Tygacil® 50mg prašak za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Tygacil 50mg
Lek Tygacil je indikovan za primenu kod odraslih i kod dece uzrasta 8 i više godina u terapiji sledećih infekcija (videti odeljke 4.4 i 5.1):
-
komplikovane infekcije kože i mekog tkiva (engl. complicated skin and soft tissue infections, cSSTI), isključujući terapiju dijabetesnog stopala (videti odeljak 4.4)
-
komplikovane intraabdominalne infekcije (engl. complicated intra-abdominal infections, cIAI)
Lek Tygacil treba primenjivati samo u situacijama kada drugi alternativni antibiotici nisu prikladni (videti odeljke 4.4, 4.8 i 5.1).
Potrebno je uzeti u obzir zvanične smernice o pravilnoj upotrebi antibiotika.
Doziranje
Odrasli
Preporučena inicijalna doza je 100 mg, nakon koje sledi primena doze od 50 mg na svakih 12 sati, tokom 5 do 14 dana.
Deca i adolescenti (8 do 17 godina)
Deca uzrasta od 8 do < 12 godina: 1,2 mg/kg tigeciklina na svakih 12 sati intravenski do maksimalne doze 50 mg na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.
Adolescenti uzrasta od 12 do < 18 godina: 50 mg tigeciklina na svakih 12 sati tokom 5 do 14 dana.
Trajanje terapije određuje se u zavisnosti od težine infekcije, mesta infekcije i kliničkog odgovora pacijenta.
Stariji pacijenti
Nije neophodno prilagođavanje doziranja kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati doziranje kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh A i Child Pugh B).
Kod pacijenata (uključujući i pedijatrijsku populaciju) sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) potrebno je dozu tigeciklina smanjiti za 50%. Kod odraslih nakon primene udarne doze od 100 mg, potrebno je smanjiti dozu na 25 mg na svakih 12 sati. Potrebno je pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh C) lečiti sa oprezom i pratiti njihov odgovor na terapiju (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, kao ni kod pacijenata koji su na hemodijalizi (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Tygacil kod dece mlađe od 8 godina nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka. Lek Tygacil ne primenjivati kod dece mlađe od 8 godina zbog promene boje zuba (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Način primene
Tigeciklin se primenjuje isključivo u obliku intravenske infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta (videti odeljke 4.4 i 6.6). Kod pedijatrijskih pacijenata trajanje infuziju treba, po mogućnosti, da bude 60 minuta (videti odeljak 4.4).
Za uputstvo o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Pacijenti koji su preosetljivi na tetracikline mogu biti preosetljivi na tigeciklin.
U kliničkim studijama kod komplikovanih infekcija kože i mekih tkiva (cSSTI), komplikovanih intraabdominalnih infekcija (cIAI), infekcija dijabetesnog stopala, nozokomijalne pneumonije i studijama sa rezistentnim patogenima, uočena je procentualno veća stopa smrtnosti kod pacijenata koji su primali tigeciklin u odnosu na pacijente koji su primali poredbene lekove. Uzroci ovih nalaza su nepoznati, ali se ne može isključiti slabija efikasnost i bezbednost primene tigeciklina u odnosu na poredbene lekove.
Superinfekcija
U kliničkim studijama kod pacijenata sa cIAI, sporije zarastanje hirurških rana je bilo povezano sa superinfekcijom. Pacijente kod kojih rane sporije zarastaju treba pažljivo pratiti zbog dijagnostikovanja suprinfekcije (videti odeljak 4.8).
Izgleda da je lečenje pacijenata kod kojih se razvila superinfekcija, naročito nozokomijalna pneumonija povezano sa slabijim ishodom lečenja. Pacijente treba pažljivo pratiti zbog razvoja superinfekcije. Ukoliko se pored cSSTI ili cIAI razvije i druga vrsta infekcije nakon uvođenja terapije tigeciklinom, treba razmotriti uvođenje alternativne antibiotske terapije koja je pokazala efikasnost u terapiji prisutne specifične infekcije (ili više njih).
Anafilaksa
Prilikom upotrebe tigeciklina prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije koje mogu biti životno ugrožavajuće (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Insuficijencija jetre
Slučajevi oštećenja funkcije jetre, pretežno holestatskog tipa, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali tigeciklin, uključujući i neke slučajeve insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Iako se insuficijencija jetre može javiti kod pacijenata koji primaju tigeciklin zbog osnovnih oboljenja ili istovremeno primenjenih lekova, mogući doprinos tigeciklina treba uzeti u obzir (videti odeljak 4.8).
Tetraciklinski antibiotici
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična klasi tetraciklinskih antibiotika. Tigeciklin može izazvati slične neželjene reakcije kao tetraciklinska grupa antibiotika. U ove reakcije spadaju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis i antianaboličko dejstvo koje dovodi do povećanja vrednosti azota u krvi, koji potiče iz uree (engl. Blood Urea Nitrogen, BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.8).
Pankreatitis
Akutni pankreatitis, koji može biti ozbiljan, se javljao (učestalost nastanka: povremeno) u toku terapije tigeciklinom (videti odeljak 4.8). Treba uzeti u obzir dijagnozu akutnog pankreatitisa kod pacijenata koji primaju tigeciklin, a kod kojih su se razvili klinički simptomi, znaci, ili njihovi laboratorijski nalazi ukazuju na akutni pankreatitis. Većina prijavljenih slučajeva se razvila posle najmanje jedne nedelje terapije. Slučajevi pankreatitisa su prijavljeni kod pacijenata koji nisu imali poznate faktore rizika za nastanak pankreatitisa. Stanje pacijenata se obično poboljšava nakon prekida terapije tigeciklinom. Treba razmotriti prekid terapije tigeciklinom kod pacijenata kod kojih se sumnja na nastanak pankreatitisa.
Kolagulopatija
Tigeciklin može da produži kako protrombinsko vreme (engl. prothrombin time, PT), tako i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. activated partial thromboplastin time, aPTT). Dodatno, prilikom primene tigeciklina prijavljena je i hipofibrinogenemija. Iz tog razloga treba pratiti parametre koagulacije (kao štosu protrombinsko vreme ili drugi odgovarajući antikoagulacioni test, uključujući određivanje fibrinogena u krvi) pre započinjanja terapije tigeciklinom, kao i redovno tokom lečenja. Poseban operez se preporučuje kod teško obolelih pacijenata, kao i kod pacijenata koji su na terapiji antikolagulansima (videti odeljak 4.5).
Osnovna oboljenja
Iskustvo o primeni tigeciklina u terapiji infekcija kod pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima je ograničeno.
U kliničkim ispitivanjima cSSTI, najčešći tip infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom bio je celulitis (58,6%), praćen velikim apscesima (24,9%). Nisu bili uključeni pacijenti sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa ulceroznim dekubitusnim infekcijama ili pacijenti kod kojih je lečenje infekcije zahtevalo period duži od 14 dana (na primer, nekrotizirajući fasciitis). Ograničen broj pacijenata sa komorbiditetima, kao što su dijabetes (25,8%), periferno vaskularno oboljenje (10,4%), intravenska zavisnost (4,0%) i HIV infekcije (1,2%) je bio uključen u ispitivanje. Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (3,4%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata. Rezultati u velikoj studiji sprovedenoj kod pacijenata sa infekcijom dijabetesnog stopala su pokazali da je tigeciklin manje efikasan nego lek sa kojim je bio upoređivan i zbog toga se tigeciklin ne preporučuje za upotrebu kod ovih pacijenata (videti odeljak 4.1).
U kliničkim ispitivanjima cIAI, najčešći oblik infekcije kod pacijenata na terapiji tigeciklinom je bio komplikovani apendicitis (50,3%), praćen drugim dijagnozama koje su ređe prijavljivane, kao što su komplikovani holecistitis (9,6%), perforacija creva (9,6%), intraabdominalni apsces (8,7%), perforacija čira
na želucu ili duodenumu (8,3%), peritonitis (6,2%) i komplikovani divertikulitis (6,0%). Od ove grupe pacijenata, 77,8% je imalo hirurški vidljiv peritonitis. Postojao je ograničen broj pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima, kao što su imunokompromitovani pacijenti, pacijenti sa APACHE II rezultatima > 15 (3,3%) ili sa hirurški vidljivim višestrukim intraabdominalnim apscesima (11,4%). Takođe, postoji ograničeno iskustvo kod lečenja pacijenata sa istovremenom bakterijemijom (5,6%). Stoga se savetuje oprez kod lečenja ovakvih pacijenata.
Treba obratiti pažnju na kombinovanu antibiotsku terapiju, kada se primenjuje tigeciklin kod teško bolesnih pacijenata sa cIAI, koje su posledica klinički vidljive intestinalne perforacije ili kod pacijenata sa početnim stadijumom sepse ili septičkog šoka (videti odeljak 4.8).
Efekat holestaze u farmakokinetici tigeciklina nije u potpunosti utvrđen. Izlučivanje putem žuči predstavlja približno 50% ukupnog izlučivanja tigeciklina. Stoga, treba pažljivo pratiti pacijente kod kojih je prisutna holestaza.
Pseudomembranozni kolitis je zabeležen kod skoro svih antibiotskih lekova i može biti različitog intenziteta, od blagog do životno ugrožavajućeg. Zbog toga je važno ovu dijagnozu uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih je prisutna dijareja za vreme ili nakon primene bilo kog antibiotika (videti odeljak 4.8).
Upotreba tigeciklina može dovesti do povećanog rasta neosetljivih organizama, uključujući i gljivice. Pacijente treba pažljivo pratiti za vreme terapije (videti odeljak 4.8).
Rezultati ispitivanja tigeciklina na pacovima su pokazali pojavu promene boje kostiju. Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba kod ljudi, ukoliko se koristi za vreme razvoja zuba (videti odeljak 4.8).
Pedijatrijska populacija
Kliničko iskustvo kod lečenja infekcija tigeciklinom u populaciji pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina i starijih je veoma ograničeno (videti odeljke 4.8 i 5.1). Posledično, primenu kod dece treba ograničiti na kliničke situacije u kojima alternativna antibakterijska terapija nije dostupna.
Mučnina i povraćanje su veoma česte neželjene reakcije kod dece i adolescenata (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na moguću dehidrataciju. Kod pedijatrijskih pacijenata poželjno je primenjivati infuziju tigeciklina u trajanju od 60 minuta.
Bol u abdomenu je često prijavljivan kod dece i kod odraslih. Bol u abdomenu može ukazati na pankreatitits. Ukoliko se pankreatitis razvije, terapija tigeciklinom se mora prekinuti.
Pre početka terapije tigeciklinom i redovno tokom trajanja terapije treba pratiti testove funkcije jetre, parametre koagulacije, hematološke parametre, amilazu i lipazu.
Lek Tygacil ne treba primenjivati kod dece mlađe od 8 godina zbog nedostatka podataka o bezbednosti i efikasnosti leka kod ove grupe pacijenata kao i zbog moguće povezanosti tigeciklina sa trajnom promenom boje zuba (videti odeljak 4.8).
Informacije o pomoćnim supstancama
Lek Tygacil sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) u 5 mL rastvora. Pacijenti na dijeti sa kontrolisanim unosom natrijuma mogu smatrati da je ovaj lek suštinski ,,bez natrijuma”.
Ispitivanja interakcija vršena su samo kod odraslih.
Istovremena primena tigeciklina i varfarina (pojedinačna doza od 25 mg) je kod zdravih ispitanika dovela do smanjenja klirensa R-varfarina i S-varfarina za 40%, odnosno 23% i povećanja vrednosti PIK-a za 68%, odnosno 29%. Mehanizam ove interakcije još uvek nije razjašnjen. Dostupni podaci ne ukazuju da bi ova
interakcija mogla dovesti do značajnih promena vrednosti INR-a. Međutim, imajući u vidu da tigeciklin može produžiti i protrombinsko vreme (PT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), odgovarajuće testove koagulacije treba pažljivo pratiti kada se tigeciklin primenjuje zajedno sa antikoagulansima (videti odeljak 4.4). Varfarin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne metaboliše obilno. Usled toga se ne očekuje da na klirens tigeciklina utiču aktivne supstance koje inhibiraju ili indukuju aktivnost CYP450 izoenzima. In vitro, tigeciklin nije ni kompetitivni ni ireverzibilni inhibitor enzima CYP450 (videti odeljk 5.2).
Kada je primenjivan kod zdravih odraslih ispitanika, tigeciklin u preporučenim dozama nije uticao na obim i stepen resorpcije, kao ni na klirens digoksina (0,5 mg, svaka sledeća doza 0,25 mg dnevno). Digoksin nije uticao na farmakokinetički profil tigeciklina. Usled toga nije potrebno prilagođavanje terapije tigeciklinom pri istovremenoj primeni sa digoksinom.
Istovremena primena antibiotika i oralnih kontraceptiva može dovesti do smanjenja efikasnosti oralnih kontraceptiva.
Istovremena primena tigeciklina sa inhibitorima kalcineurina kao što su takrolimus ili ciklosporin može dovesti do povećanja minimalnih koncentracija inhibitora kalcineurina u serumu. Iz tog razloga treba pratiti koncentracije inhibitora kalcineurina u serumu tokom terapije tigeciklinom kako bi se izbegla njegova toksičnost.
Podaci in vitro studije ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Istovremena primena sa inhibitorima P-glikoproteina (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina (videti odeljak 5.2).
Trudnoća
O primeni tigeciklina kod trudnica nema podataka ili je njihov broj ograničen. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao i antibiotici iz grupe tetraciklina, tigeciklin takođe može indukovati trajna oštećenja zuba (promene boje i oštećenje gleđi) i odložiti procese okoštavanja kod fetusa, izloženih in utero u drugoj polovini perioda gestacije, kao i kod dece mlađe od 8 godina, zbog nakupljanja u tkivima sa visokom razmenom kalcijuma i formiranja kalcijumskih helatnih kompleksa (videti odeljak 4.4). Tigeciklin ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahteva terapiju tigeciklinom.
Dojenje
Nije poznato da li se tigeciklin i njegovi metaboliti izlučuju u majčino mleko. Raspoloživi podaci dobijeni ispitivanjima na životinjama pokazuju da se tigeciklin/njegovi metaboliti izlučuju u mleko (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče. Odluka o tome da li da se prekine dojenje ili da se prekine/odloži terapija tigeciklinom mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije lekom Tygacil za majku.
Plodnost
Efekti tigeciklina na plodnost ljudi nisu ispitivani. Pretklinička ispitivanja sa tigeciklinom koja su sprovedena na pacovima ne ukazuju na štetne efekte na plodnost ili sposobnost reprodukcije. Kod ženki pacova nisu zabeleženi efekti na jajnike i hormonski status ispitivanih životinja, povezani sa aktivnom supstancom, pri izloženosti do 4,7 puta većim dnevnim dozama od onih koje se primenuju kod ljudi na osnovu vrednosti PIK (videti odeljak 5.3).
Može se javiti vrtoglavica koja može uticati na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanje mašinama (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbednosnog profila
Ukupan broj pacijenata sa cSSTI i cIAI koji su primali tigeciklin u trećoj i četvrtoj fazi kliničkih studija bio je 2393.
U kliničkim ispitivanjima, najčešće neželjene reakcije na lek povezane sa terapijom bile su prolazna mučnina (21%) i povraćanje (13%), koje su se najčešće pojavljivale rano (prvog ili drugog dana terapije) i bile su uglavnom slabog do umerenog intenziteta.
Neželjene reakcije prijavljene prilikom upotrebe tigeciklina, uključujući klinička ispitivanja i postmarketinški period, prikazane su u sledećoj tabeli.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
| Klasa sistema organa | Veoma često≥ 1/10 | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Povremeno≥ 1/1000 do< 1/100 | Retko≥ 1/10000 do< 1/1000 | Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| Infekcije i infestacije | sepsa/septički šok, pneumonija, apsces,infekcije | ||||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | produženo aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT), produženo protrombinsko vreme(PT) | trombocitopenija, povećanje internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) | hipofibrinogenem ija | ||
| Poremećaji imunskog sistema | anafilaksa/ anafilaktoidne reakcije* (videti odeljke4.3 i 4.4) | ||||
| Poremećaji metabolizma iishrane | hipoglikemija, hipoproteinemija | ||||
| Poremećajinervnog sistema | vrtoglavica | ||||
| Vaskularniporemećaji | flebitis | tromboflebitis | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | mučnina, povraćanje,dijareja | abdominalni bol, dispepsija, anoreksija | akutni pankreatitis(videti odeljk 4.4) | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | povećane vrednostiaspartat aminotransferaze | žutica, oštećenjejetre, najčešće sa holestazom | insuficijencijajetre* (videti odeljak 4.4) |
| Klasa sistema organa | Veoma često≥ 1/10 | Često≥ 1/100 do < 1/10 | Povremeno≥ 1/1000 do< 1/100 | Retko≥ 1/10000 do< 1/1000 | Nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnihpodataka) |
| (AST) i alanin aminotransferaze (ALT) u serumu,hiperbilirubinemija | |||||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | pruritus, osip | teške reakcije kože, uključujući Stevens- Johnson-ovsindrom* | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | usporeno zarastanje rana, reakcija na mestu primene, glavobolja | inflamacija na mestu primene injekcije, bol na mestu primene injekcije, edem na mestu primene injekcije, flebitis na mestu primeneinjekcije | |||
| Ispitivanja | povećane vrednosti amilaze u serumu, povećana koncentracija azotaiz uree u krvi (BUN) |
* neželjena rekacija identifikovana postmarketinški
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije karakteristične za antibiotike
Pseudomembranozni kolitis koji može biti različitog intenziteta, od blagog do životno ugrožavajućeg (videti odeljak 4.4).
Razvoj povećanog broja neosetljivih mikroorganizama, uključujući gljivice (videti odeljak 4.4).
Neželjene reakcije karakteristične za tetracikline
Glicilciklinska grupa antibiotika je strukturno slična tetraciklinskoj klasi antibotika. Neželjene reakcije tetraciklinske klase antibiotika uključuju fotosenzitivnost, pseudotumor cerebri, pankreatitis, antianabolički efekat koji može dovesti do povećanja koncentracija azota iz uree u krvi (BUN), azotemije, acidoze i hiperfosfatemije (videti odeljak 4.4).
Tigeciklin može biti povezan sa trajnom promenom boje zuba, ukoliko se koristi za vreme njihovog razvoja (videti odeljak 4.4).
U kliničkim ispitivanjima cSSTI i cIAI faze 3 i 4, ozbiljne neželjene reakcije povezane sa infekcijama češće su se javljale kod ispitanika na terapiji tigeciklinom (7,1%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (5,3%). Uočene su značajne razlike u pojavljivanju sepse/septičkog šoka kod pacijenata na terapiji tigeciklinom (2,2%) u odnosu na pacijente na terapiji komparativnim lekovima (1,1%).
Izmenjene vrednosti AST i ALT kod pacijenata koji primaju tigeciklin su se javljale mnogo češće u periodu posle terapije, nego kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima, kod kojih su se češće javljale u toku terapije.
U svim cSSTI i cIAI studijama faze 3 i 4, bilo je 2,4% smrtnih slučajeva (54/2216) kod pacijenata na terapiji tigeciklinom i 1,7% smrtnih slučajeva (37/2206) kod pacijenata na terapiji komparativnim lekovima.
Pedijatrijska populacija
Dostupni su veoma ograničeni podaci o bezbednosti iz dve farmakokinetičke studije (videti odeljak 5.2). Nisu zapažena nova ili neočekivana bezbednosna pitanja prilikom primene tigeciklina u ovim studijama.
U otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postupnim povećanjem pojedinačne doze, bezbednost tigeciklina je ispitivana kod 25 dece uzrasta od 8 do 16 godina koja su se nedavno oporavila od infekcija. Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 25 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih.
Bezbednost tigeciklina je takođe ispitivana u otvorenoj, farmakokinetičkoj studiji sa postepenim povećanjem višestrukih doza, kod 58 dece uzrasta od 8 do 11 godina, sa cSSTI (n=15), cIAI (n=24) ili vanbolničkom pneumonijom (n=19). Profil neželjenih reakcija tigeciklina kod ovih 58 ispitanika uglavnom je bio u skladu sa profilom neželjenih reakcija kod odraslih, sa izuzetkom mučnine (48,3%), povraćanja (46,6%) i povećanja vrednosti lipaze u serumu (6,9%) koji su imali veću učestalost kod dece nego kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Tygacil 50mg
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski lekovi za sistematsku upotrebu; Tetraciklini
ATC šifra: J01AA12
Mehanizam dejstva
Tigeciklin, glicilciklinski antibiotik, inhibira translaciju proteina kod bakterija, vezujući se za 30S subjedinicu ribozoma i blokirajući ulaz amino-acil tRNK molekula u A mestu ribozoma. Time sprečava inkorporaciju ostataka aminokiselina u rastuće peptidne lance.
Uopšteno, tigeciklin se smatra bakteriostatikom. U četiri puta većoj koncentraciji od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK), primećena je 2-log redukcija broja kolonija kod primene tigeciklina protiv Enterococcus spp., Staphylococcus aureus i Escherichia coli.
Mehanizam rezistencije
Tigeciklin može da savlada dva glavna mehanizma rezistencije na tetracikline, ribozomalnu zaštitu i efluks. Pokazano je da postoji ukrštena rezistencija između tigeciklina i minociklin-rezistentnih izolata reda Enterobacterales zbog efluks pumpi prisutnih kod rezistencije na više lekova (engl. multi-drug resistance, MDR). Ne postoji ciljno utemeljena ukrštena rezistencija između tigeciklina i većine grupa antibiotika.
Tigeciklin je osetljiv na hromozomski kodirane efluks pumpe za više lekova koju poseduju bakterije familije Proteeae i Pseudomonas aeruginosa. Patogeni iz familije Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. i Morganella spp.) su manje osetljivi na terapiju tigeciklinom u odnosu na druge članove reda Enterobacterales. Smanjena osetljivost kod obe grupe se pripisuje pojačanoj ekspresiji nespecifične AcrAB efluks pumpe za više lekova. Smanjena osetljivost kod Acinetobacter baumannii se pripisuje pojačanoj ekspresiji AdeABC efluks pumpe.
Antibakterijska aktivnost u kombinaciji sa drugim antibakterijskim lekovima
U in vitro studijama retko je zabeležen antagonizam između tigeciklina i ostalih često primenjivanih grupa antibiotika.
Granične vrednosti
Granične vrednosti minimalne inhibitorne koncentracije (MIK) ustanovljene od “European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing” (EUCAST) su sledeće:
| EUCAST granične vrednosti | ||
| Patogen | MIK granična vrednost (mg/L) | |
| ≤S (osetljiv) | >R (rezistentan) | |
| Enterobacterales: Escherichia coli iCitrobacter koseri (†) | ≤ 0,5 | |
| Staphylococcus spp. | ≤ 0,5 | |
| Enterococcus spp. | ≤ 0,25 | |
| Streptococcus grupe A, B,C i G | ≤ 0,125 | |
-
0,5
-
0,5
-
0,25
-
0,125
(†) Kod drugih članova reda Enterobacterales aktivnost tigeciklina varira od nedovoljne kod Proteus spp., Morganella morganii i Providencia spp., do promenljive kod ostalih vrsta.
Za anaerobne bakterije postoji klinički dokaz o efikasnosti u polimikrobnim intraabdominalnim infekcijama, ali ne postoji korelacija između MIK vrednosti, FK/FD podataka i kliničkog ishoda. Iz tog razloga nisu poznate granične vrednosti osetljivosti. Treba napomenuti da su MIK raspodele za organizme iz rodova Bacteroides i Clostridium široke i mogu uključivati vrednosti od preko 2 mg/L tigeciklina.
Postoje ograničeni podaci o kliničkoj efikasnosti tigeciklina protiv enterokoka. Ipak, u kliničkim ispitivanjima se pokazalo da polimikrobne intraabdominalne infekcije reaguju na terapiju tigeciklinom.
Osetljivost
Prevalenca stečene rezistencije može geografski i vremenom varirati kod određenih vrsta, pa je poželjna lokalna informacija o rezistenciji, naročito prilikom lečenja teških infekcija. Po potrebi treba potražiti
mišljenje eksperta, kada je lokalna prevalenca rezistencije takva da je korist leka pod znakom pitanja u najmanje nekoliko tipova infekcija.
| Patogen |
| Česte osetljive vrste |
| Gram-pozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Streptococcus anginosus group* (uključujući S. anginosus, S. intermedius i S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Grupa Viridans streptococciGram-negativni aerobi Citrobacter freundii* Citrobacter koseri Escherichia coli*AnaerobiClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. |
| Vrste kod kojih stečena rezistencija može biti problem |
| Gram-negativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaAnaerobiGrupa Bacteroides fragilis† |
| Prirodno rezistentni ogranizmi |
| Gram-negativni aerobi Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescens Pseudomonas aeruginosa |
* označava vrste za koje se smatra da im je aktivnost dovoljno pokazana u kliničkim ispitivanjima
† videti odeljak 5.1, Granične vrednosti
Elektrofiziologija srca
Primena pojedinačne doze tigeciklina od 50 mg ili 200 mg intravenski nije imala značajan uticaj na QTc interval u randomizovanom, placebo i aktivnim lekom kontrolisanom ukrštenom ispitivanju QTc intervala koje je sprovedeno na 46 zdravih ispitanika u četiri grupe.
Pedijatrijska populacija
U otvorenoj studiji, sa postupnim povećanjem višestrukih doza, 39 dece uzrasta od 8 do 11 godina sa cIAI ili cSSTI, primalo je tigeciklin (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg). Svi pacijenti su primali tigeciklin intravenski najmanje 3 uzastopna dana do najviše 14 uzastopnih dana, sa opcijom prelaska na oralni antibiotik četvrtog dana ili posle 4 dana.
Klinički ishod je procenjivan između 10 i 21 dana nakon primene poslednje terapijske doze. Objedinjeni prikaz kliničkih odgovora u modifikovanim rezultatima populacije svih pacijenata uključenih u kliničko ispitivanje (engl. modified intent-to-treat - mITT) je dat u sledećoj tabeli.
| Klinički ishod, mITT populacija | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| cIAI | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| cSSTI | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Ukupno | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0) | 12/16 (75,0) |
Podatke o efikasnosti koji su navedeni u prethodnoj tabeli treba uzeti u razmatranje sa oprezom jer je u ovom ispitivanju bila dopuštena istovremena upotreba više antibiotika. Uz to, takođe treba uzeti u obzir mali broj pacijenata.
Resorpcija
Tigeciklin se primenjuje intravenski, pa mu je bioraspoloživost 100%.
Distribucija
U in vitro uslovima, tigeciklin se vezuje za proteine plazme od oko 71% do 89%, u koncentracijama posmatranim u kliničkim ispitivanjima (0,1 do 1,0 mikrogram/mL). Farmakokinetička ispitivanja na životinjama i ljudima su pokazala da se tigeciklin brzo distribuira u tkiva.
Primenom pojedinačne doze ili ponovljenim doziranjem radioaktivno obeleženog 14C-tigeciklina kod pacova, radioaktivnost je bila dobro distribuirana u većinu tkiva, pri čemu je najveća ukupna izloženost primećena u koštanoj srži, pljuvačnim žlezdama, tiroidnoj žlezdi, slezini i bubrezima. Kod ljudi, u stanju ravnoteže, volumen distribucije tigeciklina se kretao od 500 do 700 L (7 do 9 L/kg), što pokazuje da se tigeciklin obimno distribuira izvan volumena plazme i koncentriše u tkivima.
Ne postoje podaci o tome da li tigeciklin prolazi hematoencefalnu barijeru kod ljudi.
U kliničkim farmakološkim ispitivanjima koja su koristila režim doziranja terapije od 100 mg, a zatim 50 mg na 12 sati, vrednost Cmax tigeciklina u serumu u stanju ravnoteže je bila 866 ± 233 nanogram/mL kod infuzije od 30 minuta i 634 ± 97 nanogram/mL kod infuzije od 60 minuta. Vrednost PIK0-12h u stanju ravnoteže je bila 2349 ± 850 nanogram x h/mL.
Biotransformacija
U proseku, procenjeno je da se manje od 20% tigeciklina metaboliše pre ekskrecije. Kod zdravih muških dobrovoljaca, nakon primene 14C-tigeciklina, u urinu i fecesu je od 14C-označenog materijala nađen primarno
14C-tigeciklin u nepromenjenom obliku, ali su bili prisutni i glukuronid, N-acetil metabolit i epimer tigeciklina.
In vitro ispitivanja na humanim mikrozomima jetre pokazuju da tigeciklin kompetitivnom inhibicijom ne inhibira metabolizam posredovan bilo kojim od sledećih 6 izoformi citohroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4. Pored toga, tigeciklin nije pokazao NADPH-zavisnu inhibiciju CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A, što ukazuje na odsustvo mehanizma inhibicije ovih CYP enzima.
Eliminacija
Nakon primene radioaktivno obeleženog 14C-tigeciklina, udeo od ukupne radioaktivne vrednosti u urinu i fecesu pokazuje da se 59% doze eliminiše izlučivanjem putem žuči/fecesa, a 33% izlučuje urinom. Dakle, primarni put eliminacije tigeciklina je putem žuči u nepromenjenom obliku. Glukuronidacija i renalna ekskrecija tigeciklina u nepromenjenom obliku predstavljaju sekundarni put eliminacije tigeciklina.
Ukupan klirens tigeciklina je 24 L/h, nakon intravenske infuzije. Renalni klirens predstavlja otprilike 13% od ukupnog klirensa. Tigeciklin pokazuje polieksponencijalnu eliminaciju iz seruma sa vrednošću terminalnog poluvremena eliminacije nakon ponovljenog doziranja od 42 sata, mada postoji velika interindividualna varijabilnost.
U in vitro studijama na Caco-2 ćelijama pokazano je da tigeciklin ne inhibira ulazak digoksina u ćeliju, ukazujući da tigeciklin nije inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ovaj podatak iz in vitro studija u skladu je sa nedostatkom dejstva tigeciklina na klirens digoksina što je opisano u in vivo studijama interakcije lekova (videti odeljak 4.5).
Podaci in vitro studije na ćelijskoj liniji sa povećanom ekspresijom P-glikoproteina ukazuju da je tigeciklin supstrat P-glikoproteina. Mogući uticaj P-gp posredovanog transporta na dispoziciju tigeciklina in vivo nije poznat. Istovremena primena sa inhibitorima P-glikoproteina (npr. ketokonazol ili ciklosporin) ili induktorima P-glikoproteina (npr. rifampicin) može uticati na farmakokinetiku tigeciklina.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička dispozicija tigeciklina nakon pojedinačne doze nije promenjena kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Ipak, sistemski klirens tigeciklina je smanjen za 25 % odnosno 55 %, a poluvreme eliminacije tigeciklina je produženo za 23% odnosno 43% kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh B i C), respektivno (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička dispozicija pojedinačne doze tigeciklina nije promenjena kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min, n = 6). Kod ozbiljnih oštećenja funkcije bubrega, vrednost PIK je bila 30% veća u odnosu na ispitanike sa očuvanom funkcijom bubrega (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Nisu primećene razlike u farmakokinetici između zdravih starijih ispitanika i mlađih ispitanika (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika tigeciklina je ispitivana u dve studije. Prva studija je uključivala decu uzrasta 8 - 16 godina (n = 24) koja su primila jednu dozu tigeciklina (0,5; 1 ili 2 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg, 100 mg odnosno 150 mg) intravenski tokom 30 minuta. Druga studija je uključivala decu uzrasta 8 do 11 godina koja su primala višestruke doze tigeciklina (0,75; 1 ili 1,25 mg/kg do maksimalne doze od 50 mg) na svakih 12 sati intravenski tokom 30 minuta. Udarna doza nije primenjivana u ovoj studiji. Farmakokinetički parametri su predstavljeni u sledećoj tabeli.
| Standardizovane doze tigeciklina na srednju vrednost 1 mg/kg ± SD, Cmax i PIK kod dece | |||
| Uzrast (godine) | N | Cmax (nanogram/mL) | PIK (nanogram x h/mL)* |
| Pojedinačna doza | |||
| 8 – 11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12 – 16 | 16 | 8508 ± 11433 | 7026 ± 4088 |
| Višestruka doza | |||
| 8 – 11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * PIK0-∞ za pojedinačnu dozu, PIK0-12h za višestruke doze | |||
Ciljna vrednost PIK0-12h kod odraslih nakon preporučene udarne doze od 100 mg, a zatim 50 mg na svakih 12 sati je iznosila približno 2500 nanogram x h/mL.
Populaciona farmakokinetička analiza u oba ispitivanja utvrdila je da je telesna masa kovarijanta klirensa tigeciklina kod dece uzrasta 8 godina i starijih. Režim doziranja od 1,2 mg/kg tigeciklina svakih 12 sati (do maksimalne doze od 50 mg svakih 12 sati) za decu uzrasta od 8 do <12 godina i od 50 mg svakih 12 sati za adolescente uzrasta od 12 do <18 godina najverovatnije će dovesti do izloženosti koja je uporediva sa onom koja je uočena kod odraslih koji su lečeni u skladu sa odobrenim doznim režimom.
U ovim ispitivanjima kod nekoliko dece primećena je veća vrednost Cmax nego kod odraslih pacijenata. Posledično, zbog toga je potrebno obratiti pažnju na brzinu infuzije tigeciklina kod dece i odraslih.
Pol
Ne postoje klinički značajne razlike u klirensu tigeciklina između muškaraca i žena. Procenjeno je da je vrednost PIK 20% veća kod žena nego kod muškaraca.
Rasa
Nije bilo razlika u klirensu tigeciklina kod različitih rasa ljudi.
Telesna masa
Klirens, klirens normalizovan prema telesnoj masi i vrednost PIK nisu se znatno razlikovali kod pacijenata sa različitom telesnom masom, uključujući i one čija je telesna masa bila ≥ 125 kg. Vrednost PIK je bila 24% manja kod pacijenata telesne mase ≥ 125 kg. Ne postoje podaci za pacijente čija je telesna masa 140 kg i više.
Farmaceutski podaci - Tygacil 50mg
Laktoza, monohidrat; hlorovodonična kiselina;
natrijum-hidroksid (za podešavanje pH vrednosti).
Sledeće aktivne supstance ne treba primenjivati istovremeno pomoću istog Y-infuzionog seta sa tigeciklinom: amfotericin B, amfotericin B lipidni kompleks, diazepam, esomeprazol, omeprazol i intravenske rastvore koji mogu da povećaju pH iznad 7.
Ovaj lek se ne sme mešati sa drugim lekovima, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.
2 godine.
Rekonstituisan i razblažen rastvor tigeciklina u kesi za infuziju ili drugom odgovarajućem kontejneru za infuziju (npr. staklena boca) treba odmah upotrebiti.
Čuvati na temperaturi do 25 °C.
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije leka, videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je bočica od bezbojnog stakla hidrolitičke otpornosti tip I, zapremine 5 mL, sa sivim hlorbutil gumenim čepom i aluminijumskim prstenom sa narandžastim polipropilenskim snap–off zatvaračem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 bočica sa praškom za rastvor za infuziju (ukupno 10 bočica, 10 x 50 mg) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Prašak treba rekonstituisati sa 5,3 mL rastvora za infuziju natrijum-hlorida 9 mg/mL (0,9%), 50 mg/mL (5%) rastvora za infuziju glukoze ili laktatnim Ringerovim rastvorom za infuziju da bi se postigla koncentracija od 10 mg/mL tigeciklina. Bočicu treba pažljivo okretati u krug dok se lek ne rastvori. Zatim,
5 mL rekonstituisanog rastvora treba odmah prebaciti u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili u drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu).
Za dozu od 100 mg, rastvore dobijene rastvaranjem praška iz dve bočice odmah prebaciti iz bočica u kesu za intravensku infuziju od 100 mL ili drugi odgovarajući kontejner za infuziju (npr. staklenu bocu). Napomena: bočica sadrži 6% rastvora više. Prema tome, 5 mL rekonstituisanog rastvora ekvivalentno je sa 50 mg aktivne supstance. Rekonstituisan rastvor treba da bude žute do narandžaste boje, ukoliko nije, rastvor treba baciti. Pre primene, parenteralne lekove treba ispitati vizuelno, zbog mehaničkih nečistoća i promene boje (npr. zelena ili crna).
Tigeciklin treba primeniti intravenski pomoću zasebnog infuzionog seta ili pomoću Y-infuzionog seta. Ukoliko se ista intravenska linija koristi za uzastopnu infuziju više aktivnih supstanci, treba je isprati pre i nakon infuzije tigeciklina ili sa 9 mg/mL (0,9%) rastvora za infuziju natrijum-hlorida ili sa 50 mg/mL (5%) rastvora za infuziju glukoze. Infuzioni rastvor treba pripremiti sa infuzionim rastvorom koji je kompatibilan sa tigeciklinom i drugim lekom (lekovima) koji se primenjuju kroz zajedničku i.v. liniju (videti odeljak 6.2).
Ovaj lek je namenjen za jednokratnu upotrebu. Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Kompatibilni intravenski rastvori su: natrijum-hlorid 9 mg/mL (0,9%) rastvor za infuziju, glukoza 50 mg/mL (5%) rastvor za infuziju i laktatni Ringerov rastvor za infuziju.
Kada se primenjuje pomoću Y-infuzionog seta, kompatibilnost tigeciklina razblaženog sa 0,9% rastvorom za infuziju natrijum-hlorida dokazana je sa sledećim lekovima ili rastvorima za razblaživanje: amikacin, dobutamin, dopamin-hidrohlorid, gentamicin, haloperidol, laktatni Ringerov rastvor, lidokain-hidrohlorid, metoklopramid, morfin, norepinefrin, piperacilin/tazobaktam (EDTA formulacija), kalijum-hlorid, propofol, ranitidin-hidrohlorid, teofilin i tobramicin.