Nimvastid® 3mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Nimvastid 3mg
Simptomatska terapija blage do umereno teške Alchajmerove demencije.
Simptomatska terapija blage do umereno teške demencije kod pacijenata sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću.
Terapiju treba da otpočne i nadgleda lekar koji ima iskustva u dijagnostikovanju i terapiji Alchajmerove demencije ili demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću. Dijagnoza treba da bude postavljena u skladu sa aktuelnim smernicama. Terapiju rivastigminom treba započeti samo ako postoji negovatelj koji će redovno nadzirati da li pacijent uzima ovaj lek.
Doziranje
Rivastigmin treba primenjivati dva puta na dan, tokom jutarnjeg i večernjeg obroka. Kapsule treba progutati cele.
Početna doza
1,5 mg dva puta na dan.
Titriranje doze
Početna doza je 1,5 mg dva puta na dan. Ako se ova doza dobro podnosi posle najmanje dve nedelje terapije, doza se može povećati na 3 mg dva puta na dan. Sledeće povećanje doze na 4,5 mg, pa na 6 mg dva puta na dan treba da bude zasnovano na dobroj podnošljivosti trenutne doze i može se razmotriti nakon najmanje dve nedelje terapije tom dozom.
Ako se kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću tokom terapije uoče neželjene reakcije (npr. mučnina, povraćanje, abdominalni bol ili gubitak apetita), smanjenje telesne mase ili pogoršanje ekstrapiramidalnih simptoma (npr. tremor), ove neželjene reakcije mogu da se izbegnu izostavljanjem jedne ili više doza. Ako neželjene reakcije potraju, dnevnu dozu treba privremeno smanjiti na prethodnu dozu koju je pacijent prethodno dobro podnosio ili se terapija može prekinuti.
Doza održavanja
Efektivna doza je 3 do 6 mg dva puta na dan; da bi se postigla maksimalna terapijska korist, kod pacijenta treba održavati najveću dozu koju dobro podnosi. Preporučena maksimalna dnevna doza je 6 mg dva puta na dan.
Terapija održavanja se može nastaviti sve dok postoji terapijska korist za pacijenta.
Zato kliničku korist rivastigmina treba redovno ponovo procenjivati, posebno kod pacijenata koji su na terapiji dozama manjim od 3 mg dva puta na dan. Ako se, posle 3 meseca terapije dozom održavanja, stopa smanjenja simptoma demencije kod pacijenata ne izmeni u zadovoljavajućoj meri, terapiju treba prekinuti. Prekid terapije treba razmotriti i kada više ne postoje dokazi terapijskog dejstva leka.
Ne može se predvideti individualni odgovor na rivastigmin. Međutim, bolje terapijsko dejstvo je uočeno kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa umerenom demencijom. Slično tome, veće dejstvo je primećeno kod pacijenata obolelih od Parkinsonove bolesti sa vizuelnim halucinacijama (videti odeljak 5.1).
Terapijsko dejstvo nije ispitivano u placebo kontrolisanim ispitivanjima dužim od 6 meseci. Ponovno započinjanje terapije
Ako se terapija prekine duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan. Titriranje doze
treba obaviti kako je već opisano.
Oštećenje funkcije bubrega i jetre
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Međutim, zbog veće izloženosti kod ovih pacijenata, preporuke su da se doziranje titrira prema individualnoj podnošljivosti koju treba pažljivo pratiti, jer se kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre mogu javiti dozno zavisne neželjene reakcije. Nije bilo ispitivanja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, međutim, lek Nimvastid, kapsule se može primeniti kod ove populacije pacijenata pod uslovom da se redovno prate (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Primena leka Nimvastid nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji u terapiji Alchajmerove bolesti.
Primena ovog leka je kontraindikovana kod pacijenata sa poznatom preosetljivošću na aktivnu supstancu rivastigmin, druge derivate karbamata ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Prethodna anamneza reakcija na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis prilikom primene flastera sa rivastigminom (videti odeljak 4.4).
Incidenca i težina neželjenih reakcija generalno se povećavaju sa većim dozama. Ako se terapija prekine na duže od tri dana, treba je ponovo započeti sa 1,5 mg dva puta na dan, kako bi se smanjila mogućnost pojave neželjenih reakcija (npr. povraćanja).
Prilikom primene flastera sa rivastigminom mogu se javiti reakcije na koži na mestu primene i one su po intenzitetu obično blage ili umerene. Ove reakcije same po sebi nisu indikacija preosetljivosti. Međutim, primena flastera sa rivastigminom može dovesti do pojave alergijskog kontaktnog dermatitisa.
Na alergijski kontaktni dermatitis treba posumnjati ako se reakcije na mestu primene prošire preko dimenzija flastera, ako postoji dokaz za intenzivniju lokalnu reakciju (npr. povećanje eritema, edema, papula, vezikula) i ako se simptomi ne povuku značajno u roku od 48 sati posle uklanjanja flastera. U tim slučajevima terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).
Pacijente, kod kojih se jave reakcije na mestu primene koje ukazuju na alergijski kontaktni dermatitis na flaster sa rivastigminom, a kojima i dalje treba terapija rivastigminom, treba prebaciti na oralni rivastigmin samo posle negativnog nalaza na alergijskom testu i pod strogim medicinskim nadzorom. Može se desiti da neki pacijenti koji su preosetljivi na rivastigmin usled izlaganja flasteru sa rivastigminom, možda neće moći da uzimaju rivastigmin ni u jednom obliku.
U postmarketinškom periodu zabeleženi su i retki slučajevi pacijenata koji su imali alergijski dermatitis (diseminovan) kada se primenjivao rivastigmin bez obzira na put primene (oralno, transdermalno). U tim slučajevima, terapiju treba prekinuti (videti odeljak 4.3).
O tome pacijenti i negovatelji treba da dobiju odgovarajuća uputstva.
Titriranje doze: Neželjene reakcije (npr. hipertenzija i halucinacije kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom i pogoršanjem ekstrapiramidalnih simptoma, posebno tremora, kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću) uočene su ubrzo posle povećanja doze. Ove neželjene reakcije mogu reagovati na smanjenje doze leka. U ostalim slučajevima, terapija rivastigminom je bila prekinuta (videti odeljak 4.8).
Gastrointestinalni poremećaji kao što su mučnina, povraćanje i dijareja su dozno-zavisni i mogu se javiti naročito na početku terapije i/ili pri povećavanju doze (videti odeljak 4.8). Ove neželjene reakcije javljaju se češće kod žena. Pacijenti koji pokazuju znake ili simptome dehidratacije usled produženog povraćanja ili
dijareje, mogu se zbrinuti intravenskom infuzijom tečnosti i smanjenjem doze ili prekidom terapije, ako se ovi znaci ili simptomi odmah prepoznaju i leče. Dehidratacija može biti povezana sa ozbiljnim ishodima.
Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću moguć je gubitak telesne mase. Primena inhibitora holinesteraze, uključujući i rivastigmin, dovodi se u vezu sa gubitkom telesne mase kod ovih pacijenata. Tokom terapije potrebno je kontrolisati telesnu masu pacijenata.
U slučaju teškog povraćanja povezanog sa terapijom rivastigminom, doze se moraju prilagoditi u skladu sa preporukama iz odeljka 4.2. Neki slučajevi teškog povraćanja bili su povezani sa rupturom ezofagusa (videti odeljak 4.8). Izgleda da se takvi događaji javljaju naročito posle povećanja doze ili posle primene velikih doza rivastigmina.
Produženje QT intervala na elektrokardiogramu (EKG) se može javiti kod pacijenata lečenih sa određenim inhibitorima holinesteraze uključujući rivastigmin. Rivastigmin može uzrokovati nastanak bradikardije što predstavlja faktor rizika za pojavu torsade de pointes, pretežno kod pacijenata sa postojećim faktorima rizika. Savetuje se oprez kod pacijenata sa već postojećom ili produženjem QTc intervala u porodičnoj anamnezi ili sa većim rizikom od pojave torsade de pointes; na primer kod pacijenata sa nekompenzovanom srčanom insuficijencijom, nedavnim infarktom miokarda, bradiaritmijama, predispozicijom za hipokalemiju ili hipomagnezemiju ili koji istovremeno koriste lekove za koje se zna da izazivaju produženje QT intervala i/ili torsade de pointes. Možda će biti potrebno kliničko praćenje (EKG) (videti odeljke 4.5 i 4.8).
Mora se obratiti pažnja prilikom primene rivastigmina kod pacijenata sa sindromom bolesnog sinusa ili sa poremećajima sprovođenja (sino-atrijalni blok, atrio-ventrikularni blok) (videti odeljak 4.8).
Rivastigmin može izazvati povećanu sekreciju želudačne kiseline. Treba obratiti pažnju prilikom lečenja pacijenata sa aktivnim gastričnim ili duodenalnim ulkusom, odnosno kod pacijenata sa predispozicijama za ova stanja.
Inhibitore holinesteraze treba pažljivo propisivati pacijentima koji u anamnezi imaju astmu ili opstruktvnu bolest pluća.
Holinomimetici mogu indukovati ili pogoršati urinarnu opstrukciju i konvulzije. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa predispozicijama za takva oboljenja.
Primena rivastigmina kod pacijenata sa teškom demencijom usled Alchajmerove bolesti ili povezanom sa Parkinsonovom bolešću, drugim tipovima demencije ili drugim tipovima poremećaja pamćenja (npr. smanjenje kognitivnih sposobnost povezano sa godinama) nije ispitivana i stoga se njegova primena ne preporučuje kod ovih grupa pacijenata.
Kao i drugi holinomimetici, rivastigmin može pogoršati ili indukovati ekstrapiramidalne simptome. Pogoršanje (uključujući bradikineziju, diskineziju, poremećaj hoda) i povećanje incidence ili težine tremora uočeno je kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću (videti odeljak 4.8). Ovi događaji doveli su do prekida terapije rivastigminom u nekim slučajevima (npr. prekid zbog tremora kod 1,7% pacijenata na rivastigminu u odnosu na 0% na placebu). Za ove neželjene reakcije preporučuje se kliničko praćenje.
Posebne populacije
Kod pacijenata sa klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre može se ispoljiti više neželjenih reakcija (videti odeljke 4.2 i 5.2). Moraju se pažljivo pratiti preporuke za doziranje i titraciju doze u skladu sa individualnom podnošljivošću. Pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu ispitivani. Međutim, u ovoj grupi pacijenata može se primenjivati lek Nimvastid, ali je pažljivo praćenje neophodno.
Kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 50 kg može se ispoljiti više neželjenih reakcija i postoji veća verovatnoća da će biti potreban prekid terapije zbog neželjenih reakcija.
Kao inhibitor holinesteraze, rivastigmin može pojačati dejstva mišićnih relaksanasa tipa sukcinilholina tokom anestezije. Preporučuje se oprez pri izboru anestetika. Ukoliko je potrebno, može se razmotriti prilagođavanje doze ili privremeni prekid terapije.
S obzirom na njegova farmakodinamska dejstva i moguća aditivna dejstva, rivastigmin ne treba davati istovremeno sa drugim holinomimeticima. Rivastigmin može da utiče na aktivnost antiholinergičkih lekova (npr. oksibutinin, tolterodin).
Aditivna dejstva koja dovode do bradikardije (koja može rezultovati sinkopom) prijavljena su pri kombinovanoj primeni različitih beta-blokatora (uključujući atenolol) i rivastigmina. Za kardiovaskularne beta-blokatore se očekivalo da budu povezani sa najvećim rizikom, ali zabeleženi su slučajevi i kod pacijenata koji su koristili druge beta-blokatore. Stoga, potreban je oprez kada se rivastigmin kombinuje sa beta-blokatorima i drugim lekovima koji dovode do bradikardije (npr. antiaritmici iz grupe III, antagonisti kalcijumskih kanala, glikozidi digitalisa, pilokarpin).
S obzirom na to da bradikardija predstavlja faktor rizika za pojavu torsades de pointes, kombinovanu primenu rivastigmina sa lekovima koji mogu da indukuju produženje QT intervala ili torsades de pointes, kao što su antipsihotici, npr. neki fenotiazini (hlorpromazin, levomepromazin), benzamidi (sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, veraliprid), pimozid, haloperidol, droperidol, cisaprid, citalopram, difemanil, eritromicin (primenjen intravenski), halofantrin, mizolastin, metadon, pentamidin i moksifloksacin, treba pažljivo pratiti, a može biti potrebno i kliničko praćenje (EKG).
Nije uočena farmakokinetička interakcija između rivastigmina i digoksina, varfarina, diazepama ili fluoksetina u studijama na zdravim dobrovoljcima. Primena rivastigmina ne utiče na povećanje protrombinskog vremena indukovanog varfarinom. Nisu uočena neželjena dejstva na srčanu provodljivost posle istovremene primene digoksina i rivastigmina.
Uzimajući u obzir njegov metabolizam, malo su verovatne metaboličke interakcije sa ostalim lekovima, iako rivastigmin može inhibirati metabolizam drugih supstanci ostvaren posredstvom butirilholinesteraze.
Trudnoća
Kod gravidnih životinja, rivastigmin i/ili metaboliti prolaze placentu. Nije poznato da li se ovo dešava i kod ljudi. Za rivastigmin nema kliničkih podataka o izloženosti tokom trudnoće. U perinatalnim/postnatalnim studijama na pacovima, uočeno je produženo vreme gestacije. Rivastigmin ne treba primenjivati tokom trudnoće, osim ukoliko je jasno neophodno.
Dojenje
Kod životinja, rivastigmin se izlučuje u mleko. Nije poznato da li se rivastigmin izlučuje u majčino mleko. Zbog toga, žene koje su na terapiji rivastigminom ne treba da doje.
Plodnost
Nisu zabeležena neželjena dejstva rivastigmina na plodnost ili reproduktivnu funkciju kod pacova (videti odeljak 5.3). Dejstva rivastigmina na plodnost kod ljudi su nepoznata.
Alchajmerova bolest može dovesti do postepenog slabljenja sposobnosti upravljanja vozilima ili narušiti sposobnost rukovanja mašinama. Štaviše, rivastigmin može da izazove vrtoglavicu i somnolenciju, uglavnom na početku terapije ili prilikom povećanja doze. Kao posledica toga, rivastigmin ima mali ili umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Stoga, ordinirajući lekar treba
rutinski da procenjuje sposobnost pacijenata sa demencijom koji je na terapiji rivastigminom, za nastavak upravljanja vozilima ili rukovanja složenim mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su gastrointestinalne, uključujući mučninu (38%) i povraćanje (23%), naročito tokom titracije. U kliničkim studijama je utvrđeno da su žene podložnije gastrointestinalnim neželjenim reakcijama i gubitku telesne mase, od muškaraca.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije u Tabeli 1 i Tabeli 2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa i prema kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane prema sledećoj konvenciji: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); retko (≥1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Sledeće neželjene reakcije, navedene u Tabeli 1, prikupljene su kod pacijenata sa Alchajmerovom demencijom lečenom rivastigminom.
Tabela 1
| Infekcije i infestacijeVeoma retko | Urinarna infekcija |
| Poremećaji metabolizma i ishraneVeoma često ČestoNepoznata učestalost | Anoreksija Smanjen apetit Dehidratacija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto Često Često Često Povremeno PovremenoVeoma retko Nepoznata učestalost | Noćne more Agitacija Konfuzija Anksioznost Insomnija DepresijaHalucinacije Agresija, nemir |
| Poremećaji nervnog sistemaVeoma često ČestoČesto Često Povremeno RetkoVeoma retko | Vrtoglavica Glavobolja Somnolencija Tremor Sinkopa KonvulzijeEkstrapiramidalni simptomi (uključujući pogoršanje Parkinsonove bolesti) |
| Kardiološki poremećajiRetko Veoma retkoNepoznata učestalost | Angina pektorisSrčana aritmija (npr. bradikardija, atrio-ventrikularni blok, atrijalna fibrilacija i tahikardija)Sindrom bolesnog sinusa |
| Vaskularni poremećajiVeoma retko | Hipertenzija |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma često Veoma često Veoma često ČestoRetko Veoma retko Veoma retkoNepoznata učestalost | Mučnina Povraćanje DijarejaAbdominalni bol i dispepsija Gastrični i duodenalni ulkusi Gastrointestinalna hemoragija PankreatitisPojedini slučajevi teškog povraćanja bili su povezani sa rupturom ezofagusa (videti odeljak 4.4). |
| Hepatobilijarni poremećajiPovremeno Nepoznata učestalost | Porast vrednosti rezultata funkcionalnih testova jetre Hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČesto RetkoNepoznata učestalost | Hiperhidroza OsipPruritus, alergijski dermatitis (diseminovan) |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneČesto Često Povremeno | Zamor i astenija Malaksalost Pad |
| IspitivanjaČesto | Gubitak telesne mase |
Tabela 2 prikazuje neželjene reakcije prijavljene tokom kliničkih ispitivanja sprovedenih kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću lečenom rivastigmin kapsulama.
Tabela 2
| Poremećaji metabolizma i ishraneČesto Često | Smanjen apetit Dehidratacija |
| Psihijatrijski poremećajiČesto Često Često Često ČestoNepoznata učestalost | Insomnija Anksioznost NemirHalucinacije, vizuelne DepresijaAgresija |
| Poremećaji nervnog sistemaVeoma često ČestoČesto Često Često Često Često Često ČestoPovremeno | Tremor Vrtoglavica Somnolencija GlavoboljaParkinsonova bolest (pogoršanje) BradikinezijaDiskinezija HipokinezijaRigidnost sa fenomenom zupčanika Distonija |
| Kardiološki poremećajiČesto Povremeno PovremenoNepoznata učestalost | Bradikardija Atrijalna fibrilacijaAtrio-ventrikularni blok Sindrom bolesnog sinusa |
| Vaskularni poremećajiČesto Povremeno | Hipertenzija Hipotenzija |
| Gastrointestinalni poremećajiVeoma često Veoma često ČestoČesto Često | Mučnina Povraćanje DijarejaAbdominalni bol i dispepsija Hipersekrecija salive |
| Hepatobilijarni poremećajiNepoznata učestalost | Hepatitis |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaČestoNepoznata učestalost | HiperhidrozaAlergijski dermatitis (diseminovan) |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primeneVeoma često ČestoČesto Često | PadZamor i astenija Poremećaj hodaHod kod Parkinsonove bolesti |
U Tabeli 3 navode se broj i procenat pacijenata iz posebne 24-nedeljne kliničke studije sprovedene sa rivastigminom kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću sa unapred definisanim neželjenim događajima koji mogu predstavljati pogoršanje simptoma parkinsonizma.
Tabela 3
| Unapred definisani neželjeni događaji koji mogu da predstavljaju pogoršanje simptoma parkinsonizma kod pacijenata sa demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću | Rivastigminn (%) | Placebon (%) |
| Ukupan broj pacijenata uključenih u studiju Ukupan broj pacijenata sa unapred definisanim neželjenim događajem (događajima) | 362 (100)99 (27,3) | 179 (100)28 (15,6) |
| Tremor | 37 (10,2) | 7 (3,9) |
| Pad | 21 (5,8) | 11 (6,1) |
| Parkinsonova bolest (pogoršanje) | 12 (3,3) | 2 (1,1) |
| Hipersekrecija salive | 5 (1,4) | 0 |
| Diskinezija | 5 (1,4) | 1 (0,6) |
| Parkinsonizam | 8 (2,2) | 1 (0,6) |
| Hipokinezija | 1 (0,3) | 0 |
| Poremećaj pokreta | 1 (0,3) | 0 |
| Bradikinezija | 9 (2,5) | 3 (1,7) |
| Distonija | 3 (0,8) | 1 (0,6) |
| Poremećaj hoda | 5 (1,4) | 0 |
| Rigidnost mišića | 1 (0,3) | 0 |
| Poremećaj ravnoteže | 3 (0,8) | 2 (1,1) |
| Mišićnoskeletna ukočenost | 3 (0,8) | 0 |
| Rigor | 1 (0,3) | 0 |
| Motorička disfunkcija | 1 (0,3) | 0 |
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi
Većina slučajeva slučajnog predoziranja nije bila povezana ni sa kakvim kliničkim znacima ili simptomima i skoro svi pacijenti su nastavili terapiju rivastigminom 24 sata nakon predoziranja.
Prijavljena je holinergička toksičnost sa muskarinskim simptomima koji su primećeni kod umereno teških trovanja poput mioze, naleta crvenila, digestivnih poremećaja uključujući abdominalni bol, mučninu, povraćanje i dijareju, bradikardije, bronhospazma i povećanog izlučivanja bronhijalnog sekreta, hiperhidroze, nevoljnog uriniranja i/ili defekacije, lakrimacije, hipotenzije i hipersekrecije salive.
U težim slučajevima može doći do pojave nikotinskih dejstava poput mišićne slabosti, fascikulacija, konvulzija i respiratornog zastoja sa mogućim smrtnim ishodom.
Dodatno, u postmarketinškom periodu, prijavljivani su slučajevi vrtoglavice, tremora, glavobolje, somnolencije, stanja konfuzije, hipertenzije, halucinacija i malaksalosti.
Terapija
Obzirom na poluvreme eliminacije rivastigmina u plazmi od oko 1 sat i dužine inhibicije acetilholinesteraze od oko 9 sati, preporučuje se da se u slučajevima asimptomatskog predoziranja ne primenjuju dalje doze rivastigmina u naredna 24 sata. Kod predoziranja praćenog teškom mučninom i povraćanjem treba razmotriti primenu antiemetika. Za druge neželjene reakcije po potrebi treba primeniti simptomatsku terapiju.
Kod izraženijeg predoziranja može se primeniti atropin. Preporučuje se početna doza od 0,03 mg/kg intravenskog atropin-sulfata, dok naredne doze zavise od kliničkog odgovora. Ne preporučuje se primena skopolamina kao antidota.
Farmakološki podaci - Nimvastid 3mg
Farmakoterapijska grupa: Psihoanaleptici; antiholinesteraze
ATC šifra: N06DA03
Rivastigmin je inhibitor acetil- i butirilholinesteraze karbamatnog tipa, za koji se smatra da olakšava holinergičku neurotransmisiju tako što usporava degradaciju acetilholina koji oslobađaju funkcionalno neizmenjeni holinergički neuroni. Stoga, rivastigmin može imati povoljno dejstvo na holinergički posredovane kognitivne deficite kod demencije povezane sa Alchajmerovom i Parkinsonovom bolešću.
Rivastigmin u interakciji sa svojim ciljnim enzimima stvara kompleks kovalentnih veza koji privremeno inaktivira enzime. Kod zdravih mladih muškaraca, oralna doza od 3 mg smanjuje aktivnost
acetilholinesteraze (AChE) u cerebrospinalnoj tečnosti za oko 40% u prvih 1,5 sati posle primene. Aktivnost enzima se vraća na početnu vrednost oko 9 sati nakon što se dostigne maksimalno inhibitorno dejstvo. Kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću, inhibicija AChE u cerebrospinalnoj tečnosti rivastigminom bila je dozno zavisna kod primene doza do 6 mg dva puta na dan, što je bila najveća ispitivana doza. Inhibicija aktivnosti butirilholinesteraze u cerebrospinalnoj tečnosti kod 14 pacijenata sa Alchajmerovom bolešću lečenih rivastigminom bila je slična inhibiciji AChE.
Kliničke studije kod Alchajmerove demencije
Efikasnost rivastigmina je bila utvrđena primenom tri nezavisne skale za procenu, specifične za određeno područje, koje su procenjivane u periodičnim intervalima tokom 6-mesečnih perioda terapije.
Te skale su ADAS-Cog (engl. Alzheimer’s Disease Assessment Scale – Cognitive subscale, Skala procene Alchajmerove bolesti – kognitivna podskala, merilo kognitivnih funkcija), CIBIC-Plus (engl. Clinician’s Interview Based Impression of Change-Plus, sveobuhvatna globalna procena pacijenta od strane lekara koja uključuje podatke dobijene od negovatelja) i PDS (engl. Progressive Deterioration Scale, procena svakodnevnih aktivnosti koju daje negovatelj, a koja obuhvata ličnu higijenu, hranjenje, oblačenje, poslove vezane za domaćinstvo kao što je kupovina, očuvanje sposobnosti orijentisanja u okruženju i uključivanje u aktivnosti koje se odnose na finansije, itd.).
Pacijenti koji su ispitivani imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination – kratki pregled mentalnog stanja) skor od 10-24.
U Tabeli 4 u nastavku, prikazani su rezultati za one pacijente koji su imali klinički relevantan odgovor; rezultati su objedinjeni iz dve studije sa fleksibilnim dozama, od tri pivotalna 26-nedeljne multicentrične studije sprovedene kod pacijenata sa blagom do umereno teškom Alchajmerovom demencijom. Klinički značajno poboljšanje u ovim studijama je bilo definisano unapred, kao poboljšanje od najmanje 4 poena na ADAS-Cog skali, poboljšanje na CIBIC-Plus ili poboljšanje od najmanje 10% na PDS skali.
Uz to, u istoj tabeli daje se i post-hoc definicija odgovora. Sekundarna definicija odgovora zahteva poboljšanje za 4 ili više poena na ADAS-Cog skali, bez pogoršanja na CIBIC-Plus skali i bez pogoršanja na PDS skali. Srednja vrednost stvarne dnevne doze, za pacijente koji su imali odgovor u grupi koja je dobijala 6-12 mg, prema ovoj definiciji, bila je 9,3 mg. Važno je napomenuti da skale korišćene u ovoj indikaciji variraju i da direktno poređenje rezultata za različita terapijska sredstva nije validno.
Tabela 4
| Pacijenti sa klinički značajnim odgovorom (%) | ||||
| Grupa planirana za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT) | Poslednje zapažanje prosleđenodalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF) | |||
| Mera odgovora | Rivastigmin 6–12 mgN=473 | PlaceboN=472 | Rivastigmin 6–12 mgN=379 | PlaceboN=444 |
| ADAS-Cog: poboljšanjeza najmanje 4 poena | 21*** | 12 | 25*** | 12 |
| CIBIC-Plus: poboljšanje | 29*** | 18 | 32*** | 19 |
| PDS: poboljšanje odnajmanje10% | 26*** | 17 | 30*** | 18 |
| Poboljšanje od najmanje 4 poena na ADAS-Cog bez pogoršanja naCIBIC-Plus i PDS | 10* | 6 | 12** | 6 |
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001
Kliničke studije kod demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću
Efikasnost rivastigmina kod demencije povezane sa Parkinsonovom bolešću pokazana je u 24-nedeljnoj multicentričnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj osnovnoj studiji, kao i u njenoj 24-nedeljnoj
otvorenoj produženoj fazi. Pacijenti uključeni u ovu studiju imali su MMSE (engl. Mini-Mental State Examination, kratki pregled mentalnog stanja) skor od 10-24. Efikasnost je bila utvrđena primenom dve nezavisne skale koje su bile procenjivane u redovnim intervalima tokom 6-mesečnog perioda terapije, kao što se vidi iz priložene Tabele 5: ADAS-Cog, merilo kognitivnih funkcija, i globalno merilo ADCS-CGIC (engl. Alzheimer’s Disease Cooperative Study – Clinician’s Global Impression of Change).
Tabela 5
| Demencija povezana sa Parkinsonovom bolešću | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo | ADCS-CGICRivastigmin | ADCS-CGICPlacebo |
| ITT + RDO populacija | (n=329) | (n=161) | (n=329) | (n=165) |
| Početna srednja vrednost ± | 23,8 ± 10,2 | 24,3 ± 10,5 | nije | nije |
| SD | primenljivo | primenljivo | ||
| Prosečna promena za 24 | 2,1 ± 8,2 | -0,7 ± 7,5 | ||
| nedelje ± SD | 3,8 ± 1,4 | 4,3 ± 1,5 | ||
| Prilagođena razlika u terapiji | 2,881 | nije primenljivo 0,0072(n=289) (n=158)nije nijeprimenljivo primenljivo3,7 ± 1,4 4,3 ± 1,5nije primenljivo<0,0012 | ||
| p-vrednost u odnosu na | <0,0011 | |||
| placebo | ||||
| ITT – LOCF populacija | (n=287) | (n=154) | ||
| Početna srednja vrednost ± SD | 24,0 ± 10,3 | 24,5 ± 10,6 | ||
| Prosečna promena na 24 nedelje ± SD | 2,5 ± 8,4 | -0,8 ± 7,5 | ||
| Prilagođena razlika u terapiji | ||||
| p-vrednost u odnosu na placebo | 3,541<0,0011 | |||
1 Na osnovu ANCOVA sa terapijom i državom kao faktorima i početnom vrednošću ADAS-Cog kao kovarijansom. Pozitivna promena ukazuje na poboljšanje.
2 Zbog jednostavnosti prikazuju se srednje vrednosti podataka, analiza po kategorijama sprovedena je primenom van Elterenovog testa
ITT: Intent-To-Treat (populacija planirana za lečenje); RDO: Retrieved Drop Outs (ispitanici koji su izašli iz studije, a uzeti su u obzir); LOCF: Last Observation Carried Forward (poslednje zapažanje prosleđeno dalje)
Mada se terapijsko dejstvo pokazalo u sveukupnoj ispitivanoj populaciji, podaci ukazuju da se veće terapijsko dejstvo u odnosu na placebo videlo u podgrupi pacijenata sa umerenom demencijom povezanom sa Parkinsonovom bolešću. Slično tome, veće terapijsko dejstvo je primećeno kod pacijenata sa vizuelnim halucinacijama (videti Tabelu 6).
Tabela 6
| Demencija povezana sa Parkinsonovom bolešću | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo | ADAS-CogRivastigmin | ADAS-CogPlacebo |
| Pacijenti sa vizuelnimhalucinacijama | Pacijenti bez vizuelnihhalucinacija | |||
| ITT + RDO populacijaPočetna srednja vrednost ± SDProsečna promena za 24 nedelje ± SDPrilagođena razlika u terapijip-vrednost u odnosu na placebo | (n=107) 25,4 ± 9,91,0 ± 9,2 | (n=60) 27,4 ± 10,4-2,1 ± 8,3 | (n=220) 23,1 ± 10,42,6 ± 7,6 | (n=101) 22,5 ± 10,10,1 ± 6,9 |
| 4,2710,0021 | 2,0910,0151 | |||
| Pacijenti sa umerenomdemencijom (MMSE 10-17) | Pacijenti sa blagom demencijom(MMSE 18-24) | |||
| ITT + RDO populacijaPočetna srednja vrednost ± SDProsečna promena za 24 nedelje ± SDPrilagođena razlika u terapiji p-vrednost u odnosu na placebo | (n=87) 32,6 ± 10,42,6 ± 9,4 | (n=44) 33,7 ± 10,3-1,8 ± 7,2 | (n=237) 20,6 ± 7,91,9 ± 7,7 | (n=115) 20,7 ± 7,9-0,2 ± 7,5 |
| 4,7310,0021 | 2,1410,0101 | |||
1 Na osnovu ANCOVA sa terapijom i državom kao faktorima i početnom vrednošću ADAS-Cog kao kovarijansom. Pozitivna promena ukazuje na poboljšanje.
ITT: Intent-To-Treat (populacija planirana za lečenje); RDO: Retrieved Drop Outs (ispitanici koji su izašli iz studije, a uzeti su u obzir)
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja sa rivastigminom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u terapiji Alchajmerove demencije i u terapiji demencije kod pacijenata sa idiopatskom Parkinsonovom bolešću (videti odeljak 4.2 za informacije o primeni u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija
Rivastigmin se brzo i u potpunosti resorbuje. Maksimalna koncentracija u plazmi se dostiže za oko 1 sat. Kao posledica interakcije rivastigmina sa njegovim ciljnim enzimom, povećanje bioraspoloživosti je oko 1,5 puta veće od onog koje se očekuje od povećanja doze. Apsolutna bioraspoloživost posle doze od 3 mg je oko 36%±13%. Primena rivastigmina sa hranom odlaže resorpciju (tmax) za 90 min, a smanjuje vrednost Cmax i povećava vrednost PIK za oko 30%.
Distribucija
Vezivanje rivastigmina za proteine je približno 40%. On lako prolazi kroz hematoencefalnu barijeru i ima prividni volumen distribucije u opsegu od 1,8-2,7 L/kg.
Biotransformacija
Rivastigmin se brzo i u velikoj meri metaboliše (poluvreme eliminacije u plazmi je približno 1 sat), primarno hidrolizom posredovanom holinesterazom do dekarbamilovanog metabolita. In vitro, ovaj metabolit pokazuje minimalnu inhibiciju acetilholinesteraze (<10%).
Na osnovu in vitro studija, ne očekuju se farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolišu putem izoenzima sledećih citohroma: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 ili CYP2B6. Na osnovu dokaza iz studija na životinjama, glavni izoenzimi citohroma P450 su minimalno
uključeni u metabolizam rivastigmina. Ukupni klirens rivastigmina u plazmi bio je približno 130 L/sat posle intravenske doze od 0,2 mg i smanjio se na 70 L/sat posle intravenske doze od 2,7 mg.
Eliminacija
Nepromenjeni rivastigmin nije nađen u urinu; glavni put eliminacije metabolita je izlučivanje putem bubrega. Posle primene 14C-rivastigmina, renalna eliminacija je bila brza i u potpunosti je završena (>90%) u roku od 24 sata. Manje od 1% primenjene doze se izlučuje putem fecesa. Nema kumulacije rivastigmina ili dekarbamilovanog metabolita kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću.
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da upotreba nikotina povećava oralni klirens rivastigmina za 23% kod pacijenata sa Alchajmerovom bolešću (n=75 pušača i 549 nepušača) nakon oralne primene kapsula rivastigmina u dozi do 12 mg/dan.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Iako je bioraspoloživost rivastigmina veća kod starijih nego kod mladih zdravih dobrovoljaca, studije sa pacijentima obolelim od Alchajmerove bolesti, starosti između 50 i 92 godine, pokazale su da nema promene u bioraspoloživosti povezanom sa godinama starosti.
Oštećenje funkcije jetre
Vrednost Cmax rivastigmina bila je oko 60% veća, a vrednost PIK rivastigmina bila je više nego dvostruko veća kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nego kod zdravih ispitanika.
Oštećenje funkcije bubrega
Vrednosti Cmax i PIK rivastigmina bile su više nego dvostruko veće kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega nego kod zdravih ispitanika; međutim, nije bilo promena u vrednostima Cmax i PIK rivastigmina kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Farmaceutski podaci - Nimvastid 3mg
Sadržaj kapsule Celuloza, mikrokristalna; Hipromeloza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Magnezijum-stearat.
Sastav kapsule
Nimvastid, 1,5 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Želatin.
Nimvastid, 3 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.
Nimvastid, 4,5 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.
Nimvastid, 6 mg, kapsule, tvrde Titan-dioksid (E171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E172); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E172); Želatin.
Unutrašnje pakovanje je blister (PVC/PVDC//Al) sa 14 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa 2 blistera od po 14 kapsula, tvrdih (ukupno 28 kapsula, tvrdih) i Uputstvom za lek.