Eftil® 500mg tableta sa produženim oslobađanjem

Terapija generalizovane, parcijalne ili drugih vrsta epilepsije.

Terapija maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja kada je terapija litijumom kontraindikovana ili se teško podnosi. Nastavak terapije posle manične epizode se može razmotriti kod pacijenata kod kojih je terapija akutne manije Eftil tabletama bila uspešna.

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem su namenjene za oralnu upotrebu.

Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem je formulacija sa produženim oslobađanjem sa kojom se postiže manja maksimalna koncentracija leka u plazmi i obezbeđuju stabilnije koncentracije tokom celog dana.

Dnevna doza može da se daje kao pojedinačna doza, jednom ili dva puta dnevno. Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem se gutaju cele, bez drobljenja ili žvakanja.

Preporučena dnevna doza varira u skladu sa uzrastom i telesnom masom pacijenta.

Pacijenti kod kojih se adekvatna kontrola napada postigla primenom leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem mogu da se prevedu na druge formulacije sa brzim ili produženim oslobađanjem u ekvivalentnoj dozi.

Devojčice i žene u reproduktivnom dobu

Lečenje lekom Eftil mora da započne i prati lekar specijalista sa iskustvom u lečenju epilepsije ili bipolarnog poremećaja. Lečenje se sme zapoceti kod devojčica i žena u reproduktivnom periodu samo ukoliko druge terapijske opcije nisu efikasne ili ukoliko ih pacijentkinja ne podnosi (videti odeljke 4.4 i 4.6).

Valproati se propisuju i izdaju u skladu sa Programom prevencije valproata u trudnoći (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Lek Eftil je poželjno propisati u monoterapiji i u najmanjoj efikasnoj dozi, po mogućnosti u formulaciji sa produženim oslobađanjem. Dnevnu dozu treba podeliti na najmanje dve pojedinačne doze (videti odeljak 4.6).

Manične epizode u sklopu bipolarnih poremećaja

Odrasle osobe

Dnevnu dozu određuje i kontroliše individualno ordinirajući lekar.

Inicijalna preporučena dnevna doza je 750 mg. Dodatno, u kliničkim studijama početna doza od 20 mg valproata/kg telesne mase je takođe pokazala zadovoljavajući bezbednosni profil. Formulacija tablete sa produženim oslobađanjem se može primenjivati jednom ili dva puta na dan. Dozu treba povećavati tako da bi se najbrže moguće postigla najmanja terapijska doza koja daje željeni klinički efekat. Dnevnu dozu treba prilagođavati u zavisnosti od kliničkog odgovora, kako bi se odredila najmanja efektivna doza individualno za svakog pacijenta.

Prosečna dnevna doza uobičajeno iznosi između 1000 i 2000 mg valproata. Pacijente koji uzimaju dnevne doze veće od 45 mg/kg/dan treba pažljivo pratiti.

Nastavak terapije maničnih epizoda u bipolarnim poremećajima treba prilagoditi individualno svakom pacijentu primenom najmanje efektivne doze.

Deca i adolescenti

Efikasnost leka Eftil u obliku tableta sa produženim oslobađanjem kod pacijenata uzrasta ispod 18 godina u terapiji maničnih epizoda u sklopu bipolarnih poremećaja nije ustanovljena. Za bezbednosne informacije kod dece videti odeljak 4.8.

Doziranje kod pacijenata sa epilepsijom

Uobičajeno doziranje je sledeće:

Odrasli pacijenti

Doziranje treba započeti primenom inicijalne dnevne doze koja iznosi 600 mg, nakon čega se doza postepeno povećava za 200 mg u trodnevnom intervalu, do uspostavljanja kontrole napada. Uobičajene dnevne doze se nalaze u rasponu od 1000 - 2000 mg, odnosno 20 - 30 mg/kg telesne mase. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola, doza se može povećavati do 2500 mg dnevno.

Deca

Za decu mlađu od 11 godina su pogodniji drugi farmaceutski oblici (kao što su sirup, oralni rastvor i granule).

Deca telesne mase veće od 20 kg

Inicijalna doza treba da iznosi 400 mg/dan (nezavisno od telesne mase) sa postepenim povećanjem do postizanja kontrole napada, što je obično u opsegu od 20-30 mg/kg telesne mase dnevno. Ukoliko se u okviru ovog opsega ne postigne adekvatna kontrola napada, doza se može povećati do 35 mg/kg telesne mase dnevno.

Deca telesne mase manje od 20 kg

Zbog veličine tableta i titracije doze ne preporučuje se primena leka Eftil tableta sa produženim oslobađanjem kod dece telesne mase ispod 20 kg.

Kod dece telesne mase ispod 20 kg preporučuje se primena leka Eftil sirupa.

Stariji pacijenti

Iako je farmakokinetika valproata izmenjena kod starijih pacijenata, ove promene imaju ograničen klinički značaj i doziranje treba odrediti na osnovu postignute kontrole napada. Kod starijih pacijenata se povećava volumen distribucije, a zbog smanjenog vezivanja za albumin, u serumu se povećava procenat slobodne frakcije leka. Ovo može uticati na kliničku interpretaciju koncentracije valproinske kiseline u plazmi.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega može biti potrebno smanjenje doze leka, ili povećanje doze leka kod pacijenata na hemodijalizi. Valproat se može ukloniti dijalizom (videti odeljak 4.9). Doziranje treba prilagoditi u skladu sa kliničkim praćenjem pacijenta (videti odeljak 4.4).

Kombinovana terapija

Kod pacijenata na terapiji drugim antiepilepticima, doza antiepileptika se postepeno smanjuje uz istovremeno postepeno uvođenje leka Eftil, tako da se optimalna doza postigne za oko 2 nedelje. U nekim slučajevima je potrebno da se doza valproata poveća za 5-10 mg/kg/dan ukoliko se primenjuje istovremeno sa antikonvulzivima koji indukuju aktivnost enzima jetre (npr. fenitoin, fenobarbital i karbamazepin). Nakon obustave terapije enzimskim induktorima napadi mogu da se kontrolišu manjom dozom valproata. Ukoliko se valproat uzima istovremeno sa barbituratimai naročito ukoliko postoji sedativno dejstvo (posebno kod dece), doze barbiturata treba smanjiti.

Kod dece kod koje su neophodne doze veće od 40 mg/kg/dan u cilju kontrole napada, neophodno je redovno praćenje biohemijskih i hematoloških parametara.

Optimalna doza se uglavnom određuje na osnovu kliničkog odgovora pacijenta i nije neophodno rutinsko praćenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi. Međutim, praćenje koncentracije u plazmi može biti korisno ukoliko doza nije terapijski efikasna ili se sumnja na pojavu neželjenih dejstava (videti odeljak 5.2).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

Terapija epilepsije

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna terapija (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

  Terapija bipolarnog poremećaja

• tokom trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6),

• kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.4 i 4.6).

  Sve indikacije:

• preosetljivost na aktivnu supstancu leka ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1,

• aktivna bolest jetre,

• ukoliko tokom lične ili porodične istorije bolesti postoji teška disfunkcija jetre, posebno ukoliko je povezana sa primenom leka,

• porfirija,

• valproati su kontraindikovani za primenu kod pacijenata kod kojih je poznato da imaju poremećaje na nivou mitohondrija a koji su izazvani mutacijom nuklearnog gena koji kodira mitohondrijalni enzim polimerazu gama (POLG), npr. Alpers-Huttenlocher sindrom ili kod dece mlađe od 2 godine kod kojih se sumnja da boluju od poremećaja povezanog sa POLG-om (videti odeljak 4.4),

• pacijenti za koje se zna da boluju od poremećaja u ciklusa uree (videti odeljak 4.4),

• pacijenti sa ne korigovanim sistemskim primarnim nedostatkom karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije).

Program prevencije trudnoće

Valproat ima veliki teratogeni potencijal i deca izložena valproatu in utero imaju veliki rizik za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja (videti odeljak 4.6).

Lek Eftil je kontraindikovan u sledećim situacijama:

Terapija epilepsije

• tokom trudnoće, osim ukoliko ne postoji odgovarajuća alternativna terapija (videti odeljke 4.3 i 4.6),

• kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.6).

  Terapija bipolarnog poremećaja

• tokom trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.6),

• kod žena u reproduktivnom periodu, osim ukoliko uslovi Programa prevencije trudnoće nisu ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.6).

  Uslovi Programa prevencije trudnoće:

  Lekar koji propisuje lek mora da obezbedi:

• individualne okolnosti procenjene za svaki slučaj ponaosob, da je pacijentkinja bila uključena u diskusiju, garanciju njenog angažovanja, da su razmotrene terapijske opcije kao i uverenje da je ona shvatila koliki je rizik i koje su mere potrebne za minimizaciju rizika,

• da se potencijal za nastanak trudnoće procenjuje kod svih pacijenatkinja,

• sigurnost da je pacijentkinja razumela i prihvatila rizik od moguće pojave kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost rizika za decu koja su izložena dejstvu valproata in utero,

• da pacijentkinja razume važnost podvrgavanja testu na trudnoću pre započinjanja terapije kao i tokom terapije ukoliko je potrebno,

• da je pacijentkinji predočena važnost u vezi primene kontracepcije, i da je spremna da se pridržava primene efikasnih mera kontracepcije (za više detalja pogledajte deo koji se odnosi na kontracepciju u ovom upozorenju), bez prekida tokom celokupnog trajanja terapije valproatom,

• da pacijentkinja shvata značaj potrebe povremenog ponovnog razmatranja terapije od strane lekara specijaliste sa iskustvom u lečenju epilepsije, bipolarnog poremećaja ili migrene (makar na godišnjem nivou),

• da pacijentkinja shvata značaj potrebe da se konsultuje sa svojim lekarom, kada bude planirala trudnoću, kako bi se obezbedilo pravovremeno razmatranje i prelazak na druge alternativne načine lečenja pre začeća i pre nego što se kontracepcija prekine,

• da pacijentkinja shvata značaj potrebe za hitnom konsultacijom sa svojim lekarom u slučaju trudnoće,

• da je pacijentkinja dobila Vodič za pacijenta,

• da je pacijentkinja potvrdila da je razumela koji su rizici i neophodne mere predostrožnosti u vezi sa primenom valproata (Godišnji obrazac procene rizika).

  Ovi uslovi se takođe tiču žena koje trenutno nisu seksualno aktivne, osim u slučaju kada lekar koji propisuje lek smatra da postoje ubedljivi razlozi koji ukazuju da nema rizika za trudnoću.

  Devojčice

• Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/staratelji devojčica koje su na terapiji ovim lekom razumeju da je potrebno da obaveste lekara specijalistu čim devojčica dobije prvu menstruaciju,

• Lekar koji propisuje lek mora da se pobrine da roditelji/ staratelji devočica koje su dobile menstruaciju dobijaju sveobuhvatne informacije o rizicima za pojavu kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja uključujući i važnost ovih rizika za decu koja su izložena valproatu in utero,

• Kod pacijentkinja koje su dobile menstruaciju, lekar specijalista koji propisuje lek mora na godišnjem nivou ponovo da procenjuje potrebu za terapijom valproatom i da razmotri druge odgovarajuće načine i mogućnosti lečenja. Ako je valproat jedina pogodna terapija, treba razmotriti potrebu za upotrebom efikasne kontracepcije i svih drugih uslova u programu prevencije trudnoće. Lekar specijalista treba da učini sve što je u njegovoj moći da se deca ženskog pola prebace na druge alternativne načine lečenja pre nego što odrastu.

  Testovi za utvrđivanje trudnoće

  Trudnoća mora biti isključena pre započinjanja terapije valproatom. Terapija valproatom se ne sme započeti kod žena u reproduktivnom periodu bez dokaza o negativnim rezultatima testa za utvrđivanje trudnoće (laboratorijski testovi na trudnoću iz krvne plazme), koje je potvrdio zdravstveni radnik, kako bi se isključila neadekvatna

  upotreba leka u trudnoći.

  Kontracepcija

  Žene u reproduktivnom periodu kojima je propisan valproat moraju koristiti efikasne mere kontracepcije, tokom celokupnog trajanja terapije valproatom, bez prekida. Ovim pacijentkinjama se moraju pružiti sveobuhvatne informacije o prevenciji trudnoće i treba ih uputiti na konsultacije o kontracepciji ukoliko ne koriste efikasne metode kontracepcije. Trebalo bi da se koristi najmanje jedna efikasna metoda kontracepcije (poželjno bi bilo sredstvo na koje korisnik nema uticaja, kao što su intrauterina medicinska sredstva ili implanti) ili dva komplementarna oblika kontracepcije, uključujući i metodu barijere. U svakom slučaju, treba proceniti individualne okolnosti prilikom izbora metode kontracepcije i uključiti pacijentkinju u diskusiju, kako bi bili sigurni u angažman i njeno slaganje sa odabranim merama. Za slučaj da je prisutna amenoreja, pacijentkinja mora da prati sve savete o efikasnim merama kontracepcije.

  Lekovi koji sadrže estrogen

  Istovremena primena sa lekovima koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, može dovesti do smanjene efikasnosti valproata (videti odeljak 4.5). Lekar koji propisuje lek mora pratiti klinički odgovor na lečenje valproatom (kontrola epileptičnih napada ili kontrola raspoloženja) prilikom započinjanja ili prekida terapije lekovima koji sadrže estrogen.

  Suprotno ovome, valproat ne smanjuje efikasnost hormonskih kontraceptiva.

  Godišnja revizija terapije od strane lekara specijaliste

  Lekar specijalista bi trebao najmanje jednom godišnje da ponovo razmotri opravdanost primene valproata kao najprikladnije terapije za pacijenta. Lekar treba da razgovara sa pacijentkinjom o uslovima iz Godišnjeg obrasca procene rizika, tokom započinjanja terapije kao i tokom svakog godišnjeg pregleda i da se uveri da pacijentkinja ima dovoljno saznanja o njegovom sadržaju.

  Planiranje trudnoće

  Za indikaciju epilepsije, ukoliko žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni opravdanost primene terapije valproatom i razmotri druge alternativne načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge alternativne načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.6). Ukoliko prelazak nije moguć na druge alternativne načine terapije, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o delovanju valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

  Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukoliko je potrebno, preći na druge alternativne načine terapije pre začeća i pre nego što se prekine sa primenom kontracepcije.

  U slučaju trudnoće

  Ukoliko žena koja uzima valproat zatrudni, mora se odmah uputiti lekaru specijalisti da ponovo razmotri terapiju valproatom i eventualne druge alternativne načine lečenja. Pacijentkinje čija trudnoća može biti ugrožena primenom terapije valproata, kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i dodatno savetovanje u vezi sa izloženom trudnoćom (videti odeljak 4.6).

  Farmaceut mora da osigura sledeće:

• da pacijentkinja dobije Karticu za pacijentkinju uz svako izdavanje leka kao i da pacijentkinja razume njen sadržaj,

• da je pacijentkinja dobila savet da ne prestaje sa primenom valproata i da se odmah obrati lekaru

  specijalisti ukoliko planira ili sumnja na trudnoću.

  Edukativni materijali

  U cilju pružanja pomoći zdravstvenim radnicima i pacijentima u izbegavanju izloženosti valproatu tokom trudnoće, nosilac dozvole za lek obezbedio je edukativni materijal kojim dodatno skreće pažnju na upozorenja i pruža smernice u vezi sa primenom valproata kod žena u reproduktivnom periodu i podacima o programu prevencije trudnoće. Vodič za pacijentkinje i Karticu za pacijente treba obezbediti svim ženama u reproduktivnom periodu koje uzimaju valproat.

  Potrebno je koristiti Godišnji obrazac procene rizika na početku terapije i tokom svakog godišnjeg revidiranja terapije valproatom od strane lekara specijaliste.

  Prekid terapije može dovesti do trenutnog relapsa simptoma bolesti; zato treba voditi računa pri donošenju odluke o obustavi uzimanja leka.

  Karbapenemi

  Ne preporučuje se istovremena primena karbapenema i valproata/valproinske kiseline (videti odeljak 4.5).

  Posebna upozorenja Teško oštećenje jetre Uslovi nastanka:

  Teško oštećenje jetre, uključujući i insuficijenciju jetre koja može biti sa smrtnim ishodom, primećeno je u pojedinačnim slučajevima.

  Iskustvo sa epilepsijom je pokazalo da u grupu najrizičnijih pacijenata, posebno u slučajevima primene višestruke antikonvulzivne terapije, spadaju odojčad i deca uzrasta do 3 godine kao i ona koja imaju teške konvulzivne poremećaje, organsko oboljenje mozga, mentalnu retardaciju i (ili) urođene metaboličke poremećaje koji uključuju mitohondrijalne poremećaje kao što su deficijencija karnitina, poremećaji ciklusa uree, POLG mutacije (videti odeljke 4.3 i 4.4) ili degenerativna oboljenja.

  Nakon treće godine života incidenca nastanka disfunkcije jetre se značajno i progresivno smanjuje sa godinama. U najvećem broju slučajeva, ovakva oštećenja jetre javila su se tokom prvih 6 meseci terapije, pri čemu je period najvećeg rizika bio od 2. – 12. nedelje.

  Znaci koji ukazuju na disfunkciju:

  Klinički simptomi su najvažniji za ranu dijagnozu. Posebno treba uzeti u obzir sledeća stanja, koja mogu da dovedu do žutice i to posebno kod rizične grupe pacijenata (videti iznad “Uslovi nastanka“):

  • nespecifični simptomi, koji se obično naglo pojave, kao što su astenija, malaksalost, anoreksija, letargija, edem i pospanost, koji su ponekad udruženi sa povraćanjem koje se ponavlja i bolom u stomaku;

  • kod pacijenata sa epilepsijom ponovno pojavljivanje konvulzivnih napada. Ovo su indikacije za trenutnu obustavu leka.

  Pacijente (ili u slučaju dece, njihove porodice) treba informisati da odmah prijave bilo koji od ovih znakova svom lekaru, ukoliko se pojave. Odmah treba sprovesti ispitivanja koja podrazumevaju kliničke preglede i laboratorijsku procenu funkcije jetre.

  Detekcija:

  Funkciju jetre treba proceniti pre započinjanja terapije, a zatim periodično pratiti tokom prvih 6 meseci primene, posebno kod pacijenata sa najvećim rizikom a posebno onih pacijenata koji imaju poremećaj funkcije jetre tokom istorije bolesti.

  Osim uobičajenih testova, veoma je važno sprovesti testove koji procenjuju sposobnost sinteze proteina, a posebno određivanje protrombinskog vremena. Značajno produženje protrombinskog vremena, posebno ako je praćeno i drugim biološkim poremećajima (značajno smanjenje vrednosti fibrinogena i faktora koagulacije; povećanim vrednostima bilirubina i transaminaza), zahteva prekid terapije.

  U svrhu opreza ukoliko se istovremeno primenjuju salicilati, treba prekinuti i sa njihovom primenom izbezbednosnih razloga, jer koriste iste metaboličke puteve.

  Pankreatitis

  Težak oblik pankreatitisa, koji može imati smrtni ishod, prijavljen je veoma retko. Pacijenti koji osete akutni bol u abdomenu treba hitno da se jave lekaru. Kod dece postoji poseban rizik, koji se smanjuje s godinama. Jaki konvulzivni napadi i ozbiljna neurološka oštećenja u kombinaciji sa antikonvulzivnom terapijom mogu predstavljati faktore rizika. Insuficijencija jetre u kombinaciji sa pankreatitisom povećava rizik od smrtnog ishoda.U slučaju pankreatitisa, treba prekinuti terapiju lekom Eftil.

  Suicidalne ideje i ponašanje

  Suicidalne ideje i ponašanje su prijavljene kod pacijenata lečenih antiepilepticima u nekoliko indikacija.

  Metaanaliza randomizovanih, placebom kontrolisanih studija antiepileptika je pokazala blago povećan rizik od pojave suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat, a postojeći podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika zbog upotrebe valproata. Zbog toga treba pratiti pacijente usled moguće pojave znakova suicidalnih ideja i ponašanja i razmotriti primenu odgovarajuće terapije. Pacijente (i osobe koje vode računa o njima) treba savetovati da potraže medicinsku pomoć ukoliko se jave znaci suicidalnih ideja ili ponašanja.

  Mere opreza

  Teško oštećenja jetre

  Pre započinjanja terapije treba obaviti laboratorijske testove funkcije jetre a zatim ih treba raditi periodično tokom prvih 6 meseci, posebno u grupi rizičnih pacijenata. U slučaju promena kod istovremene primene lekova (povećanje doze ili dodavanje drugih lekova) za koje se zna da imaju dejstvo na jetru, praćenje jetre treba ponovo započeti po potrebi (videti takođe odeljak 4.5 o riziku od oštećenja jetre salicilatima, drugim antikonvulzivnim lekovima uključujući kanabidiol).

  Kao i kod većine antiepileptika, česta je pojava povećanih vrednosti enzima jetre, posebno tokom započinjanja terapije, ali je ova pojava prolaznog karaktera.

  Kod ove grupe pacijenata se preporučuju detaljnija biološka ispitivanja (kao što je protrombinsko vreme), a ukoliko je potrebno može se razmotriti smanjivanje doze i ponavljanje testova po potrebi.

  Upotreba alkohola nije preporučljiva tokom trajanja terapije valproatom.

  Deca

  Kod dece mlađe od 3 godine, lek Eftil se preporučuje kao monoterapija, ali prethodno treba proceniti odnos koristi terapije i rizika od nastanka toksičnog oštećenja jetre ili pankreatitisa kod ove grupe pacijenata (videti odeljak 4.4 deo Teška oštećenja jetre i takođe deo 4.5).

  Zbog rizika od pojave toksičnih efekata na jetru, kod dece mlađe od 3 godine treba izbegavati istovremenu terapiju salicilatima (videti takođe deo 4.5).

  Hematologija

  Kompletne laboratorijske testove krvi (broj krvnih ćelija, uključujući trombocite, vreme krvarenja i testove koagulacije) treba obaviti pre započinjanja terapije, pre planirane hirurške intervencije kao i u slučaju spontane pojave modrica i krvarenja (videti odeljak 4.8).

  Bubrežna insuficijencija

  Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega, može biti potrebno smanjenje doze leka. S obzirom na to da praćenje koncentracija u plazmi nije u potpunosti pouzdano, doziranje treba prilagoditi na osnovu kliničke slike pacijenta (videti odeljke 4.2 i 5.2).

  Sistemski eritematozni lupus

  Iako je pojava poremećaja imunskog sistema retko prijavljena tokom primene valproata, treba proceniti potencijalne koristi terapije u odnosu na rizike kod pacijenata sa sistemskim eritematoznim lupusom (videti odeljak 4.8).

  Pacijenti sa dijabetesom

  Valproat se uglavnom eliminiše putem bubrega, delom u obliku ketonskih tela, što može dati lažno pozitivne rezultate kod laboratorijskih testova urina, posebno kod osoba sa dijabetesom.

  Pacijente na početku terapije treba upozoriti na rizik od povećanja telesne mase i treba usvojiti odgovarajuće mere da se ovaj rizik svede na minimum (videti odeljak 4.8).

  Pacijenti sa poznatom mitohondrijalnom bolešću ili sumnjom na mitohondrijalnu bolest

  Valproat može izazvati ili pogoršati kliničke znake osnovne mitohondrijalne bolesti, izazvane mutacijom mitohondrijalne DNK, kao i nuklearnog gena koji kodira POLG. Posebno, akutno otkazivanje jetre izazvano valproatom i smrt izazvana otkazivanjem jetre su češće prijavljivani kod pacijenata sa naslednim neurometaboličkim sindromom, prouzrokovanim mutacijom gena mitohondrijalnog enzima polimeraze gama

  (POLG), npr. sa Alpers-Huttenlocher-ovim sindromom.

  Na poremećaje povezane sa POLG-om treba posumnjati kod pacijenata sa porodičnom anamnezom ili sugestivnim simptomima poremećaja povezanog sa POLG-om, koji uključuju, ali nisu ograničeni na neobjašnjenu encefalopatiju, refraktornu epilepsiju (fokalna, mioklonična), kliničku sliku epileptičnog statusa (status epilepticusa), zaostajanjem u razvoju, psihomotornom zaostalošću, aksonalnu senzomotornu neuropatiju, miopatiju, cerebralnu ataksiju, oftalmoplegiju ili komplikovanu migrenu sa oksipitalnom aurom. Testiranje mutacije POLG-a treba sprovesti u skladu sa aktuelnom kliničkom praksom za dijagnostičku procenu ovakvih poremećaja (videti odeljak 4.3).

  Poremećaji ciklusa uree i rizik od hiperamonemije

  Kada se sumnja na urođeni enzimski deficit u metabolizmu uree, treba sprovesti metabolička ispitivanja pre započinjanja terapije zbog potencijalnog rizika od hiperamonemije kao posledica uzimanja leka Eftil (videti odeljke 4.3 i 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije i Teško oštećenjem jetre).

  Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije

  Uzimanje valproata može izazvati pojavu ili pogoršanje hipokarnitinemije koja može dovesti do hiperamonemije (tj. može dovesti do hiperamonemične encefalopatije). Drugi simptomi kao što su toksičnost jetre, hipoketotična hipoglikemija, miopatija uključujući kardiomiopatiju, rabdomiolizu, Fankoni-jev sindrom, primećeni su uglavnom kod pacijenata sa faktorima rizika za hipokarnitinemiju ili ukoliko je prethodno postojala hipokarnitinemija. Pacijenti sa povećanim rizikom za simptomatsku hipokarnitinemiju koji su lečeni valproatom uključuju i pacijente sa metaboličkim poremećajima, pacijente kod kojih su prisutni mitohondrijalni poremećaji povezani sa karnitinom

  (videti takođe odeljak 4.4 Pacijenti sa poznatom ili suspektnom mitohondrijalnom bolešću i poremećajima ciklusa uree kao i rizikom od hiperamonemije), poremećaj nutritivnog unosa karnitina, pacijente mlađe od 10 godina, istovremena upotreba lekova konjugata pivalata ili drugih antiepileptika.

  Pacijente treba upozoriti da odmah prijave sve znake hiperamonemije kao što su ataksija, poremećaj svesti, povraćanje. Suplementaciju karnitina treba razmotriti kada se primete simptomi hipokarnitinemije.

  Pacijenti sa sistemskim primarnim nedostatkom karnitina i kod kojih je hipokarnitinemija korigovana, mogu se lečiti valproatom samo ukoliko je korist lečenja valproatom veća od rizika kod ovih pacijenata i ne postoji terapijska alternativa. Kod ovih pacijenata, treba sprovesti praćenje tokom upotrebe karnitina.

  Pacijente sa postojećim nedostatkom karnitin palmitoiltransferaze (CPT) tipa II treba upozoriti na veći rizik od rabdomiolize prilikom uzimanja valproata. Kod ovih pacijenata treba razmotriti suplementaciju karnitina. Videti takođe odeljke 4.5, 4.8 i 4.9.

  Pogoršanje konvulzija

  Kao i kod drugih antiepileptičnih lekova, kod nekih pacijenata umesto poboljšanja može doći do reverzibilnog pogoršanja konvulzija kako po učestalosti tako i po težini (uključujući status epilepticus) ili nastanak novih vrsta konvulzija sa upotrebom valproata. U slučaju pogoršanja konvulzija, pacijentima treba savetovati da odmah konsultuju svog lekara (videti odeljak 4.8).

  Lek Eftil tablete sa produženim oslobađanjem sadrži natrijum

  Jedna tableta sa produženim oslobađanjem sadrži približno 46 mg natrijuma. Savetuje se poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma.

Uticaj valproata na metabolizam drugih lekova Antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini

Valproat može da pojača dejstvo drugih psihotropnih lekova kao što su antipsihotici, MAO inhibitori, antidepresivi i benzodiazepini; zbog toga se savetuje kliničko praćenje i prilagođavanje doze drugih psihotropnih lekova ukoliko je potrebno.

Rezultati jedne kliničke studije ukazuju da olanzapin upotrebljen istovremeno sa valproatom u terapiji, može značajno povećati rizik nastanka određenih neželjenih dejstava udruženih sa uzimanjem olanzapina.

Litijum

Valproat ne utiče na koncentraciju litijuma u serumu.

Fenobarbital

Lek Eftil utiče na povećanje koncentracije fenobarbitala u plazmi (usled inhibicije hepatičkog katabolizma), a može doći i do pojave sedacije, posebno kod dece. Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje tokom prvih 15 dana kombinovane terapije, kako bi se, ukoliko dođe do sedacije, odmah smanjila doza fenobarbitala i odredile koncentracije istog u plazmi, ukoliko je potrebno.

Primidon

Valproat utiče na povećanje koncentracije primidona u plazmi, kao i pogoršanje njegovih neželjenih dejstava (kao što je sedacija); ovi znaci se povlače pri dugotrajnom lečenju. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Fenitoin

Valproat utiče na smanjenje ukupne koncentracije fenitoina u plazmi. Pored toga, valproat utiče na povećanje koncentracije slobodne frakcije fenitoina, što može dovesti do simptoma predoziranja (valproinska kiselina istiskuje fenitoin sa mesta vezivanja za proteine plazme i smanjuje njegov katabolizam u jetri). Zbog toga se preporučuje kliničko praćenje pacijenata; nakon utvrđivanja koncentracije fenitoina u plazmi, treba takođe proceniti koncentraciju slobodne frakcije fenitoina.

Karbamazepin

Pri istovremenoj upotrebi valproata i karbamazepina prijavljeni su klinički znaci toksičnosti, s obzirom na to da valproat može da pojača toksični efekat karbamazepina. Preporučuje se kliničko praćenje, posebno tokom započinjanja kombinovane terapije, uz prilagođavanje doza po potrebi.

Lamotrigin

Istovremena upotreba lamotrigina sa valproinskom kiselinom može povećati rizik od nastanka osipa na koži. U tom slučaju može doći do smanjenja metabolizma lamotrigina i povećanja njegovog poluvremena eliminacije skoro duplo, pa doze treba prilagoditi (smanjiti dozu lamotrigina) kada je to potrebno.

Zidovudin

Valproat može uticati na povećanje koncentracije zidovudina u plazmi što može dovesti do povećane toksičnosti zidovudina.

Felbamat

Valproinska kiselina može da smanji klirens felbamata do 16%.

Olanzapin

Valproinska kiselina može da smanji koncentraciju olanzapina u plazmi.

Rufinamid

Valproinska kiselina može da poveća koncentraciju rufinamida u plazmi. Ovo dejstvo zavisi od koncentracije valproinske kiseline. Treba biti oprezan, naročito kod dece, jer se ovo dejstvo jače ispoljava u toj populaciji.

Propofol

Valproinska kiselina može dovesti do povećane koncentracije propofola u krvi. Kada se upotrebljavaju istovremeno, treba razmotriti prilagođavanje doze propofola u smislu redukcije doze.

Nimodipin

Kod pacijenata koji istovremeno upotrebljavaju natrijum valproat i nimodipin, izloženost nimodipinu može biti povećana 50%. Zbog toga je potrebno smanjiti dozu nimodipina u slučaju hipotenzije.

Antikoagulansi antagonisti vitamina K

Efekat varfarina i drugih kumarinskih antikoagulanasa se može povećati zbog toga što valproinska kiselina utiče na njihovo pomeranje sa mesta vezivanja za proteine plazme. Preporučuje se pažljivo praćenje protrombinskog vremena.

Uticaj drugih lekova na metabolizam valproata

Antiepileptici koji indukuju enzime jetre (uključujući fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) smanjuju koncentracije valproinske kiseline u plazmi. U slučaju kombinovane upotrebe ovih lekova, preporučuje se korekcija doze u skladu sa kliničkim odgovorom i koncentracijom leka u plazmi.

Istovremena primena valproata sa felbamatom može da smanji klirens valproinske kiseline za 22% do 50% i posledično poveća koncentraciju valproinske kiseline u plazmi. Zbog toga treba kontrolisati doziranje leka.

Vrednosti valproinske kiseline u serumu mogu biti povećani u slučaju istovremene upotrebe sa fenitoinom ili fenobarbitalom. Zbog toga pacijente na terapiji sa ova dva leka treba pažljivo pratiti u smislu pojave znaka i simptoma hiperamoniemije.

Meflokin i hlorokin ubrzavaju metabolizam valproinske kiseline i imaju konvulzivni efekat. Oni mogu da smanje prag za pojavu konvulzija, zbog čega može doći do epileptičnih napada. Zbog toga se preporučuje korekcija doze valproata.

Kod istovremene upotrebe leka Eftil sa lekovima koji imaju veliki afinitet vezivanja za proteine plazme (kao što jeacetilsalicilna kiselina), može doći do povećanja slobodne frakcije valproinske kiseline u plazmi.

Kod istovremene upotrebe eritromicina i cimetidina može doći do povećanja koncentracije valproinske kiseline u plazmi kao posledica smanjenog metabolizma u jetri.

Karbapenemi

Kod istovremene upotrebe sa karbapenemima zabeleženo je smanjenje koncentracije valproinske kiseline u plazmi za 60%-100% utoku dva dana, što ponekad može biti praćeno konvulzijama. Zbog brzog nastanka i stepena smanjenja, istovremenu upotrebu karbapenemskih antibiotika kod pacijenata stabilizovanih na valproinskoj kiselini treba izbegavati (videti odeljak 4.4). Ukoliko je potrebna istovremena upotreba ovih lekova, preporučuje se redovno praćenje koncentracija valproinske kiseline u plazmi.

Holestiramin

Holestiramin može da dovede do smanjene koncentracije valproata u plazmi kada se primenjuje istovremeno sa njim.

Rifampicin

Rifampicin može smanjiti koncentraciju valproinske kiseline u krvi što dovodi do izostanka terapijskog efekta. Prema tome, prilagođavanje doze valproata može biti neophodno u slučaju istovremene upotrebe sa rifampicinom.

Inhibitori proteaza

Inhibitori proteaza kao što su lopinavir i ritonavir, dovode do smanjenja koncentracije valproata u plazmi kada se upotrebljavaju istovremeno.

Metamizol

Metamizol može smanjiti koncentraciju valproata u serumu kada se istovremeno upotrebljavaju, što može dovesti do potencijalne smanjene kliničke efikasnosti valproata. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu ukoliko je potrebno.

Metotreksat

Neki prikazi slučajeva opisuju značajno smanjenje koncentracije valproata u serumu nakon upotrebe metotreksata, što dovodi do pojave napada. Lekari koji propisuju lek treba da prate klinički odgovor (kontrolu napada ili kontrolu raspoloženja) i razmotre praćenje koncentracije valproata u serumu prema potrebi.

Druge interakcije Rizik od oštećenja jetre

Istovremenu upotrebu sa salicilatima treba izbegavati kod dece mlađe od 3 godine zbog rizika od toksičnog dejstva

na jetru (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba valproata i višestruke antikonvulzivne terapije povećava rizik od oštećenja jetre, posebno kod male dece (videti odeljak 4.4).

Istovremena upotreba kanabidiola povećava učestalost povećanih vrednosti enzima transaminaza. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata svih uzrasta koji su u istovremeno upotrebljavali kanabidiol u dozama od 10 do 25 mg/kg i valproat, zabeleženo je povećanje vrednosti ALT više od 3 puta od gornje granice normalnih vrednosti kod 19% pacijenata. Kada se valproat upotrebljava istovremeno sa drugim potencijalno hepatotoksičnim antikonvulzivnim lekovima, uključujući kanabidiol, potrebno je sprovesti odgovarajuće praćenje funkcije jetre i smanjnjiti doze ili treba razmotriti prekid terapije u slučaju značajnih anomalija u vrednostima parametara za praćenje funkcije jetre (videti odeljak 4.4).

Pri upotrebi leka Eftil sa novim lekovima iz grupe antiepileptika, čije farmakodinamičke osobine nisu potpuno ispitane, savetuje se oprez.

Istovremena upotreba valproata i topiramata ili acetazolamida, je bila povezana sa encefalopatijom i/ili hiperamonemijom. Pacijente koji uzimaju ova dva leka treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hiperamonemične encefalopatije.

Kvetiapin

Istovremena upotreba valproata i kvetiapina može povećati rizik od pojave neutropenije/leukopenije.

Lekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen

Estrogeni su induktori izoformi enzima UDP-glukuronozil transferaze (UGT) koje su uključene u glukuronidaciju valproata i mogu povećati klirens valproata što dovodi do smanjenja koncentracije valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (videti odeljak 4.4). Potrebno je razmotriti praćenje vrednosti valproata u serumu.

Suprotno tome, valproat nema efekat indukcije enzima, tako da posledično ne smanjuje efikasnost lekova koji sadrže estrogen/progesteron kod žena koje uzimaju hormonsku kontracepciju.

Konjugati pivalata

Istovremenu upotrebu valproata i konjugata pivalata (kao što su cefditoren pivoksil, adefovir dipivoksil, pivmecilinam i pivampicilin) treba izbegavati zbog povećanog rizika od deplecije karnitina (videti odeljak 4.4 Pacijenti sa rizikom od hipokarnitinemije). Pacijente kod kojih se istovremena upotreba ne može izbeći treba pažljivo pratiti zbog znakova i simptoma hipokarnitinemije.

Trudnoća

Terapija epilepsije

• Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi način terapije za lečenje epilepsije.

• Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnim potencijalom osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Terapija bipolarnog poremećaja

• Valproat je kontraindikovan tokom trudnoće

• Valproat je kontraindikovan kao terapija kod žena sa reproduktivnom sposobnošću osim u slučaju kada su uslovi Programa za prevenciju trudnoće ispunjeni (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Teratogenost i efekti na razvoj

  Rizik od izloženosti valproatu tokom trudnoće

  Kako valproat u monoterapiji tako i valproat u politerapiji koja uključuje druge antiepileptike, često su povezani sa neuspešnim ishodom trudnoće. Dostupni podaci pokazuju povećan rizik od major kongenitalnih malformacija i neurorazvojnih poremećaja i kod monoterapije i kod politerapije valproatom u poređenju sa populacijom koja nije bila izložena valproatu. Pokazalo se da valproat prolazi placentarnu barijeru i kod životinja i kod ljudi (videti odeljak 5.2).

  Kod životinja: teratogeni efekti su se ispoljili na miševima, pacovima i kunićima (videti odeljak 5.3)

  Kongenitalne malformacije

  Podaci dobijeni iz dve meta-analize (uključujući registre i kohortne studije) pokazali su da oko 11% dece žena koje boluju od epilepsije a bila su izložena monoterapiji valproatom tokom trudnoće, imaju major kongenitalne malformacije. To predstavlja veći rizik u odnosu na rizik od major malformacija u opštoj populaciji za otprilike 2-3%.

  Rizik od major kongenitalnih malformacija kod dece nakon in utero izlaganja politerapiji antiepileptičkim lekovima uključujući valproat je veći nego kod politerapije antiepileptičkim lekovima koja ne uključuje valproat. Ovaj rizik zavisi od doze u monoterapiji valproatom, a dostupni podaci sugerišu da je zavisan od doze i u politerapiji koja uključuje valproat. Međutim, granična doza ispod koje ne postoji rizik, ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka.

  Raspoloživi podaci ukazuju na povećanu incidencu manjih i većih malformacija. Najčešće vrste malformacija uključuju malformacije neuralne cevi, dismorfizam lica, rascep usne i nepca, stenozu lobanje, srčane, bubrežne i urogenitalne anomalije, anomalije udova (uključujući bilateralnu aplaziju radijusa) i višestruke anomalije uključujućirazličite telesne sisteme.

  Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do oštećenja sluha ili gluvoće usled malformacija uha i/ili nosa (sekundarni efekat) i/ili direktne toksičnosti na slušnu funkciju. Slučajevi opisuju jednostranu i obostranu gluvoću ili oštećenje sluha. Nisu prijavljeni ishodi za sve slučajeve. U trenutku izveštavanja o ishodima, većina slučajeva se nije oporavila.

  Izloženost valproatima in utero može takođe dovesti do malformacija oka (uključujući kolobom oka, mikroftalmus) koje su zabeležene zajedno sa drugim kongenitalnim malformacijama. Ove malformacije oka mogu uticati na vid.

  Neurorazvojni poremećaji

  Izloženost valproatu in utero može imati štetne efekte na mentalni i fizički razvoj izložene dece. Čini se da je rizik od neurorazvojnih poremećaja (uključujući i rizik od autizma) zavisan od doze kada se valproat koristi kao monoterapija, ali granična doza ispod koje ne postoji rizik ne može se utvrditi na osnovu dostupnih podataka. Kada se valproat primenjuje u politerapiji sa drugim antiepileptičkim lekovima tokom trudnoće, rizici od neurorazvojnih poremećaja kod potomstva su takođe značajno povećani u poređenju sa onima kod dece iz opšte populacije ili dece čije majke imaju epilepsiju ali nisu bile na terapiji.

  Tačan period gestacije rizika za te štetne efekte je nepouzdan i mogućnost rizika bez obzira na to kada se tokom trudnoće javlja, izloženost se ne može isključiti.

  Kada se valproat upotrebljava u monoterapiji, studije kod predškolske dece pokazuju da do 30-40% dece prethodno izložene valproatu in utero doživljavaju zastoj u svom ranom razvoju kao što su kasnije pričanje i hodanje, smanjene intelektualne sposobnosti, slabe govorne veštine (govor i razumevanje) i problemi s pamćenjem.

  Koeficijent inteligencije (IQ) meren kod dece školskog uzrasta (6 godina i stariji) prethodno izložene valproatu in utero bio je prosečno 7-10 bodova manji nego kod dece izložene drugim antiepilepticima. Iako se uloga zbunjujućih faktora ne može isključiti, postoji dokaz da kod dece izložene valproatu rizik od intelektualnog oštećenja može biti nezavisan od majčinog IQ-a.

  Postoje ograničeni podaci o dugoročnim ishodima.

  Dostupni podaci dobijeni iz populacijske studije pokazuju da su deca prethodno izložena valproatu in utero pod povećanim rizikom od spektra autističnih poremećaja (približno 3 puta veći) i autizma u detinjstvu (približno 5 putaveći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

  Dostupni podaci dobijeni iz još jedne populacijske studije pokazuju da deca prethodno izložena valproatu in utero imaju veći rizik da razviju poremećaj hiperaktivnosti i deficita pažnje (ADHD) (približno 1,5 puta veći) u poređenju sa neizloženom populacijom u studiji.

  Ukoliko žena planira trudnoću

  Za indikaciju epilepsije, ako žena planira trudnoću, lekar specijalista koji ima iskustva u lečenju epilepsije, mora ponovo da proceni terapiju valproatom i razmotri druge adekvatne načine lečenja. Treba uložiti maksimalan napor za prelazak na druge adekvatne načine terapije pre nego što dođe do začeća ili se prekine kontracepcija (videti odeljak 4.4). Ako prelazak na drugi alternativni način terapije nije moguć, žena treba da dobije dodatne savete u vezi sa rizicima o dejstvu valproata na nerođeno dete koji će joj pomoći pri donošenju odluke u vezi sa planiranjem porodice.

  Kod indikacije bipolarnog poremećaja i migrene, ukoliko žena planira trudnoću, potrebno je konsultovati lekara specijalistu koji ima iskustva u terapiji bipolarnog poremećaja i migrene, a terapiju valproatom treba prekinuti i ukoliko je potrebno, preći na drugi alternativni način terapije pre začeća i pre nego što se prekine sa primenom kontracepcije.

  Žene u drugom stanju

  Valproat kao terapija bipolarnog poremećaja i profilaksa napada migrene je kontraindikovana za upotrebu tokom trudnoće. Valproat kao terapija epilepsije je kontraindikovana u trudnoći, osim ukoliko ne postoji odgovarajući drugi način terapije (videti odeljke 4.3 i 4.4).

  Ukoliko žena koja je na terapiji valproatom zatrudni, mora se odmah uputiti kod lekara specijaliste kako bi se razmotrili drugi načini adekvatnog lečenja. Tokom trudnoće, tonično klonični napadi i status epileptikus sa hipoksijom majke povlače poseban rizik od smrtnog ishoda i za majku i za nerođeno dete.

  Ukoliko, uprkos poznatim rizicima za primenu valproata u trudnoći i nakon pažljivog razmatranja drugih načina terapijeu izuzetnim okolnostima trudnica mora da primi valproat u terapiji epilepsije, preporučuje se:

  • primena najmanjih efektivnih doza i podela dnevne doze valproata u više manjih doza koje će pacijentkinja uzimati tokom dana. Primena formulacija sa produženim oslobađanjem je pogodnija od drugih terapijskih formulacija kako bi se sprečile velike koncentracije leka u plazmi (videti odeljak 4.2).

  Pacijentkinje čije su trudnoće izložene valproatu kao i njihove partnere treba uputiti kod specijaliste genetičara na evaluaciju i savetovanje u vezi sa mogućim rizicima kojima je izložena trudnoća. Specijalizovani prenatalni monitoring treba sprovoditi kako bi se otkrila moguća pojava defekata neuralne cevi ili drugih malformacija.

  Suplementaciju folatima treba započeti pre trudnoće u odgovarajućoj dozi jer to može smanjiti rizik od nastanka defekta neuralne cevi, koji se mogu javiti u svakoj trudnoći. Međutim, dostupni podaci ne ukazuju na to da se tako sprečava nastanak defekata u razvoju ili malformacija usled izloženosti valproatu.

  Žene u reproduktivnom periodu

  Lekovi koji sadrže estrogen

  Lekovi koji sadrže estrogen, uključujući hormonske kontraceptive koji sadrže estrogen, mogu povećati izlučivanje valproata, što može dovesti do smanjene koncentracijae valproata u serumu i potencijalno smanjene efikasnosti valproata (videti odeljke 4.4 i 4.5).

  Rizik kod novorođenčeta

  • U veoma retkim slučajevima zabeležena je pojava hemoragičnog sindroma kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće. Hemoragični sindrom je povezan sa hipofibrinogenemijom, trombocitopenijom i/ili smanjenjem drugih faktora koagulacije. Prijavljeni su i slučajevi afibrinogenemije koja može biti životno ugrožavajuća. U svakom slučaju, ovaj sindrom treba razlikovati od smanjenja vrednosti faktora vitamina K usled primene fenobarbitala i drugih antiepileptika koji indukuju enzime jetre. Prema tome, kod novorođenčadi treba odrediti vrednosti trombocita, fibrinogena, test koagulacije i faktore koagulacije.

  • Slučajevi hipoglikemije su prijavljeni kod novorođenčadi, čije su majke uzimale valproat tokom trćeg trimestra trudnoće.

  • Slučajevi hipotiroidizma su prijavljivani kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom trudnoće.

  • Sindrom povlačenja (može biti udružen sa simptomima naročite agitacije, razdražljivosti, hiperekscitiranosti, drhtanjem, hiperkinezijom, poremećajima tonusa mišića, tremorom, konvulzijama i poremećajima ishrane) može se pojaviti kod novorođenčadi čije su majke uzimale valproat tokom poslednjeg trimestra trudnoće.

  Dojenje

  Valproat se u majčino mleko izlučuje u malim količinama, u koncentraciji od 1 % do 10 % ukupnih koncentracija u serumu majke. Kod novorođenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji, primećeni su hematološki poremećaji (videti odeljak 4.8).

  Mora se doneti odluka o tome hoće li se prekinuti dojenje ili obustaviti/privremeno prekinuti terapija lekom Eftil, uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije za majku.

  Plodnost

  Amenoreja, sindrom policističnih ovarijuma i povećane vrednosti testosterona prijavljivani su kod žena na terapiji valproatom (videti odeljak 4.8). Primena valproata može imati negativan uticaj na plodnost kod muškaraca (videti odeljak 4.8). Disfunkcije plodnosti su u nekim slučajevima bile reverzibilne najmanje 3 meseca nakon prekida terapije. Ograničeni broj prijavljenih slučajeva ukazuje da se velikim smanjenjem doze može poboljšati funkcija plodnosti. Međutim, u nekim drugim slučajevima, reverzibilnost neplodnosti kod muškaraca je bila nepoznata.

Uzimanje leka Eftil može omogućiti kontrolu pojave napada do te mere da pacijent može biti sposoban da upravlja vozilom.

Pacijenta treba upozoriti na rizik od prolazne pospanosti, posebno u slučajevima primene antikonvulzivne politerapije ili udružene upotrebe valproata sa benzodiazepinima (videti odeljak 4.5.).

Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Veoma često (>1/10); Često (>1/100 do <1/10); Povremeno (>1/1000 do < 1/100); Retko (>1/10000 do <1/1000);

Veoma retko (<1/10000); Nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka) Klasifikacija očekivane stope incidencije:

Kongenitalne malformacije i razvojni poremećaji (videti odeljake 4.4 i 4.6.). Hepatobilijarni poremećaji

Često: oboljenje jetre (videti odeljak 4.4).

Gastrointestinalni poremećaji

Veoma često: mučnina.

Često: povraćanje, poremećaji desni (uglavnom gingivalna hiperplazija), stomatitis, bol u želucu, dijareja

Sva tri gore navedena neželjena dejstva se najčešće javljaju na početku terapije i najčešće se povlače nakon nekoliko dana nakon prekida terapije. Ovi simptomi se mogu prevazići upotrebom leka Eftil u toku ili nakon obroka.

Povremeno: slučajevi pankreatitisa, koji ponekada mogu imati smrtni ishod i koji zahtevaju rani prekid terapije (videti odeljak 4.4.).

Poremećaji nervnog sistema

Veoma često: tremor,

Često: ekstrapiramidalni poremećaji, stupor*, pospanost, konvulzije (napadi)*, poremećaji pamćenja, glavobolja, nistagmus,

Povremeno: koma*, encefalopatija*, letargija*, reverzibilni Parkinsonov sindrom, ataksija, parestezija,

Retko: reverzibilna demencija povezana sa reverzibilnom cerebralnom atrofijom, kognitivni poremećaji, diplopija.

Sedacija je povremeno zabeležena, obično kada je lek upotrebljen u kombinaciji sa drugim antikonvulzivima. U monoterapiji se javlja na početku terapije u retkim prilikama i obično je prolazna.

* Retki slučajevi letargije i konfuzije, koji ponekad vode do stupora, ponekad sa pridruženim halucinacijama ili konvulzijama takođe su bili prijavljeni. Veoma retko su primećene encefalopatija i koma. Ovi slučajevi su često bili povezani sa prevelikom početnom dozom ili prevelikom eskalacijom doze ili istovremenom upotrebom drugih antikonvulzivnih lekova, posebno fenobarbitala ili topiramata. Obično su bili reverzibilni nakon prekida terapije ili smanjenja doze.

Kognitivni poremećaji:

Može doći do povećanja budnosti; generalno gledano ovo je korisno, ali povremena agresija, hiperaktivnost i poremećaji ponašanja su takođe zabeleženi.

Poremećaj metabolizma i ishrane:

Često: hiponatremija, povećanje telesne mase*

*Povećana telesna masa predstavlja faktor rizika za pojavu sindroma policističnih jajnika, treba je pažljivo pratiti (videti odeljak 4.4).

Retko: hiperamonemija* (videti odeljak 4.4.) gojaznost

*Slučajevi izolovane i umerene hiperamonemije bez promene funkcije jetre mogu se javiti često i ne zahtevaju prekid terapije. Ipak, se mogu klinički javiti kao povraćanje, ataksija i povećanje poremećaja svesti. Ukoliko se ovi simptomi jave tokom upotrebe leka Eftil, treba obustaviti terapiju.

Takođe, je prijavljena hiperamonemija udružena sa neurološkim simptomima (videti odeljak 4.4.). U tim slučajevima treba razmotriti obavljanje dodatnih analiza.

Nepoznato: hipokarnitinemija (videti odeljke 4.3 i 4.4).

Endokrini poremećaji:

Povremeno: sindrom neodgovarajuće sekrecije ADH (SIADH), hiperandrogenizam (hirzutizam, virilizam, akne, alopecija i/ili povećane vrednosti androgena),

Retko: hipotiroidizam (videti odeljak 4.6).

Poremećaji krvi i limfnog sistema:

Često: anemija, trombocitopenija (videti odeljak 4.4),

Povremeno: pancitopenija, leukopenija.

Laboratorijske vrednosti u krvnoj slici se vraćaju na normalu po prekidu terapije.

Retko: depresija koštane srži, uključujući aplaziju crvenih krvnih zrnaca, agranulocitoza, anemija makrocita, makrocitoza.

Izolovani slučajevi smanjenja fibrinogena u krvi i/ili povećanje protrombinskog vremena prijavljeni su najčešće bez pratećih kliničkih znakova, a posebno pri uzimanju velikih doza (valproat ima inhibitorno dejstvo na

drugu fazu agregacije trombocita). Pojava spontanog krvarenja ili modrica je indikacija za povlačenje leka i obavljanje dodatnih ispitivanja (videti odeljak 4.6).

Nedostatak Faktora VIII / Von Willebrand.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: preosetljivost, prolazni i/ili dozno zavisni gubitak kose, alopecija. Normalan rast kose počinje nakon 6 meseci, iako kosa može biti drugačija nego ranije (jače kovrdžava). Poremećaji nokatne ploče i ležišta nokta Povremeno: angioedem, osip, poremećaji u teksturi, boji i rastu kose.

Retko: toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom i multiformni eritem, sindrom osipa usled primene leka praćenog eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom).

Poremećaji mišićno –koštanog sistema i vezivnog tkiva:

Povremeno: smanjena mineralizacija i gustina kostiju, osteopenija, osteporoza i prelomi kostiju kod pacijenata na dugotrajnoj terapiji lekom Eftil. Mehanizam kojim valrpoat utiče na metabolizam kostiju nije identifikovan, Retko: sistemski eritemski lupus (videti odeljak 4.4), rabdomioliza (videti odeljak 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojke:

Često: dismenoreja,

Povremeno: amenoreja,

Retko: sterilitet kod muškaraca (videti odeljak 4.6), policistični jajnici,

Veoma retko: ginekomastija.

Vaskularni poremećaji:

Često: hemoragija (videti odeljke 4.4 i 4.6),

Povremeno: vaskulitis.

Poremećaji uha i labirinta:

Retko: gluvoća.

Poremećaji bubrega i urinarnog trakta:

Često: urinarna inkontinencija,

Povremeno: bubrežna insuficijencija,

Retko: enureza, tubulointersticijalni neftitis, reverzibilni Fanconi-jev sindrom (defekt funkcije proksimalnih renalnih tubula, koji može da dovede do glikozurije, amino acidurije, fosfaturije i urikozurije), ali način nastanka i dalje nije razjašnjen.

Psihijatrijski poremećaji:

Često: konfuzija, halucinacije, agresija*, agitacije*, poremećaj pažnje*,

Retko: ponašanje koje odstupa od normalnog*, psihomotorna hiperaktivnost*, poremećaji u učenju*,

*Ova neželjena dejstva su prvenstveno primećena kod pedijatrijske populacije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene:

Povremeno: hipotermija, blaži slučajevi perifernih edema.

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:

Povremeno: pleuralna efuzija.

Ispitivanja:

Retko: smanjene vrednosi faktora koagulacije (najmanje jednog), poremećene vrednosti laboratorijskih testova koagulacije (kao što su produženo protrombinsko vreme, produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme, produženo trombinsko vreme, povećana INR vrednost), nedostatak biotina/biotinidaze.

Neoplazme benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe):

Retko: mijelodisplastični sindrom.

Pedijatrijska populacija

Bezbednosni profil valproata u pedijatrijskoj populaciji može se porediti sa odraslima, ali neka neželjena dejstva su ozbiljnija ili se uglavnom primećuju u pedijatrijskoj populaciji. Posebno postoji rizik od ozbiljnog oštećenja jetre kod novorođenčadi i male dece, naročito mlađe od 3 godine. Mala deca su takođe u posebnom riziku od pankreatitisa. Ovi rizici se smanjuju kod većih uzratsa (videti odeljak 4.4). Psihijatrijski poremećaji kao što su agresija, agitacija, poremećaj pažnje, poremećeno ponašanje, psihomotorna hiperaktivnost i poremećaj učenja uglavnom se primećuju kod pedijatrijske populacije.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Prijavljeni su slučajevi spontanog i namernog predoziranja valproatom. Pri koncentracijama koje su 5 do 6 puta veće od maksimalnih terapijskih koncentracija, malo je verovatno da će se javiti bilo koji simptomi osim mučnine, povraćanja i vrtoglavice.

Znaci ozbiljnog predoziranja, npr. koncentracije u plazmi koje su 10 do 20 puta veće od maksimalnih terapijskih, najčešće uključuju depresiju CNS-a, ili komu praćenu hipotonijom mišića, hiporefleksijom, miozom, poremećenom respiratornom funkcijom, metaboličkom acidozom, hipotenzijom i cirkulatornim kolapsom/šok.

U slučaju ozbiljnog predoziranja bilo je smrtnih slučajeva; iako se obično očekuje povoljan ishod.

Simptomi mogu biti različiti, a konvulzivni napadi su prijavljeni u prisustvu veoma velikih koncentracija u plazmi (videti odeljak 5.2.). Prijavljeni su slučajevi intrakranijalne hipertenzije povezani sa cerebralnim edemom.

Prisustvo natrijuma u formulaciji sa valproatom može dovesti do hipernatremije u slučaju predoziranja.

Bolničko lečenje predoziranja treba da bude simptomatsko: ispiranje želuca, praćenje kardio-respiratorne funkcije. Hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.

Nalokson je takođe korišćen u nekoliko izolovanih slučajeva. U slučaju ozbiljnog predoziranja, hemodijaliza i hemoperfuzija se uspešno koriste.