Losar plus® 50mg+12.5mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Losar 50mg+12.5mg
Lek Losar plus je indikovan u terapiji esencijalne hipertenzije kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan pojedinačnom primenom losartana ili hidrohlortiazida.
Doziranje
Hipertenzija
Kombinacija losartana i hidrohlortiazida se ne upotrebljava kao inicijalna terapija, već kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan pojedinačnom upotrebom losartana ili hidrohlortiazida.
Preporučuje se titriranje doze pojedinačnih komponenti leka (losartan i hidrohlortiazid).
Kada je klinički opravdano, može se razmotriti direktan prelaz sa monoterapije na terapiju fiksnom kombinacijom kod pacijenata čiji krvni pritisak nije odgovarajuće kontrolisan.
Uobičajena doza održavanja je jedna tableta leka Losar plus (losartan 50 mg/hidrohlortiazid 12,5 mg) jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih se ne postiže odgovarajući odgovor na ovu dozu, doza se može povećati na dve tablete, jednom dnevno (losartan 100 mg/hidrohlortiazid 25 mg), što ujedno predstavlja i maksimalnu dnevnu dozu. Uopšteno, antihipertenzivno dejstvo se postiže tokom 3-4 nedelje nakon početka terapije.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega i pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina 30-50 mL/min) nije potrebno prilagođavanje početne doze. Tablete koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida se ne preporučuju pacijentima na hemodijalizi. Tablete koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida se ne smeju upotrebljavati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 30 mL/min) (videti odeljak 4.3).
Primena kod pacijenata sa smanjenim intravaskularnim volumenom
Pre upotrebe tableta koje sadrže kombinaciju losartana i hidrohlortiazida, treba korigovati smanjeni intravaskularni volumen i/ili smanjenu koncentraciju natrijuma.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Upotreba kombinacije losartana i hidrohlortiazida je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.3).
Primena kod starijih pacijenata
Prilagođavanje doze uglavnom nije potrebno kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Upotreba kod dece i adolescenata (< 18 godina)
Nema iskustava sa upotrebom leka kod dece i adolescenata. Zbog toga, kombinaciju losartana i hidrohlortiazida ne treba upotrebljavati kod dece i adolescenata.
Način primene
Oralna upotreba.
Lek Losar plus se može upotrebljavati sa ostalim antihipertenzivima (videti odeljke 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Tabletu leka Losar plus treba progutati celu, sa dovoljnom količinom vode.
Lek Losar plus se može uzimati sa ili bez hrane.
-
Preosetljivost na losartan, derivate sulfonamida (kao što je hidrohlortiazid) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1;
-
Hipokalemija ili hiperkalcemija rezistentna na terapiju;
-
Teško oštećenje funkcije jetre; holestaza i bilijarna opstrukcija;
-
Refraktorna hiponatremija;
-
Simptomatska hiperurikemija/giht;
-
Drugi i treći trimestar trudnoće (videti odeljke 4.4 i 4.6);
-
Teško oštećenje funkcije bubrega (tj. klirens kreatinina < 30 mL/min);
-
Anurija;
-
Lekovi koji sadrže losartan ne smeju se primenjivati u kombinaciji sa aliskirenom kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73m2) (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Losartan
Angioedem
Pacijente sa angioedemom u anamnezi (oticanje lica, usana, grla i/ili jezika) treba pažljivo pratiti (videti odeljak 4.8).
Intestinalni angioedem
Intestinalni angioedem je prijavljen kod pacijenata lečenih antagonistima receptora angiotenzina II, uključujući losartan (videti odeljak 4.8). Kod ovih pacijenata se javio abdominalni bol, mučnina, povraćanje i dijareja. Simptomi su se povlačili nakon prekida primene antagonista receptora angiotenzina II. Ukoliko se dijagnostikuje intestinalni angioedem, primenu leka treba prekinuti i sprovesti odgovarajuće praćenje pacijenta do potpunog povlačenja simptoma.
Hipotenzija i deplecija intravaskularnog volumena
Može doći do simptomatske hipotenzije, naročito posle prve doze, kod pacijenata sa deplecijom volumena cirkulišuće tečnosti i/ili natrijuma, nastalom usled snažne terapije diureticima, režima ishrane sa ograničenim unosom soli, dijareje ili povraćanja. Ovakva stanja treba korigovati pre primene leka Losar plus (videti odeljke 4.2 i 4.3).
Disbalans elektrolita
Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, sa ili bez dijabetesa, disbalans elektrolita je česta pojava i treba ga korigovati. Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentracije kalijuma u plazmi i vrednosti klirensa kreatinina. Naročito treba pažljivo pratiti pacijente sa insuficijencijom srca i klirensom kreatinina između 30-50 mL/min.
Istovremena primena diuretika koji štede kalijum, suplemenata kalijuma, zamena za so koje sadrže kalijum ili drugih lekova koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim) sa kombinacijom losartan/hidrohlortiazid se ne preporučuje (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkih podataka koji ukazuju na značajno povećanje koncentracije losartana u plazmi kod pacijenta sa cirozom jetre, lek Losar plus treba primenjivati sa oprezom kod pacijenta sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre u anamnezi. Nema terapijskog iskustva sa losartanom kod pacijenata koji imaju teško oštećenje funkcije jetre. Zbog toga je lek Losar plus kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2, 4.3 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kao posledica inhibicije sistema renin-angiotenzin-aldosteron, prijavljene su promene u funkciji bubrega, uključujući i bubrežnu insuficijenciju (naročito kod pacijenata kod kojih funkcija bubrega zavisi od sistema renin-angiotenzin-aldosteron, kao što su oni sa teškom srčanom insuficijencijom ili pacijenti sa postojećim poremećajem funkcije bubrega).
Kao i sa drugim lekovima koji utiču na sistem renin-angiotenzin-aldosteron, zabeleženo je i povećanje koncentracije uree u krvi i kreatinina u serumu kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili stenozom bubrežne arterije kod pacijenata sa jednim bubregom. Ove promene funkcije bubrega mogu biti reverzibilne nakon prekida terapije. Losartan treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa bilateralnom stenozom bubrežnih arterija ili unilateralnom stenozom arterije jedinog bubrega.
Transplantacija bubrega
Nema dostupnih podataka o primeni losartana kod pacijenata kojima je nedavno transplantiran bubreg.
Primarni hiperaldosteronizam
Pacijenti sa primarnim hiperaldosteronizmom uglavnom neće imati terapijski odgovor na antihipertenzivne lekove koji deluju putem inhibicije renin-angiotenzin sistema. Zbog toga se kod ovih pacijenata ne preporučuje primena leka Losar plus.
Koronarna bolest i cerebrovaskularna oboljenja
Kao i kod drugih antihipertenziva, preterano sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim i cerebrovaskularnim oboljenjima može da dovede do infarkta miokarda ili moždanog udara.
Insuficijencija srca
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, sa ili bez oštećenja funkcije bubrega, kao i pri primeni drugih lekova koji deluju na sistem renin-angiotenzin, postoji rizik od pojave teške arterijske hipotenzije i (često akutnog) oštećenja funkcije bubrega.
Stenoza aortnog i mitralnog zaliska, opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija
Kao i pri primeni drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Etničke razlike
Kako je primećeno kod inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE inhibitori), losartan i ostali antagonisti angiotenzina su manje efikasni u snižavanju krvnog pritiska kod pripadnika crne rase nego kod drugih rasa, verovatno zbog veće učestalosti stanja sa niskim vrednostima renina kod pripadnika crne rase sa hipertenzijom.
Trudnoća
Lekove iz grupe antagonista receptora angiotenzina II ne treba uvoditi tokom trudnoće. Osim ako se smatra da je nastavak terapije lekovima iz grupe antagonista receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba prebaciti na drugu antihipertenzivnu terapiju, čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah obustaviti i, ukoliko je moguće, započeti sa drugom terapijom (videti odeljke 4.3 i 4.6).
Dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primena ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Zato se ne preporučuje dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin-aldosteron kombinovanom primenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena (videti odeljke 4.5 i 5.1).
Ukoliko se dvostruka blokada smatra apsolutno neophodnom, treba da se sprovede pod nadzorom lekara specijaliste uz redovno pažljivo praćenje funkcije bubrega, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba istovremeno primenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Hidrohlortiazid
Hipotenzija i disbalans elektrolita/tečnosti
Kao i pri primeni druge antihipertenzivne terapije, može se javiti simptomatska hipotenzija kod nekih pacijenata. Treba pratiti kliničke znake disbalansa tečnosti ili elektrolita kod pacijenata, npr. deplecija volumena, hiponatremija, hipohloremična alkaloza, hipomagnezemija ili hipokalemija, koji mogu da se jave tokom dijareje ili povraćanja. Kod ovakvih pacijenata treba određivati koncentraciju elektrolita u serumu periodično, u odgovarajućim intervalima. Kod edematoznih pacijenata, može da se pojavi diluciona hiponatremija u toplim vremenskim uslovima.
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može da umanji toleranciju na glukozu. Možda će biti neophodno prilagođavanje doze antidijabetičkih lekova, uključujući insulin (videti odeljak 4.5). U toku terapije tiazidom, latentni dijabetes melitus može postati manifestan.
Tiazidi mogu da smanje urinarnu ekskreciju kalcijuma i prouzrokuju povremeno i neznatno povećanje koncentracije kalcijuma u serumu. Izražena hiperkalcemija može biti dokaz skrivenog hiperparatireoidizma. Primenu tiazida treba obustaviti pre sprovođenja testiranja funkcije paratireoidnih žlezda.
Povećanje koncentracije holesterola i triglicerida može biti povezano sa terapijom tiazidnim diureticima.
Terapija tiazidima može da izazove hiperurikemiju i/ili giht kod određenih pacijenata. Pošto losartan smanjuje koncentraciju mokraćne kiseline, losartan u kombinaciji sa hidrohlortiazidom ublažava hiperurikemiju izazvanu diureticima.
Poremećaji oka
Horoidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla: sulfonamidi i derivati sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja dovodi do horoidalne efuzije sa oštećenjem vidnog polja, akutne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi obuhvataju akutno smanjenje vidne oštrine ili bol u oku, koji se uglavnom javljaju unutar nekoliko sati do nedelja od početka terapije. Nelečeni glaukom zatvorenog ugla može dovesti do trajnog gubitka vida. Primarna terapija je što brža obustava primene leka. Ako se intraokularni pritisak ne dovode pod kontrolu, treba razmotriti hitno farmakološko ili hirurško lečenje. Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla obuhvataju alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon primene hidrohlortiazida, prijavljeni su veoma retki slučajevi teške akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Edem pluća se uglavnom javlja nekoliko minuta do sati nakon primene hidrohlortiazida. Prvi simptomi obuhvataju
dispneju, groznicu, pogoršanje funkcije pluća i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, primenu leka Losar plus treba obustaviti i dati odgovarajuću terapiju. Hidrohlortiazid ne treba primenjivati kod pacijenata sa ranijim ARDS-om nakon primene hidrohlortiazida.
Oštećenje funkcije jetre
Tiazide treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre ili progresivnim oboljenjem jetre, jer mogu da izazovu intrahepatičnu holestazu, a male promene u ravnoteži tečnosti i elektrolita mogu da izazovu hepatičku komu.
Lek Losar plus je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (eng. non-melanoma skin cancer, NMSC) [bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC) i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabeležen je u dve epidemiološke studije zasnovane na Nacionalnom registru malignih oboljenja Danske. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može da predstavlja mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohloriazid treba informisati o riziku od NMSC-a i savetovati da redovno kontrolišu svoju kožu kako bi uočili pojavu svake nove lezije, kao i da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Pacijente treba posavetovati o mogućim preventivnim merama, kao što je ograničenje izloženosti sunčevoj svetlosti i UV zracima i, u slučaju izloženosti, korišćenje odgovarajuće zaštite, radi minimiziranja rizika od karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži treba hitno pregledati, potencijalno i histološkim pregledom uzorka dobijenog biopsijom. Takođe može biti potrebno razmotriti opravdanost primene hidrohlrotiazida kod pacijenata koji su ranije imali NMSC (takođe videti odeljak 4.8.)
Ostalo
Kod pacijenata koji primaju tiazide, mogu se javiti reakcije preosetljivosti sa ili bez prisustva alergije ili bronhijalne astme u anamnezi. Zabeleženo je pogoršanje ili aktivacija sistemskog eritemskog lupusa pri primeni tiazida.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom aktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Lek Losar plus sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj. suštinski je „bez natrijuma”.
Losartan
Zabeleženo je da rifampicin i flukonazol smanjuju koncentraciju aktivnog metabolita. Nisu procenjene kliničke posledice ovih interakcija.
Kao i kod drugih lekova koji blokiraju angiotenzin II ili njegova dejstva, istovremena primena sa diureticima koji štede kalijum (npr. spironolakton, triamteren, amilorid), suplementima koji sadrže kalijum, zamenama za so koje sadrže kalijum ili drugim lekovima koji mogu da povećaju koncentraciju kalijuma u serumu (npr. lekovi koji sadrže trimetoprim), može da dovede do povećanja koncentracije kalijuma u serumu. Ne preporučuje se istovremena primena.
Kao i kod drugih lekova koji utiču na ekskreciju natrijuma, može biti smanjena ekskrecija litijuma. Zbog toga treba pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u serumu ako se soli litijuma primenjuju istovremeno sa antagonistima receptora angiotenzina II.
Kada se antagonisti angiotenzina II primenjuju istovremeno sa nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL, npr. selektivnim COX-2 inhibitorima, acetilsalicilnom kiselinom u antiinflamatornim dozama i neselektivnim NSAIL-ima), može doći do smanjenja antihipertenzivnog dejstva. Istovremena primena antagonista angiotenzina II ili diuretika i NSAIL-a može da dovede do povećanog rizika od pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguću akutnu bubrežnu insuficijenciju, kao i povećanje koncentracije kalijuma u serumu, naročito kod pacijenata sa već oslabljenom funkcijom bubrega. Ovu kombinaciju treba
primenjivati sa oprezom, naročito kod starijih osoba. Pacijenti treba da budu odgovarajuće hidrirani, a treba razmotriti i praćenje funkcije bubrega nakon započinjanja istovremene terapije i kasnije periodično.
Kod nekih pacijenata sa narušenom funkcijom bubrega koji su na terapiji NSAIL-ima, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2, istovremena primena antagonista receptora angiotenzina II može da dovede do daljeg pogoršanja funkcije bubrega. Ova dejstva su obično reverzibilna.
Podaci iz kliničkih studija su pokazali da je dvostruka blokada sistema renin-angiotenzin aldosteron (RAAS) kombinovanom primenom ACE-inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana sa povećanom učestalošću neželjenih događaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjenje funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju) u poređenju sa primenom samo jednog leka koji deluje na RAAS (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Drugi lekovi koji dovode do hipotenzije, kao što su triciklični antidepresivi, antipsihotici, baklofen, amifostin: istovremena primena sa ovim lekovima koji snižavaju krvni pritisak, kao glavno ili neželjeno dejstvo, može povećati rizik od hipotenzije.
Sok od grejpfruta sadrži jedinjenja koja inhibiraju CYP450 enzime i mogu smanjiti koncentraciju aktivnog metabolita losartana, što može smanjiti terapijsko dejstvo. Tokom primene kombinacije losartan/hidrohlortiazid treba izbegavati konzumiranje soka od grejpfruta.
Hidrohlortiazid
Kada se primenjuju istovremeno, sledeći lekovi mogu stupiti u interakciju sa tiazidnim diureticima:
Alkohol, barbiturati, narkotici ili antidepresivi Može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije. Antidijabetici (lekovi za oralnu upotrebu i insulin)
Terapija tiazidima može da utiče na toleranciju glukoze. Može biti potrebno prilagođavanje doze antidijabetika. Metformin treba primenjivati sa oprezom zbog rizika od laktatne acidoze indukovane mogućom funkcionalnom bubrežnom insuficijencijom, povezanom sa primenom hidrohlortiazida.
Drugi antihipertenzivni lekovi
Aditivno dejstvo.
Holestiramin i holestipol smole
U prisustvu anjonskih jonoizmenjivačkih smola dolazi do poremećaja resorpcije hidrohlortiazida. Pojedinačne doze holestiramina ili holestipola vezuju hidrohlortiazid i smanjuju njegovu resorpciju iz gastrointestinalnog trakta do 85%, odnosno 43%.
Kortikosteroidi, ACTH
Izraženo smanjenje koncentracije elektrolita, naročito hipokalemija.
Vazoaktivni amini (npr. adrenalin)
Moguć je smanjen odgovor na vazoaktivne amine, ali ne u toj meri da bi se isključila njihova primena.
Mišićni relaksansi, nedepolarizujući (npr. tubokurarin)
Moguće pojačanje odgovora na mišićne relaksanse.
Litijum
Diuretici smanjuju bubrežni klirens litijuma i povećavaju rizik od toksičnosti litijuma. Istovremena primena se ne preporučuje.
Lekovi koji se primenjuju u terapiji gihta (probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)
Prilagođavanje doze urikozuričnih lekova može da bude neophodno, pošto hidrohlortiazid može da poveća koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti neophodno povećavanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primena tiazida može da poveća učestalost reakcija preosetljivosti na alopurinol.
Antiholinergički lekovi (npr. atropin, biperiden)
Povećanje bioraspoloživosti tiazidnih diuretika usled smanjenja gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.
Citotoksični lekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)
Tiazidi mogu smanjiti renalnu ekskreciju citotoksičnih lekova i pojačati njihovo mijelosupresivno dejstvo.
Salicilati
U slučaju primene velikih doza salicilata, hidrohlortiazid može da pojača toksično dejstvo salicilata na centralni nervni sistem.
Metildopa
Prijavljeni su izolovani slučajevi hemolitičke anemije tokom istovremene primene hidrohlortiazida i metildope.
Ciklosporin
Istovremena terapija ciklosporinom može da poveća rizik od hiperurikemije i komplikacija tipa gihta.
Glikozidi digitalisa
Hipokalemija ili hipomagnezemija indukovane tiazidima mogu da potenciraju pojavu srčanih aritmija indukovanih digitalisom.
Lekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu i EKG-a kada se kombinacija losartan/hidrohlortiazid primenjuje sa lekovima na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi digitalisa i antiaritmici), kao i sa sledećim lekovima koji indukuju torsades de pointes (tip ventrikularne tahikardije), uključujući i neke antiaritmike, pošto je hipokalemija predisponirajući faktor za nastanak torsades de pointes (tip ventrikularne tahikardije):
-
antiaritmici grupe Ia (npr. hinidin, hidrohinidin, dizopiramid);
-
antiaritmici grupe III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid);
-
određeni antipsihotici (npr. tioridazin, hlorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol),
-
drugi lekovi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, mizolastin, pentamidin, terfenadin, vinkamin i.v.).
Soli kalcijuma
Tiazidni diuretici mogu da povećaju koncentraciju kalcijuma u serumu, usled smanjene ekskrecije. Ako je neophodno propisati suplemente kalcijuma, treba pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i u skladu sa tim prilagoditi doziranje kalcijuma.
Interakcije sa laboratorijskim testovima
Zbog dejstva na metabolizam kalcijuma, tiazidi mogu da iterferiraju sa testovima za ispitivanje funkcije paratireoidne žlezde (videti odeljak 4.4).
Karbamazepin
Rizik od simptomatske hiponatremije. Neophodno je kliničko i biološko praćenje.
Jodna kontrastna sredstva
U slučaju dehidratacije indukovane diureticima, povećan je rizik od akutne bubrežne insuficijencije, naročito pri primeni velikih doza proizvoda na bazi joda. Pre njihove primene treba rehidrirati pacijenta.
Amfotericin B (parenteralno), kortikosteroidi, ACTH, stimulativni laksativi ili glicirizin (nalazi se u sladiću)
Hidrohlortiazid može da potencira poremećaj ravnoteže elektrolita, a posebno hipokalemiju.
Trudnoća
Antagonisti receptora angiotenzina II
Ne preporučuje se primena antagonista receptora angiotenzina II tokom prvog trimestra trudnoće (videti odeljak 4.4). Primena antagonista receptora angiotenzina II je kontraindikovana tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi vezani za rizik od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nisu bili ubedljivi, ali se ne može isključiti blago povećanje rizika. Iako ne postoje kontrolisani epidemiološki podaci o riziku primene antagonista receptora angiotenzina II, može postojati sličan rizik za ovu grupu lekova. Osim kada se smatra da je nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II neophodan, pacijentkinjama koje planiraju trudnoću treba uvesti drugu antihipertenzivnu terapiju, čija je bezbednost primene u trudnoći potvrđena. Kada se utvrdi trudnoća, terapiju antagonistima receptora angiotenzina II treba odmah prekinuti i, ukoliko je moguće, započeti alternativnu terapiju.
Poznato je da primena antagonista receptora angiotenzina II tokom drugog i trećeg tromesečja kod ljudi dovodi do fetotoksičnosti (smanjenje funkcije bubrega, oligohidramnion, usporena osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalemija) (videti odeljak 5.3).
Ako dođe do izloženosti antagonistima receptora angiotenzina II nakon ulaska u drugi trimestar, preporučuje se kontrolni ultrazvučni pregled bubrega i lobanje.
Odojčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pažljivo pratiti zbog moguće hipotenzije (videti odeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Podaci o primeni hidrohlortiazida tokom trudnoće su ograničeni, naročito u periodu prvog trimestra. Studije na životinjama nisu pružile dovoljno podataka.
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma dejstva hidrohlortiazida, njegova primena tokom drugog i trećeg trimestra može kompromitovati feto-placentalnu perfuziju i prouzrokovati dejstva na fetus i novorođenče kao što su ikterus, poremećaj ravnoteže elektrolita i trombocitopenija.
Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenja volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez korisnog dejstva na tok bolesti.
Hidrohlortiazid ne treba primenjivati u terapiji esencijalne hipertenzije kod trudnica, osim u retkim slučajevima kada se ne može primeniti druga terapija.
Dojenje
Antagonisti receptora angiotenzina II
Pošto nema dostupnih podataka o primeni kombinacije losartan/hidrohlortiazid tokom perioda dojenja, primena leka Losar plus se ne preporučuje, a prednost se daje drugim terapijama kod kojih je bezbednosni profil tokom dojenja bolje utvrđen, naročito tokom dojenja novorođenčadi i prevremeno rođenih beba.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mleko u malim količinama. Velike doze tiazida izazivaju intenzivnu diurezu, pa mogu da inhibiraju produkciju mleka. Primena leka Losar plus se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Ako se lek Losar plus primenjuje tokom dojenja, treba primeniti što je moguće manju dozu.
Nisu sprovedena ispitivanja uticaja kombinacije losartan/hidrohlortiazid na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Ipak, prilikom upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama treba uzeti u obzir mogućnost pojave vrtoglavice ili ošamućenosti, pri primeni antihipertenzivne terapije, a naročito pri započinjanju terapije ili povećanju doze.
Neželjene reakcije navedene u nastavku teksta navedene su prema klasi sistema organa i kategoriji učestalosti na sledeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U kliničkim ispitivanjima sa losartan-kalijumom i hidrohlortiazidom, nisu zabeležene neželjene reakcije svojstvene ovoj kombinaciji aktivnih supstanci. Neželjene reakcije bile su ograničene na one koje su ranije zabeležene sa losartan-kalijumom i/ili hidrohlortiazidom.
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima esencijalne hipertenzije, vrtoglavica je bila jedina neželjena reakcija zabeležena kao specifična za aktivnu supstancu i koja se javila sa većom učestalošću u odnosu na placebo kod 1% ili više pacijenata koji su primali losartan i hidrohlortiazid.
Pored ovih neželjenih dejstava, zabeležene su i sledeće neželjene reakcije nakon stavljanja leka u promet:
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| Hepatobilijarni poremećaji | Hepatitis | Retko |
| Ispitivanja | Hiperkalemija, povišene vrednosti ALT | Retko |
Neželjene reakcije koje su uočene kod pojedinačnih komponenti, a potencijalno mogu biti neželjene reakcije kombinacije losartan-kalijum/hidrohlortiazid su sledeće:
Losartan
Sledeće neželjene reakcije su prijavljene prilikom primene losartana tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja:
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost | ||
| Poremećaji sistema | krvi i limfnog | Anemija, Henoch-Schönlein-ova purpura, ekhimoze,hemoliza | Povremeno | |
| Trombocitopenija | Nepoznato | |||
| Kardiološki poremećaji | Hipotenzija, ortostatska hipotenzija, sternalgija, angina pektoris, AV blok II stepena, cerebrovaskularni događaj, infarkt miokarda, palpitacije, aritmije (atrijalna fibrilacija, sinusna bradikardija, tahikardija,ventrikularna tahikardija, ventrikularna fibrilacija) | Povremeno | ||
| Poremećaji uha i labirinta | Vertigo, tinitus | Povremeno | ||
| Poremećaji oka | Zamućen vid, osećaj peckanja/bockanja u oku,konjunktivitis, smanjenje oštrine vida | Povremeno | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | Bol u abdomenu, mučnina, dijareja, dispepsija | Često | ||
| Konstipacija, zubobolja, suvoća usta, flatulencija,gastritis, povraćanje, opstipacija | Povremeno | |||
| Intestinalni angioedem | Retko | |||
| Pankreatitis | Nepoznato | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Astenija, zamor, bol u grudima | Često | ||
| Edem lica, edem, povišena telesna temperatura | Povremeno | |||
| Simptomi slični gripu, slabost | Nepoznato | |||
| Hepatobilijarni poremećaji | Poremećaji funkcije jetre | Nepoznato | ||
| Poremećaji imunskog sistema | Preosetljivost: anafilaktičke reakcije, angioedem, uključujući oticanje larinksa i glotisa što uzrokuje opstrukciju disajnih puteva i/ili oticanje lica, usana, ždrela i/ili jezika; kod nekih pacijenata, angioedem je prijavljen u anamnezi i bio je povezan sa primenomdrugih lekova, uključujući ACE inhibitore | Retko | ||
| Poremećajiishrane | metabolizma i | Anoreksija, giht | Povremeno | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Grčevi u mišićima,mijalgija | bol u leđima, | bol u nogama, | Često |
| Bol u ruci, oticanje zglobova, bol u kolenu, mišićno-koštani bol, bol u ramenu, ukočenost, artralgija, artritis,koksalgija, fibromijalgija, slabost mišića | Povremeno | |
| Rabdomioliza | Nepoznato | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja, vrtoglavica | Često |
| Nervoza, parestezija, periferna neuropatija, tremor,migrena, sinkopa | Povremeno | |
| Disgeuzija | Nepoznato | |
| Psihijatrijski poremećaji | Insomnija | Često |
| Anksioznost, anksiozni poremećaj, panični poremećaj, konfuzija, depresija, neuobičajeni snovi, poremećaj sna,somnolencija, poremećaj pamćenja | Povremeno | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | Oštećenje funkcije bubrega, insuficijencija bubrega | Često |
| Noćno mokrenje, učestalost mokrenja, infekcijeurinarnog trakta | Povremeno | |
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Smanjen libido, poremećaj erektilnefunkcije/impotencija | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Kašalj, infekcije gornjeg respiratornog trakta, nazalnakongestija, sinuzitis, poremećaj na nivou sinusa | Često |
| Nelagodnost u ždrelu, faringitis, laringitis, dispneja,bronhitis, epistaksa, rinitis, respiratorna kongestija | Povremeno | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Alopecija, dermatitis, suvoća kože, eritem, naleti crvenila, fotosenzitivnost, pruritus, osip, urtikarija,znojenje | Povremeno |
| Vaskularni poremećaji | Vaskulitis | Povremeno |
| Dozno-zavisni ortostatski efekti | Nepoznato | |
| Ispitivanja | Hiperkalemija, blago smanjenje hematokrita ihemoglobina, hipoglikemija | Često |
| Blago povećanje koncentracije uree i kreatinina userumu | Povremeno | |
| Povećanje vrednosti enzima jetre i bilirubina | Veoma retko | |
| Hiponatremija | Nepoznato |
Hidrohlortiazid
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost |
| Poremećaji krvi i limfnogsistema | Agranulocitoza, aplastična anemija, hemolitičkaanemija, leukopenija, purpura, trombocitopenija | Povremeno |
| Poremećaji imunskog sistema | Anafilaktička reakcija | Retko |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Anoreksija, hiperglikemija, hiperurikemija,hipokalemija, hiponatremija | Povremeno |
| Psihijatrijski poremećaji | Insomnija | Povremeno |
| Poremećaji nervnog sistema | Cefalgija | Često |
| Poremećaji oka | Prolazno zamućenje vida, ksantopsija | Povremeno |
| Horoidalna efuzija, akutna miopija, akutni glaukomzatvorenog ugla | Nepoznato | |
| Vaskularni poremećaji | Nekrotizirajući angiitis (vaskulitis, kutani vaskulitis) | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Respiratorni poremećaji, uključujući pneumonitis ipulmonarni edem | Povremeno |
| Akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) (videtiodeljak 4.4) | Veoma retko | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Sijaloadenitis, spazmi, iritacija želuca, mučnina,povraćanje, dijareja, konstipacija | Povremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | Ikterus (intrahepatička holestaza), pankreatitis | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog | Fotosenzitivnost, urtikarija, toksična epidermalna | Povremeno |
| tkiva | nekroliza | |
| Kutani lupus erythematosus | Nepoznato | |
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | Mišićni grčevi | Povremeno |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene (uključujući cistei polipe) | Nemelanomski karcinom kože (bazocelularni i planocelularni) | Nepoznato |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Glikozurija, intersticijalni nefritis, poremećaj funkcijebubrega, bubrežna insuficijencija | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Povišena telesna temperatura, vrtoglavica | Povremeno |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, zabeležena je povezanost između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) zavisna od kumulativne doze (takođe videti odeljke 4.4 i 5.1).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nisu dostupni specifični podaci o terapiji predoziranja kombinacijom losartan/hidrohlortiazid. Terapija je simptomatska i suportivna. Terapiju kombinacijom losartan/hidrohlortiazid treba obustaviti, a pacijenta pažljivo pratiti. Predložene mere uključuju izazivanje povraćanja, ako je lek nedavno unet, kao i korigovanje dehidracije, disbalansa elektrolita, hepatičke kome i hipotenzije ustanovljenim procedurama.
Losartan
Ograničeni su podaci o predoziranju kod ljudi. Najverovatnije manifestacije predoziranja bile bi hipotenzija i tahikardija, a bradikardija bi mogla da se javi usled stimulacije parasimpatikusa (vagusa). Ako se javi simptomatska hipotenzija, treba uvesti suportivnu terapiju.
Ni losartan ni njegovi aktivni metaboliti se ne mogu ukloniti hemodijalizom. Hidrohlortiazid
Najčešće zabeleženi znaci i simptomi su oni prouzrokovani smanjenjem koncentracije elektrolita (hipokalemija, hipohloremija, hiponatremija) i dehidratacija, kao posledica prekomerne diureze. Ako je primenjen i digitalis, hipokalemija može da potencira srčane aritmije.
Stepen u kojem se hidrohlortiazid uklanja hemodijalizom nije ustanovljen.
Farmakološki podaci - Losar 50mg+12.5mg
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II i diuretici
ATC šifra: C09DA01
Kombinacija losartana i hidrohlortiazida
Pokazano je da kombinacija losartana i hidrohlortiazida ima aditivno dejstvo na sniženje krvnog pritiska, snižavajući krvni pritisak u većoj meri nego što to čini svaka od komponenti pojedinačno. Smatra se da je ovaj efekat rezultat komplementarnog dejstva obe komponente. Osim toga, kao rezultat diuretičkog dejstva, hidrohlortiazid povećava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, smanjuje koncentraciju kalijuma u serumu i povećava koncentraciju angiotenzina II. Upotreba losartana blokira sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II i putem inhibicije aldosterona može ublažiti gubitak kalijuma povezan sa primenom diuretika.
Pokazano je da losartan ima blag i prolazan urikozurični efekat. Pokazano je da hidrohlortiazid uzrokuje umeren porast koncentracije mokraćne kiseline; kombinacija losartana i hidrohlortiazida ublažava hiperurikemiju prouzrokovanu diureticima.
Antihipertenzivno dejstvo kombinacije losartana i hidrohlortiazida održava se tokom perioda od 24 sata. U kliničkim studijama koja su trajala najmanje godinu dana, antihipertenzivno dejstvo je održano pri kontinuiranoj upotrebi. Iako je krvni pritisak značajno snižen, ova kombinacija aktivnish supstanci nije imala značajnog uticaja na srčanu frekvenciju. U kliničkim ispitivanjima, nakon 12 nedelja upotrebe kombinacije losartana u dozi od 50 mg i hidrohlortiazida u dozi od 12,5 mg, najniži dijastolni krvni pritisak izmeren u sedećem položaju je bio snižen u proseku do 13,2 mmHg.
Kombinacija losartan/hidrohlortiazid je efektivna u snižavanju krvnog pritiska bez obzira na pol, rasu, godine života (mlađi ili stariji od 65 godina) ili stepen hipertenzije.
Losartan
Losartan je sintetski antagonista receptora angiotenzina II (tip AT1) namenjen za oralnu upotrebu. Angiotenzin II, snažan vazokonstriktor, je primarni aktivni hormon sistema renin-angiotenzin i važan faktor patofiziologije hipertenzije. Angiotenzin II se vezuje za AT1 receptor koji se nalazi u mnogim tkivima (npr. glatki mišići krvnih sudova, nadbubrežna žlezda, bubrezi, srce) i pokreće nekoliko značajnih bioloških dejstava, uključujući vazokonstrikciju i oslobađanje aldosterona. Angiotenzin II takođe stimuliše proliferaciju glatkih mišićnih ćelija.
Losartan selektivno blokira AT1 receptor. In vitro i in vivo, losartan i njegov farmakološki aktivni karboksikiselinski metabolit E-3174 blokiraju sva fiziološki relevantna dejstva angiotenzina II, bez obzira na izvor ili put njegove sinteze.
Losartan ne ispoljava agonističko dejstvo, niti blokira druge hormonske receptore ili jonske kanale koji su značajni u kardiovaskularnoj regulaciji. Dodatno, losartan ne inhibira ACE (kininaza II), enzim koji razgrađuje bradikinin. Posledično, nema potenciranja neželjenih dejstava posredovanih bradikininom.
Tokom upotrebe losartana, uklanjanje negativne povratne sprege kojom angiotenzin II deluje na sekreciju renina dovodi do povećanja aktivnosti renina u plazmi. Povećanje aktivnosti renina u plazmi dovodi do povećanja vrednosti angiotenzina II u plazmi. Uprkos ovim povećanjima, antihipertenzivno dejstvo i supresija koncentracije aldosterona u plazmi se održavaju, što ukazuje na efikasnu blokadu receptora angiotenzina II. Nakon prekida terapije losartanom, aktivnost renina u plazmi i vrednosti angiotenzina II se vraćaju na početne vrednosti u toku tri dana.
I losartan i njegov glavni aktivni metabolit imaju mnogo veći afinitet za AT1 nego za AT2 receptor. Aktivni metabolit pokazuje 10 do 40 puta veću aktivnost u odnosu na losartan izraženo u težinsko-težinskom (w/w) odnosu.
U studiji posebno dizajniranoj da proceni incidencu kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom u odnosu na pacijente na terapiji ACE inhibitorima, incidenca kašlja prijavljena od strane pacijenata koji su uzimali losartan ili hidrohlortiazid je bila slična i značajno manja u odnosu na pacijente koji su bili na terapiji ACE inhibitorom. Dodatno, u ukupnoj analizi 16 dvostruko slepih kliničkih studija sa 4131 pacijenta, incidenca spontano prijavljenog kašlja kod pacijenata na terapiji losartanom bila je slična (3,1%) onoj kod pacijenata koji su primali placebo (2,6%) ili hidrohlortiazid (4,1%), dok je incidenca sa ACE inhibitorima bila 8,8%.
Kod hipertenzivnih pacijenata sa proteinurijom koji nemaju dijabetes, primena losartan-kalijuma značajno smanjuje proteinuriju, frakcionu ekskreciju albumina i IgG. Losartan održava brzinu glomerularne filtracije i
smanjuje frakciju filtracije. Uopšteno, losartan dovodi do smanjenja koncentracije mokraćne kiseline u serumu (obično < 0,4 mg/dL), koja je bila perzistentna tokom hronične terapije.
Losartan nema dejstvo na autonomne reflekse niti dugotrajno dejstvo na noradrenalin u plazmi.
Kod pacijenata sa insuficijencijom leve komore, doze losartana od 25 mg i 50 mg su ispoljile pozitivna hemodinamska i neurohormonalna dejstva koja karakterišu povećanje srčanog indeksa i smanjenje plućnog kapilarnog wedge pritiska, sistemskog vaskularnog otpora, srednjeg sistemskog artrerijskog pritiska i srčane frekvence, kao i smanjenje koncentracije aldosterona i noradrenalina u cirkulaciji. Pojava hipotenzije je bila dozno-zavisna kod ovih pacijenata sa srčanom insuficijencijom.
Studije kod pacijenata sa hipertenzijom
U kontrolisanim kliničkim studijama, upotreba losartana jednom dnevno kod pacijenata sa blagom i umerenom esencijalnom hipertenzijom dovela je do statistički značajnog sniženja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Merenje krvnog pritiska 24 sata nakon upotrebe doze u odnosu na merenja 5-6 sati nakon upotrebe doze, pokazalo je sniženje krvnog pritiska tokom 24 sata; prirodni dnevni ritam bio je zadržan. Sniženje arterijskog pritiska na kraju intervala doziranja bilo je 70-80% dejstva zabeleženog 5-6 sati nakon upotrebe doze.
Obustava losartana kod pacijenata sa hipertenzijom nije dovela do naglog porasta krvnog pritiska (rebound efekat). Uprkos izraženom sniženju krvnog pritiska, losartan nije imao klinički značajno dejstvo na srčanu frekvenciju.
Losartan je podjednako efektivan kod muškaraca i žena, kao i kod mlađih (mlađih od 65 godina) i starijih pacijenata sa hipertenzijom.
Studija LIFE
Studija LIFE (engl. Losartan Intervention for Endpoint Reduction in Hypertension) bila je randomizovana, trostruko-slepa studija sa aktivnom kontrolom u kojoj je učestvovalo 9193 pacijenata sa hipertenzijom i elektrokardiografski potvrđenom hipertrofijom leve komore, starosti od 55 do 80 godina. Pacijenti su bili randomizovani u dve grupe, da upotrebljavaju losartan u dozi od 50 mg jednom dnevno ili atenolol u dozi od 50 mg jednom dnevno. Kod pacijenata kod kojih nije postignuta ciljna vrednost krvnog pritiska (< 140/90 mmHg), prvo je dodat hidrohlortiazid (12,5 mg), a potom, ukoliko je bilo potrebno, povećana je doza losartana ili atenolola na 100 mg jednom dnevno. Drugi antihipertenzivi, sa izuzetkom ACE inhibitora, antagonista receptora angiotenzina II i beta-blokatora, dodavani su ukoliko je to bilo potrebno, kako bi se postigla ciljna vrednost krvnog pritiska.
Srednje vreme praćenja pacijenata iznosilo je 4,8 godina.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bio je kombinovani pokazatelj kardiovaskularnog morbiditeta i mortaliteta, meren kroz smanjenje ukupne incidence kardiovaskularne smrti, moždanog udara i infarkta miokarda. Krvni pritisak je bio značajno smanjen na slične vrednosti u obe grupe. Terapija losartanom dovela je do smanjenja rizika za 13,0% (p = 0,021; 95% CI 0,77-0,98) u poređenju sa atenololom, kod pacijenata koji su dostigli primarni parametar praćenja. Ovaj efekat se uglavnom pripisuje smanjenju incidence moždanog udara. Terapija losartanom smanjila je rizik od moždanog udara za 25% u odnosu na atenolol (p=0,001; 95% CI 0,63-0,89). Stope kardiovaskularne smrti i infarkta miokarda nisu se značajno razlikovale između terapijskih grupa.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
U dve velike randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ispitana je upotreba kombinacije ACE inhibitora i antagoniste receptora angiotenzina II.
ONTARGET je bila studija sprovedena kod pacijenata sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u anamnezi ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih organa. VA NEPHRON-D je bila studija sprovedena kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan povoljan efekat na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode niti na mortalitet, dok je u poređenju sa monoterapijom uočen povećan rizik od nastanka hiperkalemije, akutnog
oštećenja bubrega i/ili hipotenzije,. S obzirom na njihova slična farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.
Zbog toga ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II ne treba primenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
ALTITUDE (engl. ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da proceni korist od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji od ACE inhibitora ili blokatora receptora angiotenzina II kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hroničnim oboljenjem bubrega, kardiovaskularnim oboljenjem ili oba. Studija je prekinuta prevremeno zbog povećanog rizika od neželjenih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili numerički učestaliji u grupi koja je dobijala aliskiren nego u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i poremećaj funkcije bubrega) bili su češće prijavljeni u grupi koja je dobijala aliskiren u odnosu na placebo grupu.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti razjašnjen. Tiazidi deluju na mehanizme reapsorpcije elektrolita u bubrežnim tubulima, čime se direktno povećava ekskrecija natrijuma i hlorida u približno jednakim količinama. Diuretičko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i povećava lučenje aldosterona, što dovodi do povećanja gubitka kalijuma i bikarbonata urinom, kao i smanjenja koncentracije kalijuma u serumu. Veza između renina i aldosterona posredovana je angiotenzinom II, i zato istovremena upotreba antagonista receptora angiotenzina II teži da smanji gubitak kalijuma povezan sa tiazidnim diureticima.
Nakon oralne upotrebe, diureza počinje u roku od 2 sata, maksimalno dejstvo se javlja za oko 4 sata i traje oko 6-12 sati, dok antihipertenzivno dejstvo traje do 24 sata.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških studija, između hidrohlortiazida i nemelanomskog karcinoma kože (NMSC) primećena je povezanost zavisna od kumulativne doze. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71533 slučaja bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8629 slučajeva planocelularnog karcinoma (SCC), uparenih sa 1430833, odnosno 172462 kontrole u populaciji. Velika upotreba hidrohlorotiazida (≥ 50000 mg kumulativno) bila je povezana sa prilagođenim odnosom šansi (engl. odd ratio, OR) od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i izlaganja hidrohlorotiazidu: 633 slučaja karcinoma usana upareno je sa 63067 kontrola u populaciji, primenom strategije uzorkovanja iz rizične grupe (engl. risk-set sampling). Pokazana je povezanost odgovora i kumulativne doze sa prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) sa povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku upotrebu hidrohlorotiazida (~ 25000 mg) i na OR 7,7 (5,7-10,5) za najveću kumulativnu dozu (~ 100000 mg) (takođe videti odeljak 4.4).
Resorpcija
Losartan
Nakon oralne upotrebe, losartan se dobro resorbuje i podleže metabolizmu prvog prolaza, pri čemu nastaje aktivni karboksikiselinski metabolit, kao i drugi neaktivni metaboliti. Sistemska bioraspoloživost losartana u obliku tableta je približno 33%. Srednje maksimalne koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita se postižu, u proseku, nakon 1 sat, odnosno nakon 3-4 sata. Nije bilo klinički značajnog efekta na profil koncentracije losartana u plazmi kada je je lek primenjen uz standardizovan obrok.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se brzo resorbuje posle oralne upotrebe. Sistemska bioraspoloživost po uzimanju oralne doze iznosi između 65% i 70%.
Distribucija
Losartan
Losartan i njegov aktivni metabolit se u visokom procentu (≥ 99%) vezuju za proteine plazme, prevashodno albumin. Volumen distribucije losartana je 34 litra. Studije na pacovima ukazuju da losartan slabo prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru, ukoliko je uopšte i prolazi.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu, ali ne prolazi kroz hemato-encefalnu barijeru i izlučuje se u majčino mleko.
Biotransformacija
Losartan
Oko 14% intravenski ili oralno primenjene doze losartana se konvertuje u njegov aktivni metabolit. Nakon oralne i intravenske primene radioaktivno obeleženog 14C losartan-kalijuma, cirkulišuća radioaktivnost u plazmi prvenstveno se pripisuje losartanu i njegovom aktivnom metabolitu. Minimalna konverzija losartana u aktivni metabolit zabeležena je kod oko 1% ispitanika.
Osim aktivnog, stvaraju se i neaktivni metaboliti, uključujući dva glavna metabolita koja nastaju hidroksilacijom bočnog butil-lanca, kao i sporedni metabolit N-2 tetrazol glukuronid.
Hidrohlortiazid
Metabolizam hidrohlortiazida je zanemarljiv. Eliminacija
Losartan
Klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi iznosi oko 600 mL/min, odnosno 50 mL/min. Renalni klirens losartana i njegovog aktivnog metabolita je oko 74 mL/min, odnosno 26 mL/min. Nakon oralne upotrebe losartana, oko 4% unete doze izlučuje se nepromenjeno putem urina, dok se oko 6% doze izlučuje putem urina kao aktivni metabolit. Farmakokinetika losartana i njegovog aktivnog metabolita je linearna pri oralnoj upotrebi losartan-kalijuma u dozama do 200 mg.
Nakon oralne upotrebe, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi opadaju polieksponencijalno, sa terminalnim poluvremenom eliminacije od oko 2 sata, odnosno 6-9 sati. Pri upotrebi doze od 100 mg jednom dnevno, ne dolazi do značajne akumulacije losartana niti njegovog aktivnog metabolita u plazmi.
Losartan i njegovi metaboliti eliminišu se i bilijarnom i urinarnom ekskrecijom. Nakon oralne primene losartana obeleženog radioaktivnim izotopom 14C kod ljudi, oko 35% radioaktivnosti se detektuje u urinu, a 58% u fecesu.
Hidrohlortiazid
Skoro sav hidrohlortiazid se izlučuje urinom nepromenjen. Kada su koncentracije u plazmi praćene tokom najmanje 24 sata, zabeleženo je da poluvreme eliminacije u plazmi varira između 5,6 i 14,8 sati. Najmanje 61% oralno upotrebljene doze se eliminiše u nepromenjenom obliku tokom 24 sata.
Karakteristike posebnih populacija pacijenata
Kombinacija losartana i hidrohlortiazida
Koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi i resorpcija hidrohlortiazida kod starijih pacijenata sa hipertenzijom se ne razlikuje značajno u odnosu na mlađe pacijente sa hipertenzijom.
Losartan
Nakon oralne upotrebe kod pacijenata sa blagom do umerenom alkoholnom cirozom jetre, koncentracije losartana i njegovog aktivnog metabolita u plazmi bile su 5 puta, odnosno 1,7 puta veće u odnosu na mlade dobrovoljce muškog pola.
Farmakokinetičke studije su pokazale da ne postoji razlika u vrednostima PIK-a losartana kod zdravih Japanaca muškog pola i ostalih zdravih ispitanika muškog pola. Međutim, čini se da se vrednosti PIK-a karboksikiselinskog metabolita (E-3174) razlikuju između ove dve grupe, sa približno 1,5 puta većom izloženošću kod Japanaca u odnosu na ostale ispitanike. Klinički značaj ovih rezultata nije poznat.
Ni losartan ni njegov aktivni metabolit ne mogu se ukloniti hemodijalizom.
Farmaceutski podaci - Losar 50mg+12.5mg
Jezgro film tablete:
celuloza, mikrokristalna; laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni, delimično preželatinizovani; natrijum-skrobglikolat;
magnezijum-stearat.
Film obloga tablete:
Opadry white, sastav:
hidroksipropilceluloza; hipromeloza;
titan-dioksid.
Čuvati na temperaturi do 25 °C, u originalnom pakovanju, radi zaštite od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje je blister (Al/PVC-PVC/PVdC) sa 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 3 blistera (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lek.