Relvar® Ellipta® 22mcg+184mcg prašak za inhalaciju, podeljen
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Relvar 22mcg+184mcg
Astma
Lek Relvar Ellipta je indikovan za primenu u redovnoj terapiji astme kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 godina i starije, u slučaju kada je opravdana primena kombinovanog leka (dugodelujući beta2- agonist i inhalacioni kortikosteroid):
-
kod pacijenata kod kojih nije ostvarena odgovarajuća kontrola simptoma primenom inhalacionih kortikosteroida i primenom kratkodelujućih inhalacionih beta2-agonista "po potrebi"
-
kod pacijenata kod kojih je već postignuta odgovarajuća kontrola simptoma primenom inhalacionih kortikosteroida i dugodelujućih beta2-agonista
Doziranje
Astma
Pacijentima obolelim od astme treba primeniti lek Relvar Ellipta u jačini koja sadrži odgovarajuću dozu flutikazonfuroata i koja odgovara težini oboljenja. Lekari koji propisuju lek pacijentima obolelim od astme, treba da imaju u vidu da je doza od 100 mikrograma flutikazonfuroata primenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 250 mikrograma flutikazonpropionata primenjenoj dva puta dnevno, dok je doza od 200
mikrograma flutikazonfuroata primenjena jednom dnevno približno jednaka dozi od 500 mikrograma flutikazonpropionata primenjenoj dva puta dnevno.
Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 12 godina i stariji
Potrebno je razmotriti primenu početne doze od jedne inhalacije leka Relvar Ellipta, jačine 22/92 mikrograma jednom dnevno kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 godina i starije, kod kojih je neophodna primena male do srednje doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodelujućim beta2- agonistom. Ukoliko se primenom leka Relvar Ellipta, jačine 22/92 mikrograma ne uspostavi odgovarajuća kontrola simptoma bolesti, može se povećati doza primenom leka Relvar Ellipta, jačine 22/184 mikrograma, što može dodatno poboljšati kontrolu simptoma astme.
Potrebno je da stanje pacijenata bude redovno kontrolisano od strane lekara kako bi jačina vilanterola/flutikazonfuroata koju pacijenti primaju ostala optimalna i kako bi se menjala isključivo na savet lekara. Potrebno je podesiti dozu leka na najmanju dozu kojom se održava efektivna kontrola simptoma astme.
Potrebno je razmotriti primenu leka Relvar Ellipta, jačine 22/184 mikrograma kod odraslih osoba i adolescenata uzrasta 12 godina i starije, kojima je neophodna primena veće doze inhalacionih kortikosteroida u kombinaciji sa dugodelujućim beta2-agonistom.
Pacijenti obično osete poboljšanje plućne funkcije unutar 15 minuta nakon inhaliranja leka Relvar Ellipta. Međutim, potrebno je objasniti pacijentima da je neophodna svakodnevna primena leka Relvar Ellipta u cilju održavanja kontrole simptoma astme, i da svakodnevnu primenu leka nastave i u slučaju da nema simptoma oboljenja.
Ukoliko dođe do pojave simptoma u periodu između primene dve doze, potrebno je primeniti inhalacioni, kratkodelujući beta2-agonist za trenutno ublažavanje simptoma.
Maksimalna preporučena doza leka Relvar Ellipta, jačine 22 mikrograma/184 mikrograma je jedna inhalacija dnevno.
Deca mlađa od 12 godina
Nisu utvrđene bezbednost i efikasnost primene leka Relvar Ellipta u terapiji astme kod dece mlađe od 12 godina.
Nema dostupnih podataka.
Posebne populacije:
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze u navedenoj populaciji (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Studije sprovedene kod ispitanika sa blagim, umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre pokazala su povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (vrednosti i Cmax i PIK) (videti odeljak 5.2).
Potreban je oprez prilikom primene kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, koji mogu biti u većem riziku od pojave sistemskih neželjenih reakcija povezanih sa primenom kortikosteroida.
Maksimalna doza koja može biti primenjena pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre je 22/92 mikrograma (videti odeljak 4.4).
Način primene:
Lek Relvar Ellipta je namenjen isključivo za inhalacionu upotrebu. Potrebno je primeniti lek svakog dana u isto vreme.
Konačnu odluku o tome da li se lek primenjuje uveče ili ujutru donosi lekar.
Ukoliko pacijent zaboravi da primeni dozu leka, sledeću dozu leka je potrebno primeniti u uobičajeno vreme narednog dana.
Ukoliko se lek čuva u frižideru, potrebno je inhalator izvaditi van frižidera najmanje sat vremena pre primene, kako bi se ugrejao do sobne temperature.
Ukoliko se inhalator primenjuje prvi put, nije potrebno proveriti da li inhalator radi ispravno i nije potrebno posebno pripremiti inhalator za primenu. Potrebno je pridržavati se detaljnih uputstava za primenu inhalatora.
Inhalator Ellipta se nalazi u intermedijernom pakovanju koje sadrži kesicu sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti i ne sme se otvoriti, pojesti ili inhalirati.
Pacijente treba savetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve dok ne budu spremni za inhalaciju doze leka.
Kada se inhalator izvadi iz intermedijernog pakovanja, nalazi se u „zatvorenom” položaju. Na nalepnici koja se nalazi na inhalatoru u predviđenom prostoru „Upotrebiti do:” upisati datum upotrebe leka nakon otvaranja intermedijernog pakovanja. Datum upotrebe leka predstavlja 6 nedelja od dana otvaranja intermedijernog pakovanja. Nakon ovog datuma inhalator se ne sme više koristiti. Nakon prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Nakon inhalacije, potrebno je da pacijenti isperu usta vodom, koja se potom ispljune. U daljem tekstu opisano je detaljno uputstvo za primenu leka Relvar Ellipta.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Pogoršanje bolesti
Vilanterol/flutikazonfuroat ne bi trebalo primenjivati u terapiji akutnih simptoma astme, kada je potrebna primena kratkodelujućih bronhodilatatora. Učestalija primena bronhodilatatora kratkog dejstva u cilju ublažavanja simptoma ukazuje na slabljene kontrole bolesti, pa bi lekar trebalo da proceni stanje pacijenata.
Pacijenti sa astmom ne treba da prekidaju terapiju vilanterolom/ flutikazonfuroatom bez nadzora lekara, s obzirom na to da nakon prestanka primene terapije može doći do ponovne pojave simptoma.
U toku terapije vilanterolom/ flutikazonfuroatom mogu se javiti neželjena dejstva povezana sa astmom, kao i njena egzacerbacija. Pacijente treba savetovati da nastave sa primenom terapije, ali i da potraže savet lekara ukoliko se ne uspostavi kontrola simptoma astme ili dođe do njihovog pogoršanja nakon otpočinjanja primene leka Relvar Ellipta.
Paradoksni bronhospazam
Nakon primene doze leka Relvar Ellipta može doći do pojave paradoksnog bronhospazma sa trenutnim pojačanjem zviždanja (engl. wheezing) prilikom disanja. Ukoliko dođe do pojave paradoksnog bronhospazma, treba odmah primeniti kratkodelujući inhalacioni bronhodilatator. Primenu leka Relvar Ellipta odmah treba prekinuti, proceniti stanje pacijenta i, ukoliko je potrebno, primeniti drugu terapiju.
Dejstva na kardiovaskularni sistem
Nakon primene lekova iz grupe simpatomimetika, kao i nakon primene leka Relvar Ellipta može doći do pojave dejstava na kardiovaskularni sistem, kao što su srčane aritmije, npr. supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole. U okviru placebo-kontrolisanog ispitivanja kod pacijenata sa umerenom HOBP koji u anamnezi imaju kardiovaskularna oboljenja ili povećani rizik od nastanka kardiovaskularnih oboljenja, kod pacijenata koji su bili na terapiji vilanterolom/ flutikazonfuroatom nije zabeleženo povećanje rizika od nastanka kardiovaskularnih događaja u odnosu na pacijente kojima je primenjen placebo (videti odeljak 5.1). Prema tome, lek Relvar Ellipta bi trebalo sa oprezom primenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim oboljenjem, ili poremećajima srčanog ritma, tireotoksikozom, kod pacijenata sa nekorigovanom hipokalijemijom ili pacijenata sa predispozicijom za smanjenom koncentracijom kalijuma u serumu.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Pacijentima sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre treba primeniti dozu od 22 mikrograma vilanterola i 92 mikrograma flutikazonfuroata , i pratiti ih zbog moguće pojave neželjenih dejstava udruženih sa primenom sistemskih kortikosteroida (videti odeljak 5.2).
Sistemska dejstva kortikosteroida
Sistemska dejstva se mogu javiti prilikom primene bilo kog inhalacionog kortikosteroida, posebno prilikom primene velikih doza propisanih tokom dužeg vremenskog perioda. Verovatnoća za pojavu navedenih dejstava je mnogo manja u odnosu na primenu kortikosteroida oralnim putem. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidne manifestacije, adrenalnu supresiju, smanjenje mineralne gustine kostiju, usporavanje rasta kod dece i adolescenata, kataraktu i glaukom i ređe niz psiholoških ili bihejvioralnih dejstava, uključujući psihomotornu hiperaktivnost, poremećaje sna, anksioznost, depresiju ili agresiju (posebno kod dece).
Vilanterol/flutikazonfuroat treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa tuberkulozom pluća ili kod pacijenata sa hroničnim ili nelečenim infekcijama.
Poremećaj vida
Pri sistemskoj i lokalnoj primeni kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako pacijent ima simptome kao što su zamućen vid ili neke druge poremećaje vida, treba razmotriti potrebu da se uputi oftalmologu u cilju procene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili retka oboljenja kao što je centralna serozna horioretinopatija koja je zabeležena nakon sistemske i lokalne primene kortikosteroida.
Hiperglikemija
Postoje izveštaji o povećanju koncentracije glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom, pa bi navedeno trebalo imati u vidu prilikom propisivanja leka pacijentima sa dijabetes melitusom u anamnezi.
Pojava pneumonije kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su bili na terapiji inhalacionim kortikosteroidima zabeležena je povećana učestalost pojave pneumonije, uključujući pojavu pneumonije koja zahteva hospitalizaciju. Pojedini podaci ukazuju na povećan rizik od pojave pneumonije udruženim sa povećanjem doze kortikosteroida, međutim navedeno nije definitivno pokazano u okviru svih ispitivanja.
Ne postoje uverljivi klinički dokazi intraklasnih razlika u pogledu rizika za pojavu pneumonije između različitih inhalacionih kortikosteroida.
Lekari treba pažljivo da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP s obzirom na to da se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija HOBP.
Faktori rizika za nastanak pneumonije kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivne pušače, stariju dob, malu vrednost indeska telesne mase (BMI) i teži oblik HOBP.
Pojava pneumonije kod pacijenata sa astmom
Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom bila je česta pri primeni veće doze. Incidenca pneumonije kod pacijenata sa astmom koji su uzimali vilanterol/ flutikazonfuroat u jačini od 22 mikrograma /184 mikrograma bila je brojčano veća u odnosu na incidencu pneumonije kod pacijenata koji primenjuju lek vilanterol/ flutikazonfuroat u jačini od 22 mikrograma /92 mikrograma ili placebo (videti odeljak 4.8). Faktori rizika nisu identifikovani.
Pomoćne supstance
Lek Relvar Ellipta sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Nije verovatna pojava klinički značajnih interakcija posredovanih vilanterolom/ flutikazonfuroatom pri primeni kliničkih doza, usled male koncentracije leka u krvi postignute nakon inhalacione primene.
Interakcija sa beta blokatorima
Primena beta2-adrenegričkih blokatora može oslabiti ili antagonizovati dejstvo beta2-adrenegričkih agonista. Potrebno je izbegavati istovremenu primenu neselektivnih i selektivnih beta2-adrenegričkih blokatora, osim ukoliko postoje opravdani razlozi za njihovu primenu.
Interakcija sa CYP3A4 inhibitorima
Vilanterol i flutikazonfuroat se veoma brzo eliminišu intenzivnim metabolizmom prvog prolaza posredovanjem citohroma CYP 3A4.
Savetuje se oprez prilikom istovremene primene leka sa snažnim CYP 3A4 inhibitorima (npr. ketokonazol, ritonavir, lekovi koji sadrže kobicistat) s obzirom na to da postoji rizik od povećane sistemske izloženosti vilanterolu i flutikazonfuroatu. Istovremenu primenu treba izbegavati osim u slučajevima kada korist od primene terapije prevazilazi povećan rizik od nastanka sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, i u tom slučaju pacijente treba pažljivo pratiti. U okviru kliničkog ispitivanja interakcije leka sa inhibitorom CYP 3A4 nakon ponovljenog doziranja, sprovedenom na zdravim ispitanicima primenjena je kombinacija vilanterol/flutikazonfuroat (22 mikrograma/184 mikrograma) i snažnog CYP 3A4 inhibitora ketokonazola
(400 mg). Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-t) vilanterola za 65% i srednje vrednosti Cmax za 22%. Povećanje izloženosti vilanterolu nije udruženo sa povećanjem sistemskih dejstava beta2-adrenegričkih agonista na srčani ritam, koncentraciju kalijuma u krvi ili QTcF interval.
Istovremena primena dovela je do porasta srednje vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata za 36% i srednje vrednosti Cmax za 33%. Povećanje izloženosti flutikazonfuroatu povezano je sa smanjenjem od 27% ponderisane srednje vrednosti kortizola u serumu izmerene unutar 24 časa.
Interakcija sa P-glikoprotein inhibitorima
Vilanterol i flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati za P-glikoprotein (P-gp). U okviru kliničkog farmakološkog ispitivanja istovremene primene vilanterola i snažnog inhibitora P-glikoproteina, kao i verapamila, umerenog inhibitora CYP3A4, sprovedenom na zdravim ispitanicima, nije pokazan značajni uticaj na farmakokinetiku vilanterola. Nisu sprovedena klinička farmakološka ispitivanja sa specifičnim inhibitorom P-glikoproteina i flutikazonfuroatom.
Primene lekova iz grupe simpatomimetika
Istovremena primena drugih lekova iz grupe simpatomimetika (pojedinačno ili u kombinovanoj terapiji) može dovesti do pojačanog ispoljavanja neželjenih dejstava vilanterola/flutikazonfuroata. Lek Relvar Ellipta ne treba primenjivati u kombinovanoj terapiji sa drugim dugodelujućim beta2-adrenegričkim agonistima ili lekovima koji sadrže dugodelujuće beta2-adrenegričke agoniste.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Trudnoća
Ispitivanja na životinjama su pokazala su reproduktivnu toksičnost pri izloženostima koje nisu klinički značajne (videti odeljak 5.3). Nema podataka podaci ili su podaci o primeni vilanterol-trifenetata i flutikazonfuroata kod trudnica ograničeni.
Primenu leka Relvar Ellipta u periodu trudnoće treba razmotriti samo ukoliko je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za fetus.
Dojenje
Nema postoji dovoljno podataka o izlučivanju vilanterol-trifenatata ili flutikazonfuroata/metabolita u majčino mleko. Međutim, u majčinom mleku otkriveno je prisustvo drugih kortikosteroida i beta2- adrenegričkih agonista u humanom mleku (videti odeljak 5.3). Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Odluku o tome da li da se prekine dojenja ili da se prekine terapija lekom Relvar Ellipta mora se doneti uzimajući u obzir korist od dojenja za dete i korist od terapije za ženu.
Plodnost
Nema podataka o uticaju primene vilanterola ili flutikazonfuroata na fertilitet kod ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu dokazala uticaj vilanterol-trifenatata ili flutikazonfuroata na plodnost (videti odeljak 5.3).
Lek Relvar Ellipta nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbedonosnog profila
Podaci dobijeni iz velikog kliničkog ispitivanja astme i HOBP, korišćeni su u cilju određivanja učestalosti pojave neželjenih dejstava udruženih sa primenom kombinacije vilanterol /flutikazonfuroat. U kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procene neželjenih dejstava bilo je uključeno ukupno 7034 ispitanika sa astmom, dok je u kliničkom razvojnom programu u cilju objedinjene procene neželjenih dejstava pacijenata sa HOBP bilo uključeno ukupno 6237 ispitanika.
Najčešće prijavljena neželjena dejsta udružena s primenom vilanterola i flutikazonfuroata bila su glavobolja i nazofaringitis. Sa izuzetkom pneumonije i fraktura, bezbedonosni profil kod pacijenata sa astmom i HOBP je bio sličan. U toku kliničkih ispitivanja, pneumonije i frakture su češće uočavane kod pacijenata sa HOBP.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva, navedena su tekstu u nastavku, prema klasi sistema organa i učestalosti. Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10000 do <1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti simptoma.
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Pneumonija*Infekcija gornjeg dela respiratornog traktaBronhitis GripKandidijaza usne duplje i ždrela | Često |
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu, angioedem, osip i urtikariju | Retko |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Hiperglikemija | Povremeno |
| Psihijatrijski poremećaji | Anksioznost | Retko |
| Poremećaji nervnog sistema | GlavoboljaTremor | Veoma čestoRetko |
| Poremećaji oka | Zamućen vid (videti odeljak 4.4) | Povremeno |
| Kardiološki poremećaji | EkstrasistolePalpitacije Tahikardija | PovremenoRetko Retko |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | NazofaringitisParadoksni bronhospazam Bol u usnoj duplji i ždrelu SinuzitisFaringitis Rinitis KašaljDisfonija | Veoma često RetkoČesto |
| Gastrointestinalni poremećaji | Abdominalni bol | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | Artralgija Bol u leđima Frakture**Spazam mišića | Često |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Pireksija | Često |
*, ** Videti u nastavku odeljak „Opis odabranih neželjenih reakcija”
Opis odabranih neželjenih reakcija
*Pneumonija (videti odeljak 4.4)
U objedinjenoj analizi dva replikaciona jednogodišnja ispitivanja kod pacijenata sa umerenom do teškom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 45% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 13%) koji su u prethodnih godinu dana imali egzacerbaciju bolesti (n=3255), broj prijavljenih neželjenih dejstava – pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 97,9 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/ flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/184 mikrograma, 85,7 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/92 mikrograma i 42,3 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma. Broj prijavljenih neželjenih dejstava – težak oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 33,6 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/184 mikrograma, 35,5 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/92 mikrograma i 7,6 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma, dok je broj prijavljenih neželjenih dejstava – ozbiljan oblik pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosio je 35,1 u grupi koja je primala kombinaciju
vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/184 mikrograma, 42,9 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/92 mikrograma i 12,1 u grupi koja je primala samo vilanterol u dozi 22 mikrograma.
Na kraju, kada se uzme u obzir ukupna izloženost leku, broj pneumonija sa smrtnim ishodom bio je 8,8 prilikom primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na 1,5 prilikom primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/92 mikrograma i 0 prilikom primene samo vilanterola u dozi 22 mikrograma.
U okviru placebo kontrolisanog ispitivanja (SUMMIT) kod pacijenata sa umerenom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora prilikom odabira pacijenata iznosila je 60% od predviđene vrednosti uz standardnu devijaciju (SD) od 6%) koji u anamnezi imaju kardiovaskularna oboljenja ili povećani rizik od nastanka kardiovaskularnih oboljenja, incidenca pneumonije u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat, samo flutikazonfuroat, samo vilanterol i grupi u kojoj je primenjen placebo bila je: neželjeno dejstvo (6%, 5%, 4%, 5%); ozbiljno neželjeno dejstvo (3%, 4%, 3%, 3%); smrtni slučajevi u toku terapije za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (0,3%, 0,2%, 0,1%, 0,2%). Stopa događaja prilagođena izloženosti (na 1000 godina terapije) iznosila je: neželjeno dejstvo (39,5; 42,4; 27,7; 38,4); ozbiljno neželjeno dejstvo (22,4; 25,1; 16,4; 22,2); smrtni slučajevi u toku terapije za koje je utvrđeno da su uzrokovani pneumonijom (1,8; 1,5, 0,9; 1,4) istim redosledom.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pneumonije na 1000 pacijent/godina iznosila je 18,4 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/184 mikrograma u odnosu na 9,6 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22 mikrograma/92 mikrograma i 8,0 u grupi koja je primala placebo.
**Frakture
U dva ponovljena jednogodišnja ispitivanja kod ukupno 3255 ispitanika sa HOBP ukupna incidenca pojave frakture kostiju bila je mala u svim grupama u kojima je primenjena terapija, sa povećanom incidencom (2%) u svim grupama u kojima je primenjen lek Relvar Ellipta u odnosu na grupe u kojima je primenjeno 22 mikrograma vilanterola (<1%). Iako je incidenca pojave fraktura veća u grupama kojima je primenjen lek Relvar Ellipta u odnosu na grupe kojima je primenjeno 22 mikrograma vilanterola, frakture koje su po pravilu udružene sa primenom kortikosteroida (npr. kompresija kičmenih pršljenova/frakture grudnih i lumbalnih kičmenih pršljenova, fraktura kuka i acetabuluma) zabeležene su kod manje od 1% ispitanika koji su primenjivali lek Relvar Ellipta i vilanterol.
U okviru SUMMIT ispitivanja, incidenca pojave svih fraktura u grupi koja je primenjivala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat, samo vilanterol ili samo flutikazonfuroat, i grupi kojoj je primenjen placebo iznosila je 2% u svim grupama, dok je incidenca pojave za frakture koje se obično povezuju sa upotrebom inhalacionih kortikosteroida iznosila manje od 1% u svim grupama. Stopa događaja prilagođena izloženosti (na 1000 godina terapije) za sve frakture iznosila je: 13,6; 12,8; 13,2; 11,5, respektivno, dok je za frakture koje se povezuju sa upotrebom inhalacionih kortikosteroida iznosila: 3,4; 3,9; 2,4; 2,1, istim redosledom.
U objedinjenoj analizi 11 ispitivanja kod ispitanika sa astmom (7034 ispitanika), incidenca pojave fraktura bila je manja od 1%, i obično udružena sa traumom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu
Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi i znaci predoziranja
Predoziranje vilanterolom/flutikazonfuroatom može dovesti do pojave znakova i simptoma usled dejstva pojedinačnih supstanci,, uključujući i one zabeležene prilikom predoziranja drugim beta2-adrenegričkim agonistima i koji su u skladu sa poznatim dejstvima inhalacionih kortikosteroida (videti odeljak 4.4).
Terapija predoziranja
Ne postoji specifična terapija predoziranja vilanterolom/flutikazonfuroatom. Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primeniti suportivnu terapiju uz odgovarajuće praćenje pacijenta.
Primenu kardioselektivnih beta blokatora treba razmotriti samo kod klinički značajnih, teških oblika predoziranja vilanterolom kod kojih primena suportivnih mera nije dovela do poboljšanja. Kardioselektivne beta blokatore treba primeniti uz oprez kod pacijenata sa bronhospazmom u anamnezi.
Dalje zbrinjavanje treba da bude u skladu sa kliničkom indikacijom ili u skladu sa preporukama nacionalnog centra za trovanja.
Farmakološki podaci - Relvar 22mcg+184mcg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa kortikosteroidima ili drugim lekovima, isključujući antiholinergike
ATC kod: R03AK10
Mehanizam dejstva:
Vilanterol i flutikazonfuroat predstavljaju dve grupe lekova (sintetski kortikosteroid i selektivni, dugodelujući agonist beta2-receptora).
Farmakodinamska dejstva
Vilanterol-trifenatat
Vilanterol-trifenatat je selektivni, dugodelujući, beta2-adrenegrički agonist (engl. Long-acting, beta2- adrenergic agonist, LABA).
Farmakološka dejstva aktivnih supstanci iz grupe beta2-adrenegričkih agonista, uključujući vilanterol- trifenatat, mogu se makar delimično pripisati stimulaciji intracelularne adenilat ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u ciklični 3’,5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povećane vrednosti cikličnog AMP uzrokuju relaksaciju glatkih mišića bronhija i inhibiraju oslobađanje medijatora rane preosetljivosti iz ćelija, posebno iz mastocita.
Između kortikosteroida i LABA dolazi i do molekularnih interakcija, pri čemu steroidi aktiviraju gene za ekspresiju beta2 receptora, dovodeći do povećanja broja receptora i njihove osetljivosti, dok LABA priprema glukokortikoidni receptor za aktivaciju zavisnu od steroida i pospešuju translokaciju u jedro ćelije. Navedena sinergistička dejstva reflektuju se povećanom antiinflamatornom aktivnošću, što je pokazano in vitro i in vivo u različitim tipovima inflamatornih ćelija koje su značajne za patofiziologiju i astme i HOBP. U mononuklearnim ćelijama periferne krvi kod pacijenata sa HOBP, primećeno je jače antiinflamatorno dejstvo primenom kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u odnosu na primenu samo flutikazonfuroata pri
koncentracijama koje se postižu primenom kliničkih doza. Pojačano antiimflamatorno dejstvo LABA komponente je bilo slično onom koje je postignuto upotrebom drugih kombinacija LABA/inhalacioni kortikosteroid.
Flutikazonfuroat
Flutikazonfuroat je sintetski trifluorirani kortikosteroid sa snažnim antiinflamatornim dejstvom. Precizan mehanizam dejstva kojim flutikazonfuroat deluje na simptome astme i HOBP nije poznat. Pokazano je da kortikosteroidi imaju širok spektar dejstva na više vrsta ćelija (npr. eozinofile, makrofage, limfocite) i medijatore (npr. citokine i hemokine koji su uključeni u proces inflamacije).
Klinička efikasnost i bezbednost
Astma
U tri randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja faze III (HZA106827, HZA106829 i HZA106837) sa različitom dužinom trajanja, procenjivana je bezbednost i efikasnost kombinacije vilanterol/flutikazonfuroata kod odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici su primenjivali inhalacioni kortikosteroid sa ili bez primene LABA u periodu od najmanje 12 nedelja pre prve posete lekaru. U HZA106837 ispitivanju svi pacijenti su imali najmanje jednu egzacerbaciju unutar perioda od godinu dana pre prve posete lekaru, koja je zahtevala primenu terapije oralnim kortikosteroidima. HZA106827 ispitivanje je trajalo 12 nedelja i njime je procenjivana efikasnost primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroata u dozi od 22/92 mikrograma [n=201] i flutikazonfuroata (FF) u dozi od 92 mikrograma [n=205] u odnosu na placebo [n=203]; svi su primenjivani jednom dnevno. HZA106829 ispitivanje je trajalo 24 nedelje i njime je procenjivana efikasnost primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroata u dozi od 22/184 mikrograma [n=197] i FF u dozi od 184 mikrograma [n=194], primenjenih jednom dnevno u odnosu na primenu flutikazonpropionata (FP) u dozi od 500 mikrograma dva puta dnevno [n=195].
U HZA106827/HZA106829 ispitivanjima koprimarni parametri praćenja efikasnosti bili su promena najniže vrednosti (pre primene bronhodilatatora i pre primene doze) FEV1 pri kliničkoj poseti na kraju perioda primene terapije u odnosu na početne vrednosti kod svih ispitanika i ponderisana srednja vrednost FEV1, merenog serijski u periodu od 0-24 časa nakon primene doze, izračunata u podgrupi ispitanika na kraju perioda primene terapije. Promena u odnosu na početne vrednosti FEV1 izražena u procentima 24-časovnih perioda bez primene terapije za brzo olakšanje simptoma tokom lečenja bila je sekundarni parametar praćenja sa statističkom snagom. Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih parametara praćenja ovih ispitivanja opisani su u tabeli 1.
Tabela 1 – Rezultati primarnih i ključnih sekundarnih parametara praćenja u HZA106827 i HZA106829 ispitivanjima
| Br. ispitivanja: | HZA106829 | HZA106827 | ||
| Terapijska doza VI/FF* (mikrogrami) | VI/FF 22/184jednom dnevno u odnosu na FF 184 jednom dnevno | VI/FF 22/184jednom dnevno u odnosu na FF 500 dva puta dnevno | VI/FF 22/92jednom dnevno u odnosu na FF 92 jednom dnevno | VI/FF 22/92jednom dnevno u odnosu na placebo jednom dnevno |
| Promena najniže vrednosti FEV1 u odnosu na početne vrednosti, zadnje opažanje preneseno nadalje (engl. Last Observation Carried Forward, LOCF) | ||||
| Terapijska razlika | 193 mL | 210 mL | 36 mL | 172 mL |
| P vrednost | p<0,001 | p<0,001 | p=0,405 | p<0,001 |
| (95% CI) | (108,277) | (127,294) | (-48,120) | (87,258) |
| Ponderisana srednja vrednost FEV1 merenog serijski u periodu od 0-24 časa nakon primene doze | ||||
| Terapijska razlika | 136 mL | 206 mL | 116 mL | 302 mL |
| P vrednost | p=0,048 | p=0,003 | p=0,06 | p<0,001 |
| (95% CI) | (1,270) | (73,339) | (-5,236) | (178,426) |
| Promena u odnosu na početne vrednosti izražena u procentima 24-časovnih perioda bez primene | ||||
| Br. ispitivanja: | HZA106829 | HZA106827 | ||
| terapije za brzo olakšanje simptoma | ||||
| Terapijska razlika | 11,7% | 6,3% | 10,6% | 19,3% |
| P vrednost | p<0,001 | p=0,067 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% CI) | (4,9; 18,4) | (-0,4; 13,1) | (4,3; 16,8) | (13,0; 25,6) |
| Promena u odnosu na početne vrednosti izražene u procentima 24-časovnih perioda bez pojave simptoma | ||||
| Terapijska razlika | 8,4% | 4,9% | 12,1% | 18,0% |
| P vrednost | p=0,010 | p=0,137 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% CI) | (2,0; 14,8) | (-1,6; 11,3) | (6,2; 18,1) | (12,0; 23,9) |
| Promena u odnosu na početne vrednosti u prepodnevnom maksimalnom ekspirijumskom protoku | ||||
| Terapijska razlika | 33,5 L/min | 32,9 L/min | 14,6 L/min | 33,3 L/min |
| P vrednost | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% CI) | (22,3; 41,7) | (24,8; 41,1) | (7,9; 21,3) | (26,5; 40,0) |
| Promena u odnosu na početne vrednosti u poslepodnevnom maksimalnom ekspirijumskom protoku | ||||
| Terapijska razlika | 30,7 L/min | 26,2 L/min | 12,3 L/min | 28,2 L/min |
| P vrednost | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 | p<0,001 |
| (95% CI) | (22,5; 38,9) | (18,0; 34,3) | (5,8; 18,8) | (21,7; 34,8) |
*VI/FF - vilanterol/flutikazonfuroat
U HZA106837 ispitivanju trajanje terapije je variralo (od najmanje 24 nedelje do najviše 76 nedelja, s tim da je većina ispitanika uzimala terapiju najmanje 52 nedelje). U HZA106837 ispitivanju, pacijenti su randomizovani da primaju jednom dnevno ili kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroata u dozi od 22/92 mikrograma [n=1009] ili FF u dozi od 92 mikrograma [n=1010]. Primarni parametar praćenja HZA106837 ispitivanja bio je vreme do prve pojave teške egzacerbacije astme. Teška egzacerbacija astme definisana je kao pogoršanje astme koje zahteva primenu sistemskih kortikosteroida tokom najmanje 3 dana ili hospitalizaciju pacijenta ili posetu službi hitne medicinske pomoći usled astme koja zahteva primenu sistemskih kortikosteroida. Prilagođena srednja vrednost promene najniže vrednosti FEV1 u odnosu na početnu vrednost takođe je procenjivana kao sekundarni parametar praćenja.
U HZA106837 ispitivanju rizik za pojavu teške egzacerbacije astme kod pacijenata koji su primali kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma je bio smanjen za 20% u odnosu na primenu samo FF u dozi od 92 mikrograma (odnos rizika 0,795, p=0,036 95% CI 0,642; 0,985). Stopa pojave teške egzacerbacije astme po pacijentu po godini iznosila je 0,19 u grupi koja je primala FF u dozi od
92 mikrograma (približno 1 na svakih 5 godina) i 0,14 u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma (približno 1 na svakih 7 godina). Odnos stope pojave egzacerbacije za kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma u odnosu na FF u dozi od 92 mikrograma iznosio je 0,755 (95% CI 0,603; 0,945). Navedeno predstavlja smanjenje od 25% u stopi pojave teške egzacerbacije astme kod ispitanika koji su primali kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma u odnosu na pacijente koji su primali FF u dozi od 92 mikrograma (p=0,014). 24- časovno bronhodilatatorno dejstvo kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat održano je unutar jednogodišnjeg perioda primene terapije bez znakova smanjenja efikasnosti (bez pojave tahifilakse). Kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma dosledno je demonstrirala poboljšanje od 83 mL do 95 mL u najnižoj vrednosti FEV1 u 12., 36. i 52. nedelji i u trenutku postizanja parametara praćenja u poređenju sa FF u dozi od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 52, 126 mL u trenutku postizanja parametara praćenja). U grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma, 44% pacijenata je bilo dobro kontrolisano (ACQ7≤0,75) na kraju primene terapije u poređenju sa 36% ispitanika u grupi koja je primala FF u dozi od 92 mikrograma (p<0,001 95% CI 1,23; 1,82).
Ispitivanja u odnosu na primenu kombinacije salmeterol/flutikazonpropionat
U 24-nedeljnom ispitivanju (HZA113091) sprovedenom kod odraslih pacijenata i adolescenata sa nekontrolisanom perzistentnom astmom, i kombinacija vilanterol/futikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma primenjena jednom dnevno uveče i kombinacija salmeterol/FP u dozi od 50/250 mikrograma primenjena dva puta dnevno, dovele su do poboljšanja plućne funkcije u odnosu na početnu vrednost.
Prilagođena srednja terapijska povećanja ponderisane srednje vrednosti FEV1 tokom perioda od 0-24 časa od 341 mL (vilanterol/futikazonfuroat) i 377 mL (salmeterol/FP) u odnosu na početne vrednosti pokazala su ukupno poboljšanje plućne funkcije tokom 24 časa za obe terapije. Prilagođena srednja vrednost terapijske razlike od 37 mL između grupa nije bila statistički značajna (p=0,162). Što se tiče najnižeg FEV1, ispitanici u grupi koja je primala kombinaciju vilanterol/futikazonfuroat ostvarili su srednju promenu od 281 mL (procenjeno metodom najmanjih kvadrata) u odnosu na početne vrednosti, dok su ispitanici u grupi koja je primala kombinaciju salmeterol/FP ostvarili promenu od 300 mL; (razlika u prilagođenoj srednjoj vrednosti od 19 mL (95% CI: -0,073; 0,034) nije bila statistički značajna (p=0,485)).
Randomizovano, dvostruko slepo ispitivanje sa paralelnim grupama u trajanju od 24 nedelje (201378) sprovedeno je kako bi se demonstrirala neinferiornost (koristeći granicu od -100 mL za najnižu vrednost FEV1) kombinacije vilanterol/futikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma jednom dnevno u odnosu na kombinaciju salmeterol/FP primenjen u dozi od 50/250 mikrograma dva puta dnevno kod odraslih i adolescenata kod kojih je postignuta dobra kontrola astme nakon primene kombinacije salmeterol/FP u dozi od 50/250 mikrograma dva puta dnevno u otvorenoj fazi u trajanju od 4 nedelje (n=1504). Ispitanici randomizovani na kombinaciju vilanterol/futikazonfuroat primenjenu jednom dnevno održali su plućnu funkciju koja je uporediva sa plućnom funkcijom ispitanika koji su randomizovani na primenu kombinacije salmeterol/FP primenjenu dva puta dnevno [razlika u najnižoj vrednosti FEV1 od +19 mL (95% CI: -11, 49)].
Nisu sprovedena komparativna ispitivanja sa kombinacijom salmeterol/FP ili drugim kombinacijama LABA/ inhalacioni kortikosteroid kojima bi se na odgovarajući način uporedili uticaji na egzacerbaciju astme.
Monoterapija flutikazonfuroatom
Randomizovano, dvostruko slepo, placebo kontrolisano ispitivanje (FFA112059), u trajanju od 24 nedelje, procenjivalo je bezbednost i efikasnost primene FF u dozi od 92 mikrograma, primenjenog jednom dnevno [n=114] i FP u dozi od 250 mikrograma, primenjenog dva puta dnevno [n=114] u odnosu na placebo [n=115] kod odraslih pacijenata i adolescenata sa perzistentnom astmom. Svi ispitanici su prethodno morali da primaju stabilnu dozu inhalacionog kortikosteroida u trajanju od najmanje 4 nedelje pre prve posete lekaru (screening poseta), dok primena LABA nije bila dozvoljena unutar perioda od 4 nedelje pre prve posete lekaru. Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila promena najniže vrednosti (pre primene bronhodilatatora i pre primene doze) FEV1 pri kliničkoj poseti na kraju perioda primene terapije u odnosu na početne vrednosti. Promena u procentima 24-časovnih perioda bez primene terapije za brzo olakšanje simptoma tokom 24-nedeljnog perioda lečenja u odnosu na početne vrednosti bila je sekundarni parametar praćenja sa statističkom snagom. Nakon 24 nedelje, primena FF povećala je najnižu vrednosti FEV1 za 146 mL (95% CI 36,257mL, p=0,009), a primena FP za 145 mL (95% CI 33,257 mL, p=0,011) u poređenju sa placebom. Primenom FF povećan je procenat 24-časovnog perioda bez primene terapije za brzo olakšanje simptoma 14,8% (95% CI 6,9; 22,7, p<0,001), a primenom FP za 17,9% (95% CI 10,0; 25,7, p<0,001) u
odnosu na placebo.
Ispitivanje sa izlaganjem alergenima
Bronhoprotektivno dejstvo kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma na rani i kasni astmatični odgovor na inhalirani alergen procenjivan je u placebo kontrolisanom četvorostruko ukrštenom ispitivanju ponovljenih doza (HZA113126) kod pacijenata sa blagom astmom. Pacijenti su randomizovani da primaju kombinaciju vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma, vilanterol u dozi od 22 mikrograma, FF u dozi od 92 mikrograma ili placebo jednom dnevno, tokom 21 dana, nakon čega su, sat vremena nakon primene poslednje doze leka, bili izloženi alergenu. Alergeni su bili kućne grinje, ljuspice mačje kože ili polen breze; odabir alergena je bio zasnovan na individualnim rezultatima screening testova. Serijska merenja vrednosti FEV1 poređena su sa vrednostima FEV1 pre izlaganja alergenu izmerenim nakon inhalacije fiziološkog rastvora (početna vrednost). Sveukupno, najbolja dejstva na rani astmatični odgovor uočeni su nakon primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma u poređenju sa primenom samo vilanterola u dozi od 22 mikrograma ili sa primenom samo FF u dozi od 92 mikrograma. Kombinacija vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma, kao i FF u dozi od 92 mikrograma su praktično uklonili kasni astmatični odgovor u poređenju sa primenom samo
vilanterola. Kombinacija vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/92 mikrograma obezbeđuje značajno veću zaštitu od bronhijalne hiperreaktivnosti izazvane alergenom u poređenu sa primenom monoterapija vilanterola i FF, što je procenjeno 22. dana provokacijskim metaholinskim testom.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove (EMA) je odložila obavezu podnošenja rezultata ispitivanja primene leka Relvar Ellipta u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije sa astmom (za informacije o pedijatrijskoj primeni videti odeljak 4.2.).
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost flutikazonfuroata i vilanterola nakon inhalacione primene u obliku kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat iznosila je u proseku 27,3% za vilanterol i 15,2% za flutikazonfuroat. Oralna bioraspoloživost i vilanterola i flutikazonfuroata bila je niska, u proseku <2% za vilanterol i 1,26% za flutikazonfuroat. S obzirom na to da je navedena niska oralna bioraspoloživost, sistemska izloženost vilanterolu i flutikazonfuroatu nakon inhalacione primene je prvenstveno posledica resorpcije inhaliranog dela doze koja se isporučuje u pluća.
Distribucija
Nakon intravenske primene i vilanterol i flutikazonfuroat se obilno raspodeljuju sa prosečnim volumenom distribucije u stanju ravnoteže od 165 L za vilanterol, odnosno 661 L za flutikazonfuroat.
I vilanterol i flutikazonfuroat se u maloj meri vezuju za crvena krvna zrnca. Stepen vezivanja i vilanterola i flutikazonfuroata za proteine humane plazme, u in vitro uslovima, je visok, u proseku 93,9% za vilanterol, odnosno >99,6% za flutikazonfuroat. Nije zabeleženo smanjenje obima vezivanja za proteine plazme u in vitro uslovima kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.
Vilanterol i flutikazonfuroat i vilanterol su supstrati P-glikoproteina (P-gp), međutim, ne smatra se verovatnim da bi istovremena primena kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat sa P-gp inhibitorima mogla izmeniti sistemsku izloženost vilanterolu ili flutikazonfuroatu, s obzirom na to da se oba molekula dobro resorbuju.
Biotransformacija
Na osnovu in vitro podataka, glavni metabolički putevi i vilanterola i flutikazonfuroata kod ljudi su uglavnom posredovani CYP 3A4 enzimom.
Vilanterol se prvenstveno metaboliše putem O-dealkilacije na niz metabolita sa značajno umanjenim β1 i
β2-agonističkim dejstvom. Flutikazonfuroat se prvenstveno metaboliše putem hidrolize S-fluorometil karbotioat grupe na metabolite sa značajno umanjenim kortikosteroidnim dejstvom.
Eliminacija
U ispitivanju kod ljudi u kojem je oralnim putem primenjen radioaktivno obeleženi lek, vilanterol je, nakon oralne primene, eliminisam uglavnom metabolizmom, nakon čega su metaboliti izlučeni putem urina i fecesa, pa je tako približno 70% radioaktivne doze izlučeno urinom i približno 30% fecesom. Prividno poluvreme eliminacije vilanterola u plazmi, nakon jedne inhalacione primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat, iznosilo je, u proseku, 2,5 sata. Efektivno poluvreme akumulacije vilanterola, određeno nakon inhalacione primene ponovljenih doza od 25 mikrograma vilanterola iznosi 16,0 sati kod ispitanika sa astmom, i 21,3 sata kod ispitanika sa HOBP.
Nakon oralne primene, flutikazonfuroat se kod ljudi eliminiše uglavnom metabolizmom, a metaboliti se izlučuju gotovo isključivo putem fecesa, dok se <1% pronađene radioaktivne doze izlučilo putem urina.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod adolescenata (uzrasta 12 godina ili starije).
Nije ispitivana farmakokinetika kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat kod pacijenata mlađih od 12 godina. Bezbednost i efikasnost primene kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat kod dece mlađe od 12 godina još uvek nisu ustanovljene.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti (> 65 godina)
Uticaj životnog doba na farmakokinetiku vilanterola i flutikazonfuroata određivani su ispitivanjem faze III kod ispitanika sa HOBP ili astmom. Nije dokazan uticaj životne dobi (12-84) na farmakokinetiku vilanterola i flutikazonfuroata kod ispitanika sa astmom.
Ne postoje preporuke za prilagođavanje doze kod ispitanika sa astmom, kao i kod ispitanika sa HOBP.
Oštećenje funkcije bubrega
Kliničko farmakološko ispitivanje kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat pokazalo je da teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min) ne dovodi do značajno veće izloženosti vilanterolu ili flutikazonfuroatu ili do izraženijih sistemskih dejstava kortikosteroida ili beta2-agonista u odnosu na zdrave ispitanike.
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. Dejstva hemodijalize nisu ispitivani.
Oštećenje funkcije jetre
Nakon primene ponovljenih doza kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat tokom 7 dana, došlo je do povećanja sistemske izloženosti flutikazonfuroatu (do tri puta, mereno u odnosu na PIK(0-24)) kod ispitanika sa oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B ili C klase) u odnosu na zdrave ispitanike. Povećanje sistemske izloženosti flutikazonfuroatu kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B klase; kombinacija vilanterol/flutikazonfuroat u dozi od 22/184 mikrograma) bilo je povezano sa prosečnim smanjenjem koncentracije kortizola u serumu od 34% u odnosu na zdrave ispitanike. Sistemska izloženost flutikazonfuroatu normalizovana prema dozi bila je slična kod ispitanika sa umerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B ili C klase).
Nakon primene ponovljenih doza kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat tokom 7 dana, nije bilo značajnog povećanja sistemske izloženosti vilanterolu (vrednostti Cmax i PIK) kod ispitanika sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, A, B ili C klase).
Nije zabeležen klinički značajan uticaj kombinacije vilanterol/flutikazonfuroat na beta-adrenergička sistemska dejstva (srčani ritam ili koncentraciju kalijuma u serumu) kod ispitanika sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre (vilanterol, 22 mikrograma) ili kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vilanterol, 12,5 mikrograma) u odnosu na zdrave ispitanike.
Ostale posebne populacije pacijenata
Kod ispitanika sa astmom, procenjene vrednosti PIK(0-24) flutikazonfuroata kod ispitanika sa područja istočne Azije, Japana i jugoistočne Azije (12-13% ispitanika) bile su u proseku od 33% do 53% veće u poređenu sa ispitanicima ostalih rasa. Međutim, nema dokaza da je veća sistemska izloženost u navedenoj populaciji povezana sa većim uticajem na izlučivanje kortizola putem urina tokom 24 časa. U proseku, predviđa se da je vrednost Cmax vilanterola 220% do 287% veća kod ispitanika azijskog porekla u odnosu na ispitanike
ostalih rasa, dok im je vrednost PIK(0-24) uporediv. Međutim, nema dokaza da je navedena povećana vrednost Cmax rezultirala klinički značajnim uticajima na srčani ritam.
Pol, telesna masa i indeks telesne mase
Na osnovu podataka iz faze III populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 1213 ispitanika sa astmom (712 ženskog pola), nema dokaza da pol, telesna masa ili indeks telesne mase (eng. body mass index, BMI) utiču na farmakokinetiku flutikazonpropionata.
Na osnovu podataka iz populacione farmakokinetičke analize sprovedene kod 856 ispitanika sa astmom (500 ženskog pola) nema dokaza da pol, telesna masa ili BMI utiču na farmakokinetiku vilanterola.
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu pola, telesne mase ili BMI.
PDF dokumenti
Pakovanje i cena
Lista RFZO
DDD
JKL
Lek se uvodi u terapiju na osnovu mišljenja pulmologa ili pneumoftiziologa ili alergologa ili interniste ili pedijatra u službi pulmologije.
