 90 – 322 | 55 – 277 |
| Q2 | 1240 – 1710 | 557 – 915 | 322 – 490 | 290 – 544 |
| Q3 | 1719 – 2291 | 915 – 1563 | 490 – 734 | 550 – 861 |
| Q4 | 2304 – 9523 | 1563 – 3650 | 734 – 2200 | 877 – 2010 |
| pCav: predviđeni CavCav = prosečna koncentracija kada se meri u stanju dinamičke ravnoteže*20 pacijenata primalo je 200 mg jedanput na dan (1. dana 200 mg dvaput na dan) | ||||
Sažetak ispitivanja posakonazol oralne suspenzije Invazivna aspergiloza
U nekomparativnom ispitivanju (Ispitivanje 0041) procenjivala se posakonazol oralna suspenzija od 800 mg na dan podeljena u doze kao terapija spašavanja u lečenju invazivne aspergiloze kod pacijenata sa bolešću otpornom na amfotericin B (uključujući lipozomalne formulacije) ili itrakonazol ili kod pacijenata koji nisu podnosili te lekove. Klinički ishodi su se poredili sa onima u spoljnoj kontrolnoj grupi oblikovanoj na osnovu retrospektivnog pregleda medicinske dokumentacije. U spoljnu kontrolnu grupu bilo je uključeno 86 pacijenata lečenih dostupnom terapijom (kao gore) većinom u isto vreme i na istim mestima kao i pacijenti lečeni posakonazolom. Većina slučajeva aspergiloze smatrala se otpornom na prethodnu terapiju kako u grupi koja je primala posakonazol (88%), tako i u spoljnoj kontrolnoj grupi (79%).
Kako je prikazano u Tabeli 6, uspešan terapijski odgovor (potpuno ili delomično povlačenje bolesti) na kraju lečenja zapažen je kod 42% pacijenata lečenih posakonazolom u odnosu na 26% ispitanika u spoljnoj
kontrolnoj grupi. Međutim, budući da ovo nije bilo prospektivno, randomizovano, kontrolisano ispitivanje, svako poređenje sa spoljnom kontrolnom grupom treba razmotriti uz oprez.
| Posakonazol oralna suspenzija | Spoljna kontrolna grupa | |||
| Ukupan odgovor na lečenje | 45/107 (42 %) | 22/86 (26 %) | ||
| Uspeh prema vrstama uzročnikaSve mikološki potvrđene vrste roda Aspergillus1 | 34/76 | (45 %) | 19/74 | (26 %) |
| A. fumigatus | 12/29 | (41 %) | 12/34 | (35 %) |
| A. flavus | 10/19 | (53 %) | 3/16 | (19 %) |
| A. terreus | 4/14 | (29 %) | 2/13 | (15 %) |
| A. niger | 3/5 | (60 %) | 2/7 | (29 %) |
Tabela 6. Ukupna efikasnost posakonazol oralne suspenzije na završetku lečenja invazivne aspergiloze u poređenju sa spoljnom kontrolnom grupom
1 Obuhvata ostale ređe vrste ili nepoznate vrste Vrste roda Fusarium
Jedanaest od 24 pacijenta koji su imali dokazanu ili verovatnu fuzariozu uspešno je lečeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podeljenim dozama tokom prosečno 124 dana, a najduže 212 dana. Od 18 pacijenata koji nisu podnosili amfotericin B ili itrakonazol ili su imali infekcije otporne na te lekove, 7 je imalo terapijski odgovor.
Hromoblastomikoza/micetom
Devet od 11 pacijenata uspešno je lečeno posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podeljenim dozama tokom prosečno 268 dana, a najduže 377 dana. Pet od tih pacijenata imalo je hromoblastomikozu prouzrokovanu uzročnikom Fonsecaea pedrosoi, a četiri su imala micetom, uglavnom prouzrokovan vrstama roda Madurella.
Kokcidioidomikoza
Jedanaest od 16 pacijenata uspešno je lečeno (potpuno ili delomično povlačenje početnih znakova i simptoma na kraju lečenja) posakonazol oralnom suspenzijom od 800 mg na dan u podeljenim dozama tokom prosečno 296 dana, a najduže 460 dana.
Profilaksa invazivnih gljivičnih infekcija (engl. Invasive Fungal Infections, IGI) (Ispitivanja 316 i 1899)
Dva randomizovana kontrolisana ispitivanja profilaktičke primene sprovedena su kod pacijenata sa visokim rizikom za razvoj invazivnih gljivičnih infekcija.
Ispitivanje 316 bilo je randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje primene posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol kapsula (400 mg jedanput na dan) kod primaoca alogenih hematopoetskih matičnih ćelija koji su imali reakciju „kalem protiv domaćina“ (engl. graft versus host disease, GVHD). Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je incidenca dokazane/verovatne IGI 16 nedelja nakon randomizacije, prema oceni nezavisnog veća spoljnih stručnjaka koji nisu znali koju je terapiju primao pojedini pacijent. Ključni sekundarni parametar praćenja bio je incidenca dokazane/verovatne IGI tokom perioda lečenja (od prve do poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana). Većina uključenih pacijenata (377/600, [63%]) je na početku ispitivanja imala akutni GVHD stepena 2 ili 3 ili hronični opsežni GVHD (195/600, [32,5%]). Lečenje posakonazolom trajalo je prosečno 80 dana, a flukonazolom prosečno 77 dana.
Ispitivanje 1899 bilo je randomizovano ispitivanje posakonazol oralne suspenzije (200 mg triput na dan) naspram flukonazol suspenzije (400 mg jedanput na dan) ili itrakonazol oralnim rastvorom (200 mg dvaput na dan) kod neutropeničnih pacijenata koji su primali citotoksičnu hemioterapiju za lečenje akutne mijeloidne leukemije ili mijelodisplastičkog sindroma. Procenitelji podataka iz ovog ispitivanja nisu znali kojem pacijentu je dodeljena koja terapija. Primarni parametar praćenja efikasnosti bio je incidenca dokazane/verovatne IGI tokom trajanja lečenja, prema oceni veća nezavisnih spoljnih stručnjaka. Ključni sekundarni parametar praćenja bio je incidenca dokazane/verovatne IGI 100 dana nakon randomizacije. Najčešća osnovna bolest bila je novodijagnostikovana akutna mijeloidna leukemija (435/602, [72%]). Prosečno trajanje lečenja posakonazolom iznosilo je 29 dana, a flukonazolom/itrakonazolom 25 dana.
U oba ispitivanja profilaktičke primene, najčešća probojna infekcija koja se pojavila bila je aspergiloza. Videti tabele 7 i 8 za rezultate iz oba ispitivanja. Kod pacijenata koji su profilaktički primali posakonazol bilo je manje probojnih infekcija uzročnikom Aspergillus nego kod pacijenata u kontrolnim grupama.
Tabela 7. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | Posakonazol oralna suspenzija | Kontrolna grupaa | P-vrednost |
| Procenat (%) pacijenata sa dokazanom/verovatnom IGI | |||
| U periodu lečenjab | |||
| 1899d | 7/304 (2) | 25/298 (8) | 0,0009 |
| 316e | 7/291 (2) | 22/288 (8) | 0,0038 |
| U definisanom vremenskom perioduc | |||
| 1899d | 14/304 (5) | 33/298 (11) | 0,0031 |
| 316 d | 16/301 (5) | 27/299 (9) | 0,0740 |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U Ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do primene poslednje doze ispitivanog leka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bio period od prve do poslednje primene doze ispitivanog leka + 7 dana.
c: U Ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bio period od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.
d: Svi randomizovani
e: Svi lečeni
Tabela 8. Rezultati kliničkih ispitivanja profilakse invazivnih gljivičnih infekcija
| Ispitivanje | Posakonazol oralnasuspenzija | Kontrolna grupaa |
| Procenat (%) pacijenata sa dokazanom/verovatnom aspergilozom | ||
| U periodu lečenjab | ||
| 1899d | 2/304 (1) | 20/298 (7) |
| 316e | 3/291 (1) | 17/288 (6) |
| U definisanom vremenskom perioduc | ||
| 1899d | 4/304 (1) | 26/298 (9) |
| 316 d | 7/301 (2) | 21/299 (7) |
FLU = flukonazol; ITZ = itrakonazol; POS = posakonazol
a: FLU/ITZ (1899); FLU (316).
b: U Ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do primene poslednje doze ispitivanog lijeka + 7 dana; u Ispitivanju 316 to je bio period od prve do poslednje primene doze ispitivanog leka + 7 dana.
c: U Ispitivanju 1899 to je bio period od randomizacije do 100 dana nakon randomizacije; u Ispitivanju 316 to je bio period od dana početka ispitivanja do 111. dana nakon toga.
d: Svi randomizovani
e: Svi lečeni
U Ispitivanju 1899 zapaženo je značajno smanjenje smrtnosti zbog bilo kojeg uzroka u korist posakonazola [POS 49/304 (16%) naspram FLU/ITZ 67/298 (22%) p=0,048]. Na osnovu Kaplan-Mejerovih procena, verovatnost preživljavanja do 100. dana nakon randomizacije bila je značajno veća kod pacijenata koji su primali posakonazol. Taj koristan uticaj na preživljavanje se pokazao kada je analiza obuhvatila sve uzroke smrti (p=0,0354) kao i smrti povezane sa IGI (p=0,0209).
U ispitivanju 316 utvrđen je sličan ukupni mortalitet (POS, 25%; FLU, 28%). Međutim, udeo smrti povezanih sa IGI bio je značajno niži u grupi koja je uzimala POS (4/301) nego u grupi koja je primala FLU (12/299; p=0,0413).
Pedijatrijska populacija
Nema iskustva sa posakonazol tabletama u pedijatrijskoj populaciji.
U ispitivanju lečenja invazivnih gljivičnih infekcija 3 pacijenta uzrasta od 14-17 godina lečeno je posakonazol koncentratom za rastvor za infuziju i tabletama u dozi od 300 mg na dan (dvaput na dan prvog dana, a zatim jedanput na dan).
Bezbednost i efikasnost posakonazola (posakonazol gastrorezistentnog praška i rastvora za oralnu suspenziju, posakonazol koncentrata za rastvor za infuziju) ustanovljene su kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 2 do manje od 18 godina. Primenu posakonazola u tim starosnim grupama potkrepljuju dokazi iz odgovarajućih i dobro kontrolisanih ispitivanja posakonazola kod odraslih i farmakokinetički i bezbedonosni podaci iz pedijatrijskih ispitivanja (videti odeljak 5.2). Kod pedijatrijskih ispitivanja nije utrvđen nijedan novi bezbedonosni signal povezan sa primenom posakonazola kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.8).
Bezbednost i efikasnost posakonazola kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 2 godine nisu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Procena elektrokardiograma
Kod 173 zdrava dobrovoljca muškog i ženskog spola starosti od 18 do 85 godina prikupljeni su višekratni vremenski usklađeni nalazi EKG-a u periodu od 12 sati, i to pre i tokom primene posakonazol oralne suspenzije (400 mg dvaput na dan uz obroke bogate mastima). Nisu primećene klinički značajne promene prosečnog QTc-intervala (Fridericia) u odnosu na početne vrednosti.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnosi
Primećena je korelacija između ukupne izloženosti leku podeljene sa najmanjom inhibitornom koncentracijom (PIK/MIK) i kliničkog ishoda. Kritički odnos za ispitanike sa infekcijama Aspergillus-om bio je ~200. Naročto je važno pokušati da se osigura postizanje maksimalnih nivoa u plazmi pacijenata zaraženih Aspergillus-om (videti odeljke 4.2 i 5.2 o preporučenim režimima doziranja).
Resorpcija
Posakonazol tablete resorbiraju se uz prosečno Tmax od 4 do 5 sati i pokazuju farmakokinetiku proporcionalnu dozi nakon pojedinačnog i višekratnog doziranja do 300 mg.
Nakon pojedinačne primene posakonazol tableta u dozi od 300 mg nakon obroka bogatog mastima kod zdravih dobrovoljaca, PIK0-72h i Cmax bili su viši u poređenju sa primenom natašte (51% za PIK0-72h i 16% za Cmax). Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela, Cav posakonazola je 20% viši kada se lek primenjuje uz obrok nego kada se primenjuje natašte.
Nakon primene posakonazol tableta kod nekih pacijenata mogu se tokom vremena povećati koncentracije posakonazola u plazmi. Razlog za ovu zavisnost od vremena nije u potpunosti jasan.
Distribucija
Nakon primene tablete, posakonazol ima srednju vrednost prividnog volumena distribucije od 394 L (42%), koji se kreće u rasponu od 294-583 L u ispitivanjima kod zdravih dobrovoljaca.
Posakonazol se u visokom procentu vezuje za proteine (>98%), uglavnom za serumski albumin. Biotransformacija
Posakonazol nema značajnijih cirkulišućih metabolita i nije verovatno da bi njegova koncentracija bila izmenjena inhibitorima enzima CYP450. Većina metabolita u cirkulaciji su glukuronidni konjugati posakonazola, a primećene su samo manje količine oksidativnih metabolita (posredstvom enzima CYP450). Izlučeni metaboliti u mokraći i stolici čine oko 17% primenjene radioaktivno obeležene doze.
Eliminacija
Nakon primene tableta, posakonazol se sporo eliminiše uz srednje poluvreme eliminacije (t½) od 29 sati (raspon: 26 do 31 sat) i srednju vrednost prividnog klirensa u rasponu od 7,5 do 11 L/h. Nakon primene 14C- posakonazola, radioaktivnost se uglavnom otkrila u stolici (77% radioaktivno obeležene doze), a izvorno jedinjenje je činilo glavnu komponentu (66% radioaktivno obeležene doze). Posakonazol se manjim delom eliminiše putem bubrega, uz 14% radioaktivno obeležene doze izlučene mokraćom (<0,2% radioaktivno obeležene doze je izvorno jedinjenje). Stanje dinamičke ravnoteže postiže se do 6. dana kod primene doze od 300 mg (jedanput na dan, nakon udarne doze primenjene dvaput na dan 1. dana).
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Na osnovu populacionog farmakokinetičkog modela kojim se ocenjivala farmakokinetika posakonazola predviđene su koncentracije posakonazola u stanju dinamičke ravnoteže kod pacijenata koji su primali posakonazol koncentrat za rastvor za infuziju ili tablete u dozi od 300 mg jedanput na dan (nakon primene dvaput na dan prvog dana) za lečenje invazivne aspergiloze i profilaksu invazivnih gljivičnih infekcija.
Tabela 9. Predviđeni prosek (10. percentil, 90. percentil) koncentracija posakonazola u plazmi u stanju ravnoteže za populacije pacijenata nakon primene posakonazol koncentrata za rastvor za infuziju ili tableta u dozi od 300 mg jedanput na dan (dvaput na dan prvog dana)
| Režim | Populacija | Cav (ng/ml) | Cmin (ng/ml) |
| Tableta (natašte) | Profilaksa | 1550(874; 2690) | 1330(667; 2400) |
| Lečenje invazivneaspergiloze | 1780(879; 3540) | 1490(663; 3230) | |
| Koncentrat za rastvor za infuziju | Profilaksa | 1890(1100; 3150) | 1500(745; 2660) |
| Lečenje invazivneaspergiloze | 2240(1230; 4160) | 1780(874; 3260) |
Populaciona farmakokinetička analiza posakonazola kod pacijenata pokazuje da rasa, pol, oštećenje funkcije bubrega i status bolesti (profilaksa i lečenje) nemaju klinički važnog uticaja na farmakokinetiku posakonazola.
Deca (< 18 godina)
Nema iskustva sa tabletama posakonazola u pedijatrijskoj populacji (n=3).
Kod pedijatrijskih pacijenata procenjena je farmakokinetika posakonazol oralne suspenzije. Nakon primene 800 mg na dan posakonazol oralne suspenzije, raspodeljeno u više doza, za lečenje invazivnih gljivičnih infekcija prosečna vrednost najnižih koncentracija posakonazola u plazmi 12 pacijenata uzrasta 8-17 godina (776 nanogram/mL) bila je slična onoj kod 194 pacijenta starosti 18-64 godina (817 nanogram/mL). Nema farmakokinetičkih podataka za pedijatrijske pacijente mlađe od 8 godina. Slično tome, u ispitivanjima profilaktičke primene srednja vrednost prosečne koncentracije posakonazola u stanju ravnoteže (Cav) kod 10 adolescenata (uzrasta od 13-17 godina) bila je uporediva sa Cav kod odraslih (≥ 18 godina).
Pol
Farmakokinetika posakonazol tableta kod žena uporediva je sa onom kod muškaraca.
Stariji pacijenti
Farmakokinetika posakonazol tableta kod mladih uporediva je sa onom kod starijih ispitanika (≥ 65 godina). Nisu zapažene generalne razlike u bezbednosti između starijih i mlađih pacijenata pa se zato ne preporučuje prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Populacioni farmakokinetički model posakonazol koncentrata za rastvor za infuziju i tableta pokazuje da je klirens posakonazola povezan sa starosnom dobi. Cav posakonazola u načelu je uporediv kod mladih i starijih pacijenata (≥ 65 godina); međutim, Cav je 11% viši kod vrlo starijih pacijenata (≥ 80 godina) za neželjene događaje. Stoga se preporučuje stalni nadzor veoma starih pacijenata (≥ 80 godina) zbog mogućih štetnih događaja.
Rasa
Nema dovoljno podataka za posakonazol tablete u različitim rasama.
Zabeležen je lagani pad (16%) PIK-a i Cmax posakonazol oralne suspenzije kod ispitanika crne rase u odnosu na ispitanike bele rase. Ipak, bezbednosni profil posakonazola bio je sličan kod ispitanika crne i bele rase.
Telesna masa
Prema farmakokinetičkom modeliranju sa lekom u obliku tableta za oralnu primenu i koncentrata za rastvor za infuziju pokazuje da je klirens posakonazola povezan sa telesnom masom. Pacijenti sa telesnom masom većom od 120 kg Cav je snižen za 25%, a kod pacijenata telesne težine < 50 kg Cav je povišen za 19%. Zato se predlaže pažljivo praćenje pacijenata sa telesnom težinom većom od 120 kg zbog probojnih gljivičnih infekcija.
Oštećenje funkcije bubrega
Nakon primene pojedinačne doze posakonazol oralne suspenzije, blago ili umereno oštećenje funkcije bubrega (n=18, CIcr ≥ 20 mL/min/1,73 m2 ) nije uticalo na farmakokinetiku posakonazola, pa nije potrebno prilagođavanje doze. Kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (n=6, CIcr < 20 L/min/1,73 m2), PIK posakonazola jako je varirao [> 96% CV (koeficijent varijabilnosti)] u poređenju sa drugim kategorijama bubrežne funkcije [< 40% CV]. Međutim, kako se posakonazol ne eliminiše putem bubrega u značajnoj meri, ne očekuje se da će teško oštećenje funkcije bubrega uticati na farmakokinetiku posakonazola pa se prilagođavanje doze ne preporučuje. Posakonazol se ne može ukloniti hemodijalizom.
Slične preporuke važe i za posakonazol tablete. Međutim, nije sprovedeno posebno ispitivanje sa posakonazol tableta.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon pojedinačne doze od 400 mg posakonazol oralne suspenzije kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh klasa A), umerenim (Child-Pugh klasa B) ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) (6 po grupi), prosečan PIK bio je 1,3 do 1,6 puta veći u odnosu na odgovarajuće ispitanike iz kontrolne grupe sa normalnom funkcijom jetre. Nisu određene koncentracije nevezanog leka pa se ne može isključiti da je porast izloženosti nevezanom posakonazolu veći od zapaženog porasta ukupnog PIK-a od 60%. Poluvreme eliminacije (t½) je u odgovarajućim grupama produženo sa približno 27 sati na ~43 sata. Ne preporučuje se prilagođavanje doze za pacijente sa blagim do teškim oštećenjem funkcije jetre, ali se savetuje oprez zbog moguće veće izloženosti u plazmi.
Slične preporuke važe za posakonazol tablete. Međutim, nije sprovedeno posebno ispitivanje sa posakonazol tabletama.
Farmaceutski podaci - Posaconazol 100mg
Jezgro tablete:
metakrilna kiselina-etilakrilat kopolimer (1:1) (tip B); trietilcitrat;
ksilitol; hidroksipropilceluloza; propilgalat;
celuloza, mikrokristalna;
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; kroskarmeloza-natrijum;
natrijum-stearilfumarat.
Film obloga (Opadry II žuti 85F20152):
polivinilalkohol titan-dioksid (E171) makrogol
talk
gvožđe-oksid, žuti (E172)
Unutrašnje pakovanje je PVC/PE/PVdC – Al blister koji sadrži 12 gastrorezistentnih tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera (ukupno 24 gastrorezistentnih tableta) i Uputstvo za lek.