Entakapon je indikovan kao dodatak standardnim lekovima levodopa/benzerazid ili levodopa/karbidopa za upotrebu kod odraslih pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti i kod fluktuacija motornih funkcija pri kraju dejstva terapijske doze leka, koje se ne mogu stabilizovati navedenim kombinacijama.

Entakapon treba koristiti samo uz kombinaciju levodopa/benzerazid ili levodopa/karbidopa. Način propisivanja ovih lekova koje sadrže levodopu je primenljiv i kod njihove istovremene upotrebe sa entakaponom.

Doziranje

Jedna tableta od 200 mg uzima se sa svakom dozom levodope/ inhibitora dopa dekarboksilaze. Maksimalna preporučena doza je 200 mg deset puta na dan, tj. 2000 mg entakapona.

Entakapon pojačava dejstvo levodope. Zato, da bi se smanjile neželjene dopaminergičke reakcije povezane sa levodopom npr. diskinezije, mučnina, povraćanje i halucinacije, često je potrebno da se prilagodi doza levodope u prvim danima odnosno nedeljama nakon započinjanja terapije entakaponom. Dnevnu dozu levodope treba smanjiti za otprilike 10–30% , što se postiže produženjem intervala doziranja i/ili tako što će se smanjiti količina levodope po dozi, u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta.

Ako se terapija entakaponom obustavi, neophodno je da se prilagode doze drugih lekova koji se koriste u terapiji Parkinsonove bolesti, posebno levodope, da bi se postigao zadovoljavajući stepen kontrole simptoma Parkinsonove bolesti.

Entakapon neznatno povećava (5-10%) bioraspoloživost levodope u standardnim lekovima levodopa/benzerazid u odnosu na standardne lekove levodope/karbidope. Zbog toga pacijenti koji uzimaju standardne lekovelevodope/benzerazida, mogu imati potrebu za većim smanjenjem doze levodope nakon uvođenja entakapona.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Insuficijencija bubrega ne utiče na farmakokinetiku entakapona pa nema potrebe za prilagođavanjem doze. Međutim, kod pacijenata koji su na dijalizi, trebalo bi razmotriti produženje intervala doziranja (videti odeljak 5.2).

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Videti odeljak 4.3.

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze entakapona.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene leka Comtan kod dece mlađe od 18 godina nije utvrđena. Nema dostupnih podataka.

Način primene

Entakapon se primenjuje oralno i istovremeno sa svakom dozu levodope/karbidope ili levodope/benzerazida. Entakapon se može uzimati sa hranom ili bez nje (videti odeljak 5.2).

• Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

• Oštećenje funkcije jetre.

• Feohromocitom.

• Istovremena upotreba entakapona i neselektivnih inhibitora monoamino oksidaze (MAO-A i MAO- B), (npr. fenelzin, tranilcipromin).

• Istovremena upotreba selektivnih MAO-A inhibitora plus selektivnih MAO-B inhibitora i entakapona (videti odeljak 4.5).

• Anamnestički podatak o neuroleptičnom malignom sindromu (NMS) i/ili netraumatskoj rabdomiolizi.

U retkim slučajevima kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti pojavljuje se rabdomioliza usled teških diskinezija ili neuroleptičnog malignog sindroma (NMS).

NMS, uključujući rabdomiolizu i hipertermiju, odlikuje se motornim simptomima (rigidnost, mioklonus, tremor), promenama mentalnog statusa (npr. agitacija, konfuzija, koma), hipertermija, autonomna disfunkcija (tahikardija, nestabilan krvni pritisak) i povećanom koncentracijom kreatin fosfokinaze u serumu. U pojedinačnim slučajevima mogu se javiti samo neki od ovih simptoma i/ili nalaza.

U kontrolisanim ispitivanjima u kojima je primena entakapona bila naglo obustavljena, nisu zabeleženi ni NMS ni rabdomioliza u vezi sa lečenjem entakaponom. Otkada se nalazi na tržištu, zabeleženi su izolovani slučajevi NMS posebno po naglom obustavljanju ili smanjenju doze entakapona i drugih dopaminergičkih lekova koji se istovremeno koriste. Kada se to smatra neophodnim, obustavljanje entakapona i druge dopaminergičke terapije treba izvoditi polako, pa ako se znaci i/ili simptomi i pojave, uprkos sporom obustavljanju entakapona, može biti neophodno povećanje doze levodope.

Terapiju entakaponom treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa ishemijskom bolešću srca.

Zbog svog mehanizma delovanja, entakapon može da utiče na metabolizam lekova koji sadrže kateholsku grupu i pojača njihovo dejstvo. Prema tome, entakapon treba davati sa oprezom pacijentima koji se leče lekovima koji se metabolišu katehol-O-metil transferazom (COMT), npr. rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, i apomorfin (videti i odeljak 4.5).

Entakapon se uvek daje kao dodatak terapiji levodopom. Otuda, sve mere predostrožnosti koje važe za terapiju levodopom treba uzeti u obzir i kada se daje terapija entakaponom. Entakapon povećava bioraspoloživost levodope iz standardnih lekova levodopa/benzerazid za 5–10% više nego iz standardnih lekova levodopa/karbidopa. Prema tome, neželjene dopaminergičke reakcije mogu da budu češće kada se entakapon dodaje terapiji levodopa/benzerazid (videti i odeljak 4.8). Da bi se smanjile neželjene dopaminergičke reakcije povezane sa levodopom, često je neophodno da se prilagodi doza levodope u prvih nekoliko dana ili nedelja po uvođenju terapije entakaponom u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta (videti odeljke 4.2 i 4.8).

Entakapon može da pogorša ortostatsku hipotenziju izazvanu levodopom. Entakapon treba davati sa oprezom pacijentima koji uzimaju druge lekove koji mogu da izazovu ortostatsku hipotenziju.

U kliničkim studijama, neželjena dopaminergička dejstva, npr. diskinezije, bile su češće kod pacijenata koji su primali entakapon i dopaminske agoniste (kao što je bromokriptin), selegilin ili amantadin u poređenju sa onima koji su primali placebo sa ovom kombinacijom. Doze drugih antiparkinsonika se možda moraju korigovati nakon započinjanja terapije entakaponom.

U kombinaciji sa levodopom, entakapon se dovodi u vezu sa somnolencijom i epizodama naglog nastupa sna kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću, pa je zato potreban oprez kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama (videti i odeljak 4.7).

Kod pacijenata sa dijarejom preporučuje se praćenje telesne mase kako bi se izbegla mogućnost prekomernog gubitka telesne mase. Dugotrajna ili uporna dijareja koja se javlja tokom upotrebe entakapona može biti znak kolitisa. Ako se javi dugotrajna ili uporna dijareja, treba prekinuti sa primenom leka i razmotriti odgovarajuću medicinsku terapiju i ispitvanje.

Pacijente treba redovno pratiti zbog razvoja poremećaja kontrole impulsa. Pacijenti i njihovi staratelji treba da budu upozoreni da su simptomi poremećaja ponašanja kod poremećaja kontrole impulsa, uključujući i patološko kockanje, pojačani libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje i kupovanje, unošenje prekomerne količine hrane i kompulzivna ishrana, prijavljeni kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću koji su na terapiji dopaminskim agonistima i/ili drugim dopaminergičkim lekovima kao što je lek Comtan u kombinaciji sa levodopom. Ukoliko se ovi simptomi jave, preporučuje se razmatranje daljeg lečenja.

Kod pacijenata koji imaju progresivnu anoreksiju, asteniju i gubitak telesne mase u relativno kratkom vremenskom periodu, treba razmotriti opštu kontrolu zdravstvenog stanja uključujući i testove za proveru funkciju jetre.

Lek Comtan tablete sadrže saharozu. Prema tome, pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu, glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaze-izomaltaze, ne smeju koristiti ovaj lek.

Kada se uzima po preporučenoj šemi doziranja, nema interakcija između entakapona i karbidope. Farmakokinetička interakcija sa benzerazidom nije ispitivana.

U ispitivanjima pojedinačne doze kod zdravih dobrovoljaca, nisu zabeležene interakcije između entakapona i imipramina, kao ni između entakapona i moklobemida. Slično tome, nisu zabeležene ni interakcije između entakapona i selegilina u ispitivanjima ponavljnih doza kod pacijenata sa Parkinsonovom bolešću. Međutim, još uvek je ograničeno iskustvo kliničke primjene entakapona sa nekoliko lekova, uključujući MAO-A inhibitore, triciklične antidepresive, inhibitore preuzimanja noradrenalina kao što su desipramin, maprotilin i venlafaksin, i lekova koji se metabolišu preko COMT (npr. jedinjenja sa kateholskom strukturom: rimiterol, izoprenalin, adrenalin, noradrenalin, dopamin, dobutamin, alfa-metildopa, apomorfin i paroksetin). Kada se ovi lekovi koriste istovremeno sa entakaponom potreban je oprez (videti i odeljke 4.3 i 4.4).

Entakapon se može koristiti sa selegilinom (selektivni inhibitor MAO-B), ali dnevna doza selegilina ne sme da pređe 10 mg.

Entakapon može da formira helate sa gvožđem u gastrointestinalnom traktu. Entakapon i preparate gvožđa treba uzimati u razmaku od najmanje 2-3 sata (videti odeljak 4.8).

Entakapon se vezuje na mesto II na humanom albuminu, za koje se vezuju i neki drugi lekovi, uključujući diazepam i ibuprofen. Kliničke studije interakcije sa dijazepamom i nesteroidnim antiinflamatornim lekovima nisu sprovedene. Prema in vitro ispitivanjima, ne očekuje se značajnije istiskivanje u terapijskim koncentracijama lekova.

Zbog svog afiniteta prema citohrom P450 2C9 in vitro (videti odeljak 5.2), entakapon može potencijalno da interferira sa lekovima čiji metabolizam zavisi od ovog izoenzima, kao što je S-varfarin. Međutim, u jednoj studiji interakcije na zdravim dobrovoljcima, entakapon nije menjao koncentraciju S-varfarina u plazmi, dok je vrednost PIK za R-varfarin u proseku povećana za 18% [CI⁹⁰ 11–26%]. Vrednosti INR su u proseku povećane za 13% [CI⁹⁰ 6–19%]. Prema tome, preporučuje se kontrola vrednosti INR kada se terapija entakaponom započinje kod pacijenata koji primaju varfarin.

Trudnoća

Nisu uočeni očigledni teratogeni ili primarni fetotoksični uticaji u ispitivanjima na životinjama u kojima su koncentracije izloženosti entakaponu bili značajno veći od terapijskih. S obzirom na to da nema iskustava kod trudnica, entakapon ne treba koristiti tokom trudnoće.

Dojenje

U ispitivanjima na životinjama entakapon se izlučivao u mleko. Bezbednost entakapona kod odojčadi nije utvrđena. Žene ne treba da doje tokom terapije entakaponom.

Lek Comtan u kombinaciji sa levodopom može imati veliki uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Entakapon može, uz levodopu, da izazove vrtoglavicu i simptomatski ortostatizam. Prema tome, treba biti oprezan kada se upravlja vozilima ili rukuje mašinama.

Pacijenti koji se leče entakaponom u kombinaciji sa levodopom i prisutnom somnolencijom i/ili epizodama iznenadnog nastupa sna moraju biti upućeni da se uzdrže od upravljanja vozilima ili učestvovanja u aktivnostima u kojima bi umanjena budnost mogla biti opasna za njih ili druge osobe zbog rizika od ozbiljne povrede ili smrti (npr. rukovanje mašinama) sve dok ponavljanje takvih epizoda ne prestane (videti i odeljak 4.4).

Sažetak bezbednosnog profila

Najčešća neželjena dejstva koja izaziva entakapon odnose se na pojačanu dopaminergičku aktivnost i javljaju se najčešće na početku terapije. Smanjenje doze levodope smanjuje težinu i učestalost ovih reakcija. Druga velika klasa neželjenih reakcija su gastrointestinalni simptomi, uključujući mučninu, povraćanje, abdominalni bol, konstipaciju i dijareju. Entakapon može da preboji urin u crveno-smeđe, ali je ovo bezopasna pojava.

Obično su neželjena dejstva entakapona blaga do umerena. U kliničkim studijama najčešće neželjene reakcije koje dovode do obustavljanja terapije entakaponom su gastrointestinalni simptomi (npr. dijareja, 2,5%) i pojačane dopaminergičke neželjene reakcije na levodopu (npr. diskinezije, 1,7%).

Diskinezije (27%), mučnina (11%), dijareja (8%), abdominalni bol (7%) i suva usta (4,2%) bili su značajno češći kod pacijenata koji su primali entakapon nego kod placeba u ukupnim podacima kliničkih studija sa 406 pacijenata koji su uzimali lek i 296 pacijenata koji su uzimali placebo.

Neke od ovih reakcija, kao što su diskinezije, mučnina i abdominalni bol mogu da budu češće kod većih doza (1400 do 2000 mg na dan) nego sa manjim dozama entakapona.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Sledeće neželjene reakcije na lek, navedene u nastavku, u Tabeli 1, prikupljene su iz kliničkih studija sa entakaponom i od uvođenja entakapona na tržište.

Tabela 1* Neželjene reakcije na lek

* Neželjene reakcije su klasifikovane po učestalosti, počevši od najčešćih, po sledećoj podeli: Veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do

<1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka, jer se validna procena ne može izvesti iz kliničkih ispitivanja ili epidemioloških studija ).

** Stope incidence infarkta miokarda i drugih događaja ishemijske bolesti srca (0,43% odnosno, 1,54%) su izvedene iz analize 13 dvostruko-slepih studija koje su obuhvatale 2082 pacijenta sa fluktuacijama motornih funkcija pri kraju dejstva terapijske doze leka koji su uzimali enatkapon.

Opis odabranih neželjenih rekacija

Entakapon u kombinaciji sa levodopom u vezi je sa izolovanim slučajevima izražene dnevne somnolencije i epizodama iznenadnog nastupa sna.

Poremećaji kontrole impulsa: patološko kockanje, pojačani libido i hiperseksualnost, kompulzivno trošenje i kupovanje, unošenje prekomerne količine hrane i kompulzivna ishrana, mogu se javiti kod pacijenata koji su lečeni dopaminskim agonistima i/ili drugim dopaminergičkim lekovima kao što je lek Comtan u kombinaciji sa levodopom (videti odeljak 4.4).

Zabeleženi su izolovani slučajevi NMS (neuroleptičkog malignog sindroma) kod naglog smanjenja doze ili obustavljanja entakapona i drugih dopaminergičkih lekova.

Zabeleženi su izolovani slučajevi rabdomiolize. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Post-marketinški podaci uključuju izolovane slučajeve predoziranja sa najvećom dnevnom dozom entakapona od 16000 mg. Akutni znaci i simptomi u ovim slučajevima predoziranja bili su konfuzija, smanjena aktivnost, somnolencija, hipotonija, prebojavanje kože i urtikarija. Terapija akutnog predoziranja je simptomatska.