Kolistimetat-natrijum je indikovan kod odraslih i dece, uključujući i novorođenčad, za terapiju teških infekcija uzrokovanih određenim aerobnim Gram-negativnim bakterijama, kod pacijenata sa ograničenim mogućnostima lečenja (videti odeljke 4.2, 4.4, 4.8 i 5.1).

Treba razmotriti zvanične preporuke o odgovarajućoj upotrebi antibakterijskih lekova.

Prilikom određivanja doze koja će se primenjivati i trajanja lečenja potrebno je uzeti u obzir težinu infekcije kao i klinički odgovor pacijenta. Potrebno je pridržavati se terapijskih smernica.

Doza se izražava u internacionalnim jedinicama (i.j.) kolistimetat-natrijuma (CMS). Na kraju ovog odeljka nalazi se i tabela za konverziju doze kolistimetat-natrijuma izražene u i.j. u mg CMS, kao i u mg aktivnosti kolistinske baze (engl. colistine base activity, CBA).

Doziranje

Sledeće preporuke za doziranje temelje se na ograničenim populacionim farmakokinetičkim podacima, koji su prikupljeni kod kritično obolelih pacijenata (videti odeljak 4.4):

Odrasli i adolescenti

Doza održavanja iznosi 9 miliona i.j./dan podeljena u 2-3 pojedinačne doze.

Kod kritično obolelih pacijenata, potrebno je primeniti udarnu dozu od 9 miliona i.j. Nije ustanovljen najprikladniji vremenski interval do prve doze održavanja.

Modeliranje pokazuje da bi u nekim slučajevima pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega mogle biti potrebne udarna doza i doza održavanja i do 12 miliona i.j. Međutim, kliničko iskustvo sa primenom takvih doza je vrlo ograničeno i bezbednost nije ustanovljena.

Udarna doza se primenjuje kako u slučaju pacijenata sa normalnom, tako i onih sa oštećenjem funkcije bubrega, uključujući i pacijente koji primaju supstitucionu terapiju bubrežne insuficijencije.

Oštećenje funkcije bubrega

Kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, neophodno je prilagoditi dozu, ali su dostupni farmakokinetički podaci o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega vrlo ograničeni.

Sledeće prilagođene doze su preporučene kao smernica.

Preporučuje se smanjenje doze kod pacijenata sa klirensom kreatinina < 50 mL/min: Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

M i.j.= milion i.j.

Hemodijaliza i kontinuirana hemo(dija)filtracija

Izgleda da kolistin (aktivna supstanca kolistimetat-natrijuma) može da se dijalizira standardnom hemodijalizom i kontinuiranom veno-venskom hemo(dija)filtracijom (engl. continuous venovenous haemo(dia)filtration, CVVHF, CVVHDF). Dostupni su vrlo ograničeni podaci iz populacionih farmakokinetičkih ispitivanja prikupljeni kod veoma malog broja pacijenata na terapiji metodama zamene funkcije bubrega. Zbog toga se ne mogu dati definitivne preporuke za doziranje. Mogu se razmotriti sledeći režimi doziranja.

Hemodijaliza

Dani bez hemodijalize: 2,25 miliona i.j./dan (2,2-2,3 miliona i.j./dan).

Dani hemodijalize: 3 miliona i.j./dan onim danima kada se sprovodi hemodijaliza, pri čemu se ta doza primenjuje nakon hemodijalize.

Preporučuje se doziranje dva puta dnevno.

CVVHF/CVVHDF

Kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Preporučuje se doziranje tri puta dnevno.

Oštećenje funkcije jetre

Nema podataka o primeni leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Savetuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod ovih pacijenata.

Starije osobe

Smatra se da nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega.

Pedijatrijska populacija

Podaci koji podržavaju režim doziranja kod pedijatrijskih pacijenata, veoma su ograničeni. Prilikom odabira doze potrebno je uzeti u obzir zrelost bubrega. Doza se mora bazirati na telesnoj masi bez masnog tkiva.

Deca telesne mase ≤ 40kg

Doza od 75000-150000 i.j./kg/dan, podeljena na 3 pojedinačne doze.

Kod dece telesne mase veće od 40 kg, potrebno je uzeti u obzir preporuke za doziranje kod odraslih. Kod dece sa cističnom fibrozom zabeležena je primena doza većih od 150000 i.j./kg/dan.

Nema podataka o primeni ili visini udarne doze kod kritično obolele dece.

Nisu utvrđene preporuke za doziranje leka kod dece sa oštećenjem funkcije bubrega.

Intratekalna i intraventrikularna primena

Na osnovu ograničenih podataka, kod odraslih pacijenata se preporučuju sledeće doze:

Intraventrikularni put 125000 i.j./dan

Intratekalno primenjene doze ne smeju biti veće od onih preporučenih za intraventrikularnu primenu (ne veće od 125000 i.j./dan).

Ne mogu se dati posebne preporuke za doziranje kod intratekalne i intraventrikularne primene kod dece.

Način primene

Kolistimetat-natrijum se primenjuje intravenski u obliku spore infuzije u trajanju od 30 do 60 minuta. Pacijenti sa ugrađenim venskim implantabilnim sistemom (engl. totally implantable venous access device, TIVAD), mogu podneti bolus injekciju do 2 miliona i.j. u 10 mL, koja se primenjuje minimalno 5 minuta (videti odeljak 6.6).

Kolistimetat-natrijum podleže hidrolizi u vodenom rastvoru na aktivnu supstancu kolistin. Prilikom pripreme doze, naročito kada je potrebno kombinovati veći broj bočica, rekonstitucija potrebne doze mora se sprovesti strogom primenom aseptične tehnike (videti odeljak 6.6).

Tabela za konverziju doze

U Evropskoj uniji se doza kolistimetat-natrijuma (CMS) mora propisivati i primenjivati isključivo izražena u internacionalnim jedinicama (i.j.). Na pakovanju leka navodi se broj i.j. po bočici.

Zbog različitih načina izražavanja jačine doze, dešavale su se zabune i medicinske greške. U SAD-u i drugim delovima sveta, doza se izražava u miligramima aktivnosti kolistinske baze (mg CBA).

Sledeća tabela za konverziju služi samo informativno, te se navedene vrednosti moraju posmatrati isključivo kao nominalne i približne.

Tabela konverzije kolistimetat-natrijuma

* Nominalna jačina aktivne supstance leka = 12500 i.j./mg

Preosetljivost na aktivnu supstancu, kolistin ili polimiksin B.

Kad god je to moguće, trebalo bi razmotriti intravensku primenu kolistimetat-natrijuma istovremeno sa drugim antibakterijskim lekom, uzimajući u obzir osetljivost patogena na terapiju. S obzirom na to da je primećen razvoj rezistencije na intravenski primenjeni kolistin, naročito kada se primenjuje u monoterapiji, istovremenu primenu s drugim antibakterijskim lekom potrebno je razmotriti da bi se sprečio razvoj rezistencije.

Klinički podaci o delotvornosti i bezbednosti intravenske primene kolistimetat-natrijuma su ograničeni. Preporučene doze za sve populacione podgrupe takođe se temelje na ograničenim podacima (kliničkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim podacima). Naročito su ograničeni podaci koji se odnose na bezbednost primene visokih doza (većih od 6 miliona i.j./dan) i primene udarnih doza, ali i podaci u vezi sa posebnim grupama (pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega i pedijatrijskom populacijom). Kolistimetat-natrijum bi trebalo primenjivati samo kada drugi, češće propisivani antibiotici nisu delotvorni ili podesni za primenu.

Funkciju bubrega je potrebno pratiti kod svih pacijenata na početku lečenja i redovno za vreme njegovog trajanja. Dozu kolistimetat-natrijuma potrebno je prilagođavati u skladu sa klirensom kreatinina (videti

odeljak 4.2). Kod pacijenata sa hipovolemijom ili pacijenata koji primaju druge potencijalno nefrotoksične lekove postoji povećan rizik od nefrotoksičnosti kolistina (videti odeljke 4.5 i 4.8). U nekim istraživanjima prijavljeno je da je nefrotoksičnost povezana sa kumulativnom dozom i trajanjem lečenja. Koristi od produženog trajanja lečenja trebalo bi da se uravnoteže sa potencijalno povećanim rizikom od toksičnosti bubrega.

Preporučuje se oprez kada se kolistimetat-natrijum primenjuje kod odojčadi mlađe od 1 godine jer u toj uzrasnoj grupi funkcija bubrega još nije potpuno zrela. Osim toga, nije poznat učinak nezrele bubrežne i metaboličke funkcije na pretvaranje kolistimetat-natrijuma u kolistin.

U slučaju alergijske reakcije, lečenje kolistimetat-natrijumom mora da se prekine i moraju se primeniti odgovarajuće mere.

Prijavljeno je da visoke koncentracije kolistimetat-natrijuma u serumu, koje mogu da budu povezane sa predoziranjem ili sa nemogućnošću da se smanji doza kod pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega, dovode do neurotoksičnih dejstava kao što su parestezija lica, mišićna slabost, vrtoglavica, nerazgovetan govor, vazomotorička nestabilnost, smetnje vida, konfuzija, psihoza i apneja. Potrebno je pratiti moguću pojavu perioralne parestezije i parestezije ekstremiteta, što su znakovi predoziranja (videti odeljak 4.9).

Poznato je da kolistimetat-natrijum smanjuje presinaptičko oslobađanje acetil-holina na neuromuskularnim čvorištima i treba ga koristiti sa najvećom pažnjom i samo ako je to nužno potrebno.

Prijavljeno je da dolazi do respiratornog zastoja (aresta) nakon intramuskularne primene kolistimetat- natrijuma. Poremećena funkcija bubrega povećava mogućnost pojave apneje i neuromuskularne blokade nakon primene kolistimetat-natrijuma.

Kod pacijenata sa porfirijom kolistimetat-natrijum bi trebalo primenjivati sa velikim oprezom.

Prilikom primene gotovo svih antibakterijskih lekova prijavljena je pojava kolitisa povezanog sa primenom antibiotika i pseudomembranoznog kolitisa, što znači da se te komplikacije mogu javiti i prilikom primene kolistimetat-natrijuma. Težina tih komplikacija može da se kreće u rasponu od blagih do opasnih po život. Važno je da se ta dijagnoza razmotri u slučaju pacijenata kod kojih se tokom ili nakon primene kolistimetat- natrijuma pojavi dijareja (videti odeljak 4.8). Trebalo bi razmotriti prekid lečenja i primenu specifične terapije za bakteriju Clostridium difficile. Ne smeju se primenjivati lekovi koji inhibiraju peristaltiku.

Intravenozno primenjen, kolistimetat-natrijum ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru u meri koja bi bila klinički značajna. Intratekalna ili intraventrikularna primena kolistimetat-natrijuma u lečenju meningitisa nije sistemski istražena kliničkim ispitivanjima, te je podupiru samo prikazi slučajeva. Podaci koji se odnose na doziranje vrlo su ograničeni. Najčešće primećeno neželjeno dejstvo primene CMS-a bio je aseptični meningitis (videti odeljak 4.8).

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po bočici, tj. suštinski je "bez natrijuma".

Istovremenu primenu intravenskog kolistimetat-natrijuma sa drugim lekovima koji imaju potencijalno nefrotoksično ili neurotoksično dejstvo trebalo bi preduzimati uz veliki oprez.

Potreban je oprez kod istovremene primene sa drugim formulacijama kolistimetat-natrijuma, jer su iskustva malobrojna, a postoji mogućnost aditivne toksičnosti.

Nisu sprovedena istraživanja interakcija in vivo. Mehanizam konverzije kolistimetat-natrijuma u aktivnu supstancu kolistin nije okarakterisan. Mehanizam klirensa kolistina, uključujući i njegov prolaz kroz bubrege, takođe je nepoznat. Ni kolistimetat-natrijum ni kolistin u in vitro istraživanjima na ljudskim

hepatocitima nije indukovao aktivnost nijednog ispitanog enzima P450 (CYP) (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 3A4/5).

Kada se kolistimetat-natrijum primenjuje istovremeno sa drugim lekovima za koje se zna da inhibiraju ili indukuju enzime koji metabolišu lekove, ili sa lekovima koji su poznati supstrati za mehanizme bubrežnih transportera, potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije među tim lekovima.

Zbog učinka koji kolistin ima na otpuštanje acetilholina, nedepolarizirajući mišićni relaksansi se u slučaju pacijenata koji primaju kolistimetat-natrijum moraju primenjivati uz oprez zato što bi njihov učinak mogao da bude produžen (videti odeljak 4.4).

Istovremeno lečenje kolistimetat-natrijumom i makrolidima kao što su azitromicin i klaritromicin ili fluorohinolonima kao što su norfloksacin i ciprofloksacin mora da se sprovodi uz oprez kod pacijenata sa mijastenijom gravis (videti odeljak 4.4).

Istovremenu primenu sa drugim lekovima koji imaju neurotoksični potencijal treba izbegavati. Ovo uključuje aminoglikozidne antibiotike kao što su gentamicin, amikacin, netilmicin i tobramicin. Istovremena primena sa cefalosporinima može da poveća rizik od nefrotoksičnosti.

Nema odgovarajućih podataka o primeni kolistimetat-natrijuma kod trudnica. Studije pojedinačnih doza tokom trudnoće pokazuju da kolistimetat-natrijum prolazi kroz barijeru koju čini placenta, te zbog toga postoji rizik od toksičnosti za plod pri primeni ponovljenih doza. Studije na životinjama nisu dovoljne s obzirom na efekat kolistimetat-natrijuma na reprodukciju i razvoj (videti odeljak 5.3). Prema tome, kolistimetat-natrijum treba primenjivati tokom trudnoće samo ukoliko korist od primene leka prevazilazi potencijalni rizik.

Kolistimetat-natrijum se izlučuje u majčino mleko. Kolistimetat-natrijum treba primenjivati tokom dojenja samo ako je neophodan.

Prijavljeno je da je nakon parenteralnog lečenja kolistimetat-natrijumom došlo do pojave neurotoksičnosti koju su karakterisale vrtoglavica, zbunjenost ili smetnje sa vidom.

Pacijenti moraju da budu upozoreni da ne smeju da upravljaju vozilima ili da rukuju mašinama ako se pojavi bilo koje od takvih dejstava.

Sistemsko lečenje

Verovatnoća pojave neželjenih dejstava može biti u vezi sa uzrastom, funkcijom bubrega i stanjem pacijenta.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom neurološki neželjeni događaji su prijavljeni kod i do 27% pacijenata. Oni su generalno blagi i povlače se već tokom ili ubrzo posle terapije.

Neurotoksičnost može biti povezana sa predoziranjem, neuspehom smanjenja doze kod pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom i istovremenom primenom neuromuskularnih blokatora ili drugih lekova sa sličnim neurološkim efektima. Smanjenje doze može ublažiti simptome. Efekti mogu da uključe apneju, prolazne senzorne smetnje (kao što su parestezija lica i vrtoglavica) i retko vazomotornu nestabilnost, nejasan govor, poremećaje vida, zbunjenost ili psihozu.

Zabeleženi su štetni efekti na funkciju bubrega, obično nakon primene većih doza od preporučenih kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, ili nakon neuspeha smanjenja doze kod pacijenata sa

oštećenjem funkcije bubrega ili tokom istovremene primene drugih nefrotoksičnih lekova. Efekti su obično reverzibilni nakon prekida terapije.

Kod pacijenata sa cističnom fibrozom koji su lečeni preporučenim dozama leka, nefrotoksičnost se retko javlja (manje od 1%). Kod teško bolesnih, hospitalizovanih pacijenata, koji nisu oboleli od cistične fibroze, znaci nefrotoksičnosti su prijavljeni kod oko 20% pacijenata.

Poznato je da se pojavljuju i reakcije preosetljivosti kao što su osip na koži i reakcija na lek (groznica). U slučaju pojave ovih reakcija, treba prestati sa terapijom kolistimetat-natrijumom.

Može se javiti lokalna iritacija na mestu primene injekcije. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Predoziranje može da izazove neuro-mišićnu blokadu koja može da dovede do mišićne slabosti, apneje i mogućeg respiratornog aresta. Predoziranje takođe može izazvati bubrežnu insuficijenciju ili akutnu bubrežnu insuficijenciju sa smanjenim izlučivanjem urina i povećanjem koncentracije azota i kreatinina u serumu. Predoziranje može izazvati vrtoglavicu, nerazgovetan govor, vazomornu nestabilnost, poremećaje vida, konfuziju i psihozu.

Antidot nije dostupan.

Mere prilikom predoziranja podrazumevaju suportivnu terapiju i mere namenjene povećanju klirensa kolistimetat-natrijuma, kao što su podsticanje diureze osmotskim diureticima kakav je manitol, peritonealna dijaliza ili produžena hemodijaliza ali efekat ovih mera nije u potpunosti poznat.