Temozolomid Devatis 180mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Temozolomid 180mg
Lek Temozolomid Devatis je indikovan za lečenje:
-
odraslih pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom istovremeno sa radioterapijom (RT), a nakon toga kao monoterapija.
-
dece uzrasta preko tri godine, adolescenata i odraslih pacijenata sa malignim gliomom, kao što je multiformni glioblastom ili anaplastični astrocitom, koji je recidivirao ili napreduje nakon standardne terapije.
Lek Temozolomid Devatis mogu da propisuju samo lekari sa iskustvom u onkološkoj terapiji tumora mozga. Može da se primenjuje i terapija antiemeticima (videti odeljak 4.4).
Doziranje
Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom
Temozolomid se primenjuje u kombinaciji sa fokalnom radioterapijom (faza istovremene terapije), nakon čega sledi najviše 6 ciklusa monoterapije temozolomidom (faza monoterapije).
Faza istovremene terapije
Temozolomid se primenjuje oralno u dozi od 75 mg/m2 na dan tokom 42 dana uz istovremenu fokalnu radioterapiju (60 Gy primenjenih u 30 frakcija). Ne preporučuje se smanjenje doze leka, ali se odluka o odlaganju ili prekidu primene temozolomida donosi svake nedelje prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti. Primena temozolomida može da se nastavi tokom faze istovremene terapije u trajanju od 42 dana (do najviše 49 dana), ako su zadovoljeni svi sledeći uslovi:
-
apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥1,5 x 109/L
-
broj trombocita ≥ 100 x 109/L
-
nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC) ≤
stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).
Kompletna krvna slika mora se kontrolisati svake nedelje tokom trajanja terapije. Primena temozolomida treba da se privremeno ili trajno prekine tokom faze istovremene terapije, a prema kriterijumima hematološke i nehematološke toksičnosti, kako je to navedeno u Tabeli 1.
Tabela 1. Privremeni ili trajni prekid primene temozolomida tokom faze istovremene terapijeradioterapijom i temozolomidom Toksičnost Privremeni prekid primene temozolomidaa Trajni prekid primene temozolomida Apsolutni broj neutrofila ≥0,5 i <1,5 × 109/L <0,5 × 109/L Broj trombocita ≥10 i <100 × 109/L <10 × 109/L Nehematološka toksičnost prema CTC(osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja) stepen 2 prema CTC stepen 3 ili 4 prema CTC a: Istovremeno lečenje temozolomidom može se nastaviti kada su zadovoljeni svi sledeći uslovi: apsolutni broj neutrofila ≥1,5 × 109/L, broj trombocita ≥100 × 109/L, nehematološka toksičnost prema CTC ≤ stepen 1 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja).
Faza monoterapije
Četiri nedelje nakon završetka faze istovremene terapije temozolomidom i RT, temozolomid se primenjuje kao monoterapija tokom najviše 6 ciklusa. U prvom ciklusu monoterapije doza je 150 mg/m2 jednom dnevno tokom pet dana, nakon čega slede 23 dana bez terapije. Na početku drugog ciklusa, doza se povećava na 200 mg/m2 pod uslovom da je nehematološka toksičnost prema opštim kriterijumima toksičnosti za prvi ciklus bila ≤ stepen 2 (osim u slučaju alopecije, mučnine i povraćanja), apsolutni broj neutrofila ≥1,5 × 109/L, a broj trombocita ≥100 × 109/L. Ako doza nije povećana u drugom ciklusu, u sledećim ciklusima je ne treba ni povećavati. Jednom povećana, doza ostaje na nivou od 200 mg/m2 dnevno tokom prvih 5 dana svakog sledećeg ciklusa, osim u slučaju pojave toksičnih efekata. Smanjenje doze i prekid primene leka tokom faze monoterapije treba sprovesti prema uputstvima u Tabelama 2 i 3.
Kontrolu kompletne krvne slike treba sprovesti 22. dana lečenja (21 dan nakon davanja prve doze temozolomida). Dozu leka treba smanjiti ili prekinuti primenu leka, prema uputstvima u Tabeli 3.
Tabela 2. Doza temozolomida tokom faze monoterapije Nivo doze Doza temozolomida (mg/m2/dan) Napomene -1 100 Smanjenje doze zbog prethodne toksičnosti. 0 150 Doza tokom prvog ciklusa. 1 200 Doza tokom drugog do šestog ciklusa, ako nema toksičnih efekata. Tabela 3. Smanjenje doze temozolomida ili prekid primene leka tokom faze monoterapije Toksičnost Smanjenje doze temozolomida za1 nivo dozea Prekid primene temozolomida Apsolutni broj neutrofila <1,0 x 109/L Videti napomenu pod b. Broj trombocita <50 x 109/L Videti napomenu pod b. Nehematološka toksičnost prema CTC(osim za alopeciju, mučninu i povraćanje) Stepen 3 prema CTC Stepen 4b prema CTC a: Nivoi doza temozolomida navedeni su u Tabeli 2.
b: Primena temozolomida mora se prekinuti:
-
ako nivo doze od -1 (100 mg/m2) i dalje produkuje neprihvatljive toksične efekte
-
ako se nakon smanjenja doze ponovi stepen 3 nehematološke toksičnosti (osim za alopeciju, mučninu i povraćanje).
Odrasli pacijenti i pedijatrijski pacijenti uzrasta od 3 godine ili stariji sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom:
Ciklus lečenja obuhvata 28 dana. Kod pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni hemioterapijom, temozolomid se primenjuje oralno u dozi od 200 mg/m2 jednom dnevno tokom prvih 5 dana, nakon čega slede 23 dana prekida lečenja (ukupno 28 dana). Kod pacijenata koji su prethodno bili lečeni hemioterapijom, početna doza iznosi 150 mg/m2 jednom dnevno, a u drugom ciklusu doza se poveća na 200 mg/m2 jednom dnevno tokom 5 dana pod uslovom da nema znakova hematološke toksičnosti (videti odeljak 4.4).
Posebne populacije
Pedijatrijska populacija
Kod pacijenata uzrasta od 3 godine ili starijih, temozolomid može da se primenjuje samo za lečenje rekurentnog ili progresivnog malignog glioma. Iskustvo u vezi sa primenom leka kod dece ovog uzrasta je veoma ograničeno (videti odeljke 4.4 i 5.1). Bezbednost i efikasnost primene temozolomida kod dece mlađe od 3 godine nisu utvrđeni. Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre ili bubrega
Farmakokinetika temozolomida kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre i kod onih sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre bila je slična. Nema dostupnih podataka o primeni temozolomida kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Klasa C po Child-u) ili sa oštećenjem funkcije bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih osobina temozolomida, malo je verovatno da će biti potrebno smanjenje doze kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ili oštećenjem funkcije bubrega bilo kog stepena. Međutim, potreban je oprez kada se temozolomid primenjuje kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti
Na osnovu populacionih farmakokinetičkih analiza kod pacijenata uzrasta od 19 do 78 godina, životna dob ne utiče na klirens temozolomida. Međutim, izgleda da kod starijih pacijenata (> 70 godina starosti) postoji povećani rizik za pojavu neutropenije i trombocitopenije (videti odeljak 4.4).
Način primene
Lek Temozolomid Devatis, kapsule, tvrde treba uzimati natašte (na prazan želudac).
Kapsule moraju da se progutaju cele, sa dovoljnom količinom vode (čaša vode) i ne smeju se otvarati niti žvakati.
Ako dođe do povraćanja nakon uzimanja leka, drugu dozu leka ne treba uzeti istog dana.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Preosetljivost na dakarbazin (DTIC).
Teška mijelosupresija (videti odeljak 4.4).
Oportunističke infekcije i reaktivacija infekcija
Oportunističke infekcije (poput pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii) i reaktivacija infekcija (poput HBV i CMV) primećene su tokom terapije temozolomidom (videti odeljak 4.8).
Herpesni meningoencefalitis
U slučajevima nakon stavljanja leka u promet, herpesni meningoencefalitis (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) zabeležen je kod pacijenata koji primaju temozolomid u kombinaciji sa radioterapijom, uključujući slučajeve istovremene primene steroida.
Pneumonija uzrokovana Pneumocystis jirovecii
U pilot ispitivanju produženog lečenja prema programu od 42 dana, kod pacijenata koji su istovremeno primali terapiju temozolomid i RT, identifikovan je poseban rizik od razvoja pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP). Stoga je potrebno primeniti profilaksu protiv PCP kod svih pacijenata koji su na istovremenoj terapiji temozolomidom i RT prema programu od 42 dana (do najviše 49 dana), bez obzira na broj limfocita. Ako dođe do razvoja limfopenije, pacijenti moraju da nastave da primaju profilaksu sve do oporavka od limfopenije do stepena ≤1.
Moguća je veća incidenca PCP kada se temozolomid primenjuje u produženom režimu terapije. Međutim, sve pacijente koji primaju temozolomid, a posebno one koji primaju i steroide, treba pažljivo pratiti radi uočavanja razvoja PCP, bez obzira na režim primene leka. Prijavljeni su slučajevi respiratorne insuficijencije sa smrtnim ishodom kod pacijenata koji su primali temozolomid, naročito u kombinaciji sa deksametazonom ili drugim steroidima.
HBV
Prijavljen je hepatitis usled reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), koji je u nekim slučajevima imao smrtni ishod. Pre započinjanja terapije kod pacijenata koji su seropozitivni na hepatitis B (uključujući i one sa aktivnom bolešću) potrebno je konsultovati specijalistu za bolesti jetre. Tokom terapije pacijente je potrebno pratiti i lečiti na odgovarajući način.
Hepatotoksičnost
Oštećenje jetre, uključujući insuficijenciju jetre sa smrtnim ishodom, prijavljeno je kod pacijenata na terapiji temozolomidom (videti odeljak 4.8). Pre početka terapije potrebno je obaviti početne testove funkcije jetre. U slučaju njihovog odstupanja od uobičajenih vrednosti, lekari treba da procene odnos korist/rizik pre započinjanja terapije temozolomidom uključujući i mogućnost nastanka insuficijencije jetre sa smrtnim ishodom. Kod pacijenata na programu lečenja od 42 dana, ispitivanja funkcije jetre treba ponoviti na sredini tog ciklusa. Testove funkcije jetre treba proveriti nakon svakog terapijskog ciklusa kod svih pacijenata. Kod pacijenata sa značajnim odstupanjima vrednosti funkcije jetre od uobičajenih, lekari treba da procene odnos korist/rizik kontinuirane terapije. Toksičnost jetre može se javiti nekoliko nedelja ili više nakon poslednje primene temozolomida.
Maligniteti
Takođe su veoma retko prijavljeni slučajevi mijelodisplastičnog sindroma i sekundarnih maligniteta, uključujući mijeloidnu leukemiju (videti odeljak 4.8).
Primena antiemetika
Mučnina i povraćanje su veoma često povezani sa primenom temozolomida . Antiemetici mogu da se primenjuju pre ili nakon uzimanja temozolomida.
Odrasli pacijenti sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom
Preporučuje se antiemetička profilaksa pre primene početne doze u fazi istovremene terapije, a obavezno se preporučuje antiemetička profilaksa u fazi monoterapije.
Pacijenti sa rekurentnim ili progresivnim malignim gliomom
Terapija antiemetikom može da bude potrebna kod pacijenata koji su imali izraženo povraćanje (stepen 3 ili 4) tokom prethodnih ciklusa lečenja.
Laboratorijski parametri
Kod pacijenata na terapiji temozolomidom može da dođe do pojave mijelosupresije, uključujući produženu pancitopeniju, a što može da dovede do razvoja aplastične anemije koja, u nekim slučajevima, može da ima smrtni ishod. U nekim slučajevima, procena je otežana zbog istovremenog uzimanja drugih lekova koji su povezani sa razvojem aplastične anemije uključujući karbamazepin, fenitoin i sulfametoksazol/trimetoprim. Pre primene leka, sledeći laboratorijski kriterijumi moraju biti zadovoljeni: ABN ≥ 1,5 × 109/L i broj trombocita ≥ 100 × 109/L. Kompletna krvna slika treba da se proveri 22. dana terapije (21 dan nakon davanja prve doze) ili u roku od 48 sati od tog dana, a zatim jednom nedeljno sve dok je ABN > 1,5 × 109/L i broj trombocita > 100 × 109/L. Ako ABN padne na < 1,0 × 109/L ili broj trombocita bude < 50 × 109/L tokom bilo kog ciklusa, u sledećem ciklusu mora se primeniti doza manja za jedan nivo (videti odeljak 4.2). Nivoi doza su 100 mg/m2, 150 mg/m2 i 200 mg/m2. Najmanja preporučena doza iznosi 100 mg/m2.
Pedijatrijska populacija
Nema kliničkog iskustva u vezi sa primenom temozolomida kod dece mlađe od 3 godine. Iskustva sa starijom decom i adolescentima su veoma ograničena (videti odeljke 4.2 i 5.1).
Stariji pacijenti (> 70 godina)
Izgleda da stariji pacijenti imaju povećani rizik od razvoja neutropenije i trombocitopenije u poređenju s mlađim pacijentima. Stoga se temozolomid mora davati uz povećan oprez ako se primenjuje kod starijih pacijenata.
Pacijenti ženskog pola
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije temozolomidom i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.
Pacijenti muškog pola
Muškarcima na terapiji temozolomidom treba savetovati da, najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja (videti odeljak 4.6).
Laktoza
Ovaj lek sadrži laktozu. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
U jednoj zasebnoj studiji faze I, istovremena primena temozolomida i ranitidina nije dovela do promena u stepenu resorpcije temozolomida niti promene izloženosti njegovom aktivnom metabolitu monometil triazenoimidazol karboksamidu (MTIC).
Primena temozolomida sa hranom dovela je do smanjenja maksimalne koncentracije u plazmi (Cmax) za 33%
i smanjenja vrednosti površine ispod krive (PIK) za 9%.
S obzirom da se ne može isključiti činjenica da je promena Cmax klinički značajna, lek Temozolomid Devatis treba uzimati bez hrane.
Na osnovu analize populacione farmakokinetike utvrđene u kliničkim ispitivanjima faze II, istovremena primena sa deksametazonom, prohlorperazinom, fenitoinom, karbamazepinom, ondansetronom, antagonistima H2 receptora ili fenobarbitalom nije dovela do promene klirensa temozolomida. Istovremena primena sa valproinskom kiselinom bila je povezana sa malim, ali statistički značajnim smanjenjem klirensa temozolomida.
Nisu sprovedena ispitivanja kojima bi se odredio efekat temozolomida na metabolizam ili eliminaciju drugih lekova. Međutim, s obzirom da se temozolomid ne metaboliše u jetri i da se slabo vezuje za proteine plazme, malo je verovatno da bi uticao na farmakokinetiku drugih istovremeno primenjenih lekova (videti odeljak 5.2).
Upotreba temozolomida u kombinaciji s drugim mijelosupresivnim lekovima može da poveća verovatnoću od pojave mijelosupresije.
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih osoba.
Trudnoća
Nema podataka o primeni kod trudnica. U pretkliničkim istraživanjima na pacovima i kunićima koji su primali temozolomid u dozi od 150 mg/m2 pokazalo se da lek ispoljava teratogene efekte i/ili da je toksičan za plod (videti odeljak 5.3). Temozolomid ne treba primenjivati kod trudnica. Ako mora da se razmotri primena ovog leka tokom trudnoće, pacijentkinja se mora upoznati sa potencijalnim rizicima za plod.
Dojenje
Nije poznato da li se temozolomid izlučuje u majčino mleko. Stoga, dojenje mora da se prekine tokom lečenja temozolomidom.
Žene u reproduktivnom periodu
Potrebno je da žene u reproduktivnom periodu koriste efektivne mere kontracepcije da bi izbegle trudnoću tokom terapije temozolomidom i najmanje 6 meseci nakon završetka terapije.
Plodnost kod muškaraca
Temozolomid može da ispolji genotoksične efekte. Stoga, muškarci koji se leče temozolomidom treba da koriste efektivne mere kontracepcije i treba ih savetovati i da najmanje 3 meseca nakon primanja poslednje doze leka, ne pokušavaju začeće deteta i da potraže savet lekara radi kriokonzervacije sperme pre početka lečenja zbog toga što terapija temozolomidom može da dovede do ireverzibilne neplodnosti.
Temozolomid ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama zbog mogućnosti pojave zamora i somnolencije (videti odeljak 4.8).
Sažetak bezbedonosnog profila
Iskustva iz kliničkih ispitivanja
Kod pacijenata lečenih temozolomidom u toku kliničkih studija, najčešće neželjene reakcije su bile mučnina, povraćanje, konstipacija, anoreksija, glavobolja, zamor, konvulzije i osip. Većina hematoloških neželjenih reakcija je prijavljena često; učestalost laboratorijskih nalaza stepena 3-4 je navedena nakon Tabele 4.
Kod pacijenata sa rekurentnim ili progresivnim gliomom, mučnina (43%) i povraćanje (36%) su bili obično stepena 1 ili 2 (0-5 epizoda povraćanja u toku 24 sata) i prestajali su spontano ili su se lako kontrolisali standardnom terapijom antiemeticima. Učestalost teške mučnine i povraćanja je bila 4%.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije uočene u toku kliničkih ispitivanja i prijavljene u nakon stavljanja temozolomida u promet navedene su u Tabeli 4. Ove reakcije su klasifikovane prema klasi sistema organa i učestalosti. Za definisanje učestalosti koristi se sledeća konvencija: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do
<1/100); retko (≥1/10000 do 1<1000); veoma retko (<1/10000); nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su navedena po opadajućoj ozbiljnosti.
| Tabela 4. Neželjene reakcije kod pacijenata lečenih temozolomidom | |
| Infekcije i infestacije | |
| Često: | infekcije, herpes zoster, faringitisa, oralna kandidijaza |
| Povremeno: | oportunističke infekcije (uključujući Pneumocystis jirovecii pneumoniju), sepsa†, herpesni meningoencefalitis†, infekcija citomegalovirusom, reaktivacija citomegalovirusa, hepatitis B virus†, herpes simplex, reaktivacija infekcije, infekcija rane, gastroenteritisb |
| Neoplazme - benigne, maligne i neodređene | |
| Povremeno: | mijelodisplastični sindrom (MDS), sekundarni maligniteti,uključujući mijeloidnu leukemiju |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Često: | febrilna neutropenija, neutropenija, trombocitopenija,limfopenija, leukopenija, anaemija |
| Povremeno: | dugotrajna pancitopenija, aplastična anemija†, pancitopenija, petehije |
| Poremećaji imunskog sistema | |
| Često: | alergijska reakcija |
| Povremeno: | anafilaksa |
| Endokrini poremećaji | |
| Često: | poremećaj sličan Kušingovom sindromuc |
| Povremeno: | diabetes insipidus |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Veoma često: | anoreksija |
| Često: | hiperglikemija |
| Povremeno: | hipokalemija, povećanje vrednosti alkalne fosfataze |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često: | agitacija, amnezija, depresija, anksioznost, konfuzija,nesanica |
| Povremeno: | poremećaji ponašanja, emocionalna nestabilnost,halucinacije, apatija |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Veoma često: | konvulzije, hemipareza, afazija/disfazija, glavobolja |
| Često: | ataksija, poremećaj ravnoteže, poremećaj kognitivnih funkcija, poremećaj koncentracije, smanjenje svesti, vrtoglavica, hipoestezija, poremećaj pamćenja, neurološki poremećaj, neuropatijad, paraestezija, somnolencija,poremećaj govora, poremećaj čula ukusa, tremor |
| Povremeno: | status epilepticus (epileptični status), hemiplegija, ekstrapiramidalni sindrom, parosmija, poremećaj hoda,hiperestezija, senzorni poremećaji, poremećaji koordinacije |
| Poremećaji oka | |
| Često: | hemianopija, zamućen vid, poremećaj vidae, defekt vidnogpolja, diplopija, bol u oku |
| Povremeno: | smanjena oštrina vida, suve oči |
| Poremećaji uha i labirinta | |
| Često: | gluvoćaf, vertigo, tinitus, bol u uhug |
| Povremeno: | oštećenje sluha, hiperakuzija, zapaljenje srednjeg uha |
| Kardiološki poremećaji | |
| Povremeno: | palpitacije |
| Vaskularni poremećaji | |
| Često: | krvarenje, plućna embolija, tromboza dubokih vena,hipertenzija |
| Povremeno: | cerebralno krvarenje, naleti crvenila, naleti vrućine |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Često: | pneumonija, dispnea, sinuzitis, bronhitis, kašalj, infekcija gornjih disajnih puteva |
| Povremeno: | zastoj disanja†, intersticijski pneumonitis/pneumonitis,plućna fibroza, nazalna kongestija |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Veoma često: | dijareja, konstipacija, mučnina, povraćanje |
| Često: | stomatitis, abdominalni bolh, dispepsija, disfagija |
| Povremeno: | distenzija abdomena, fekalna inkontinencija,gastrointestinalni poremećaj, hemoroidi, suva usta |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Povremeno: | insuficijencija jetre†, oštećenje jetre, hepatitis, holestaza, hiperbilirubinemija |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Veoma često: | osip, alopecija |
| Često: | eritem, suva koža, pruritus |
| Povremeno: | toksična epidermalna nekroliza, Stevens-Johnson-ov sindrom, angioedem, multiformni eritrem, eritrodermija, eksfolijacija kože, fotosenzitivna reakcija, urtikarija, egzantem, dermatitis, pojačano znojenje, poremećajpigmentacije |
| Nepoznata učestalost: | reakcija na lek sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug reaction with eosinophilia and systemicsymptoms, DRESS) |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Često: | miopatija, slabost mišića, artralgija, bol u leđima, bol umišićima i kostima, mialgija |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Često: | učestalo mokrenje, urinarna inkontinencija |
| Povremeno: | dizurija |
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | |
| Povremeno: | vaginalno krvarenje, menoragija, amenoreja, vaginitis, bol udojkama, impotencija |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Veoma često: | zamor |
| Često: | groznica, simptomi slični gripu, astenija, slabost, bol, edem,periferni edemi |
| Povremeno: | pogoršanje stanja, drhtavica, edem lica, promena bojejezika, žeđ, promene na zubima |
| Ispitivanja | |
| Često: | povećane vrednosti enzima jetrej, smanjena telesna masa,povećana telesna masa |
| Povremeno: | povećane vrednosti gama-glutamiltransferaze |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Često: | radijacijska oštećenjak |
a Uključujući faringitis, nazofaringealni faringitis, streptokokalni faringitis
b Uključujući gastroenteritis, virusni gastroenteritis
c Uključujući poremećaj sličan Kušingovom sindromu, Kušingov sindrom
d Uključujući neuropatiju, perifernu neuropatiju, polineuropatiju, perifernu senzornu neuropatiju, perifernu motornu neuropatiju
e Uključujući poremećaj vida, poremećaj oka
f Uključujući gluvoću, bilateralnu gluvoću, neurosenzornu gluvoću, unilateralnu gluvoću
g Uključujući bol u uhu, neprijatan osećaj u uhu
h Uključujući abdominalni bol, bol u donjem delu abdomena, bol u gornjem delu abdomena, neprijatnost u abdomenu
i Uključujući periferni edem, periferno oticanje
j Uključujući povećane vrednosti parametara funkcije jetre, povećane vrednosti alanin aminotransferaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednosti enzima jetre
k Uključujući radijacijska oštećenja, radijacijska oštećenja kože
† Uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom
Novodijagnostikovani multiformni glioblastom
Laboratorijski nalazi
Uočena je mijelosupresija (neutropenija i trombocitopenija), što je poznati dozno ograničavajući toksični efekat koji ograničava jačinu doze većine citotoksičnih lekova, uključujući temozolomid. Istovremeni laboratorijski poremećaji i neželjeni događaji u obe faze – istovremene terapije i monoterapije, kod 8% pacijenata ispoljili su se kao poremećaji neutrofila stepena 3 ili 4, uključujući neutropeniju. Poremećaji broja trombocita stepena 3 ili 4, uključujući trombocitopenične događaje, primećeni su kod 14% pacijenata koji su primali temozolomid.
Rekurentni ili progresivni maligni gliom
Laboratorijski nalazi
Trombocitopenija i neutropenija stepena 3 ili 4 uočene su kod 19%, odnosno 17% pacijenata lečenih zbog malignog glioma. Ovo je dovelo do hospitalizacije i/ili prekida primene temozolomida kod 8%, odnosno 4% pacijenata. Mijelosupresija se mogla predvideti (obično u toku prvih nekoliko ciklusa lečenja, sa najmanjom zabeleženom vrednošću između 21. i 28. dana), a oporavak je bio brz, obično u roku od 1-2 nedelje. Nije bilo dokaza o kumulativnoj mijelosupresiji. Prisustvo trombocitopenije može da poveća rizik za krvarenje, a
prisustvo neutropenije i leukopenije može da poveća rizik za razvoj infekcije.
Pol
U jednoj populacionoj farmakokinetičkoj analizi iskustava iz kliničkih ispitivanja, na raspolaganju su bili podaci o nadiru neutrofila za 101 ispitanika ženskog pola i 169 ispitanika muškog pola, a podaci o nadiru trombocita za 110 ispitanika ženskog pola i 174 ispitanika muškog pola. Kod žena, u odnosu na muškarce, u prvom ciklusu terapije, uočena je veća stopa neutropenije stepena 4 (ABN < 0,5 x 109/L) – 12% u odnosu na 5%, kao i trombocitopenije (< 20 x 109/L) – 9% u odnosu na 3%. Prema podacima od 400 ispitanika sa rekurentnim gliomom, neutropenija stepena 4 uočena je kod 8% ispitanika ženskog pola u odnosu na 4% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 8% žena u odnosu na 3% ispitanika muškog pola, u prvom ciklusu terapije. U jednoj studiji na 288 ispitanika sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom, neutropenija stepena 4 zabeležena je kod 3% ispitanika ženskog pola u odnosu na 0% ispitanika muškog pola, a trombocitopenija stepena 4 kod 1% žena u odnosu na 0% muškaraca, u prvom ciklusu terapije.
Pedijatrijska populacija
Oralno primenjen temozolomid je ispitivan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena, a lek je primenjivan svakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Iako su podaci ograničeni, očekuje se da je podnošljivost leka kod dece ista kao i kod odraslih pacijenata. Bezbednost primene temozolomida kod dece uzrasta do 3 godine nije ustanovljena.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Kod pacijenata su klinički procenjivane doze od 500, 750, 1000 i 1250 mg/m2 (ukupna doza po ciklusu tokom 5 dana). Toksičnost koja je ograničavala dozu je bila hematološke prirode i bila je prijavljivana kod svake doze, ali je očekivano da će biti jače izražena pri većim dozama. Kod jednog pacijenta koji je uzeo preveliku dozu od 10000 mg (ukupna doza jednog ciklusa tokom 5 dana) prijavljene su sledeće neželjene reakcije: pancitopenija, pireksija, insuficijencija većeg broja organa i smrt. Kod pacijenata koji su uzimali preporučenu dozu duže od 5 dana lečenja (do 64 dana) prijavljeni neželjeni događaji uključivali su supresiju koštane srži, sa infekcijom ili bez nje, koja je u nekim slučajevima bila teška i produžena i rezultirala smrtnim ishodom. U slučaju predoziranja, potrebno je izvršiti hematološku procenu. Po potrebi uvode se suportivne mere.
Farmakološki podaci - Temozolomid 180mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, ostali alkilirajući antineoplastici
ATC šifra: L01AX03
Mehanizam dejstva
Temozolomid je triazen, koji pri fiziološkom pH, podleže brzoj hemijskoj konverziji u aktivno jedinjenje monometil-triazenoimidazol-karboksamid (engl. monomethyl triazenoimidazole carboxamide, MTIC).
Smatra se da je za citotoksičnost MTIC primarno odgovorna alkilacija guanina na položaju O6, uz dodatnu alkilaciju na položaju N7. Smatra se da citotoksične lezije koje se naknadno razvijaju nastaju usled poremećaja mehanizma reparacije metil grupe.
Klinička efikasnost i bezbednost
Novodijagnostikovani multiformni glioblastom
Randomizovano je ukupno 573 pacijenata u dve grupe, jednu koja je primila temozolomid i RT (n=287) i drugu koja je primala samo RT (n=286). Pacijenti u grupi koji su primali temozolomid i RT istovremeno su primali temozolomid (75 mg/m2) jednom dnevno, od prvog do poslednjeg dana radioterapije, tokom 42 dana (najviše 49 dana). Nakon toga, sledila je monoterapija temozolomidom (150-200 mg/m2) od prvog do petog dana svakog ciklusa od 28 dana u najviše 6 ciklusa, počevši od 4. nedelje nakon završetka RT. Pacijenti u kontrolnoj grupi primali su samo RT. Profilaksa protiv pneumonije uzrokovane Pneumocystis jirovecii (PCP) bila je potrebna tokom radioterapije i kombinovanog lečenja temozolomidom.
Temozolomid je primenjivan kao “salvage“ terapija (terapija za brzo ublažavanje simptoma) tokom faze praćenja kod 161 od 282 (57%) pacijenata u grupi u kojoj je primenljivana samo RT i kod 62 od 277 (22%) pacijenata u grupi u kojoj su primenjivani i temozolomid i radioterapija.
Hazard ratio, HR za ukupno preživljavanje iznosio je 1,59 (95% CI za HR = 1,33-1,91), uz log-rank od p<0,0001 u korist grupe koja je primala temozolomid. Procenjena verovatnoća preživljavanja od 2 godine ili duže (26% u odnosu na 10%) bila je veća u grupi koja je primala RT i temozolomid. Istovremena primena temozolomida sa RT, pa nakon toga monoterapija temozolomidom, u lečenju pacijenata sa novodijagnostikovanim multiformnim glioblastomom pokazala je statistički značajno poboljšanje ukupnog preživljavanja (engl. overall survival, OS) u poređenju sa primenom samo radioterapije (slika 1).
RT- radioterapija TMZ -temozolomid
Verovatnoća
ITT (engl. intent-to-treat) populacija (populacija kojoj je namenjeno lečenje): ukupno preživljavanje
Vreme od randomizacije (meseci)
Slika 1. Kaplan-Meier-ova kriva ukupnog preživljavanja (ITT populacija)
Rezultati ispitivanja nisu bili ujednačeni u podgupi pacijenata sa lošim funkcionalnim statusom (SZO PS=2, n=70), gde su ukupno preživljavanje i vreme do progresije bolesti bili slični u obe grupe. Međutim, čini se da u ovoj grupi pacijenata nije bilo neprihvatljivih rizika.
Rekurentni ili progresivni maligni gliom
Podaci o kliničkoj efikasnosti ovog leka kod pacijenata sa progresivnim ili rekurentnim multiformnim glioblastomom (status po Karnofskom [engl. Karnofsky performance status, KPS] ≥70 bodova) nakon operacije i radioterapije, zasnivaju se na dva klinička ispitivanja sa oralno primenjenim temozolomidom. Prvo, nekomparativno ispitivanje sprovedeno je kod 138 pacijenata (29% je prethodno primalo hemioterapiju), a drugo je bilo randomizovano ispitivanje sa aktivnom kontrolom, temozolomida u odnosu na prokarbazin, a sprovedeno je kod ukupno 225 pacijenata (67% je prethodno primalo hemioterapiju koja se bazirala na nitrozoureji). U oba ispitivanja, primarni parametar praćenja ishoda terapije bilo je preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) definisano prema nalazu magnetne rezonance (MRI) ili neurološkom pogoršanju. U nekomparativnom ispitivanju, PFS nakon 6 meseci iznosio je 19%, medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 2,1 mesec, a medijana ukupnog preživljavanja 5,4 meseca.
Objektivna stopa odgovora na terapiju (engl. objective response rate, ORR) na osnovu MR nalaza iznosila je 8%.
U randomizovanom ispitivanju sa aktivnom kontrolom, PFS nakon 6 meseci bio je značajno veći u grupi koja je primala temozolomid nego u grupi koja je primala prokarbazin (21% u odnosu na 8%; chi-square p=0,008), uz medijanu PFS od 2,89 meseci, odnosno 1,88 meseci (log rank p=0,0063). Medijana preživljavanja iznosila je 7,34 meseca za grupu koja je primala temozolomid i 5,66 meseci za grupu koja je primala prokarbazin (log rank p=0,33). Nakon 6 meseci, udeo pacijenata koji su preživeli bio je značajno veći u grupi koja je primala temozolomid (60%) nego u grupi pacijenata koji su primali prokarbazin (44%) (chi-square p=0,019). Kod pacijenata koji su prethodno primali hemioterapiju, korist od primene leka pokazana je kod pacijenata koji su imali KPS ≥ 80.
Podaci o vremenu do pogoršanja neurološkog statusa bili su bolji kod pacijenata koji su primali temozolomid nego kod onih koji su uzimali prokarbazin, isto kao i vreme do pogoršanja statusa po Karnofskom (smanjenje KPS na <70 bodova ili smanjenje za najmanje 30 bodova). Medijana vremena do progresije bolesti prema ovim parametrima praćenja ishoda bila je u rasponu od 0,7 do 2,1 meseca duže u grupi koja je primala temozolomid nego u grupi koja je primala prokarbazin (log rank p = <0,01 do 0,03).
Rekurentni anaplastični astrocitom
U multicentričnom, prospektivnom kliničkom ispitivanju faze II u kojem se procenjivala bezbednost i efikasnost oralno primenjenog temozolomida u lečenju pacijenata sa prvim relapsom anaplastičkog astrocitoma, preživljavanje bez progresije bolesti, nakon 6 meseci iznosilo je 46%. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti, iznosila je 5,4 meseca. Medijana ukupnog preživljavanja iznosila je 14,6 meseci.
Stopa odgovora na lečenje iznosila je, prema proceni glavnog procenitelja, 35% (13 sa potpunim odgovorom [engl. complete response, CR] i 43 sa delimičnim odgovorom [engl. partial response, PR]) populacije kojoj je bilo namenjeno lečenje (engl. intent-to-treat, ITT), n = 162. Kod 43 pacijenta prijavljena je bolest koja je bila stabilna. Šestomesečno preživljavanje bez znakova bolesti za ITT populaciju iznosilo je 44%, uz medijanu preživljavanja bez znakova bolesti od 4,6 meseci, što je slično rezultatima za preživljavanje bez progresije bolesti. U populaciji koja je zadovoljavala histološke kriterijume, ispitivanje efikasnosti leka dalo je slične rezultate. Postizanje radiološki objektivnog odgovora ili održavanje statusa bez progresije bolesti, pokazalo je jaku povezanost sa održavanjem ili poboljšanjem kvaliteta života.
Pedijatrijska populacija
Temozolomid primenjen oralno ispitivan je kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 3 do 18 godina) sa rekurentnim gliomom moždanog stabla ili sa rekurentnim astrocitomom visokog stepena maligniteta, prema režimu doziranja svakog dana tokom 5 dana na svakih 28 dana. Podnošljivost temozolomida kod dece je slična kao i kod odraslih pacijenata.
Temozolomid se spontano hidrolizuje pri fiziološkom pH prvenstveno u aktivno jedinjenje, 3-metil-(triazen-
1-il) imidazol- 4-karboksamid (MTIC). MTIC se spontano hidrolizuje u 5-amino-imidazol-4-karboksamid (AIC), poznati intermedijer u biosintezi purina i nukleinskih kiselina, kao i u metilhidrazin za koji se smatra da je aktivno alkilirajuće sredstvo. Smatra se da citotoksičnost MTIC-a prvenstveno posledica alkilovanja DNK, uglavnom na položajima O6 i N7 guanina.
U odnosu na PIK temozolomida, izloženost MTIC-u i AIC-u iznose ~2,4%, odnosno 23%. In vivo, t1/2 za MTIC i temozolomida bilo je slično, 1,8 sati.
Resorpcija
Nakon oralne primene kod odraslih pacijenata, temozolomid se brzo resorbuje i postiže najveću koncentraciju već 20 minuta nakon primene (srednje vreme između 0,5 i 1,5 sati). Nakon oralne primene temozolomida označenog radioizotopom 14C, srednja vrednost eliminacije radioizotopa 14C putem fecesa tokom 7 dana od primene doze iznosila je 0,8%, što ukazuje na potpunu resorpciju.
Distribucija
Temozolomid se slabo vezuje za proteine plazme (10% do 20%), pa se stoga ne očekuje da uđe u interakcije sa agensima koji imaju veliki afinitet vezivanja za proteine.
Ispitivanja kod ljudi primenom PET i pretklinički podaci ukazuju na to da temozolomid brzo prelazi hemato-encefalnu barijeru i da je prisutan u cerebrospinalnoj tečnosti (engl. cerebrospinal fluid, CSF). CSF penetracija bila je potvrđena kod jednog pacijenta; izloženost u CSF računata na bazi PIK temozolomida, iznosila je približno 30% vrednosti koncentracije u plazmi, što je u skladu sa podacima dobijenim u istraživanjima na životinjama.
Eliminacija
Poluvreme eliminacije (t1/2) u plazmi iznosi oko 1,8 sati. Glavni put eliminacije radioizotopa 14C je putem bubrega. Nakon oralne primene, približno 5% do 10% doze može se pronaći u urinu u nepromenjenom obliku tokom 24 sata, dok se ostatak izlučuje u obliku temozolomidske kiseline, 5-aminoimidazol-4-karboksamida (AIC) ili neidentifikovanih polarnih metabolita.
Koncentracije u plazmi povećavaju se zavisno od doze. Klirens plazme, volumen distribucije i poluvreme eliminacije ne zavise od doze.
Posebne populacije
Analiza populacione farmakokinetike temozolomida otkrila je da klirens temozolomida iz plazme ne zavisi od uzrasta, bubrežne funkcije ili pušenja duvana. U jednom posebnom farmakokinetičkom ispitivanju, farmakokinetički profil leka kod pacijenata sa blagim do umerenim poremećajem funkcije jetre bio je sličan onom kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.
Pedijatrijski pacijenti imali su veću PIK nego odrasli pacijenti; međutim, maksimalna podnošljiva doza (engl.
maximum tolerated dose, MTD) iznosila je 1000 mg/m2 po ciklusu, i kod dece i kod odraslih pacijenata.
Farmaceutski podaci - Temozolomid 180mg
Temozolomid Devatis, 5 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule:
Sastav kape:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172); Indigotine FD&C Blue 2 (E 132).
Sastav tela:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 20 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule:
Sastav kape:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Gvožđe(III)-oksid, žuti (E 172).
Sastav tela:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 100 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule:
Sastav kape:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).
Sastav tela:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 140 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule:
Sastav kape:
Želatin;
Indigotine FD&C Blue 2 (E 132).
Sastav tela:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 180 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule:
Sastav kape:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171); Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172).
Sastav tela:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 250 mg, kapsule, tvrde:
Sadržaj kapsule:
Laktoza;
Silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni; Natrijum-skrobglikolat (tip A); Vinska kiselina;
Stearinska kiselina.
Omotač kapsule, kapa/telo:
Želatin;
Titan-dioksid (E 171).
Sastav mastila za štampu:
Šelak;
Propilenglikol;
Gvožđe(III)-oksid, crni (E 172).
Temozolomid Devatis, 5 mg, kapsule, tvrde: 3 godine. Temozolomid Devatis, 20 mg, kapsule, tvrde: 3 godine. Temozolomid Devatis, 100 mg, kapsule, tvrde: 4 godine. Temozolomid Devatis, 140 mg, kapsule, tvrde: 4 godine. Temozolomid Devatis, 180 mg, kapsule, tvrde: 4 godine. Temozolomid Devatis, 250 mg, kapsule, tvrde: 4 godine.
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. Čuvati u dobro zatvorenoj bočici.
Unutrašnje pakovanje leka je bočica od tamnog stakla hidrolitičke otpornosti tip III sa sigurnosnim ''child-resistant'' zatvaračem od polipropilena koja sadrži 5 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija, koja sadrži jednu bočicu sa 5 kapsula, tvrdih.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Ne otvarati kapsulu. Ako se kapsula ošteti, izbegavati kontakt kože i sluzokože sa praškastim sadržajem kapsule. Ako sadržaj kapsule dođe u kontakt sa kožom ili sluzokožom, te delove treba odmah dobro isprati sapunom i vodom.
Pacijente treba savetovati da čuvaju kapsule van vidokruga i domašaja dece, najbolje u zaključanom ormariću. Slučajno gutanje kapsula može da ima smrtni ishod po dete.
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.