XANIRVA® 10mg film tableta
- rivaroksaban
- A1+B
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - XANIRVA 10mg
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV) i plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE kod odraslih osoba (videti odeljak 4.4 za informacije o primeni kod hemodinamski nestabilnih pacijenata sa PE).
Doziranje
Prevencija VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena
Preporučena doza rivaroksabana je 10 mg koja se uzima oralno, jednom dnevno. Početnu dozu treba uzeti od 6 do 10 sati nakon hirurške intervencije, pod uslovom da je uspostavljena hemostaza.
Dužina trajanja terapije zavisi od individualnog rizika pacijenta od pojave venske tromboembolije, što je određeno vrstom ortopedske hirurške intervencije.
-
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) kuka, preporučuje se da terapija traje 5 nedelja.
-
Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikoj hirurškoj intervenciji zamene (ugradnje) kolena, preporučuje se da terapija traje 2 nedelje.
Ukoliko propusti dozu leka XANIRVA pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA, a zatim da od sledećeg dana nastavi sa uzimanjem leka jednom dnevno, kao i pre.
Terapija TDV, terapija PE i prevencija rekurentne TDV i PE
Preporučena doza za početnu terapiju akutne TDV ili PE je doza od 15 mg dva puta dnevno tokom prve tri nedelje, nakon čega, za nastavak terapije i prevenciju rekurentne TDV i PE sledi doza od 20 mg jednom dnevno.
Kratkotrajnu terapiju (najmanje 3 meseca) treba razmotriti kod pacijenata sa TDV ili PE koje su izazvane većim prolaznim faktorima rizika (npr. nedavna velika hirurška intervencija ili trauma). Dugotrajnu terapiju treba razmotriti kod pacijenata sa provociranom TDV ili PE, koje nisu povezane sa većim prolaznim faktorima rizika, kod pacijenata sa neprovociranom TDV ili PE ili kod pacijenata sa rekurentnom TDV ili PE u anamnezi.
Kada je indikovana produžena prevencija rekurentne TDV ili PE, (nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajala najmanje 6 meseci), preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se smatra da je rizik od rekurentne TDV ili PE veliki, kao što su pacijenti sa komplikovanim komorbiditetima, ili pacijenti kod kojih se, uprkos produženoj prevenciji dozom od 10 mg leka XANIRVA jednom dnevno, razvila rekurentna TDV ili PE, potrebno je razmotriti primenu doze od 20 mg leka XANIRVA, jednom dnevno.
Trajanje terapije i izbor doze treba da budu prilagođeni svakom pacijentu pojedinačno, posle pažljive procene koristi terapije u odnosu na rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
Vremenski period Doziranje Ukupna dnevna doza Terapija i prevencija rekurentne tromboze dubokih vena (TDV) iplućne embolije (PE) 1.-21. dan 15 mg dva putadnevno 30 mg Od 22. dana nadalje 20 mg jednom dnevno 20 mg Prevencija rekurentne TDV i PE Nakon završetka terapije TDV ili PE koja je trajalanajmanje 6 meseci 10 mg jednom dnevno ili 20 mg jednomdnevno 10 mg ili 20 mg Ukoliko se propusti doza u toku faze terapije dozom od 15 mg dva puta dnevno (1. – 21. dan), pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA da bi obezbedio količinu od 30 mg leka XANIRVA dnevno. U ovom slučaju se dve tablete od 15 mg mogu uzeti odjednom. Pacijent treba da nastavi sa redovnim uzimanjem leka u dozi od 15 mg dva puta dnevno narednog dana, kako je preporučeno.
Ukoliko se propusti doza tokom faze terapije kada se lek uzima jednom dnevno, pacijent treba odmah da uzme lek XANIRVA i da nastavi narednog dana sa uzimanjem jednom dnevno kako je preporučeno. Ne treba uzimati duplu dozu tokom istog dana da bi se nadoknadila propuštena doza.
Prevođenje sa terapije antagonistima vitamina K (engl. Vitamin K antagonists, VKA) na terapiju lekom XANIRVA
Pacijenti koji su na terapiji zbog TDV, PE i prevencije rekurentnih stanja, terapiju sa VKA treba da prekinu, a terapiju lekom XANIRVA treba da započnu kada je vrednost internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. international normalized ratio, INR) ≤ 2,5.
Prilikom prevođenja pacijenata sa terapije antagonistima vitamina K (VKA) na terapiju lekom XANIRVA vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (INR) lažno će se povećati nakon uzimanja leka XANIRVA. Vrednost INR nije validan parametar za određivanje antikoagulantne aktivnosti leka XANIRVA i zbog toga ga ne treba koristiti (videti odeljak 4.5).
Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju antagonistima vitamina K (VKA)
Postoji mogućnost za pojavu neadekvatne antikoagulacije tokom prevođenja sa terapije lekom XANIRVA na terapiju VKA. Tokom svakog prevođenja na drugi antikoagulans treba osigurati kontinuiranu adekvatnu antikoagulaciju. Treba imati na umu da lek XANIRVA može doprineti povećanju vrednosti INR.
Kod pacijenata koji prelaze sa terapije lekom XANIRVA na terapiju VKA, oba leka treba primenjivati istovremeno dok vrednosti INR ne dostignu vrednost ≥ 2,0. Tokom prva dva dana perioda prelaska, treba primeniti standardno početno doziranje VKA, nakon čega sledi doziranje VKA koje zavisi od izmerenih vrednosti INR. Dok su pacijenti i na terapiji lekom XANIRVA i na terapiji antagonistima vitamina K, vrednost INR treba meriti posle ne manje od 24 sata nakon prethodne doze, ali pre sledeće doze leka XANIRVA. Kada se primena leka XANIRVA prekine, određivanje vrednosti INR se pouzdano može uraditi najmanje 24 sata nakon primene poslednje doze (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Prevođenje sa terapije parenteralnim antikoagulansima na terapiju lekom XANIRVA
Kod pacijenata koji trenutno primaju parenteralni antikoagulans, treba prekinuti sa primenom parenteralnog antikoagulansa i započeti sa uzimanjem leka XANIRVA od 0 do 2 sata pre predviđenog termina za sledeću primenu parenteralnog leka (npr. niskomolekularnog heparina (engl. low molecular weight heparins, LMWH) po rasporedu ili u vreme prekida kontinuirano primenjivanog parenteralno primenjenog leka (npr. intravenskog nefrakcionisanog heparina).
Prevođenje sa terapije lekom XANIRVA na terapiju parenteralnim antikoagulansima
Prvu dozu parenteralnog antikoagulansa treba primeniti u vreme kada bi trebalo uzeti sledeću dozu leka XANIRVA.
Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega
Ograničeni klinički podaci za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 15-29 mL/min) ukazuju da su koncentracije rivaroksabana u plazmi značajno povećane. Zbog toga, kod tih pacijenata lek XANIRVA treba pažljivo propisivati. Primena se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.4 i 5.2).
-
Za prevenciju VTE kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena, kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min) ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) nije potrebno prilagođavati dozu leka (videti odeljak 5.2).
-
Za terapiju TDV, terapiju PE i prevenciju rekurentne TDV i PE, kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 50-80 mL/min) nije potrebno prilagođavati preporučenu dozu (videti odeljak 5.2).
Kod pacijenata sa umerenim (klirens kreatinina 30-39 mL/min) ili teškim (klirens kreatinina 15- 29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega: pacijente treba lečiti dozom od 15 mg dva puta dnevno tokom prve 3 nedelje. Nakon toga, kada je preporučena doza 20 mg jednom dnevno, treba razmotriti smanjenje doze sa 20 mg jednom dnevno na 15 mg jednom dnevno, ukoliko se proceni da rizik za pojavu krvarenja prevazilazi rizik od rekurentne TDV i PE. Preporuka za primenu doze od 15 mg zasnovana je na farmakokinetičkom modelu i nije ispitivana u ovim kliničkim okolnostima (videti odeljke 4.4, 5.1 i 5.2).
Kada je preporučena doza od 10 mg jednom dnevno, nije potrebno dodatno prilagođavanje preporučene doze.
Oštećenje funkcije jetre
Lek XANIRVA je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre povezanim sa koagulopatijom i klinički relevantnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom jetre sa Child Pugh skorom B i C (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Starija populacija
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Telesna masa
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pol
Nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost film tableta rivaroksabana u dozi od 10 mg kod dece uzrasta od 0 do 18 godina nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka. Zbog toga se uzimanje leka XANIRVA u dozi od 10 mg ne preporučuje kod dece uzrasta ispod 18 godina.
Način primene
Lek XANIRVA je namenjen za oralnu upotrebu.
Tablete leka XANIRVA se mogu uzimati uz obrok ili nezavisno od njega (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Usitnjavanje tableta
Kod pacijenata koji ne mogu da progutaju celu tabletu, tableta leka XANIRVA može da se neposredno pre uzimanja usitni i pomeša sa vodom ili kašom od jabuke i primeni oralno.
Usitnjena tableta može se primeniti i kroz gastričnu sondu (videti odeljke 5.2 i 6.6).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivno klinički značajno krvarenje.
Lezija ili stanje, ukoliko se smatra da predstavlja značajan rizik od većeg krvarenja. Ovo može uključivati postojeći ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisustvo malignih neoplazmi sa velikim rizikom od krvarenja, nedavnu povredu mozga ili kičmene moždine, nedavnu hiruršku intervenciju na mozgu, kičmenoj moždini ili oku, nedavnu intrakranijalnu hemoragiju, potvrđene ezofagealne varikozitete ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, aneurizme krvnih sudova ili velike intraspinalne, odnosno intracerebralne vaskularne anomalije.
Istovremena terapija nekim drugim antikoagulansom, na primer nefrakcionisanim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), niskomolekularnim heparinima (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.) oralnim antikoagulansima (varfarin, dabigatran, eteksilat, apiksaban itd.) osim u određenim uslovima prevođenja sa jedne na drugu antikoagulantnu terapiju (videti odeljak 4.2) ili kada se nefrakcionisani heparin primenjuje u dozama neophodnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera (videti odeljak 4.5).
Bolest jetre udružena sa koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh tip B i C (videti odeljak 5.2).
Trudnoća i dojenje (videti odeljak 4.6).
Tokom čitavog perioda terapije se preporučuje klinički nadzor u skladu sa praksom tokom primene antikoagulanasa.
Rizik od hemoragije
Kao i pri terapiji drugim antikoagulansima, treba pažljivo pratiti znake krvarenja kod pacijenata koji uzimaju lek XANIRVA. Preporučuje se oprez prilikom primene u stanjima sa povećanim rizikom od hemoragije. Uzimanje leka XANIRVA treba obustaviti ako se pojavi teško krvarenje (videti odeljak 4.9).
U kliničkim studijama, krvarenja sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno i urogenitalno uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija češće su se javljali tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa VKA terapijom. Zbog toga bi pored adekvatnog kliničkog nadzora, laboratorijsko ispitivanje hemoglobina/hematokrita moglo imati značaja za otkrivanje okultnog krvarenja i za procenu kliničkog značaja vidljivih krvarenja, kada se to proceni odgovarajućim.
Kako je detaljnije prikazano u daljem tekstu, više podgrupa pacijenata ima povećan rizik za pojavu krvarenja. Potrebno je ove pacijente pažljivo pratiti radi uočavanja znakova i simptoma hemoragijskih komplikacija i anemije nakon započinjanja terapije (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban za prevenciju VTE nakon elektivne hirurške intervencije zamene kuka ili kolena, to se može postići redovnim pregledima pacijenata, pažljivom kontrolom drenaže hirurške rane i povremenim merenjem koncentracije hemoglobina.
Kod svakog neobjašnjivog smanjenja koncentracije hemoglobina ili smanjenja krvnog pritiska treba potražiti mesto krvarenja.
Iako terapija rivaroksabanom ne zahteva rutinsko praćenje izloženosti leku, određivanje koncentracije rivaroksabana kalibrisanom kvantitativnim testom za anti-faktor Xa može biti od koristi u izuzetnim situacijama gde poznavanje izloženosti rivaroksabanu može pomoći kao informacija u kliničkom odlučivanju, npr. kod predoziranja ili kod stanja koja zahtevaju hitnu hiruršku intervenciju (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 30 mL/min), koncentracije rivaroksabana u plazmi mogu se značajno povećati (u proseku 1,6 puta) što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Lek XANIRVA treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa klirensom kreatinina 15- 29 mL/min. Primena ovog leka se ne preporučuje kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 15 mL/min (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Lek XANIRVA treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina 30-49 mL/min) ukoliko oni istovremeno primaju druge lekove koji povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi (videti odeljak 4.5).
Interakcije sa drugim lekovima
Primena leka XANIRVA se ne preporučuje kod pacijenata koji istovremeno primaju azolne antimikotike za sistemsku primenu (kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) ili inhibitore HIV proteaze (npr. ritonavir). Ove aktivne supstance snažno inhibiraju i CYP3A4 i P-gp, i zbog toga mogu
klinički značajno povećati koncentracije rivaroksabana u plazmi (u proseku 2,6 puta), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Neophodan je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji lekovima koji utiču na hemostazu, poput nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), acetilsalicilne kiseline (ASK) i inhibitora agregacije trombocita ili selektivnih inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina (engl. selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) i inhibitora ponovnog preuzimanja serotonina i norepinefrina (engl. serotonin norepinephrine reuptake inhibitors, SNRI). Kod pacijenata sa rizikom za nastanak gastrointestinalnih ulceracija, može se razmotriti uvođenje odgovarajuće profilaktičke terapije (videti odeljak 4.5).
Ostali faktori rizika za pojavu hemoragije
Kao i kod ostalih antikoagulanasa, rivaroksaban se ne preporučuje pacijentima koji imaju povećan rizik od krvarenja npr. kod sledećih stanja kao što su:
-
kongenitalni ili stečeni poremećaji krvarenja
-
teška nekontrolisana arterijska hipertenzija
-
druge gastrointestinalne bolesti bez aktivne ulceracije koje potencijalno mogu da dovedu do komplikacija i krvarenja (npr. zapaljenska bolest creva, ezofagitis, gastritis i gastroezofagealni refluks)
-
vaskularna retinopatija
-
bronhiektazije ili prethodno pulmonalno krvarenje u anamnezi.
Pacijenti sa kancerom
Pacijenti sa malignom bolešću mogu istovremeno imati i povećan rizik od krvarenja i od tromboze. Procenu da li korist od antitrombotske terapije prevazilazi rizik od krvarenja potrebno je sprovesti za svakog pacijenta pojedinačno sa aktivnim kancerom, a zavisno od lokacije tumora, antineoplastične terapije i stadijuma bolesti. Tumori koji su lokalizovani u gastrointestinalnom ili urogenitalnom traktu bili su povezani sa povećanim rizikom od krvarenja tokom terapije rivaroksabanom.
Kod pacijenata sa malignim neoplazmama koji su pod velikim rizikom od krvarenja, upotreba rivaroksabana je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijenti sa veštačkim srčanim zaliscima
Rivaroksaban ne treba primenjivati za profilaksu tromboze kod pacijenata kod kojih je nedavno urađena intervencija transkateterske zamene aortnog zaliska (engl. transcatheter aortic valve replacement, TAVR). Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije ispitivana kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima; stoga nema podataka koji bi podržali da rivaroksaban obezbeđuje adekvatnu antikoagulaciju u ovoj populaciji pacijenata. Terapija lekom XANIRVA se ne preporučuje kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Primena direktnih oralnih antikoagulanasa (engl. Direct acting Oral Anticoagulants, DOACs), uključujući rivaroksaban, se ne preporučuje kod pacijenata koji imaju u anamnezi trombozu i kojima je dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Naročito se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih su pozitivna sva tri antifosfolipidna testa (lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipinsko antitelo i anti- beta 2-glikoprotein I antitela), kod kojih bi terapija direktnim oralnim antikoagulansima mogla biti povezana sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja, u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Hirurška intervencija zbog preloma kuka
Primena rivaroksabana nije ispitivana u interventnim kliničkim ispitivanjima u kojima bi bila utvrđena efikasnost i bezbednost leka kod pacijenata koji su podvrgnuti hirurškom zbrinjavanju preloma kuka.
Hemodinamski nestabilni pacijenti sa PE ili pacijenti čije stanje zahteva trombolizu ili pulmonalnu embolektomiju
Primena leka XANIRVA se ne preporučuje kao druga terapijska opcija nefrakcionisanom heparinu kod pacijenata sa plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili koji će biti podvrgnuti trombolizi ili pulmonalnoj embolektomiji, jer bezbednost i efikasnost rivaroksabana nije potvrđena u ovim kliničkim situacijama.
Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija
Kada se izvodi neuraksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili spinalna/epiduralna punkcija, pacijenti lečeni antitrombotičkim sredstvima u cilju prevencije tromboembolijskih komplikacija su pod rizikom od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik od ovih događaja može se povećati kod postoperativne primene stalnih epiduralnih katetera ili istovremene upotrebe lekova koji utiču na hemostazu. Rizik se takođe može povećati zbog traumatske ili ponavljane epiduralne, ili spinalne punkcije. Ove pacijenta treba često kontrolisati zbog pojave znakova i simptoma neuroloških oštećenja (npr. utrnulost ili slabost nogu, odnosno poremećaj funkcije creva ili mokraćne bešike). Ukoliko se primeti neurološki poremećaj, neophodno je hitno postaviti dijagnozu i sprovesti terapiju. Pre neuraksijalne intervencije lekar treba da razmotri odnos koristi i rizika kod pacijenata koji primaju antikoagulanse, odnosno kod pacijenata koji će primati antikoagulanse u cilju profilakse tromboze.
U cilju smanjenja potencijalnog rizika od krvarenja povezanog sa istovremenom primenom rivaroksabana i neuraksijalne (epiduralna/spinalna) anestezije ili spinalne punkcije, treba razmotriti farmakokinetički profil rivaroksabana. Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje uraditi kada se proceni da je antikoagulantni efekat rivaroksabana mali (videti odeljak 5.2).
Mora proći najmanje 18 sati od poslednje primene rivaroksabana do vađenja epiduralnog katetera. Nakon uklanjanja katetera, mora proći najmanje 6 sati pre primene sledeće doze rivaroksabana. Ukoliko dođe do traumatske punkcije, primenu rivaroksabana treba odložiti za 24 sata.
Preporuke za doziranje pre i nakon invazivnih procedura i hirurške intervencije koje nisu elektivna hirurška intervencija zamene kuka ili kolena
Ukoliko je potrebno sprovesti invazivnu proceduru ili hiruršku intervenciju, terapiju lekom XANIRVA u dozi od 10 mg, ukoliko je to moguće, treba prekinuti najmanje 24 sata pre intervencije, što mora biti zasnovano na kliničkoj proceni lekara.
Ukoliko se procedura ne može odložiti, potrebno je proceniti povećan rizik od pojave krvarenja u odnosu na hitnost intervencije.
Terapiju lekom XANIRVA treba ponovo započeti što pre je moguće nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije pod uslovom da to dopušta klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza, koja je potvrđena od strane nadležnog lekara (videti odeljak 5.2).
Starija populacija
Sa povećanjem životne dobi može biti povećan rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).
Dermatološke reakcije
U toku post-marketinškog praćenja leka, prijavljene su ozbiljne reakcije na koži, uključujući Stevens- Johnson-ov sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu i DRESS sindrom povezane sa primenom rivaroksabana. (videti odeljak 4.8). Izgleda da su pacijenti pod najvećim rizikom od ovih reakcija na početku terapije: u najvećem broju slučajeva početna reakcija se javlja tokom prvih nedelja terapije. Primenu rivaroksabana treba prekinuti pri prvoj pojavi teškog osipa na koži (npr. osipa koji se širi, intenzivan je i/ili kod kog se javljaju plikovi), ili bilo kog drugog simptoma preosetljivosti povezanog sa lezijama na sluzokoži.
Informacije o pomoćnim supstancama
Lek XANIRVA sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
Inhibitori CYP3A4 i P-gp transportera
Istovremena primena rivaroksabana sa ketokonazolom (400 mg, jednom dnevno), odnosno ritonavirom (600 mg, dva puta dnevno), povećala je 2,6 puta / 2,5 puta srednju vrednost PIK rivaroksabana, a 1,7 puta
/ 1,6 puta srednju vrednost Cmax rivaroksabana, sa značajnim povećanjem farmakodinamskih efekata koji su mogli uzrokovati povećanje rizika od krvarenja. Zbog toga se uzimanje leka XANIRVA ne preporučuje pacijentima koji su istovremeno na terapiji azolnim antimikoticima za sistemsku primenu kao što su ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol ili inhibitorima HIV proteaze. Ove aktivne supstance su snažni inhibitori kako CYP3A4, tako i P-gp transportera (videti odeljak 4.4).
Očekuje se da aktivne supstance koje snažno inhibiraju samo jedan od puteva eliminacije rivaroksabana, bilo CYP3A4 ili P-gp transportera, u manjoj meri povećavaju koncentraciju rivaroksabana u plazmi. Klaritromicin (500 mg, dva puta dnevno), na primer, za koji se smatra da je snažan inhibitor CYP3A4 i umeren inhibitor P-gp transportera, povećavao je srednju PIK vrednost rivaroksabana 1,5 puta, a vrednost Cmax rivaroksabana 1,4 puta. Interakcija sa klaritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega videti odeljak 4.4).
Eritromicin (500 mg, tri puta dnevno), koji umereno inhibira CYP3A4 i P-gp transportere, povećavao je srednju PIK i Cmax vrednost rivaroksabana 1,3 puta. Interakcija sa eritromicinom najverovatnije nije od kliničkog značaja za većinu pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina (u dozi od 500 mg, tri puta dnevno) je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti rivaroksabana 1,8 puta i do povećanja vrednosti Cmax 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega, primena eritromicina je dovela do povećanja srednje PIK vrednosti za rivaroksaban od 2,0 puta i do povećanja vrednosti Cmax od 1,6 puta u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega. Efekat eritromicina ima aditivni efekat na oštećenje funkcije bubrega (videti odeljak 4.4).
Flukonazol (400 mg, jednom dnevno) koji se smatra umerenim inhibitorom CYP3A4, doveo je do povećanja srednje vrednosti PIK od 1,4 puta i srednje vrednosti Cmax rivaroksabana od 1,3 puta. Interakcija sa flukonazolom najverovatnije nije klinički značajna kod većine pacijenata, ali može biti potencijalno značajna kod visoko rizičnih pacijenata. (Za pacijente sa oštećenjem funkcije bubrega: videti odeljak 4.4).
S obzirom na ograničene dostupne kliničke podatke za dronedaron, istovremenu primenu sa rivaroksabanom treba izbegavati.
Antikoagulansi
Nakon istovremene primene enoksaparina (40 mg, jedna doza) sa rivaroksabanom (10 mg, jedna doza) zapažen je aditivni anti-faktor Xa efekat, bez bilo kakvog dodatnog efekta na testove koagulacije (PT, aPTT). Enoksaparin nije uticao na farmakokinetiku rivaroksabana.
Zbog povećanog rizika od krvarenja, potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa bilo kojim drugim antikoagulansima (videti odeljke 4.3 i 4.4).
NSAIL/inhibitori agregacije trombocita
Nije primećeno klinički značajno produženje vremena krvarenja nakon istovremenog uzimanja rivaroksabana (u dozi od 15 mg) i naproksena u dozi od 500 mg. Uprkos tome, kod pojedinaca, farmakodinamski odgovor može biti izraženiji.
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije kada je rivaroksaban primenjen u kombinaciji sa acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 500 mg.
Klopidogrel (početna doza od 300 mg, a zatim doza održavanja od 75 mg) nije pokazao farmakokinetičku interakciju sa rivaroksabanom (u dozi od 15 mg), ali je u jednoj podgrupi pacijenata primećeno značajno produženje vremena krvarenja koje nije bilo u korelaciji sa agregacijom trombocita, sa nivoima P- selektina ili GPIIb/IIIa receptora. Potreban je oprez ukoliko su pacijenti istovremeno na terapiji sa NSAIL (uključujući acetilsalicilnu kiselinu) i inhibitorima agregacije trombocita, pošto je za ove lekove karakteristično da povećavaju rizik od krvarenja (videti odeljak 4.4).
SSRI/SNRI
Kao i kod drugih antikoagulanasa, postoji mogućnost da su pacijenti izloženi većem riziku od krvarenja kod istovremene primene rivaroksabana sa SSRI ili SNRI zbog prijavljenog efekta ovih lekova na trombocite. Kod istovremene primene SSRI/SNRI i rivaroksabana u kliničkim ispitivanjima, primećene su brojčano veće stope ozbiljnih ili klinički značajnih krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna u svim terapijskim grupama.
Varfarin
Prevođenjem pacijenata sa terapije antagonista vitamina K, varfarina (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (u dozi od 20 mg) ili sa rivaroksabana (u dozi od 20 mg) na varfarin (pri vrednostima INR 2,0 do 3,0) produžava se protrombinsko vreme/INR (Neoplastin) više nego aditivno (mogu se uočiti pojedinačne INR vrednosti do 12), dok su uticaji na aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i endogeni trombin bili aditivni.
Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava rivaroksabana u periodu promene terapije, mogu se koristiti testovi anti-faktora Xa aktivnosti, PiCT i Heptest, jer varfarin nije imao uticaj na njih. Četvrtog dana nakon poslednje uzete doze varfarina, svi testovi (uključujući PT, aPTT, inhibiciju aktivnosti faktora Xa i ETP) su odražavali samo uticaj rivaroksabana.
Za ispitivanje farmakodinamskih dejstava varfarina u periodu promene terapije, određivanje vrednosti INR može se koristiti za Ctrough rivaroksabana (najmanja koncentracija leka na kraju doznog intervala, 24 sata nakon prethodnog uzimanja rivaroksabana) jer rivaroksaban minimalno utiče na test u tom trenutku. Nije zapažena bilo kakva farmakokinetička interakcija između varfarina i rivaroksabana.
Induktori CYP3A4
Istovremena primena rivaroksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4, dovela je do smanjenja srednje PIK vrednosti rivaroksabana za približno 50%, sa paralelnim smanjivanjem njegovih farmakodinamskih efekata. Istovremena primena rivaroksabana sa drugim snažnim induktorima CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton ili kantarion (Hypericum perforatum)) može takođe dovesti do smanjenja koncentracije rivaroksabana u plazmi. Zbog toga, istovremenu primenu snažnih induktora CYP3A4 treba izbegavati, osim ukoliko pacijent nije pod stalnim praćenjem zbog moguće pojave znakova i simptoma tromboze.
Interakcije sa ostalim lekovima
Nisu zapažene klinički značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri istovremenoj primeni rivaroksabana sa midazolamom (supstrat za CYP3A4), digoksinom (supstrat za P-gp transporter) ili atorvastatinom (supstrat za CYP3A4 i P-gp transporter) ili omeprazolom (inhibitor protonske pumpe).
Rivaroksaban ne dovodi do indukcije niti do inhibicije bilo koje glavne izoforme CYP, kao što je CYP3A4.
Nisu bile primećene klinički značajne interakcije sa hranom (videti odeljak 4.2).
Laboratorijski parametri
Uočen je uticaj na parametre koagulacije (npr. PT, aPTT, HepTest) kao što se i očekivalo zbog mehanizma delovanja rivaroksabana (videti odeljak 5.1).
Trudnoća
Bezbednost i efikasnost uzimanja rivaroksabana nisu ustanovljene kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Zbog moguće reproduktivne toksičnosti, svojstvenog rizika od krvarenja i podataka o tome da rivaroksaban prolazi kroz placentu, uzimanje leka XANIRVA je kontraindikovano tokom trudnoće (videti odeljak 4.3).
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju trudnoću tokom terapije rivaroksabanom.
Dojenje
Bezbednost i efikasnost rivaroksabana nisu ustanovljeni kod dojilja. Podaci dobijeni iz ispitivanja na životinjama ukazuju na to da se rivaroksaban izlučuje u mleko. Zbog toga je upotreba leka XANIRVA kontraindikovana tokom dojenja (videti odeljak 4.3). Mora se doneti odluka da li prekinuti dojenje ili napraviti prekid/pauzu u terapiji.
Plodnost
Kod ljudi nisu sprovođene posebne studije koje bi procenile uticaj rivaroksabana na plodnost. U studiji o uticaju na plodnost mužjaka i ženki pacova nisu uočeni efekti (videti odeljak 5.3).
Rivaroksaban ima neznatan uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Prijavljene su neželjene reakcije poput sinkope (učestalost: povremena) i vrtoglavice (učestalost: česta) (videti odeljak 4.8). Pacijenti kod kojih se jave ove neželjene reakcije ne treba da upravljaju vozilima ili rukuju mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednost rivaroksabana je bila procenjena u trinaest pivotalnih studija faze III (videti Tabelu 1). Ukupno 69608 odraslih pacijenata u devetnaest ispitivanja faze III i 488 pedijatrijskih pacijenata u dva ispitivanja faze II i dva ispitivanja faze III primilo je rivaroksaban.
Tabela 1: Broj pacijenata u studijama, ukupna dnevna doza i maksimalno trajanje terapije kod odraslih i u pedijatrijskoj populaciji u studijama faze III
| Indikacija | Broj pacijenata* | Ukupna dnevna doza | Maksimalno trajanje terapije |
| Prevencija venske tromboembolije(VTE) kod odraslih pacijenata koji | 6097 | 10 mg | 39 dana |
| se podvrgavaju elektivnoj hirurškojintervenciji zamene kuka ili kolena | |||
| Prevencija venske tromboembolije(VTE) kod hospitalizovanih hroničnih pacijenata | 3997 | 10 mg | 39 dana |
| Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija njihovih recidiva | 6790 | Od 1. do 21. dana: 30 mg od 22. dana i dalje: 20 mgNakon najmanje 6 meseci: 10 mg ili 20 mg | 21 mesec |
| Lečenje VTE i prevencija rekurentne pojave VTE kod novorođenčadi rođene u terminu i dece mlađe od 18 godina nakon uvođenja standardne antikoagulantne terapije | 329 | Doza prilagođena prema telesnoj masi radi postizanja izloženosti slične onoj zapaženoj kod odraslih osoba lečenih zbog TDV primenom rivaroksabana u dozi od 20 mgjednom dnevno | 12 meseci |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenatasa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom | 7750 | 20 mg | 41 mesec |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) | 10225 | Doza od 5 mg ili 10 mg, primenjena istovremeno ili samo sa acetilsalicilnom kiselinom ili sa acetilsalicilnom kiselinom i klopidogrelom ilitiklopidinom | 31 mesec |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa bolešću koronarnih arterija (BKA)/bolešću perifernih arterija (BPA) | 18244 | Doza od 5 mg primenjena istovremeno sa acetilsalicilnom kiselinom ili samo primena lekaXANIRVA u dozi od 10 mg | 47 meseci |
| 3256** | Doza od 5 mg primenjena istovremeno sa acetilsalicilnomkiselinom | 42 meseca |
*Pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu rivaroksabana
**Podaci iz VOYAGER PAD studije
Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom su bile krvarenja (videti odeljak 4.4. i “Opis odabranih neželjenih reakcija“ u nastavku) (Tabela 2). Najčešće prijavljena krvarenja su bila epistaksa (4,5 %) i hemoragije u gastrointestinalnom traktu (3,8 %).
Tabela 2: Stope događaja krvarenja* i anemije kod pacijenata koji su primali rivaroksaban u završenim studijama faze III kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata
| Indikacija | Krvarenje | Anemija |
| Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata podvrgnutih elektivnoj hirurškojintervenciji zamene kuka ili kolena | 6,8% pacijenata | 5,9% pacijenata |
| Prevencija venske tromboembolije kod | 12,6% pacijenata | 2,1% pacijenata |
| hospitalizovanih hroničnih pacijenata | ||
| Terapija TDV, PE i prevencija recidiva | 23% pacijenata | 1,6% pacijenata |
| Terapija VTE i prevencija ponovne pojave VTE kod novorođenčadi i dece uzrasta ispod 18 godina nakon uvođenjastandardne antikoagulantne terapije | 39,5% pacijenata | 4,6% pacijenata |
| Prevencija moždanog udara i sistemske embolije kod pacijenata sanevalvularnom atrijalnom fibrilacijom | 28 na 100 pacijent -godina | 2,5 na 100 pacijent -godina |
| Prevencija aterotrombotskih događajakod pacijenata nakon AKS | 22 na 100 pacijent -godina | 1,4 na 100 pacijent -godina |
| Prevencija aterotrombotskih događaja kod pacijenata sa BKA/BPA | 6,7 na 100 pacijent-godina | 0,15 na 100 pacijent-godina** |
| 8,38 na 100 pacijent-godina# | 0,74 na 100 pacijent-godina***# |
* Prikupljeni su, zabeleženi i procenjeni svi događaji krvarenja u svim ispitivanjima sa rivaroksabanom.
** U studiji COMPASS je incidenca anemije mala, jer je primenjen selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja.
***Primenjen je selektivni pristup u prikupljanju neželjenih događaja
# Podaci iz VOYAGER PAD studije
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Učestalost neželjenjih reakcija na rivaroksaban prijavljenih kod odraslih osoba i pedijatrijskih pacijenata prikazana je u Tabeli 3 u nastavku, prema klasi sistema organa (MedDRA), kao i prema učestalosti.
Učestalost je definisana na sledeći način:
Veoma često: (≥ 1/10) Često: (≥ 1/100 do < 1/10)
Povremeno: (≥ 1/1000 do < 1/100) Retko: (≥ 1/10000 do < 1/1000) Veoma retko: (< 1/10000)
Nepoznato: (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)
Tabela 3: Sve neželjene reakcije prijavljene kod odraslih pacijenata uključenih u studije faze III i tokom postmarketinškog praćenja* i u dve studije faze II i dve studije faze III kod pedijatrijskih pacijenata
| Često | Povremeno | Retko | Veoma retko | Nepoznato |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||
| Anemija (uključujući | Trombocitoza | |||
| odgovarajuće | (uključujući | |||
| laboratorijske | povećan broj | |||
| parametre) | trombocita)A, | |||
| trombocitopenija | ||||
| Poremećaji imunskog sistema | ||||
| Alergijska reakcija, | Anafilaktička | |||
| alergijski dermatitis, | reakcija, | |||
| angioedem i | uključujući | |||
| alergijski edem | anafilaktički šok | |||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Vrtoglavica, | Cerebralno i | |||
| glavobolja | intrakranijalno krvarenje,sinkopa | |||
| Poremećaji oka | ||||
| Krvarenje oka (uključujućikrvarenje konjunktive) | ||||
| Kardiološki poremećaji | ||||
| Tahikardija | ||||
| Vaskularni poremećaji | ||||
| Hipotenzija,hematomi | ||||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | ||||
| Epistaksa,hemoptizija | Eozinofilnapneumonija | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Krvarenje desni, krvarenje u gastrointestinalnog trakta (uključujući rektalno krvarenje), gastrointestinalni i abdominalni bolovi, dispepsija, mučnina,konstipacijaA, dijareja, povraćanjeA | Suva usta | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||
| Povećane vrednosti transaminaza | Oštećenje funkcije jetre, povećana koncentracija bilirubina, povećana koncentracija alkalna fosfataza u krviA, povećana koncentracija GGTA | Žutica, povećana koncentracija konjugovanog bilirubina (sa ili bez istovremenog povećanja vrednosti ALT-a), holestaza, hepatitis (uključujući hepatocelularnooštećenje) | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | ||||
| Pruritus (uključujući povremene slučajeve generalizovanog pruritusa), osip, ekhimoza, kutano i subkutano krvarenje | Urtikarija | Stevens- Johnson-ov sindrom/Toksična epidermalna nekroliza,DRESS sindrom | ||
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | ||||
| Bol u | Hemartroza | Krvarenje iz | Kompartment | |
| ekstremitetimaA | mišića | sindrom nakon krvarenja | ||
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | ||||
| Krvarenje u urogenitalnom traktu (uključujući hematuriju i menoragijuB), oštećenje funkcije bubrega (uključujući povećanu koncentraciju kreatinina i uree u krvi) | Insuficijencija bubrega /akutna bubrežna insuficijencija nakon krvarenja koje je dovoljno da izazove hipoperfuziju, nefropatija povezana sa antikoagulantnomterapijom | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Povišena telesna temperaturaA, periferni edem, smanjena opšta snaga i energija (uključujući umor iasteniju) | Opšte loše stanje (uključujući slabost) | Lokalizovan edemA | ||
| Ispitivanja | ||||
| Povećana koncentracija LDHA, povećana koncentracija lipazeA, povećana koncentracijaamilazeA | ||||
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | ||||
| Postintervencijsko krvarenje (uključujući postoperativnu anemiju i krvarenjerana), kontuzija, sekrecija iz raneA | Vaskularna pseudoaneurizmaC | |||
A: uočeno u prevenciji venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena
B: uočeno u terapiji TDV, PE i prevenciji njihovih recidiva kao veoma često kod žena starosti < 55 godina
C: uočeno kao povremeno neželjeno dejstvo kod prevencije aterotrombotičkih događaja nakon akutnog koronarnog sindroma (AKS) (posle perkutane koronarne intervencije)
* U odabranim ispitivanjima faze III, primenjen je unapred određeni selektivni pristup u prikupljanju prijava. Nakon analize ovih ispitivanja, incidenca neželjenih reakcija se nije povećala i nije utvrđena ni jedna nova neželjena reakcija.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Usled farmakološkog mehanizma delovanja, primena rivaroksabana može biti povezana sa povećanim rizikom od prikrivenog (okultnog) ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa što može dovesti do posthemoragijske anemije. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) će varirati prema lokalizaciji i stepenu ili obimu krvarenja i/ili anemije (videti odeljak 4.9 „Postupak lečenja u slučaju krvarenja”). U kliničkim studijama krvarenje sluzokože (tj. epistaksa, gingivalno, gastrointestinalno, urogenitalno, uključujući neuobičajeno vaginalno ili pojačano menstrualno krvarenje) i anemija su češće uočeni tokom dugotrajne terapije rivaroksabanom u poređenju sa terapijom VKA. Tako, pored adekvatnog kliničkog praćenja, laboratorijsko praćenje hemoglobina/hematokrita bi moglo biti značajno za otkrivanje skrivenog krvarenja i za određivanje kliničkog značaja vidljivog krvarenja, ukoliko se proceni adekvatnim. Rizik od krvarenja može biti povećan kod nekih grupa pacijenata, npr. kod pacijenata sa nekontrolisanom teškom arterijskom hipertenzijom i/ili u slučaju istovremene terapije koja utiče na hemostazu (videti „Rizik od krvarenja” u odeljku 4.4). Menstrualno krvarenje može biti pojačano i/ili produženo.
Komplikacije usled krvarenja se mogu manifestovati kao slabost, bledilo, vrtoglavica, glavobolja ili neobjašnjivi otok, dispneja i neobjašnjivi šok. U nekim slučajevima kao posledica anemije, uočeni su simptomi srčane ishemije poput bola u grudima ili angine pektoris.
Kod primene rivaroksabana prijavljene su poznate komplikacije nakon teškog krvarenja, poput kompartment sindroma i insuficijencije bubrega usled hipoperfuzije ili nefropatija povezana sa primenom antikoagulanasa. Prema tome, mora se uzeti u obzir mogućnost pojave krvarenja prilikom evaluacije stanja svakog pacijenta na antikoagulantnoj terapiji.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije nakon dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Prijavljeni su retki slučajevi predoziranja dozom do 1960 mg. U slučaju predoziranja, pacijenta treba pažljivo pratiti radi uočavanja komplikacija usled krvarenja ili drugih neželjenih reakcija (videti odeljak u nastavku „Postupak lečenja u slučaju krvarenja“). Usled ograničene resorpcije očekuje se tzv. efekat plafona bez daljeg povećanja prosečne izloženosti u plazmi pri supraterapijskim dozama od 50 mg rivaroksabana ili većim.
Dostupan je specifičan antidot (andeksanet alfa) koji antagonizuje farmakodinamsko dejstvo rivaroksabana (za više detalja pogledati sažetak karakteristika leka za andeksanet alfa).
U slučaju predoziranja rivaroksabanom može se razmotriti mogućnost primene aktivnog uglja u cilju smanjenja resorpcije.
Postupak lečenja u slučaju krvarenja
Ukoliko se kod pacijenta koji prima rivaroksaban pojavi krvarenje kao komplikacija, primenu sledeće doze rivaroksabana treba odložiti ili terapiju treba prekinuti, kako je prikladno. Rivaroksaban ima poluvreme eliminacije od približno 5 do 13 sati (videti odeljak 5.2). Postupak treba prilagoditi svakom pacijentu u skladu sa težinom i mestom krvarenja. Po potrebi može se koristiti odgovarajuća
simptomatska terapija, na primer mehanička kompresija (npr. kod teške epistakse), hirurška hemostaza sa procedurama kontrole krvarenja, nadoknada tečnosti i hemodinamska suportivna terapija, primena derivata krvi (koncentrat eritrocita ili sveže zamrznuta plazma, u zavisnosti od pridružene anemije ili koagulopatije) ili trombocita.
Ako se krvarenje ne može kontrolisati gore pomenutim merama, treba razmotriti primenu ili specifičnog reverznog sredstva inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa), koji antagonizuje farmakodinamski efekat rivaroksabana ili specifičnog reverznog prokoagulantnog sredstva, poput koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrate, PCC), koncentrata aktiviranog protrombin kompleksa (engl. activated prothrombin complex concentrate, APCC) ili rekombinantnog faktora VIIa (r- FVIIa). Međutim, trenutno postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo sa upotrebom ovih proizvoda kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Preporuka se takođe zasniva na ograničenim pretkliničkim podacima. Ponovno doziranje rekombinantnog faktora VIIa se mora razmotriti i titrirati u zavisnosti od poboljšanja stanja krvarenja. U zavisnosti od lokalne dostupnosti, u slučaju većih krvarenja potrebno je razmotriti savetovanje sa hematologom (videti odeljak 5.1).
Ne očekuje se da protamin-sulfat i vitamin K utiču na antikoagulantnu aktivnost rivaroksabana. Postoji ograničeno iskustvo sa traneksamičnom kiselinom i nema iskustva sa primenom aminokaproinske kiseline i aprotinina kod pacijenata koji primaju rivaroksaban. Nema ni naučnog osnova za korist, niti iskustva sa primenom sistemskog hemostatika (poput dezmopresina) kod pacijenata koji uzimaju rivaroksaban. Zbog visokog stepena vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom.
Farmakološki podaci - XANIRVA 10mg
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori faktora Xa
ATC šifra: B01AF01 Mehanizam dejstva
Rivaroksaban je visoko selektivan direktni inhibitor faktora Xa sa bioraspoloživošću nakon oralne
primene. Inhibicija faktora Xa prekida intrinzički (unutrašnji) i ekstrinzički (spoljašnji) put kaskade koagulacije krvi, čime se inhibira i stvaranje trombina i formiranje tromba. Rivaroksaban ne inhibira trombin (aktivirani faktor II) i nisu pokazani efekti na trombocite.
Farmakodinamsko dejstvo
Kod ljudi je primećena dozno-zavisna inhibicija aktivnosti faktora Xa. Rivaroksaban dozno-zavisno utiče na protrombinsko vreme (engl. Prothrombin Time, PT), što je značajno u korelaciji sa koncentracijama u plazmi (r vrednost iznosi 0,98) ukoliko se za test koristi Neoplastin. Drugi reagensi mogu dati drugačije rezultate. Vrednost PT treba očitavati u sekundama, pošto je INR (engl. International Normalized Ratio) kalibrisan i validiran samo za kumarine i ne može se koristiti za druge antikoagulanse. Kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama, 5/95 percentila PT vrednosti (koristeći reagens Neoplastin) 2-4 sata posle unosa tablete (tj. u vreme postizanja maksimalnog efekta) obuhvata raspon od 13 do 25 s (početne vrednosti pre hirurške intervencije iznose 12 do 15 s).
U kliničkoj farmakološkoj studiji reverzije farmakodinamskog dejstva rivaroksabana kod zdravih odraslih ispitanika (n=22), procenjivani su efekti pojedinačnih doza (50 i.j./kg) dva različita tipa PCC-a, PCC sa 3 faktora (faktori II, IX i X) i PCC-a sa 4 faktora (faktori II, VII, IX i X). PCC sa 3 faktora je smanjio srednje vrednosti PT-a koristeći Neoplastin reagens za približno 1,0 sekundi unutar 30 minuta, u poređenju sa smanjenjem od približno 3,5 sekundi koje je zapaženo kod PCC sa 4 faktora. Suprotno tome,
PCC sa 3 faktora je imao veći i brži celokupni efekat na reverziju promena u stvaranju endogenog trombina, u odnosu na PCC sa 4 faktora. (videti odeljak 4.9).
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i HepTest, takođe su dozno-zavisno produženi; međutim, ne preporučuje se da se oni koriste za procenu farmakodinamskog efekta rivaroksabana. Nema potrebe da se sprovodi rutinska klinička kontrola parametara koagulacije tokom lečenja rivaroksabanom. Međutim, ukoliko je klinički indikovano, koncentracija rivaroksabana se može odrediti kalibrisanim kvantitativnim anti-faktor Xa testovima (videti odeljak 5.2).
Klinička efikasnost i bezbednost
Prevencija venske tromboembolije (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnoj hirurškoj intervenciji zamene kuka ili kolena
Klinički program primene rivaroksabana je bio osmišljen tako da se pokaže efikasnost rivaroksabana u prevenciji venske tromboembolije (VTE), tj. proksimalne i distalne tromboze dubokih vena (TDV) i u prevenciji plućne embolije (PE) kod pacijenata koji se podvrgavaju velikim ortopedskim intervencijama donjih ekstremiteta. Više od 9500 pacijenata (7050 sa ugradnjom veštačkog kuka i 2531 sa ugradnjom veštačkog kolena) ispitivano je u randomizovanim kontrolisanim dvostruko-slepim studijama faze III (RECORD program).
Terapija rivaroksabanom (u dozi od 10 mg, jednom dnevno, prva doza uneta najmanje 6 sati nakon hirurške intervencije), poređena je sa terapijom enoksaparinom (u dozi od 40 mg, jednom dnevno, prva doza primenjena 12 sati pre hirurške intervencije).
U sve tri studije faze III (videti tabelu 4), rivaroksaban je značajno smanjivao učestalost svih VTE događaja ukupno (bilo koja venografski dokazana ili simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod) i učestalost glavnih VTE događaja (proksimalna TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtni ishod usled VTE), kao unapred određenih primarnih i sekundarnih parametara praćenja efikasnosti. Osim toga, u sve tri studije, učestalost simptomatske VTE (simptomatska TDV, PE bez smrtnog ishoda, smrtni ishod usled VTE) bila je manja kod pacijenata lečenih rivaroksabanom u poređenju sa pacijentima koji su dobijali enoksaparin. Glavni parametar praćenja bezbednosti, učestalost ozbiljnih krvarenja, bila je slična kod pacijenata koji su lečeni rivaroksabanom u dozi od 10 mg u poređenju sa onima koji su dobijali enoksaparin u dozi od 40 mg.
Tabela 4: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz kliničkih studija faze III
| RECORD 1 | RECORD 2 | RECORD 3 | |||||||
| Ispitivana populacija | 4541 pacijent podvrgnut hirurškom zahvatu zamene kuka | 2509 pacijenata podvrgnutih hirurškom zahvatu zamene kuka | 2531 pacijent podvrgnut hirurškom zahvatu potpune zamene kolena | ||||||
| Terapijska doza i trajanje terapije nakonhirurške intervencije | Rivaroksaban u dozi od10 mg jednom dnevno35 ± 4 dana | Enoksaparin dozi od 40 m jednom dnevno35 ± 4 dana | p | Rivaroksaban u dozi od10 mg jednom dnevno35 ± 4 dana | Enoksaparin u dozi od 40 mg jednom dnevno12 ± 2 dana | p | Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno12 ± 2 dana | Enoksaparin u dozi od 40 mg jednom dnevno12 ± 2 dana | p |
| Svi VTEdogađaji | 18 (1,1 %) | 58 (3,7 %) | <0,001 | 17 (2,0 %) | 81 (9,3 %) | <0,001 | 79 (9,6 %) | 166 (18,9 %) | <0,001 |
| Glavni VTEdogađaji | 4 (0,2 %) | 33 (2,0 %) | <0,001 | 6 (0,6 %) | 49 (5,1 %) | <0,001 | 9 (1,0 %) | 24 (2,6 %) | 0,01 |
| SimptomatskiVTE događaji | 6 (0,4 %) | 11 (0,7 %) | 3 (0,4 %) | 15 (1,7 %) | 8 (1,0 %) | 24 (2,7 %) | |||
| Velika krvarenja | 6 (0,3 %) | 2 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 1 (0,1 %) | 7 (0,6 %) | 6 (0,5 %) | |||
Analiza objedinjenih rezultata studija faze III potvrdila je rezultate dobijene u pojedinačnim studijama u odnosu na smanjenje svih VTE događaja, glavnih VTE događaja i simptomatskih VTE događaja sa
rivaroksabanom u dozi od 10 mg, jednom dnevno, u poređenju sa enoksaparinom u dozi od 40 mg, jednom dnevno.
Kao dodatak programu RECORD studije faze III, nakon stavljanja leka u promet, sprovedena je postmarketinška, neinterventna, otvorena, kohortna studija (XAMOS) kod 17413 pacijenata koji su bili podvrgnuti velikoj ortopedskoj hirurškoj intervenciji na kuku ili kolenu, koja je poredila rivaroksaban sa drugim farmakološkim tromboprofilakticima (standard u terapiji) pri uobičajenim uslovima. Simptomatski VTE događaji su se pojavili kod 57 (0,6%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban (n=8778) i 88 (1,0%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (n=8635: HR 0,63; 95% CI 0,43-0,91; populacija u kojoj je ispitivana bezbednost). Veliko krvarenje se pojavilo kod 35 (0,4%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 29 (0,3%) pacijenata koji su bili u grupi koja je primala standardnu terapiju (HR 1,10; 95% CI 0,67-1,80). Prema tome, rezultati su bili u skladu sa rezultatima pivotalnih randomizovanih studija.
Terapija tromboze dubokih vena (TDV), plućne embolije (PE) i prevencija rekurentne TDV i PE
Klinički program rivaroksabana je bio osmišljen tako da se pokaže efikasnost ovog leka u inicijalnom lečenju i u nastavku lečenja akutne TDV i PE i u prevenciji rekurentnih stanja.
Ispitano je preko 12800 pacijenata u četiri randomizovane kontrolisane kliničke studije faze III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension i Einstein Choice), a dodatno je sprovedena i unapred definisana zbirna analiza Einstein TDV i Einstein PE studija. Ukupno kombinovano trajanje terapije u svim studijama je bilo do 21 mesec.
U Einstein TDV studiji uključeno je 3449 pacijenata sa akutnom TDV koji su bili na terapiji TDV i prevenciji rekurentne TDV i PE (pacijenti sa simptomatskim PE su bili isključeni iz ovog ispitivanja). Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci, zavisno od kliničke procene ispitivača. Tokom prve 3 nedelje terapije akutne TDV, primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno, a potom rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.
U Einstein PE studiji uključeno je 4832 pacijenata sa akutnom PE koji su bili na terapiji PE i prevenciji rekurentne TDV i PE. Dužina terapije bila je 3, 6 ili 12 meseci zavisno od kliničke procene ispitivača.
Za inicijalnu terapiju akutne PE primenjivan je rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom tri nedelje, a potom rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno.
U obe studije, Einstein TDV i Einstein PE, u kontrolnoj grupi terapija se sastojala od enoksaparina primenjenog najmanje 5 dana u kombinaciji sa antagonistom vitamina K sve dok nije postignuta vrednost PT/INR u terapijskom opsegu (≥ 2,0). Terapija je nastavljena prilagođenom dozom antagoniste vitamina K radi održavanja PT/INR vrednosti unutar terapijskog opsega od 2,0 do 3,0.
U Einstein Extension studiji kod 1197 pacijenata sa TDV ili PE ispitivana je prevencija rekurentne TDV i PE. Terapija je trajala dodatnih 6 ili 12 meseci, u zavisnosti od kliničke procene ispitivača, kod pacijenata koji su već završili 6 do 12 meseci terapije zbog venske tromboembolije. Primena rivaroksabana u dozi od 20 mg jednom dnevno je upoređena sa placebom.
U studijama Einstein TDV, PE i Extension korišćeni su isti unapred definisani primarni i sekundarni ishodi efikasnosti. Primarni parametar efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbir rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda. Sekundarni ishod efikasnosti je definisan kao zbir rekurentne TDV, PE bez smrtnog ishoda i smrtnost usled svih uzroka.
U Einstein Choice studiji, kod 3396 pacijenata sa potvrđenom simptomatskom TDV i/ili PE, koji su završili 6-12 meseci antikoagulantne terapije, ispitivana je prevencija PE sa smrtnim ishodom ili simptomatske rekurentne TDV ili PE bez smrtnog ishoda. Pacijenti sa indikacijom za nastavak
antikoagulacione terapije u terapijskim dozama bili su isključeni iz studije. Terapija je trajala do 12 meseci, u zavisnosti od individualnog datuma randomizacije (medijana: 351 dana). Urađeno je poređenje sa uzimanjem rivaroksabana u dozi od 20 mg i rivaroksabana u dozi od 10 mg primenjenih jednom dnevno, sa 100 mg acetilsalicilne kiseline primenjene jednom dnevno.
Primarni ishod efikasnosti je bila simptomatska rekurentna VTE definisana kao zbirni parametar rekurentnih TDV ili PE sa smrtnim ishodom ili PE bez smrtnog ishoda.
U Einstein TDV studiji (videti Tabelu 5), pokazalo se da rivaroksaban nije inferioran u odnosu na kombinaciju enoksaparin/VKA za primarni ishod efikasnosti (p < 0,0001 (test neinferiornosti); odnos rizika, engl. Hazard ratio (HR): 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (test superiornosti)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) je prijavljena uz odnos rizika (HR) 0,67 ((95% CI: 0,47 – 0,95), nominalna p vrednost p=0,027) u korist rivaroksabana. INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega sa prosekom od 60,3% vremena za prosečno trajanje terapije od 189 dana, i 55,4%, 60,1%, i 62,8% vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi, nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena unutar terapijskog raspona (engl. Time in Target INR Range, TTR 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i sa učestalošću rekurentne VTE (P=0,932 za interakciju). Unutar najvišeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bio 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).
Stope učestalosti za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna), kao i za sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) su bile slične u obe terapijske grupe.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein TDV studije faze III
| Populacija uključena u studiju | 3449 pacijenata sa simptomatskom akutnom trombozomdubokih vena (TDV) | |
| Terapijska doza i trajanje terapije | Rivaroksabana) 3, 6 ili 12 meseciN=1731 | Enoksaparin/VKAb) 3, 6 ili 12 meseciN=1718 |
| Simptomatska rekurentna VTE* | 36(2,1%) | 51(3,0%) |
| Simptomatska rekurentna PE | 20(1,2%) | 18(1,0%) |
| Simptomatska rekurentna TDV | 14(0,8%) | 28(1,6%) |
| Simptomatska PE i TDV | 1(0,1%) | 0 |
| PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sePE ne može isključiti | 4(0,2%) | 6(0,3%) |
| Ozbiljno krvarenje ili kliničkiznačajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna | 139(8,1%) | 138(8,1%) |
| Ozbiljna krvarenja | 14(0,8%) | 20(1,2%) |
-
Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje nakon čega sledi doza od 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)
-
p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika HR 2,0); HR: 0,680 (0,443 – 1,042), p=0,076 (superiornost)
U Einstein PE studiji (videti Tabelu 6) rivaroksaban se pokazao neinferiornim u odnosu na kombinaciju enoksaparin/antagonist vitamina K (VKA) za primarni ishod efikasnosti (p=0,0026 (test za neinferiornost); odnos rizika 1,123 (0,749-1,684)). Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) zabeležena je sa HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), nominalna p vrednost p=0,275). INR vrednosti su bile unutar terapijskog opsega prosečno 63% vremena za prosečnu dužinu terapije od 215 dana, a 57%, 62% i 65% od vremena u grupama sa planiranim trajanjem terapije od 3, 6, odnosno 12 meseci. U enoksaparin/VKA grupi nije bilo jasnog odnosa između vrednosti srednjeg centralnog vremena provedenog unutar terapijskog raspona (Time in Target INR Range od 2,0 – 3,0) u tercilima podjednake veličine i incidence rekurentne VTE (P=0,082 za interakciju). Unutar najvećeg tercila prema centru, vrednost HR sa rivaroksabanom prema varfarinu je bila 0,642 (95% CI: 0,277 – 1,484).
Stope incidence za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) bile su neznatno manje u rivaroksaban terapijskoj grupi (10,3% (249/2412)) nego u enoksaparin/VKA terapijskoj grupi (11,4% (274/2405)). Incidenca sekundarnog ishoda bezbednosti (ozbiljna krvarenja) bila je manja u rivaroksaban grupi (1,1% (26/2412)) nego u enoksaparin/VKA grupi (2,2% (52/2405)) uz HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein PE faze III
Populacija uključena u studiju 4832 pacijenata sa akutnom simptomatskom plućnom embolijom(PE) Terapijska doza i trajanje terapije Rivaroksabana) 3, 6 ili 12 meseciN=2419 Enoksaparin/VKAb)3, 6 ili 12 meseci N=2413 Simptomatska rekurentna VTE* 50(2,1%) 44(1,8%) Simptomatska rekurentna PE 23(1,0%) 20(0,8%) Simptomatska rekurentna TDV 18(0,7%) 17(0,7%) Simptomatska PE i TDV 0 2(<0,1%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sePE ne može isključiti 11(0,5%) 7(0,3%) Ozbiljno krvarenje ili klinički značajna krvarenja koja nisuklasifikovana kao ozbiljna 249(10,3%) 274(11,4%) Ozbiljna krvarenja 26(1,1%) 52(2,2%) -
Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)
-
-
p < 0,0026 (neinferiornost u odnosu na predefinisani HR 2,0); HR: 1,123 (0,749 – 1,684)
Sprovedena je unapred specifikovana objedinjena analiza ishoda Einstein DVT i Einstein PE studija (videti tabelu 7).
Tabela 7: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz objedinjene analize studije Einstein TDV i Einstein PE studije faze III
Populacija uključena u studiju 8281 pacijenata sa akutnom simptomatskom TDV ili PE Terapijska doza i trajanje terapije Rivaroksabana) 3, 6 ili 12 meseciN=4150 Enoksaparin/VKAb)3, 6 ili 12 meseci N=4131 Simptomatska rekurentna VTE* 86(2,1%) 95(2,3%) Simptomatska rekurentna PE 43(1,0%) 38(0,9%) Simptomatska rekurentna TDV 32(0,8%) 45(1,1%) Simptomatska PE i TDV 1(<0.1%) 2(<0.1%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sePE ne može isključiti 15(0,4%) 13(0,3%) Ozbiljno krvarenje ili klinički značajna krvarenja koja nisuklasifikovana kao ozbiljna 388(9,4%) 412(10,0%) Ozbiljna krvarenja 40(1,0%) 72(1,7%) -
Rivaroksaban u dozi od 15 mg dva puta dnevno tokom 3 nedelje, potom u dozi od 20 mg jednom dnevno
-
Enoksaparin tokom najmanje 5 dana, uz preklapanje i nastavak sa antagonistom vitamina K (VKA)
-
-
p < 0,0001 (neinferiornost u odnosu na predefinisani odnos rizika HR 1,75); HR: 0,886 (0,661 – 1,186)
Unapred specifikovana ukupna klinička korist (primarni ishod efikasnosti plus ozbiljna krvarenja) objedinjene analize zabeležila je HR 0,771 ((95%CI: 0,614 – 0,967), nominalna p vrednost p=0,0244).
U Einstein Extension studiji (videti Tabelu 8), rivaroksaban se pokazao superiornim u odnosu na placebo za primarne i sekundarne ishode efikasnosti. Za primarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) nije postojala značajno brojčano veća stopa incidence kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom. Sekundarni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja ili klinički značajna manja krvarenja koja nisu klasifikovana kao ozbiljna) je pokazao veću učestalost kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg jednom dnevno u poređenju sa placebom.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Extension studije faze III
Populacija uključena u studiju 1197 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentnevenske tromboembolije Terapijska doza i trajanje terapije Rivaroksabana) 6 ili 12 meseciN=602 Placebo6 ili 12 meseci N=594 Simptomatska rekurentna VTE* 8(1,3%) 42(7,1%) Simptomatska rekurentna PE 2(0,3%) 13(2,2%) Simptomatska rekurentna TDV 5 31 (0,8%) (5,2%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sePE ne može isključiti 1(0,2%) 1(0,2%) Ozbiljna krvarenja 4(0.7%) 0(0,0%) Klinički značajna krvarenja koja nisuklasifikovana kao ozbiljna 32(5,4%) 7(1,2%) a) Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno
-
p < 0,0001 (superiornost), HR: 0,185 (0,087 – 0,393)
U studiji Einstein Choice (videti Tabelu 9) rivaroksaban u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg je bio superioran u pogledu primarnog ishoda efikasnosti prema acetilsalicilnoj kiselini u dozi od 100 mg. Glavni ishod bezbednosti (ozbiljna krvarenja) kod pacijenata na terapiji rivaroksabanom u dozi od 20 mg i u dozi od 10 mg jednom dnevno je bio sličan onom kod pacijenata koji su bii na terapiji acetilsalicilnom kiselinom u dozi od 100 mg.
Tabela 9: Rezultati efikasnosti i bezbednosti iz studije Einstein Choice faze III
Populacija uključena u studiju 3396 pacijenata koji su nastavili terapiju i prevenciju rekurentnevenske tromboembolije Terapijska doza Rivaroksaban 20 mg jednom dnevno N=1107 Rivaroksaban 10 mg jednom dnevno N=1127 Acetilsalicilna kiselina 100 mgjednom dnevno N=1131 Medijana trajanja terapije(interkvartilni raspon) 349 [189-362] dana 353 [190-362] dana 350 [186-362] dana Simptomatska rekurentna VTE 17(1,5%)* 13(1,2%)** 50(4,4%) Simptomatska rekurentna PE 6(0,5%) 6(0,5%) 19(1,7%) Simptomatska rekurentna TDV 9(0,8%) 8(0,7%) 30(2,7%) PE sa smrtnim ishodom/smrt gde sePE ne može isključiti 2(0,2%) 0 2(0,2%) Simptomatska rekurentna VTE, infarkt miokarda, moždani udar, ili sistemska embolija koja nijepovezana sa CNS-om 19(1,7%) 18(1,6%) 56(5,0%) Ozbiljna krvarenja 6(0,5%) 5(0,4%) 3(0,3%) Klinički značajna krvarenja koja nisuklasifikovana kao ozbiljna 30(2,7) 22(2,0) 20(1,8) Simptomatska rekurentna VTE ili ozbiljna krvarenja (ukupna kliničkakorist) 23(2,1%)+ 17(1,5%)++ 53(4,7%) -
p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,34 (0,20-0,59)
** p<0,001 (superiornost) leka rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,26 (0,14-0,47)
+Rivaroksaban u dozi od 20 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,44 (0,27-0,71), p=0,0009 (nominalno)
++Rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno u odnosu na 100 mg acetilsalicilne kiseline jednom dnevno; HR=0,32 (0,18-0,55), p<0,0001 (nominalno)
Dodatno uz program studije faze III-EINSTEIN, sprovedena je i prospektivna, neintervencijska, otvorena kohortna studija (XALIA), sa centralnom ocenom ishoda koji su uključivali rekurentne VTE, ozbiljna krvarenja i smrt. Bilo je uključeno 5142 pacijenta sa akutnom trombozom dubokih vena (TDV) kako bi se ispitala bezbednost dugotrajne primene rivaroksabana u odnosu na standardnu antikoagulantnu terapiju u kliničkoj praksi. Za rivaroksaban, stopa ozbiljnih krvarenja je bila 0,7%, rekurentne VTE 1,4%, a smrtnost usled svih uzroka 0,5%. Bilo je razlika u početnim karakteristikama pacijenata, uključujući godine starosti, kancer i poremećaj funkcije bubrega. Korišćena je unapred određena stratifikovana analiza prema verovatnoći sklonosti (engl. propensity score) kako bi se prilagodile izmerene početne razlike, ali rezidualni činioci (engl. residual confounding) mogu, uprkos tome, uticati na rezultate. Prilagođene vrednosti HR za poređenje rivaroksabana i standardne terapije, bili su za ozbiljna krvarenja 0,77 (95% CI 0,40-1,50), za rekurentnu VTE 0,91 (95% CI 0,54-1,54), a za smrtnost zbog svih uzroka 0,51 (95% CI 0,24-1,07). Ovi rezultati u kliničkoj praksi su u skladu sa ustanovljenim bezbednosnim profilom za ovu indikaciju.
Nakon stavljanja leka u promet, u neintervencijskoj studiji kod više od 40000 pacijenata iz četiri zemlje bez kancera u anamnezi rivaroksaban je bio propisan za lečenje ili prevenciju TDV i PE. Stopa događaja na 100 pacijent-godina za simptomatske/klinički uočljive VTE/tromboembolijske događaje koji su doveli do hospitalizacije kretale su se u rasponu od 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) u Ujedinjenom Kraljevstvu (UK) do 2,30 (95% CI 2.11 - 2.51) u Nemačkoj. Stopa događaja na 100 pacijent-godina koja se odnosila na hospitalizaciju usled krvarenja iznosila je 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) za intrakranijalno krvarenje, 0,89
(95% CI 0,67 - 1,17) za gastrointestinalno krvarenje, 0,44 (95% CI 0,6 - 0,74) za urogenitalno krvarenje i
0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) za ostala krvarenja.
Visokorizični pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom koji su pozitivni na sva tri testa
U randomizovanom, multicentričnom otvorenom ispitivanju sponzorisanom od strane ispitivača, sa slepom procenom parametara praćenja, primena rivaroksabana je poređena sa primenom varfarina kod pacijenata koji u anamnezi imaju trombozu, sa dijagnostikovanim antifosfolipidnim sindromom, i povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja (pozitivna sva tri testa za antifosfolipidni sindrom: lupus antikoagulantno antitelo, antikardiolipidno antitelo i anti-beta 2-glikoproteinsko I antitelo). Ispitivanje je nakon uključivanja 120 pacijenata završeno prevremeno zbog velikog broja događaja u grupi pacijenata koja je primala rivaroksaban. Srednje vreme praćenja iznosilo je 569 dana. U grupu koja je primala dozu od 20 mg rivaroksabana randomizovano je 59 pacijenata (15 mg kod pacijenata sa klirensom kreatinina <50 mL/min), a u grupu koja je primala varfarin 61 pacijent (vrednost INR 2,0-3,0). Tromboembolijski događaji su se javili kod 12% pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala rivaroksaban (4 ishemijska moždana udara i 3 infarkta miokarda). Kod pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala varfarin nije bilo prijavljenih događaja. Ozbiljna krvarenja su se javila kod 4 pacijenta (7%) u grupi koja je primala rivaroksaban i kod 2 pacijenta (3%) u grupi koja je primala varfarin.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove je izuzela od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa rivaroksabanom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolijskih događaja (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji).
Resorpcija
Rivaroksaban se brzo resorbuje sa maksimalnom koncentracijom (Cmax) koja se postiže 2-4 sata nakon uzimanja tablete.
Resorpcija rivaroksabana nakon oralne primene je skoro potpuna, a bioraspoloživost nakon oralne primene je velika (80-100%) za dozu od 2,5 mg i 10 mg u obliku tablete, bez obzira na uslove vezane za obrok-natašte/posle jela. Uzimanje leka uz obrok ne utiče na vrednosti PIK ili Cmax rivaroksabana u dozama od 2,5 mg i 10 mg. Tablete rivaroksabana u dozi od 2,5 mg i 10 mg, mogu se primenjivati uz obrok ili nezavisno od njega.
Farmakokinetika rivaroksabana je približno linearna u dozama do oko 15 mg, jednom dnevno. Pri većim dozama rivaroksaban pokazuje resorpciju ograničenu brzinom rastvaranja iz tablete, smanjenu bioraspoloživost i smanjenu brzinu resorpcije sa povećanjem doze. Ovo je izraženije kada se lek uzima natašte nego posle jela. Varijabilnost farmakokinetike rivaroksabana je umerena sa interindividualnom varijabilnošću (CV%) u opsegu od 30% do 40%, osim na dan hirurške intervencije i sledećeg dana, kada je varijabilnost izloženosti leku velika (70%).
Resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta njegovog oslobađanja u gastrointestinalnom traktu. Uočeno je smanjenje vrednosti PIK za 29% i vrednosti Cmax za 56% kada se rivoraksaban iz granulata oslobađa u proksimalnom delu tankog creva, u poređenju sa tabletom. Izloženost je dalje smanjena kada se rivoraksaban oslobađa u distalnom delu tankog creva ili u uzlaznom delu kolona. Zbog toga, treba izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca, jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom i sa time povezanom izloženosti rivaroksabanu.
Bioraspoloživost (izražena preko vrednosti PIK i Cmax) je bila uporediva za rivaroksaban u dozi od 20 mg primenjenog oralno u obliku usitnjene tablete pomešane sa kašom od jabuke, ili suspendovane u vodi i primenjene pomoću gastrične sonde, nakon čega je unet tečni obrok, u poređenju sa vrednostima dobijenim primenom cele tablete. Uzimajući u obzir dozno-proporcionalni farmakokinetički profil rivaroksabana, rezultati bioraspoloživosti iz ove studije se verovatno mogu primeniti i na manje doze rivaroksabana.
Distribucija
Stepen vezivanja za proteine plazme kod ljudi je veliki, oko 92-95%, pri čemu je glavna komponenta na koju se vezuje serumski albumin. Volumen distribucije je srednje veličine, sa Vss od približno 50 litara.
Biotransformacija i eliminacija
Približno 2/3 primenjene doze rivaroksabana podleže metaboličkoj razgradnji, od čega se polovina eliminiše putem bubrega, a druga polovina putem fecesa. Preostala 1/3 primenjene doze leka izlučuje se direktno preko bubrega u neizmenjenom aktivnom obliku koji se može naći u urinu, pretežno kao posledica tubularne ekskrecije.
Rivaroksaban se metaboliše preko CYP3A4, CYP2J2 i CYP nezavisnim mehanizmima. Oksidativna razgradnja morfolinonskog dela molekula i hidroliza amidnih veza predstavljaju glavne puteve biotransformacije. Prema rezultatima in vitro istraživanja, rivaroksaban je supstrat za transportne proteine P-gp (engl. P-glycoprotein) i Bcrp (engl. breast cancer resistance protein).
Nepromenjeni oblik rivaroksabana je najznačajnije jedinjenje u plazmi, bez prisustva drugih glavnih ili aktivnih cirkulišućih metabolita. Sa sistemskim (ukupnim) klirensom od približno 10 L/h, rivaroksaban se može svrstati u lekove sa malim klirensom. Nakon intravenske primene doze od 1 mg, poluvreme eliminacije iznosi oko 4,5 sati. Nakon oralne primene, eliminacija postaje ograničena brzinom resorpcije. Eliminacija rivaroksabana iz plazme se odvija sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 5 do 9 sati kod mlađih osoba i sa terminalnim poluvremenom eliminacije od 11 do 13 sati kod starijih.
Posebne grupe pacijenata
Pol
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici i farmakodinamici između pacijenata muškog i ženskog pola.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata, koncentracije u plazmi su veće nego mlađih, pri čemu je srednja PIK vrednost bila oko 1,5 puta veća, uglavnom zbog smanjenog (prividnog) ukupnog i renalnog klirensa. Nije potrebno prilagođavanje doze.
Različite kategorije prema telesnoj masi
Ekstremne vrednosti telesne mase (<50 kg ili >120 kg) imale su samo mali uticaj na koncentraciju rivaroksabana u plazmi (manje od 25%). Nije potrebno prilagođavanje doze.
Etničke razlike
Nisu uočene klinički značajne etničke razlike u farmakokinetici ni u farmakodinamici između pripadnika bele rase, pripadnika crne rase (Afroamerikanci), Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa cirozom i blagim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh tip A) ispoljavali su samo male razlike u farmakokinetici rivaroksabana (u proseku, povećanje vrednosti PIK rivaroksabana 1,2 puta), što je bilo približno uporedivo sa vrednostima kod odgovarajuće kontrolne grupe u kojoj su zdravi ispitanici. Kod pacijenata sa cirozom sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (klasifikovana kao Child Pugh B), srednja vrednost PIK-a rivaroksabana se značajno povećala (2,3 puta), u poređenju sa vrednostima kod zdravih ispitanika. Vrednost PIK slobodne frakcije rivaroksabana bila je veća 2,6 puta. Kod ovih pacijenata eliminacija rivaroksabana putem bubrega je bila manja, slično kao kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se za faktor 2,6 kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije jetre u poređenju sa zdravim dobrovoljcima; produženje PT se slično produžilo za faktor 2,1. Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije jetre bili su osetljiviji na dejstvo rivaroksabana, što je rezultovalo većim nagibom odnosa PK/PD odnosa između koncentracije i PT.
Rivaroksaban je kontraindikovan kod pacijenata sa oboljenjem jetre koje je udruženo sa koagulopatijom i sa klinički značajnim rizikom od krvarenja, uključujući pacijente sa cirozom sa Child Pugh B i C (videti odeljak 4.3).
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost rivaroksabanu se povećavala u korelaciji sa smanjenjem funkcije bubrega, koja je procenjena prema izmerenim vrednostima klirensa kreatinina. Kod osoba sa blagim (klirens kreatinina 50-80 mL/min), umerenim (klirens kreatinina 30-49 mL/min) i teškim (klirens kreatinina 15-29 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega, koncentracije rivaroksabana u plazmi (vrednosti PIK) povećale su se, redom, 1,4; 1,5 i 1,6 puta. Odgovarajuće povećanje farmakodinamskog efekta bilo je izraženije. Kod osoba sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega, ukupna inhibicija aktivnosti faktora Xa povećala se, redom, za faktor 1,5; 1,9 i 2,0 u poređenju sa zdravim ispitanicima; slično tome, produžilo se PT, redom, za faktor 1,3, 2,2 i 2,4. Nema podataka za pacijente sa klirensom kreatinina < 15 mL/min.
Ne očekuje se da bi se rivaroksaban mogao iz organizma uklanjati hemodijalizom, zbog toga što se u velikoj meri vezuje za proteine plazme.
Ne preporučuje se primena ovog leka kod pacijenata čiji je klirens kreatinina < 15 mL/min. Rivaroksaban se primenjuje uz mere opreza kod pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 do 29 mL/min (videti odeljak 4.4).
Farmakokinetički podaci kod pacijenata
Kod pacijenata koji primaju rivaroksaban u dozi od 10 mg jednom dnevno za prevenciju venske tromboembolije geometrijska srednja vrednost koncentracije (90% interval pouzdanosti) od 2 do 4 sata,
odnosno oko 24 sata nakon primene doze (što grubo predstavlja maksimalnu i minimalnu koncentraciju tokom intervala doziranja) je iznosila 101 (7 - 273), odnosno 14 (4 - 51) mikrograma/L.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka
Ispitivan je odnos farmakokinetike i farmakodinamike leka (PK/PD) između koncentracija rivaroksabana u plazmi i nekih ciljnih farmakodinamskih parametara (inhibicija faktora Xa, PT, aPTT, Heptest) nakon primene širokog raspona doza (5-30 mg dva puta dnevno). Odnos između koncentracija rivaroksabana i aktivnosti faktora Xa najbolje se opisuje Emax modelom. Podaci za PT se uopšteno bolje mogu opisati modelom linearnog preseka (engl. linear intercept model). Nagib krive značajno varira, u zavisnosti od toga koji je PT reagens u pitanju. Kada je korišćen Neoplastin PT, početna PT vrednost bila je oko 13 s, a nagib pravca je bio oko 3-4 s/(100 mikrograma/L). Rezultati PK/PD analize u studijama II i III faze bili su u skladu sa podacima dobijenim kod zdravih ispitanika. Kod pacijenata je na početne vrednosti faktora Xa i PT uticala hirurška intervencija, što je rezultovalo razlikom u nagibu odnosa koncentracija-PT između vrednosti dobijenih dan nakon hirurške intervencije i vrednosti u stanju ravnoteže.
Pedijatrijska populacija
Za decu i adolescente uzrasta do 18 godina u indikaciji primarne prevencije VTE nisu ustanovljeni bezbednost i efikasnost.
Farmaceutski podaci - XANIRVA 10mg
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat Celuloza, mikrokristalna Kroskarmeloza-natrijum Hipromeloza (5 mPa s) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat
Film (obloga) tablete (OPADRY PINK 03F540128)
Hipromeloza (6 mPa s)
Titan-dioksid (E171) Makrogol 3350
Gvožđe(III)-oksid, crveni (E-172)
Unutrašnje pakovanje je blister PVC/Alu u kome se nalazi 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jedan blister sa 10 film tableta (ukupno 10 film tableta) i Uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Usitnjavanje tableta
Tablete rivaroksabana mogu se usitniti i suspendovati u 50 mL vode i primeniti kroz nazogastričnu sondu ili želudačnu sondu za hranjenje nakon potvrde da je sonda ispravno postavljena u želudac. Nakon toga sondu je potrebno isprati vodom. Kako resorpcija rivaroksabana zavisi od mesta oslobađanja aktivne supstance, potrebno je izbegavati primenu rivaroksabana distalno od želuca jer to može rezultovati smanjenom resorpcijom, a time i smanjenom izloženošću aktivnoj supstanci. Neposredno nakon primene doze pripremljene od ustitnjenih tableta rivaroksabana u dozi od 10 mg nije potrebna enteralna ishrana.