Pifeltro® 100mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Pifeltro 100mg
Lek Pifeltro je u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima indikovan za lečenje odraslih osoba i adolescenata uzrasta od 12 godina i starijih i telesne mase od najmanje 35 kg sa infekcijom virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) bez prethodnih ili trenutnih dokaza rezistencije na lekove iz grupe nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NNRTI) (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Terapiju treba da započne lekar sa iskustvom u lečenju HIV infekcije. Doziranje
Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima oralno jednom dnevno, sa hranom ili bez nje.
Prilagođavanje doze
Ako se lek Pifeltro primenjuje istovremeno sa rifabutinom, treba uzimati jednu tabletu leka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali se očekuje smanjenje koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A
(npr. dabrafenib, lesinurad, bosentan, tioridazin, nafcilin, modafinil, etiltelotristat) ne može izbeći, potrebno je uzimati jednu tabletu leka Pifeltro od 100 mg dva puta dnevno (u razmaku od približno 12 sati).
Propuštena doza
Ako je pacijent propustio dozu leka Pifeltro, a od propuštene doze je prošlo manje od 12 sati, treba je uzeti što je pre moguće i zatim nastaviti sa primenom prema uobičajenom rasporedu. Ako je od propuštene doze prošlo više od 12 sati, pacijent ne sme uzeti propuštenu dozu, nego treba uzeti sledeću predviđenu dozu prema uobičajenom rasporedu. Pacijent ne sme uzeti 2 doze odjednom.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa krajnjim stadijumom bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu doravirina kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stepen A) ili umerenim (Child-Pugh stepen B) oštećenjem funkcije jetre. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C). Nije poznato hoće li se izloženost doravirinu povećati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre. Zbog toga se preporučuje oprez kada se doravirin primenjuje kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Pifeltro kod dece mlađe od 12 godina ili telesne mase manje od 35 kg nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Pifeltro se mora uzimati oralno, jednom dnevno, sa hranom ili bez nje, a tableta se mora progutati cela (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Istovremena primena sa lekovima koji su snažni induktori enzima citohroma P450 CYP3A je kontraindikovna jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost leka Pifeltro (videti odeljke 4.4 i 4.5). Ovi lekovi uključuju, između ostalih:
-
karbamazepin, okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin
-
rifampicin, rifapentin
-
kantarion (Hypericum perforatum)
-
mitotan
-
enzalutamid
-
lumakaftor
Supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI i primena doravirina
Doravirin nije ispitivan kod pacijenata sa izostankom virološkog odgovora tokom prethodnih lečenja bilo kojom drugom antiretrovirusnom terapijom. Mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI utvrđene tokom skrininga bile su deo kriterijuma za isključenje u ispitivanjima faze IIb/III. Nije utvrđena granična vrednost
za smanjenje osetljivosti, uzrokovano različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, koje bi bile povezane sa smanjenjem kliničke efikasnosti (videti odeljak 5.1). Nema dovoljno kliničkih dokaza koji bi podržali primenu doravirina kod pacijenata inficiranih HIV-1, a kod kojih je dokazana rezistencija na NNRTI.
Primena sa induktorima CYP3A
Potreban je oprez pri propisivanju doravirina zajedno sa lekovima koji mogu smanjiti izloženost doravirinu (videti odeljke 4.3 i 4.5).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod pacijenata lečenih kombinovanom antiretrovirusnom terapijom prijavljen je sindrom imunske reaktivacije. Tokom početne faze kombinovane antiretrovirusne terapije, kod pacijenata čiji imunski sistem odgovori na terapiju može se razviti inflamatorni odgovor na indolentne ili rezidualne oportunističke infekcije (kao što su infekcija izazvana Mycobacterium avium, citomegalovirus, pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii [PCP] ili tuberkuloza), što može zahtevati dalju procenu i lečenje.
U stanjima imunske reaktivacije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao što su Gravesova bolest, autoimuni hepatitis, polimiozitis i Guillain-Barré-ov sindrom); međutim, vreme do pojave je različito i ovi poremećaji se mogu javiti više meseci nakon uvođenja terapije.
Laktoza
Ovaj lek sadrži laktozu monohidrat. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smeju koristiti ovaj lek.
Efekti drugih lekova na doravirin
Budući da se doravirin primarno metaboliše putem CYP3A, očekuje se da će lekovi koji indukuju ili inhibiraju CYP3A uticati na klirens doravirina (videti odeljak 5.2). Doravirin se ne sme primenjivati istovremeno sa lekovima koji su snažni induktori enzima CYP3A jer se očekuju značajna smanjenja koncentracija doravirina u plazmi, koja mogu smanjiti efikasnost doravirina (videti odeljke 4.3 i 5.2).
Istovremena primena sa umerenim induktorom CYP3A rifabutinom smanjila je koncentracije doravirina (videti Tabelu 1). Kada se doravirin istovremeno primenjuje sa rifabutinom, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena doravirina sa drugim umerenim induktorima CYP3A nije ispitivana, ali očekuju se smanjene koncentracije doravirina. Ako se istovremena primena sa drugim umerenim induktorima CYP3A (npr., dabrafenibom, lesinuradom, bosentanom, tioridazinom, nafcilinom, modafinilom, etiltelotristatom) ne može izbeći, potrebno je povećati dozu doravirina na 100 mg dva puta dnevno (doze je potrebno uzeti u razmaku od približno 12 sati) (videti odeljak 4.2).
Istovremena primena doravirina i lekova koji su inhibitori CYP3A može povećati koncentracije doravirina u plazmi. Međutim, nije potrebno prilagođavati dozu kada se doravirin primenjuje istovremeno sa inhibitorima CYP3A.
Efekat doravirina na druge lekove
Nije verovatno da će doravirin u dozi od 100 mg jednom dnevno klinički značajno uticati na koncentracije lekova u plazmi čija resorpcija i/ili eliminacija zavise od transportnih proteina ili koji se metabolišu putem CYP enzima.
Međutim, istovremena primena doravirina i CYP3A osetljivog supstrata midazolama smanjila je izloženost midazolamu za 18%, što ukazuje na to da bi doravirin mogao biti slab induktor CYP3A. Zbog toga je potreban oprez kada se doravirin primenjuje istovremeno sa lekovima koji su CYP3A osetljivi supstrati i koji uz to imaju i malu terapijsku širinu (npr. takrolimus i sirolimus).
Tabela interakcija
U Tabeli 1 navode se utvrđene i druge potencijalne interakcije između doravirina i drugih lekova, ali ona ne uključuje sve moguće interakcije (povećanje je označeno kao ↑, smanjenje kao ↓, a stanje bez promene kao
↔).
Tabela 1: Interakcije doravirina sa drugim lekovima
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Lekovi koji smanjuju količinu želudačne kiseline | ||
| antacid (aluminijum i magnezijum hidroksid u obliku oralne suspenzije)(20 mL SD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 1,01 (0,92; 1,11)Cmax 0,86 (0,74; 1,01)C24 1,03 (0,94; 1,12) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| pantoprazol (40 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↓ doravirinPIK 0,83 (0,76; 0,91)Cmax 0,88 (0,76; 1,01)C24 0,84 (0,77; 0,92) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| omeprazol | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima | ||
| lizinopril | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ lizinopril | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antiandrogeni | ||
| enzalutamid | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antibiotici | ||
| nafcilin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Antikonvulzivi | ||
| karbamazepin okskarbazepin fenobarbital fenitoin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Antidijabetici | ||
| metformin (1000 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ metforminPIK 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,94 (0,86; 1,03) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| kanagliflozin liraglutid sitagliptin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ kanagliflozin↔ liraglutid↔ sitagliptin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Antidijaroici | ||
| etiltelotristat | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Lekovi za lečenje gihta i urikozurici | ||
| lesinurad | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Antimikobakterijski lekovi | ||
| pojedinačna doza rifampicina (600 mg SD,doravirin 100 mg SD)višestruke doze rifampicina (600 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,91 (0,78; 1,06)Cmax 1,40 (1,21; 1,63)C24 0,90 (0,80; 1,01)↓ doravirinPIK 0,12 (0,10; 0,15)Cmax 0,43 (0,35; 0,52)C24 0,03 (0,02; 0,04)(indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| rifapentin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| rifabutin (300 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↓ doravirinPIK 0,50 (0,45; 0,55)Cmax 0,99 (0,85; 1,15)C24 0,32 (0,28; 0,35)(indukcija CYP3A) | Ako se doravirin primenjuje istovremeno sa rifabutinom, dozu doravirina treba povećati na 100 mg dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Antineoplastici | ||
| mitotan | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Antipsihotici | ||
| tioridazin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Azolni antimikotici | ||
| ketokonazol (400 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↑ doravirinPIK 3,06 (2,85; 3,29)Cmax 1,25 (1,05; 1,49)C24 2,75 (2,54; 2,98)(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| flukonazol itrakonazol posakonazol vorikonazol | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A4) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Blokatori kalcijumovih kanala | ||
| diltiazem verapamil | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Terapija za cističnu fibrozu | ||
| lumakaftor | Interakcija nije ispitivana. Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antagonisti endotelinskih receptora | ||
| bosentan | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Antivirotici za lečenje hepatitisa C | ||
| elbasvir + grazoprevir (elbasvir 50 mg QD + grazoprevir 200 mg QD, doravirin 100 mg QD) | ↑ doravirinPIK 1,56 (1,45; 1,68)Cmax 1,41 (1,25; 1,58)C24 1,61 (1,45; 1,79)(inhibicija CYP3A)↔ elbasvirPIK 0,96 (0,90; 1,02)Cmax 0,96 (0,91; 1,01)C24 0,96 (0,89; 1,04)↔ grazoprevirPIK 1,07 (0,94; 1,23)Cmax 1,22 (1,01; 1,47)C24 0,90 (0,83; 0,96) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ledipasvir + sofosbuvir (ledipasvir 90 mg SD + sofosbuvir 400 mg SD, doravirin 100 mg SD) | ↑ doravirinPIK 1,15 (1,07; 1,24)Cmax 1,11 (0,97; 1,27)C24 1,24 (1,13; 1,36)↔ ledipasvirPIK 0,92 (0,80; 1,06)Cmax 0,91 (0,80; 1,02)↔ sofosbuvirPIK 1,04 (0,91; 1,18)Cmax 0,89 (0,79; 1,00)↔ GS-331007PIK 1,03 (0,98; 1,09)Cmax 1,03 (0,97; 1,09) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| sofosbuvir/velpatasvir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| sofosbuvir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| daklatasvir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ombitasvir/ paritaprevir/ritonavir i dasabuvir +/- ritonavir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin(inhibicija CYP3A zbog ritonavira) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| dasabuvir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| glekaprevir, pibrentasvir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ribavirin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Biljni preparati | ||
| kantarion(Hypericum perforatum) | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Istovremena primena je kontraindikovana. |
| Antivirotici za lečenje HIV infekcije | ||
| Inhibitori fuzije i ulaska u ćeliju | ||
| enfuvirtid | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ enfuviritid | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| maravirok | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ maravirok | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Inhibitori proteaze | ||
| inhibitori proteaze pojačani ritonavirom†(atazanavir, darunavir,fosamprenavir, indinavir,lopinavir, sakvinavir, tipranavir) | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteaze | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| inhibitori proteaze pojačani kobicistatom(darunavir, atazanavir) | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ pojačani inhibitori proteaze | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Inhibitori prenosa lanca integraze | ||
| dolutegravir (50 mg QD,doravirin 200 mg QD) | ↔ doravirinPIK 1,00 (0,89; 1,12)Cmax 1,06 (0,88; 1,28)C24 0,98 (0,88; 1,09)↑ dolutegravirPIK 1,36 (1,15; 1,62)Cmax 1,43 (1,20; 1,71)C24 1,27 (1,06; 1,53)(inhibicija proteina rezistencije karcinoma dojke, BCRP-a (engl.breast cancer resistance protein)) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| raltegravir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ raltegravir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| elvitegravir pojačan ritonavirom† | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ elvitegravir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| elvitegravir pojačan kobicistatom | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A)↔ elvitegravir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NRTI) | ||
| tenofovirdizoproksil (245 mg QD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,95 (0,80; 1,12)Cmax 0,80 (0,64; 1,01)C24 0,94 (0,78; 1,12) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| lamivudin +tenofovirdizoproksil (lamivudin 300 mg SD + tenofovirdizoproksil 245 mg SD,doravirin 100 mg SD) | ↔ doravirinPIK 0,96 (0,87; 1,06)Cmax 0,97 (0,88; 1,07)C24 0,94 (0,83; 1,06)↔ lamivudinPIK 0,94 (0,88; 1,00)Cmax 0,92 (0,81; 1,05)↔ tenofovirPIK 1,11 (0,97; 1,28)Cmax 1,17 (0,96; 1,42) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| abakavir | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ abakavir | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| emtricitabin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ emtricitabin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| tenofoviralafenamid | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↔ tenofoviralafenamid | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Imunosupresivi | ||
| takrolimus sirolimus | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ doravirin↓ takrolimus, sirolimus (indukcija CYP3A) | Potrebno je pratiti koncentracije takrolimusa i sirolimusa u krvi jer će možda biti potrebno prilagoditi doze tih lekova. |
| Inhibitori kinaze | ||
| dabrafenib | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevno (u razmaku odpribližno 12 sati). |
| Opioidni analgetici | ||
| metadonindividualna doza od 20 - 200 mg QD,doravirin 100 mg QD | ↓ doravirinPIK 0,74 (0,61; 0,90)Cmax 0,76 (0,63; 0,91)C24 0,80 (0,63; 1,03)↔ R-metadonPIK 0,95 (0,90; 1,01)Cmax 0,98 (0,93; 1,03)C24 0,95 (0,88; 1,03)↔ S-metadonPIK 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,97 (0,91; 1,04)C24 0,97 (0,86; 1,10) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| buprenorfin nalokson | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ buprenorfin↔ nalokson | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Lekovi prema terapijskim oblastima | Efekti na geometrijsku srednju vrednost intervala koncentracija leka (90% CI)* | Preporuka u vezi istovremene primene sa doravirinom |
| Oralni kontraceptivi | ||
| etinilestradiol0,03 mg/levonorgestrel0,15 mg SD,doravirin 100 mg QD | ↔ etinilestradiol PIK 0,98 (0,94; 1,03)Cmax 0,83 (0,80; 0,87)↑ levonorgestrelPIK 1,21 (1,14; 1,28)Cmax 0,96 (0,88; 1,05) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| norgestimat/etinilestradiol | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ norgestimat/etinilestradiol | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Farmakokinetički pojačivači | ||
| ritonavir(100 mg BID,doravirin 50 mg SD) | ↑ doravirinPIK 3,54 (3,04; 4,11)Cmax 1,31 (1,17; 1,46)C24 2,91 (2,33; 3,62)(inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| kobicistat | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↑ doravirin (inhibicija CYP3A) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Psihostimulansi | ||
| modafinil | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↓ doravirin (indukcija CYP3A) | Potrebno je izbegavati istovremenu primenu. Ako se istovremena primena ne može izbeći, treba uzimati jednu tabletu doravirina dva puta dnevo (u razmaku od približno12 sati). |
| Sedativi/hipnotici | ||
| midazolam (2 mg SD,doravirin 120 mg QD) | ↓ midazolamPIK 0,82 (0,70; 0,97)Cmax 1,02 (0,81; 1,28) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| Statini | ||
| atorvastatin (20 mg SD,doravirin 100 mg QD) | ↔ atorvastatinPIK 0,98 (0,90; 1,06)Cmax 0,67 (0,52; 0,85) | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| rosuvastatin simvastatin | Interakcija nije ispitivana.Očekivano:↔ rosuvastatin↔ simvastatin | Nije potrebno prilagođavati dozu. |
| ↑ = povećanje, ↓ = smanjenje, ↔ = nema promeneCI (engl. Confidence Interval) = interval pouzdanosti; SD = pojedinačna doza; QD = doziranje jednom dnevno; BID = doziranje dva puta dnevno*PIK0-∞ za jednokratnu dozu, PIK0-24 za primenu jednom dnevno†Interakcija je ispitivana samo uz ritonavir. | ||
Trudnoća
Nema dostupnih podataka ili su podaci o primeni doravirina kod trudnica ograničeni.
Registar trudnica koje su tokom trudnoće lečene antiretrovirusnim lekovima
Radi praćenja ishoda trudnoće kod majke i fetusa kod pacijentkinja koje su tokom trudnoće bile izložene antiretrovirusnim lekovima, uspostavljen je Registar trudnica koje su tokom trudnoće lečene antiretrovirusnim lekovima. Pozivaju se lekari da takve pacijentkinje prijave u registar.
Ispitivanja doravirina kod životinja ne ukazuju na direktan ili indirektan štetni efekat na reprodukciju (videti odeljak 5.3).
Kao mera opreza, poželjno je izbegavati primenu doravirina u trudnoći. Dojenje
Nije poznato da li se doravirin izlučuje u majčino mleko. Dostupni farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na životinjama pokazuju da se doravirin izlučuje u mleko (videti odeljak 5.3).
Preporučuje se da žene sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi se izbeglo prenošenje HIV-a. Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju doravirina na plodnost kod ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte doravirina na plodnost pri koncentracijama izloženosti većim od onih koje se postižu kod ljudi kod primene preporučene kliničke doze (videti odeljak 5.3).
Lek Pifeltro ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba obavestiti o tome da su tokom terapije doravirinom prijavljeni zamor, vrtoglavica i somnolencija (videti odeljak 4.8). O tome je potrebno voditi računa kada se ocenjuje sposobnost pacijenta za upravljanje vozilima ili rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U kliničkim ispitivanjima faze 3 sa doravirinom plus 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (engl. nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitors, NRTI), najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su mučnina (4%) i glavobolja (3%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkih ispitivanja faze 3 sa doravirinom plus 2 NRTI-ja (DRIVE FORWARD, DRIVE SHIFT i DRIVE AHEAD) navedene su u nastavku prema klasifikaciji sistema organa i učestalosti. Unutar svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Učestalost se definiše kao veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100) ili retko (≥ 1/10000 do < 1/1000).
Tabela 2: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija povezanih sa doravirinom primenjenim u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim lekovima
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| Infekcije i infestacije | |
| Retko | pustularni osip |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| Povremeno | hipofosfatemija |
| Retko | hipomagnezijemija |
| Psihijatrijski poremećaji | |
| Često | neuobičajeni snovi, nesanica1 |
| Povremeno | noćna mora, depresija2, anksioznost3, razdražljivost,stanje konfuzije, suicidalne misli |
| Retko | agresivnost, halucinacija, poremećaj prilagođavanja,promena raspoloženja, somnambulizam |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Često | glavobolja, vrtoglavica, somnolencija |
| Povremeno | poremećaj pažnje, poremećaj pamćenja, parestezija,hipertonija, loš kvalitet sna |
| Vaskularni poremećaji | |
| Povremeno | hipertenzija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Retko | dispneja, hipertrofija krajnika |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Često | mučnina, dijareja, flatulencija, bol u abdomenu4,povraćanje |
| Povremeno | konstipacija, nelagodnost u abdomenu5, distenzijaabdomena, dispepsija, mekana stolica6, poremećaj gastrointestinalnog motiliteta7 |
| Retko | rektalni tenezmus |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Često | osip8 |
| Povremeno | pruritus |
| Retko | alergijski dermatitis, rozacea |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva | |
| Povremeno | mialgija, artralgija |
| Retko | bol u kostima i mišićima |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Retko | akutna bubrežna insuficijencija, poremećaj bubrega,mokraćni kamen, nefrolitijaza |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Često | zamor |
| Povremeno | astenija, malaksalost |
| Retko | bol u grudnom košu, jeza, bol, žeđ |
| Ispitivanja | |
| Često | povećane vrednosti alanin aminotransferaze9 |
| Povremeno | povećane vrednosti lipaze, povećane vrednosti aspartat aminotransferaze, povećane vrednostiamilaze, smanjene vrednosti hemoglobina |
| Retko | povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi |
| Učestalost | Neželjene reakcije |
| 1nesanica uključuje: nesanicu, početnu nesanicu i poremećaj spavanja2depresija uključuje: depresiju, depresivno raspoloženje, veliki depresivni poremećaj i perzistirajući depresivni poremećaj3anksioznost uključuje: anksioznost i generalizovani anksiozni poremećaj4bol u abdomenu uključuje: bol u abdomenu i bol u gornjem delu abdomena5nelagodnost u abdomenu uključuje: nelagodnost u abdomenu i nelagodnost u epigastrijumu6mekana stolica uključuje: mekanu stolicu i izmenjenu stolicu7poremećaj gastrointestinalnog motiliteta uključuje: poremećaj gastrointestinalnog motiliteta i učestala pražnjenja creva8osip uključuje: osip, makularni osip, eritemski osip, generalizirani osip, makulopapularni osip, papularni osip i urtikariju9povećane vrednosti alanin aminotransferaze uključuju: povećane vrednosti alanin aminotransferaze i hepatocelularno oštećenje | |
Sindrom imunološke reaktivacije
Kod pacijenata zaraženih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u vreme započinjanja lečenja kombinovanom antiretrovirusnom terapijom (engl. Combination antiretroviral therapy, CART) može nastati zapaljenska reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene. Pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takođe je bila prijavljena; međutim, prijavljeno vreme do nastanka je jako varijabilno, pa ovi događaji mogu nastati više meseci nakon početka lečenja (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost doravirina kao jedne od komponenti doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila procenjivana je tokom 48 nedelja u okviru otvorenog ispitivanja (IMPAACT 2014 (Protokol 027)), sprovedenog kod 45 pedijatrijskih ispitanika sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina koji su postigli virološku supresiju ili koji nisu prethodno lečeni. Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata bio je sličan onom kod odraslih.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
vebsajt: www.alims.gov.rs
i-mejl: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Farmakološki podaci - Pifeltro 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni lekovi za sistemsku primenu; nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
ATC šifra: J05AG06
Mehanizam dejstva
Doravirin je piridinonski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze HIV-1 koji inhibira replikaciju HIV-1 nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze HIV-1 (RT). Doravirin ne inhibira humane ćelijske DNK polimeraze alfa i beta ni mitohondrijsku DNK polimerazu gama.
Antivirusna aktivnost u kulturi ćelija
Doravirin je pokazao vrednost EC50 od 12,0 ± 4,4 nanometara protiv laboratorijskih sojeva HIV-1 divljeg tipa kada se ispitivao u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma uz primenu reporterskih ćelija MT4-GFP. Doravirin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv širokog panela primarnih izolata virusa HIV-1 (A, A1, AE, AG, B, BF, C, D, G, H), uz vrednosti EC50 u rasponu od 1,2 nanometara do 10,0 nanometara.
Antivirusna aktivnost u kombinaciji sa drugim antiviroticima za lečenje HIV infekcije
Antivirusna aktivnost doravirina nije bila antagonistička kada se kombinovao sa NNRTI: delavirdinom, efavirenzom, etravirinom, nevirapinom ili rilpivirinom; NRTI: abakavirom, didanozinom, emtricitabinom, lamivudinom, stavudinom, tenofovirdizoproksilom ili zidovudinom; inhibitorima proteaze: darunavirom ili indinavirom; inhibitorom fuzije: enfuvirtidom; antagonistom koreceptora CCR5: maravirokom; ili inhibitorom prenosa lanca integraze: raltegravirom.
Rezistencija
U kulturi ćelija
Sojevi rezistentni na doravirin izdvojeni su u ćelijskoj kulturi, počevši od HIV-1 divljeg tipa različitog porekla i podtipova kao i HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Zapažene supstitucije aminokiselina u reverznoj transkiptazi koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su sledeće: V106A, V106M, V106I, V108I, F227L, F227C, F227I, F227V, H221Y, M230I, L234I, P236L i Y318F. Supstitucije V106A, V106M, V108I,
H221Y, F227C, M230I, P236L i Y318F smanjile su osetljivost na doravirin 3,4-70 puta. Supstitucija Y318F u kombinaciji
sa supstitucijama V106A, V106M, V108I i F227C dovela je do većeg smanjenja osetljivosti na
doravirin nego samo supstitucija Y318F, koja je smanjila osetljivost na doravirin 10 puta. U in vitro studiji nisu izdvojene uobičajene mutacije koje uzrokuju rezistenciju na NNRTI (K103N, Y181C). Mutacija V106A (koja je dovela do promene od približno 19 puta u odnosu na početnu vrednost) javila se kao početna supstitucija kod virusa podtipa B, a mutacija V106A ili M kod virusa podtipa A i C. Nakon toga se uz supstituciju V106 javila i mutacija F227(L/C/V) ili L234I (dvostruke mutacije koje su dovele do promene
> 100 puta u odnosu na početnu vrednost).
U kliničkim ispitivanjima
Prethodno nelečeni odrasli ispitanici
U ispitivanjima faze 3, DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD, uključeni su prethodno nelečeni pacijenti (n=747), a sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su deo kriterijuma za isključenje: L100I, K101E, K101P, K103N, K103S, V106A, V106I, V106M, V108I, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188C, Y188H, Y188L, G190A, G190S, H221Y, L234I, M230I, M230L, P225H, F227C, F227L, F227V.
U podgrupi u kojoj je sprovedena analiza rezistencije (ispitanici kojima je nivo HIV-1 RNK bio veći od 400 kopija/mL u trenutku izostanka virološkog odgovora ili prevremenog povlačenja iz ispitivanja i za koje su postojali podaci o rezistenciji) zapažena je sledeća de novo rezistencija.
Tabela 3. Razvoj rezistencije do 96. nedelje u populaciji sa izostankom virološkog odgovora definisanog planom ispitivanja i populaciji koja se prevremeno povukla iz ispitivanja
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||||||
| DOR + NRTI*(383) | DRV + NRTI*(383) | r | + | DOR/TDF/3TC (364) | EFV/TDF/FTC (364) | |||
| Uspešno sprovedena genotipizacija, n | 15 | 18 | 32 | 33 | ||||
| Genotipska rezistencija na | ||||||||
| DOR ili kontrola (DRV ili EFV) | 2 (DOR) | 0 (DRV) | 8 (DOR) | 14 (EFV) | ||||
| NRTI osnovicasamo M184I/V samo K65R K65R + M184I/V | 2** | 200 | 0 | 000 | 6 | 411 | 5 | 401 |
| *NRTI u grupi koja je primala doravirin (DOR): FTC/TDF (333) ili ABC/3TC (50); NRTI u grupi koja je primala darunavir pojačan ritonavirom (DRV+r): FTC/TDF (335) ili ABC/3TC (48)**Ispitanici su primali FTC/TDFABC=abakavir; FTC=emtricitabin; DRV=darunavir; r=ritonavir | ||||||||
Supstitucije u reverznoj transkriptazi povezane sa rezistencijom na doravirin koje su se pojavile tokom lečenja uključivale su jednu ili više sledećih supstitucija: A98G, V106I, V106A, V106M/T, Y188L, H221Y, P225H, F227C, F227C/R i Y318Y/F.
Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija
Ispitivanje DRIVE-SHIFT uključivalo je pacijente kod kojih je postignuta virološka supresija (N=670) i koji u anamnezi nemaju neuspešno lečenje (videti odeljak „Kliničko iskustvo”). Dokumentovana odsutnost genotipske rezistencije (pre uvođenja prve terapije) na doravirin, lamivudin i tenofovir bila je deo kriterijuma uključivanja za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na inhibitoru proteaze ili inhibitoru integraze. Isključujuće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI bile su one prethodno navedene (DRIVE- FORWARD i DRIVE-AHEAD), uz izuzetak supstitucija u reverznoj transkriptazi K103N, G190A i Y181C (prihvaćene u ispitivanju DRIVE-SHIFT). Dokumentacija o genotipizaciji rezistencije pre lečenja nije bila potrebna za pacijente koji su prešli sa režima zasnovanog na NNRTI.
U kliničkom ispitivanju DRIVE-SHIFT, nijedan ispitanik nije razvio genotipsku niti fenotipsku rezistenciju na DOR, 3TC ili TDF uz terapiju DOR/3TC/TDF tokom početnih 48 nedelja (prelazak bez odlaganja, N=447) ili tokom 24 nedelje (odloženi prelazak, N=209). Jedan je ispitanik razvio mutaciju M184M/I u reverznoj transkriptazi i fenotipsku rezistenciju na 3TC i FTC tokom terapije početnim režimom. Ni kod jednog od 24 ispitanika (11 u grupi sa prelaskom bez odlaganja, 13 u grupi sa odloženim prelaskom) sa početnim mutacijama povezanima sa rezistencijom na NNRTI (K103N, G190A ili Y181C u reverznoj transkriptazi) nije došlo do izostanka virološkog odgovora do 48. nedelje ili u trenutku prekida terapije.
Pedijatrijski ispitanici
U kliničkom ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027), nijedan ispitanik koji je na početku ispitivanja postigao virološku supresiju nije ispunio kriterijume za analizu rezistencije. Razvoj rezistencije je procenjen kod jednog prethodno nelečenog ispitanika koji je ispunio protokolom definisane kriterijume za izostanak virološkog odgovora (definisan kao nivo HIV-1 RNK u plazmi ≥ 200 kopija/mL na 2 uzastopna merenja) u
24. nedelji ili posle. Nije otkrivena pojava genotipske ili fenotipske rezistencije na doravirin.
Ukrštena rezistencija
Doravirin je ispitivan kod ograničenog broja pacijenata sa rezistencijom na NNRTI (K103N n=7, G190A n=1); svim pacijentima je nivo HIV-1 RNK u 48. nedelji bio suprimiran na < 40 kopija/mL. Nije utvrđena
granična vrednost za smanjenje osetljivosti, uzrokovana različitim supstitucijama koje dovode do rezistencije na NNRTI, a koja bi bila povezana sa smanjenjem kliničke efikasnosti.
Laboratorijski sojevi HIV-1 koji nose uobičajene mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI K103N, Y181C ili supstitucije K103N/Y181C u reverznoj transkriptazi pokazuju manje nego trostruko smanjenje osetljivosti na doravirin u odnosu na virus divljeg tipa kada su se ispitivali u prisutnosti 100%-tnog normalnog humanog seruma. U ispitivanjima in vitro doravirin je u klinički relevantnim koncentracijama uspeo da suprimira sledeće supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI: K103N, Y181C i G190A.
Kako bi se utvrdila osetljivost na doravirin u prisutnosti 10%-tnog fetalnog goveđeg seruma, ispitivan je panel od 96 različitih kliničkih izolata koji su sadržali mutacije povezane sa rezistencijom na NNRTI-je. Klinički izolati koji su sadržali supstituciju Y188L ili supstitucije V106 u kombinaciji sa mutacijama A98G, H221Y, P225H, F227C ili Y318F pokazivali su više od 100 puta smanjenu osetljivost na doravirin. Uz ostale utvrđene supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI zabeležena je promena za 5 – 10 puta (G190S [5,7 puta], K103N/P225H [7,9 puta], V108I/Y181C [6,9 puta], Y181V [5,1 put]). Klinički značaj smanjenja osetljivosti za 5 - 10 puta nije poznat.
Supstitucije povezane sa rezistencijom na doravirin koje se javljaju tokom terapije mogu dovesti do ukrštene rezistencije na efavirenz, rilpivirin, nevirapin i etravirin. Od 8 ispitanika kod kojih se razvila izražena rezistencija na doravirin u pivotalnim ispitivanjima, 6 ih je pokazalo fenotipsku rezistenciju na efavirenz i nevirapin, 3 na rilpivirin, dok su 3 ispitanika pokazala delimičnu rezistenciju na etravirin, što je utvrđeno testom Monogram Phenosense.
Kliničko iskustvo
Prethodno nelečeni odrasli ispitanici
Efikasnost doravirina zasniva se na analizama 96-nedeljnih podataka iz dva randomizirana, multicentrična, dvostruko slepa, aktivnim lekom kontrolisana ispitivanja faze 3 (DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD), sprovedena kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (n=1494). Videti odeljak „Rezistencija“ za supstitucije povezane sa rezistencijom na NNRTI koje su bile deo kriterijuma za isključenje.
U ispitivanju DRIVE-FORWARD randomizovano je 766 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina u dozi od 100 mg ili darunavira + ritonavira u dozi od 800 + 100 mg jednom dnevno, svaki u kombinaciji sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF) ili abakavirom/lamivudinom (ABC/3TC), prema izboru ispitivača. Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 33 godine (raspon: 18 - 69 godina), njih 86% imalo je broj CD4+ T-ćelija veći od 200 ćelija/mm3, 84% bili su muškarci, 27% ispitanika nije bilo bele rase, 4% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B i/ili C, 10% imalo je AIDS u anamnezi, 20% imalo je nivo HIV-1 RNK veći od 100 000 kopija/mL, 13% ih je primalo ABC/3TC, a 87% FTC/TDF; te karakteristike su bile slične u obe terapijske grupe.
U ispitivanju DRIVE-AHEAD randomizovano je 728 ispitanika, koji su primili najmanje 1 dozu doravirina/lamivudina/tenofovirdizoproksila 100/300/245 mg (DOR/3TC/TDF) ili efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (EFV/FTC/TDF) jednom dnevno. Medijana uzrasta ispitanika na početku ispitivanja iznosila je 31 godinu (raspon: 18 - 70 godina), 85% bili su muškarci, 52% ispitanika nije bilo bele rase, 3% istovremeno je imalo infekciju virusom hepatitisa B ili C, 14% imalo je AIDS u anamnezi, 21% imalo je nivo HIV-1 RNK veći od 100 000 kopija/mL, a 12% ih je imalo broj CD4+ T-ćelija
< 200 ćelija/mm3; ove karakteristike su bile slične između obe terapijske grupe.
Ishodi u 48. i 96. nedelji ispitivanja DRIVE-FORWARD i DRIVE-AHEAD prikazani su u Tabeli 4. Terapijski režimi zasnovani na doravirinu pokazali su konstantnu efikasnost kod svih demografskih i početnih prognostičkih faktora.
Tabela 4: Odgovor sa obzirom na efikasnost (<40 kopija/mL, pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u pivotalnim ispitivanjima
| DRIVE-FORWARD | DRIVE-AHEAD | |||
| DOR + 2 NRTI (383) | DRV + r + 2 NRTI(383) | DOR/3TC/TDF(364) | EFV/FTC/TDF(364) | |
| 48. nedelja | 83% | 79% | 84% | 80% |
| Razlika (95 % CI) | 4,2% (-1,4%, 9,7 %) | 4,1% (-1,5 %, 9,7 %) | ||
| 96. nedelja* | 72% (N=379) | 64% (N=376) | 76% (N=364) | 73% (N=364) |
| Razlika (95 % CI) | 7,6% (1,0%, 14,2%) | 3,3% (-3,1%, 9,6%) | ||
| Ishod u 48. nedelji (<40 kopija/mL) prema početnim faktorima | ||||
| HIV-1 RNK kopija/mL | ||||
| ≤ 100 000 | 256/285 (90%) | 248/282 (88%) | 251/277 (91%) | 234/258 (91%) |
| > 100 000 | 63/79 (80%) | 54/72 (75%) | 54/69 (78%) | 56/73 (77%) |
| Broj CD4 ćelija, ćelija/mikrolitar | ||||
| ≤ 200 | 34/41 (83%) | 43/61 (70%) | 27/42 (64%) | 35/43 (81%) |
| > 200 | 285/323 (88%) | 260/294 (88%) | 278/304 (91%) | 255/288 (89%) |
| Osnovna terapija NRTI | ||||
| TDF/FTC | 276/316 (87%) | 267/312 (86%) | NA | |
| ABC/3TC | 43/48 (90%) | 36/43 (84%) | NA | |
| Podtip virusa | ||||
| B | 222/254 (87%) | 219/255 (86%) | 194/222 (87%) | 199/226 (88%) |
| ne-B | 97/110 (88%) | 84/100 (84%) | 109/122 (89%) | 91/105 (87%) |
| Srednja vrednost promene broja CD4 ćelija od početka ispitivanja | ||||
| 48. nedelja | 193 | 186 | 198 | 188 |
| 96. nedelja | 224 | 207 | 238 | 223 |
*Za 96. nedelju, određeni ispitanici kojima je nedostajao HIV-1 RNK bili su isključeni iz analize.
P007 bilo je ispitivanje faze 2b sprovedeno kod odraslih ispitanika sa HIV-1 infekcijom koji prethodno nisu bili na terapiji antiretrovirusnim lekovima (n=340).
U prvom delu ispitivanja (Part I) ispitanici su bili randomizovani za primanje jedne od 4 doze doravirina ili EFV-a, oba u kombinaciji sa FTC-om/TDF-om. Nakon 24. nedelje svi ispitanici randomizovani za primanje doravirina prešli su na lečenje doravirinom u dozi od 100 mg (ili su nastavili lečenje tom dozom). U drugom delu ispitivanja (Part II) su dodatni ispitanici randomizovani za primanje doravirina u dozi od 100 mg ili EFV-a, oba u kombinaciji sa FTC-om/TDF-om. U oba su se dela ispitivanja doravirin i EFV primenjivali kao slepa terapija, dok se kombinacija FTC/TDF primenjivala otvoreno.
Tabela 5: Odgovor s obzirom na efikasnost u 24. nedelji (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach)
| Doravirin 25 mg | Doravirin 50 mg | Doravirin 100 mg | Doravirin 200 mg | Efavirenz 600 mg | |
| (N=40)n (%) | (N=43)n (%) | (N=42)n (%) | (N=41)n (%) | (N=42)n (%) | |
| HIV-1 RNK < 40 kopija/mL | 32 (80) | 32 (74) | 30 (71) | 33 (80) | 27 (64) |
| Razlike između terapija †(95% CI) †† | 16 (-4; 34) | 10 (-10; 29) | 6,6 (-13; 26) | 16 (-3; 34) | |
| Srednja vrednost promene broja CD4 ćelija od početkaispitivanja (ćelije/mm3)** | 154 | 113 | 134 | 141 | 121 |
| †Pozitivna vrednost u korist doravirina u odnosu na efavirenz.††Intervali pouzdanosti od 95% (95% CI) izračunati su Miettinen-ovom i Nurminen-ovom metodom, uz tegove proporcionalne veličini svakog stratuma (HBV-1 RNK pri skriningu > 100 000 kopija/mL ili ≤ 100 000 kopija/mL)**Pristup za postupanje sa podacima koji nedostaju: Pristup utemeljen na opaženom neuspehu lečenja (OF). Kod ispitanika koji su prekinuli dodeljenu terapiju zbog nedostatka efikasnosti prenosio se početni broj CD4 ćelija.Napomena: I doravirin i efavirenz primenjivali su se sa emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom (FTC/TDF). | |||||
Odrasli ispitanici kod kojih je postignuta virološka supresija
Efikasnost prelaska na DOR/3TC/TDF sa početnog režima koji se sastojao od dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze u kombinaciji sa inhibitorom proteaze pojačanim ritonavirom ili kobicistatom ili elvitegravirom pojačanim kobicistatom, ili od NNRTI, procenjena je u randomizovanom ispitivanju otvorenog tipa (DRIVE-SHIFT) kod odraslih ispitanika zaraženih HIV-om kod kojih je postignuta virološka supresija. Virološka supresija (HIV-1 RNK < 40 kopija/mL) je morala biti postignuta početnim režimom kod ispitanika tokom najmanje 6 meseci pre ulaska u ispitivanje, pri čemu u anamnezi nije zabeležen izostanak virološkog odgovora, uz dokumentovanu odsutnost supstitucija u reverznoj transkriptazi koje donose rezistenciju na doravirin, lamivudin ili tenofovir (videti odeljak „Rezistencija”). Ispitanici su bili randomizovani ili na prelazak na DOR/3TC/TDF na početku [N=447, grupa sa prelaskom bez odlaganja, engl. Immediate Switch Group (ISG)] ili su ostali pri svom početnom režimu do 24. nedelje, nakon čega su prešli na DOR/3TC/TDF [N=223, grupa sa odloženim prelaskom, engl. Delayed Switch Group (DSG)]. Na početku ispitivanja medijana uzrasta ispitanika bila je 43 godine, 16% bile su žene, a 24% ispitanika nije bilo bele rase.
U ispitivanju DRIVE-SHIFT, prelazak na DOR/3TC/TDF bez odlaganja pokazao se neinferiornim u
48. nedelji u poređenju sa nastavkom početnog režima u 24. nedelji, što je procenjeno prema odnosu ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL. Rezultati lečenja prikazani su u Tabeli 6. Prilikom upoređivanja u
24. nedelji ispitivanja, primećeni su dosledni rezultati u obe terapijske grupe.
Tabela 6: Odgovor s obzirom na efikasnost (Pristup zasnovan na algoritmu za globalni snimak distribuiranog sistema, engl. Snapshot approach) u ispitivanju DRIVE-SHIFT.
| Ishod | DOR/3TC/TDFdoziranje jednom dnevno ISG48. nedelja N=447 | Početni režim DSG24. nedelja N=223 |
| HIV-1 RNK < 40 kopija/mL | 90% | 93% |
| ISG-DSG, razlika (95 % CI)* | -3,6% (-8,0%; 0,9%) | |
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL prema primljenom početnom režimu | ||
| Inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom | 280/316 (89%) | 145/156 (93%) |
| Elvitegravir pojačan kobicistatom | 23/25 (92%) | 11/12 (92%) |
| NNRTI | 98/106 (92%) | 52/55 (95%) |
| Odnos (%) ispitanika sa HIV-1 RNK < 40 kopija/mL prema broju CD4+ T-ćelija od početka ispitivanja (broj ćelija/mm3) | ||
| < 200 ćelija/mm3 | 10/13 (77%) | 3/4 (75%) |
| ≥ 200 ćelija/mm3 | 384/426 (90%) | 202/216 (94%) |
| HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/mL† | 3% | 4% |
| Bez viroloških podataka u okviru vremena ispitivanja | 8% | 3% |
| Prekid ispitivanja zbog neželjenog događaja ili smrtnog | 3% | 0 |
| ishoda‡ | ||
| Prekid ispitivanja zbog drugih uzroka§ | 4% | 3% |
| Podaci iz okvira ispitivanja nedostaju, ali je ispitivani | 0 | 0 |
| lek primenjivan u ispitivanju | ||
| *Interval pouzdanosti od 95% (95% CI) za razliku u lečenju izračunat je korišćenjem Mantel-Haenszel metode prilagođene stratumu.†Uključuje ispitanike koji su prekinuli terapiju u ispitivanju ili ispitivanje pre 48. nedelje za ISG ili pre 24. nedelje za DSG zbog nedovoljne ili gubitka efikasnosti, kao i ispitanike koji su imali HIV-1 RNK ≥ 40 kopija/mL u 48. nedelji za ISG okvir i u 24. nedelji za DSG okvir.‡Uključuje ispitanike koji su prekinuli ispitivanje zbog neželjenog događaja (engl. Adverse event, AE) ili smrtnog ishoda, ako je ovakav ishod rezultirao nedostatkom viroloških podataka o lečenju u određenom vremenskom okviru.§ Drugi uzroci uključuju: gubitak praćenja, neusklađenost sa terapijom u ispitivanju, odluku lekara, odstupanje od protokola, povlačenje ispitanika.Početni režim = inhibitor proteaze pojačan ritonavirom ili kobicistatom (posebno atazanavir, darunavir ili lopinavir), ili elvitegravir pojačan kobicistatom, ili NNRTI (posebno efavirenz, nevirapin ili rilpivirin), svaki primenjen sa dvaNRTI. | ||
Prekid terapije zbog neželjenih efekata
U analizi objedinjenih podataka iz dva ispitivanja sprovedena kod pacijenata koji prethodno nisu bili na terapiji (P007 i DRIVE-AHEAD), zabeležen je manji udeo ispitanika koji su prekinuli lečenje zbog razvoja neželjenih efekata do 48. nedelje u objedinjenim grupama na terapiji doravirinom (100 mg) (2,8%) u poređenju sa kombinovanim grupama na terapiji EFV-om (6,1%) (razlika između terapija: -3,4%; p-vrednost: 0,012).
Pedijatrijska populacija
Efikasnost doravirina je procenjivana u kombinaciji sa lamivudinom i tenofovirdizoproksilom (DOR/3TC/TDF) u otvorenom ispitivanju sa jednom grupom kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV-1 infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina (IMPAACT 2014 (Protokol 027)).
Na početku ispitivanja, medijana starosti ispitanika bila je 15 godina (raspon: 12-17 godina), 58% su bile žene, 78% su bili Azijati, a 22% su bili pripadnici crne rase, a medijana broja CD4+ T ćelija je iznosila 713 ćelija/mm3 (raspon: 84 – 1397). Nakon prelaska na DOR/3TC/TDF, 95% (41/43) ispitanika koji su postigli virološku supresiju održalo je supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u 24. nedelji, a 93% (40/43) je održalo supresiju (HIV-1 RNK < 50 kopija/mL) u 48. nedelji.
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja doravirina u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske populacije u terapiji infekcije virusom humane imunodeficijencije 1 (HIV-1). Videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
Resorpcija
Farmakokinetika doravirina ispitivana je kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom. Farmakokinetika doravirina slična je kod zdravih ispitanika i onih sa HIV-1 infekcijom. Stanje dinamičke ravnoteže obično se postiglo do 2. dana primene jednom dnevno, uz odnos akumulacije od 1,2 do 1,4 za PIK0-24, Cmax i C24. U nastavku se navode podaci zasnovani na populacijskoj farmakokinetičkoj analizi farmakokinetike doravirina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primene doze od 100 mg jednom dnevno kod ispitanika sa HIV-1 infekcijom.
| Parametar GM (% CV) | PIK0-24mikrograma.h/mL | Cmaxmikrograma /mL | C24mikrograma/mL |
| Doravirin 100 mgjednom dnevno | 16,1 (29) | 0,962 (19) | 0,396 (63) |
| GM (engl. geometric mean): geometrijska srednja vrednost, % CV (engl. geometric coefficient of variation): geometrijski koeficijentvarijacije | |||
Maksimalne koncentracije u plazmi nakon peroralne primene postižu se 2 sata nakon primene. Procenjena apsolutna bioraspoloživost doravirina iznosi približno 64% za tabletu od 100 mg.
Uticaj hrane na resorpciju nakon peroralne primene
Primena jedne tablete doravirina uz obrok sa velikim sadržajem masti kod zdravih ispitanika povećala je PIK i C24 doravirina za 16% odnosno 36%, dok na Cmax nije značajno uticala.
Distribucija
Na osnovu primene intravenske mikrodoze utvrđeno je da volumen distribucije doravirina iznosi 60,5 L. Vezivanje doravirina za proteine u plazmi iznosi približno 76%.
Biotransformacija
Prema podacima in vitro, doravirin se primarno metaboliše putem enzima CYP3A. Eliminacija
Doravirin ima poluvreme eliminacije (t1/2) od približno 15 sati. Doravirin se primarno eliminiše oksidativnim metabolizmom posredovanim CYP3A4. Izlučivanje leka putem žuči u nepromenjenom obliku može
doprineti eliminaciji doravirina, ali se ne očekuje da će taj put eliminacije biti značajan. Izlučivanje nepromenjenog leka putem urina je neznatno.
Oštećenje funkcije bubrega
Doravirin se u maloj meri izlučuje putem bubrega. U ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije bubrega izloženost doravirinu nakon primene jedne doze bila je 31% veća kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega. U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, koja je uključivala ispitanike kojima je klirens kreatinina (CrCl) bio između 17 i 317 mL/min, funkcija bubrega nije klinički značajno uticala na farmakokinetiku doravirina. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Doravirin nije ispitivan kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti ni kod pacijenata na dijalizi (videti odeljak 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Doravirin se primarno metaboliše i eliminiše putem jetre. Nije bilo klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina u ispitivanju u kojem se 8 ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (svrstanih u kategoriju „Child-Pugh stepen B“ prvenstveno zbog povećanih rezultata za encefalopatiju i ascites) upoređivalo sa 8 ispitanika bez oštećenja funkcije jetre. Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Doravirin nije ispitivan kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stepen C) (videti odeljak 4.2).
Pedijatrijska populacija
Srednje vrednosti izloženosti doravirinu kod 54 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina
i telesne mase od najmanje 35 kg lečenih doravirinom ili doravirinom/lamivudinom/tenofovirdizoproksilom u ispitivanju IMPAACT 2014 (Protokol 027) bile su slične onima kod odraslih pacijenata nakon primene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila (tabela 7).
Tabela 7: Farmakokinetika doravirina u stanju ravnoteže nakon primene doravirina ili doravirina/lamivudina/tenofovir dizoproksila kod pedijatrijskih pacijenata sa HIV infekcijom uzrasta od 12 do < 18 godina i telesne mase od najmanje 35 kg
| Parametar* | Doravirin† |
| PIK0-24(mikrograma•h/mL) | 16,4 (24) |
| Cmax(mikrograma /mL) | 1,03 (16) |
| C24(mikrograma /mL) | 0,379 (42) |
| *Izražen kao geometrijska srednja vrednost (% CV: geometrijski koeficijent varijacije)†Iz populacione farmakokinetičke analize (n=54)Skraćenice: PIK=površina ispod krive koncentracija vreme; Cmax= maksimalna koncentracija; C24=koncentracija nakon 24 sata | |
Stariji pacijenti
Iako je u ispitivanje faze 1 i populacijsku farmakokinetičku analizu bio uključen ograničen broj ispitanika uzrasta od 65 ili više godina (n=36), nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina kod ispitanika uzrasta od najmanje 65 godina u poređenju sa onim mlađim od 65 godina. Nije potrebno prilagođavati dozu.
Pol
Nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina između muškaraca i žena. Rasa
U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi podataka o primeni doravirina kod zdravih ispitanika i ispitanika sa HIV-1 infekcijom nisu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici doravirina s obzirom na rasu.
Farmaceutski podaci - Pifeltro 100mg
Jezgro tablete:
kroskarmeloza-natrijum (E468) hipromelozaacetatsukcinat laktoza, monohidrat magnezijum-stearat (E470b) celuloza, mikrokristalna (E460)
silicijum-dioksid koloidni, bezvodni (E551)
Film obloga tablete:
karnauba vosak (E903) hipromeloza (E464) laktoza, monohidrat titan-dioksid (E171) triacetin (E1518)
Rok upotrebe neotvorenog leka: 30 meseci.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja boce: lek iskoristiti u roku od 35 dana.
Lek čuvati u originalnoj boci, a bocu čuvati dobro zatvorenu radi zaštite od vlage. Ne uklanjati desikant iz boce.
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja boce videti odeljak 6.3.
Unutrašnje pakovanje je boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za decu, i silika-gelom kao sredstvom za sušenje (desikant) u kojoj se nalazi 30 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži jednu bocu (30 film tableta) i Uputstvo za lek.