Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Singulair 4mg
Lek Singulair, granule, indikovan je u terapiji astme kao dodatna terapija kod pacijenata uzrasta od 6 meseci do 5 godina (sve do punih 6 godina) sa blagom do umerenom perzistentnom astmom koja nije adekvatno kontrolisana primenom inhalacionih kortikosteroida i kod kojih primena kratkodelujućih β-agonista "po potrebi" ne obezbeđuje odgovarajuću kliničku kontrolu astme.
Lek Singulair, granule, takođe može da predstavlja alternativnu opciju terapiji niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) sa blagom perzistentnom astmom koji u anamnezi nisu imali nedavne teške napade astme koji su zahtevali oralnu upotrebu kortikosteroida, i kod pacijenata kod kojih se pokazalo da nisu u stanju da koriste inhalacione kortikosteroide (videti odeljak 4.2).
Lek Singulair, granule, indikovan je i u profilaksi astme u kojoj je predominantna komponenta bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom (vežbanjem) kod pacijenata od 2 godine i starijih.
Doziranje
Lek Singulair, granule, daje se detetu pod nadzorom odrasle osobe. Preporučena doza za pedijatrijske pacijente uzrasta od 6 meseci do 5 godina (sve do punih 6 godina) je jedna kesica granula, koja sadrži 4 mg leka, dnevno, koju treba uzeti uveče. Prilagođavanje doze u okviru ove uzrasne grupe nije neophodno. Podaci o efikasnosti iz kliničkih studija sa pedijatrijskim pacijentima uzrasta od 6 meseci do 2 godine sa perzistentnom astmom su ograničeni. Odgovor pacijenta na terapiju montelukastom treba proceniti nakon 2 do 4 nedelje terapije. U slučaju da izostane odgovor na terapiju, istu treba prekinuti. Ne preporučuje se primena leka Singulair, granule, kod dece mlađe od 6 meseci.
Opšte preporuke
Do terapijskog efekta leka Singulair, granule, na parametre kontrole astme dolazi već u toku prvog dana primene. Roditelje ili staratelje treba savetovati da nastave sa davanjem leka detetu, čak i kada je njegova astma pod kontrolom, kao i u periodima kada se stanje pogoršava.
Lek Singulair, granule, kao alternativna opcija terapiji niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod blage perzistentne astme:
Montelukast se ne preporučuje kao monoterapija kod pacijenata sa umerenom perzistentnom astmom. Primena montelukasta kao alternativne terapijske opcije niskim dozama inhalacionih kortikosteroida kod dece uzrasta 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) sa blagom perzistentnom astmom razmatra se samo kod pacijenata koji u anamnezi nisu imali nedavno teške napade astme koji su zahtevali primenu oralnih kortikosteroida, i kod kojih se pokazalo da nisu sposobni da koriste inhalacione kortikosteroide (videti odeljak 4.1). Blaga perzistentna astma se definiše kao pojava simptoma astme češće od jednom nedeljno, ali ređe od jednom dnevno, noćnih simptoma češće od dva puta mesečno, ali ređe od jednom nedeljno, uz normalnu funkciju pluća između epizoda. Ako se praćenjem ne postigne zadovoljavajuća kontrola astme (obično tokom mesec dana), razmatra se mogućnost dodatne ili druge antiinflamatorne terapije zasnovane na stepenastom pristupu u terapiji astme. Potrebna je periodična evaluacija kontrole astme.
Lek Singulair, granule, u profilaksi astme, kod dece uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina), kod koje je predominantna komponenta bronhokonstrikcija izazvana fizičkim naporom (vežbanjem):
Kod pacijenata uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina) bronhokonstrikcija izazvana naporom (vežbanjem) može biti predominantna manifestacija perzistentne astme koja zahteva terapiju inhalacionim kortikosteroidima. Potrebna je procena stanja pacijenta posle 2 do 4 nedelje terapije montelukastom. Ukoliko se ne postigne zadovoljavajući odgovor, razmatra se dodatna ili druga terapija.
Terapija lekom Singulair, granule, u odnosu na druge lekove za terapiju astme:
Kad se terapija lekom Singulair, granule, primenjuje kao dodatna terapija uz inhalacione kortikosteroide, inhalacioni kortikosteroidi ne smeju biti naglo zamenjeni lekom Singulair, granule (videti odeljak 4.4).
Napomena: Za primenu montelukasta kod odraslih i adolescenata od 15 i više godina predviđene su film tablete jačine 10 mg.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega ili jetre
Nije neophodno prilagođavanje doziranja kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega ili blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema podataka koji se odnose na primenu leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 5.2).
Pol
Isto doziranje leka se primenjuje kod pacijenata muškog i ženskog pola.
Pedijatrijska populacija
Ne davati lek Singulair, granule, jačine 4 mg deci mlađoj od 6 meseci. Bezbednost i efikasnost leka Singulair, granule, jačine 4 mg nisu ustanovljene kod dece mlađe od 6 meseci.
Deca uzrasta od 6 do 14 godina (sve do punih 15 godina): Za primenu montelukasta u ovoj populaciji pacijenata predviđene su tablete za žvakanje jačine 5 mg.
Tablete za žvakanje jačine 4 mg dostupne su kao alternativni farmaceutski oblik za pedijatrijske pacijente uzrasta od 2 do 5 godina (sve do punih 6 godina).
Način primene
Lek je namenjen za oralnu upotrebu.
Lek Singulair, granule, može se direktno progutati ili prethodno pomešati sa punom kašikom mekane hrane (npr. kašica od jabuke, sladoled, šargarepa i pirinač) koja je hladna ili na sobnoj temperaturi. Kesicu leka
treba otvoriti neposredno pre upotrebe. Kad se kesica jednom otvori celu dozu leka Singular, granule, treba odmah upotrebiti (u roku od 15 minuta).
Ako se pomeša sa hranom lek Singulair, granule, se ne sme čuvati za kasniju upotrebu. Lek Singulair, granule, nije namenjen za rastvaranje u tečnosti, ali se tečnost može uzeti posle primene leka. Lek Singulair, granule, može se uzimati nezavisno od obroka.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje su navedene u odeljku 6.1.
Dijagnoza perzistentne astme kod veoma male dece (6 meseci do 2 godine) mora biti postavljena od strane pedijatra ili pulmologa.
Pacijente treba savetovati da nikada ne koriste montelukast za lečenje akutnog napada astme i da imaju pripremljene odgovarajuće lekove namenjene za ovu svrhu. Ako se javi akutni napad astme treba uzeti kratkodelujući inhalacioni β-agonist. Pacijenti treba što je pre moguće da konsultuju lekara ukoliko je potrebno da više puta nego što je to uobičajeno, inhaliraju kratkodelujuće β-agoniste.
Inhalacioni ili oralni kortikosteroidi ne smeju biti naglo zamenjeni montelukastom.
Nema podataka o tome da se doza oralnih kortikosteroida može smanjiti ako se istovremeno daje montelukast.
U retkim slučajevima se kod pacijenata, koji koriste lekove protiv astme uključujući i montelukast, može pojaviti sistemska eozinofilija, koja se ponekad ispoljava kao klinička manifestacija vaskulitisa, što odgovara Churg-Strauss sindromu, koji predstavlja stanje koje se često leči sistemskom kortikosteroidnom terapijom. Ovi slučajevi su povremeno, ali ne i uvek, u vezi sa smanjenjem ili ukidanjem oralne kortikosteroidne terapije. Iako nije utvrđena uzročna povezanost sa primenom antagonista leukotrijenskih receptora, lekari treba da budu na oprezu zbog moguće pojave eozinofilije, osipa vaskularnog porekla, pogoršanih pulmonarnih simptoma, srčanih komplikacija i/ili neuropatije kod njihovih pacijenata. Pacijente kod kojih se pojave ovi simptomi treba ponovo pregledati i odrediti odgovarajuću terapiju.
Terapija montelukastom ne menja potrebu pacijenata sa astmom osetljivom na acetilsalicilnu kiselinu da izbegavaju uzimanje acetilsalicilne kiseline i ostalih nesteroidnih antiinflamatornih lekova.
Neuropsihijatrijski događaji, kao što su bihejvioralne promene, depresija i suicidalnost, su prijavljene u svim starosnim grupama pacijenata koji su uzimali montekulakst (videti odeljak 4.8). Simptomi mogu biti ozbiljni i mogu da se nastave ukoliko se terapija ne prekine. Zbog toga bi trebalo obustaviti primenu montelukasta ukoliko tokom trajanja terapije dođe do pojave neuropsihijatrijskih simptoma.
Posavetujte pacijente i/ili negovatelje da obrate pažnju na pojavu neuropsihijatrijskih događaja i kažite im da obaveste svog lekara ukoliko se jave ove promene u ponašanju.
Natrijum
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po kesici, odnosno suštinski je bez natrijuma.
Montelukast se može primenjivati sa drugom terapijom koja se rutinski primenjuje u profilaksi i hroničnom lečenju astme. U studijama u kojima su ispitivane interakcije lekova, preporučena klinička doza montelukasta nije imala klinički značajne efekte na farmakokinetiku sledećih lekova: teofilina, prednizona, prednizolona, oralnih kontraceptiva (etinilestradiol/noretindron 35/1), terfenadina, digoksina i varfarina.
Kod ispitanika koji su istovremeno uzimali fenobarbital površina ispod krive (PIK) za montelukast bila je smanjena za približno 40%. S obzirom da se montelukast metaboliše posredstvom CYP 3A4, 2C8 i 2C9 potreban je oprez, posebno kod dece, kod istovremene primene montelukasta sa lekovima koji indukuju CYP 3A4, 2C8 i 2C9, kao što su fenitoin, fenobarbital i rifampicin.
In vitro studije su pokazale da je montelukast snažan inhibitor CYP 2C8. Međutim, podaci iz kliničkih studija interakcija lekova, uključujući montelukast i roziglitazon (primer za lekove koji se primarno metabolišu posredstvom CYP 2C8), pokazali su da montelukast ne inhibira CYP2C8 in vivo. Zbog toga se ne očekuje da montelukast značajno promeni metabolizam lekova koji se metabolišu posredstvom tog enzima (npr. paklitaksel, roziglitazon i repaglinid).
In vitro studije su pokazale da je montelukast supstrat CYP 2C8 i, u manjoj meri, CYP 2C9 i 3A4. U kliničkoj studiji interakcije lekova, koja je uključivala montelukast i gemfibrozil (inhibitor CYP 2C8 i 2C9), gemfibrozil je povećao sistemsku izloženost montelukastu 4,4 puta. Kada se primenjuje istovremeno sa gemfibrozilom ili drugim snažnim inhibitorima CYP 2C8, nije potrebno prilagođavati uobičajenu dozu montelukasta, ali lekar treba da ima na umu mogućnost povećanja ispoljavanja neželjenih reakcija.
Na osnovu in vitro podataka, ne očekuju se klinički važne interakcije sa manje snažnim inhibitorima CYP 2C8 (npr. trimetoprim). Istovremena primena montelukasta i itrakonazola, snažnog inhibitora CYP 3A4, nije dovela do značajnog povećanja sistemske izloženosti montelukastu.
Trudnoća
Studije na životinjama nisu ukazale na štetne efekte tokom trudnoće niti na štetne efekte po embrionalni odnosno fetalni razvoj.
Dostupni podaci iz objavljenih prospektivnih i retrospektivnih kohortnih studija koje su procenjivale značajne malformacije novorođenčadi pri upotrebi montelukasta kod trudnica nisu ustanovile rizik povezan sa ovim lekom. Dostupne studije imaju metodološka ograničenja, koja uključuju malu veličinu uzorka, retrospektivno prikupljanje podataka u nekim slučajevima, kao i nekonzistentnost uporednih grupa.
Lek Singulair se može koristiti tokom trudnoće samo ukoliko lakar proceni da je to neophodno.
Dojenje
Studije na pacovima su pokazale da se montelukast izlučuje u mleko (pogledati odeljak 5.3). Nije poznato da li se montelukast ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mleko.
Lek Singulair se može koristiti kod žena koje doje samo ukoliko lekar proceni da je to neophodno.
Lek Singulair nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama. Međutim, kod pojedinih pacijenata dolazilo je do pojave pospanosti ili vrtoglavice.
Montelukast je ispitivan u kliničkim studijama kod pacijenata sa perzistentnom astmom u sledećem obimu:
-
film tablete od 10 mg kod oko 4000 odraslih i adolescenata od 15 godina i starijih
-
tablete za žvakanje od 5 mg kod oko 1750 pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 do 14 godina
-
tablete za žvakanje od 4 mg kod 851 pedijatrijskog pacijenta starosti 2-5 godina i
-
granule od 4 mg kod 175 pacijenata starosti od 6 meseci do 2 godine.
Montelukast je ispitivan u kliničkim studijama kod pacijenata sa intermitentnom astmom u sledećem obimu:
-
granule i tablete za žvakanje od 4 mg kod 1038 pedijatrijskih pacijenata starosi od 6 meseci do 5 godina i sve do punih 6 godina.
Kod pacijenata lečenih montelukastom, sledeće sa lekom povezane neželjene reakcije u kliničkim studijama su prijavljene često (>1/100, <1/10) i sa većom incidencom u odnosu na pacijente koji su uzimali placebo:
Klasa sistema organa Odrasli iadolescenti od 15 godina i stariji (dve studije koje su trajale 12nedelja; sa 795 pacijenata) Pedijatrijski pacijenti starosti6 do 14 godina (jedna studija od 8 nedelja, n=201) (dve studije od56 nedelja, n=615) Pedijatrijski pacijenti starosti 2 do 5 godina (jedna studija od 12 nedelja; n=461) (jedna studija od 48 nedelja; n=278) Pedjatrijski pacijenti starosti od 6 meseci do 2 godine(jedna studija od 6 nedelja; n=175) Poremećajinervnog sistema glavobolja glavobolja hiperkinezija Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji astma Gastrointestinalni poremećaji bol u abdomenu bol u abdomenu dijareja Poremećaji kožei potkožnog tkiva ekcematozni dermatitis, osip Opšti poremećajii reakcije na mestu primene žeđ U toku dugotrajnog lečenja u kliničkim studijama na ograničenom broju pacijenata koje su trajale do 2 godine na odraslim pacijentima i do 12 meseci na pedijatrijskim pacijentima starosti 6-14 godina, bezbednosni profil se nije menjao.
Kumulativno, 502 pedijatrijska pacijenta starosti 2-5 godina su lečena montelukastom najmanje 3 meseca, 338 je lečeno 6 meseci ili duže, a 534 pacijenta su lečena u toku 12 meseci ili duže. Posle duže upotrebe leka bezbednosni profil se nije menjao ni kod ovih pacijenata.
Bezbednosni profil kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 meseci do 2 godine nije se menjao u toku lečenja koje je trajalo do 3 meseca.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene tokom postmarketinškog praćenja, koje su prikazane tabelarno, su razvrstane po sistemima organa, a kategorije učestalosti su određene na osnovu relevantnih kliničkih studija.
Klasa sistema organa Neželjena reakcija Kategorija učestalosti* Infekcije i infestacije Infekcijetrakta† gornjeg respiratornog Veoma često Poremećajisistema krvi i limfnog Pojačana sklonost ka krvarenju Retko Trombocitopenija Veoma retko Poremećaji imunskog sistema Reakcije preosetljivosti uključujući anafilaksu Povremeno Hepatička eozinofilna infiltracija Veoma retko Psihijatrijski poremećaji Poremećaji sna uključujući noćne more, insomnia, somnambulizam, anksioznost, agitaciju uz agresivno i neprijateljsko ponašanje, depresija, psihomotorna hiperaktivnost(uključujuči iritabilnost, uznemirenost, tremor§) Povremeno Poremećaj pažnje, poremećajpamćenja, nekontrolirani mišićni Retko pokreti (tikovi) Halucinacije, dezorjentisanost, suicidalne misli i ponašanje (suicidalnost), opsesivno- kompulzivni simptomi,disfemija Veoma retko Poremećaji nervnog sistema Vrtoglavica, ošamućenost,parestezija/hipoestezija, konvulzija Povremeno Kardiološki poremećaji Palpitacije Retko Respiratorni, torakalni i mediastinalni poremećaji Epistaksa Povremeno Churg-Strauss –ov sindrom (CSS)(videti odeljak 4.4) Veoma retko Pulmonarna eozinofilija Veoma retko Gastrointestinalni poremećaji Dijareja‡, nauzeja‡, povraćanje‡ Često Suva usta, dispepsija Povremeno Hepatobilijarni poremećaji Povećane vrednosti serumskihtransaminaza (ALT, AST) Često Hepatitis (uključujući holestazni, hepatocelularni hepatitis i oštećenjajetre mešovitog tipa) Veoma retko Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip‡ Često Pojava modrica, urtikarija, pruritus Povremeno Angioedem Retko Nodozni eritem, erythemamultiforme Veoma retko Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva Artralgija, mialgija, uključujućimišićne grčeve Povremeno Poremećaji bubrega i urinarnogsistema Enureza kod dece Povremeno Opšti poremećaji i reakcije namestu primene Pireksija‡ Često Astenija/zamor, opšta slabost, edem Povremeno *Kategorije učestalosti su definisane za svaku neželjenu reakciju koja je prijavljena u bazi podataka odgovarajućih kliničkih istraživanja. [Veoma često, (>1/10), Često (≥1/100, <1/10), povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000), veoma retko (<1/10000)† Ove neželjene reakcije prijavljene kao "veoma česte" kod pacijenata koji su dobijali montelukast, prijavljene su i kao "veoma česte" kod pacijenata koji su dobijali placebo u kliničkim studijama.‡ Ove neželjene reakcije prijavljene kao "česte" kod pacijenata koji su dobijali montelukast, prijavljene su i kao "česte" kod pacijenata koji su dobijali placebo u kliničkim studijama.§Kategorija učestalosti: retka Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U ispitivanjima hroničnih slučajeva astme montelukast je primenjivan u dozama koje su iznosile do 200 mg/dan i to kod odraslih pacijenata u trajanju od 22 nedelje. Osim toga, sprovedene su i kratkoročne studije tokom kojih su pacijentima davane doze i do 900 mg montelukasta dnevno u periodu od oko nedelju dana. Navedene studije nisu pokazale klinički značajne neželjene reakcije.
Postoje izveštaji o akutnom predoziranju montelukasta koji su dobijeni na osnovu postmarketinškog iskustva i kliničkih ispitivanja. Ovi izveštaji su uključili odrasle i decu sa visokim dozama i do 1000 mg (oko 61 mg/kg kod deteta starosti 42 meseca). Dobijeni klinički i laboratorijski nalazi bili su konzistentni sa bezbednosnim profilom kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. Nije bilo neželjenih reakcija u većini prijavljenih slučajeva predoziranja.
Simptomi predoziranja
Neželjene reakcije koje su se najčešće pojavljivale su bile konzistentne sa bezbednosnim profilom montelukasta i uključivale su bol u abdomenu, somnolenciju, žeđ, glabolju, povraćanje i psihomotornu hiperaktivnost.
Terapija kod predoziranja
Nisu dostupni specifični podaci o terapiji predoziranja montelukastom.
Nije poznato da li je montelukast moguće ukloniti peritonealnom dijalizom, ili hemodijalizom.
Farmakološki podaci - Singulair 4mg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; antagonisti leukotrijenskih receptora
ATC šifra: R03DC03 Mehanizam dejstva
Cisteinil leukotrieni (LTC4, LTD4, LTE4) predstavljaju potentne inflamatorne eikozanoide koji se oslobađaju iz različitih ćelija uključujući mastocite i eozinofile. Ovi važni proastmatični medijatori vezuju se za cisteinil leukotrienske receptore (CysLT) koji se kod ljudi nalaze u disajnim putevima i ispoljavaju dejstva kao što su bronhokonstrikcija, mukozna sekrecija, vaskularna permeabilnost i nakupljanje eozinofila.
Farmakodinamski efekti
Montelukast predstavlja supstancu aktivnu nakon oralne primene koja se sa visokim afinitetom i selektivnošću vezuje za CysLT1 receptor. U kliničkim studijama je pokazano da montelukast inhibira bronhokonstrikciju nastalu usled inhalacije LTD4, i to primenjen u malim dozama kao što je doza od 5 mg. Bronhodilatacija nastaje u roku od 2 sata od oralno primenjenog leka. Bronhodilatatorni efekat prouzrokovan β-agonistom je aditivan na efekat montelukasta. Lečenje montelukastom inhibira i ranu i kasnu fazu bronhokonstrikcije izazvanu antigenima. Montelukast je, u poređenju sa placebom, smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata. U posebnoj studiji je pokazano da montelukast značajno smanjuje broj eozinofila u disajnim putevima (mereno u sputumu). Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata od 2 do 14 godina starosti montelukast je u poređenju sa placebom smanjio broj eozinofila u perifernoj krvi uz kliničko poboljšanje kontrole astme.
Klinička efikasnost i bezbednost
U studijama koje su sprovedene na odraslim pacijentima montelukast, u dozi od 10 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, je pokazao značajno poboljšanje u jutarnjem FEV1 (10,4% vs 2,7% promena u
odnosu na početne vrednosti), AM peak expiratory flow rate (PEFR) (24,5 L/min vs 3,3 L/min, promena u odnosu na početne vrednosti), kao i značajno smanjenje u ukupnoj primeni β-agonista (-26,1% vs -4,6% promena u odnosu na početne vrednosti). Poboljšanje skora simptoma astme u toku dana i noći, koji su prijavljivali pacijenti, bilo je značajno veće u odnosu na placebo.
Studije na odraslim pacijentima pokazale su da montelukast može da poveća klinički efekat inhalacionih kortikosteroida (% promene u odnosu na početne vrednosti za kombinaciju inhalacioni beklometazon plus montelukast prema sam beklometazon: FEV1: 5,43% prema 1,04%; upotreba β-agonista: -8,70% prema 2,64%). U poređenju sa inhalacionim beklometazonom (200 mikrograma dva puta dnevno pomoću spejsera) montelukast je pokazao brži inicijalni odgovor, iako je u studiji koja je trajala 12 nedelja beklometazon obezbedio bolji ukupni efekat lečenja (% promene u odnosu na početne vrednosti za montelukast prema beklometazon za FEV1: 7,49% prema 13,3%; upotreba β-agonista: -28,28% prema -43,89%). Međutim, u poređenju sa beklometazonom, kod visokog procenta pacijenata koji su lečeni montelukastom postignut je sličan klinički odgovor (npr. kod 50% pacijenata koji su lečeni beklometazonom postignuto je poboljšanje FEV1 od oko 11% ili više u odnosu na početne vrednosti, dok je oko 42% pacijenata koji su lečeni montelukastom postiglo isti odgovor).
U studiji na pedijatrijskim pacijentima starosti 6-14 godina, koja je trajala 8 nedelja, montelukast, u dozi od 5 mg jednom dnevno, u poređenju sa placebom, je značajno poboljšao respiratornu funkciju (FEV1 8,71% prema 4,16% u odnosu na početne vrednosti; AM PEFR 27,9 L/min prema 17,8 L/min, promena u odnosu na početne vrednosti) i smanjio primenu β-agonista "po potrebi" (-11,7% prema +8,2% u odnosu na početne vrednosti).
U studiji koja je trajala 12 meseci upoređivana je efikasnost montelukasta u odnosu na inhalacioni flutikazon u kontroli astme kod pedijatrijskih pacijenata starosti 6-14 godina koji su imali blagu perzistentnu astmu. Montelukast nije pokazao slabije dejstvo u odnosu na flutikazon u povećanju broja dana bez astme (engl. asthma rescue-free days, RFD), što je bilo i najvažniji primarni parametar u poređenju dejstva ova dva leka. U proseku, u toku ove studije broj dana bez astme je povećan sa 61,6 na 84,0 u grupi koja je uzimala montelukast i sa 60,9 na 86,7 dana u grupi koja je uzimala flutikazon. Razlika među grupama u povećanju broja dana bez astme bila je statistički značajna (-2,8% sa 95% CI od -4,7, -0,9), ali u predhodno utvrđenim okvirima efekat nije bio klinički slabiji.
I montelukast i flutikazon su poboljšali kontrolu astme prema sekundarnim parametrima praćenja u toku 12- mesečne studije:
-
FEV1 je povećan sa 1,83 L na 2,09 L u grupi sa montelukastom i sa 1,85 L na 2,14 L u grupi sa flutikazonom. Razlika među grupama u LS srednjem povećanju FEV1 bila je -0,02 L sa 95% CI od - 0,06; 0,02. Prosečno povećanje u odnosu na početne vrednosti FEV1 u procentima u odnosu na početne vrednosti bilo je 0,6% u grupi sa montelukastom i 2,7% u grupi koja je lečena flutikazonom. Razlika među grupama u LS srednjoj promeni predviđenog FEV1 u odnosu na početne vrednosti u % bila je značajna: -2.2% sa 95% CI od -3,6, -0,7.
-
Procenat dana u kojima je korišćen β-agonist smanjen je sa 38,0 na 15,4 u grupi koja je primala montelukast, kao i sa 38,5 na 12,8 dana u grupi koje je lečena flutikazonom. Razlika između ispitivanih grupa u LS srednjim vrednostima dobijenih metodom najmanjih kvadrata u odnosu na početne vrednosti izraženo u % dana sa primenom β-agonista bila je značajna: 2,7 sa 95% CI od 0,9; 4,5.
-
Procenat pacijenata koji su imali napad astme (napad astme je definisan kao period pogoršanja astme koji je zahtevao lečenje oralnim kortikosteroidima, neplaniranu posetu lekaru, odlazak u službu hitne pomoći ili hospitalizacija) u grupi koja je primala montelukast bio je 32,2, a 25,6 u grupi koja je primala flutikazon; odds ratio (95% CI) je bio značajan: 1,38 (1,04; 1,84).
-
Procenat pacijenata koji su uzimali sistemske (uglavnom oralne) kortikosteroide u toku studije bio je 17,8% u grupi koja je primala montelukast i 10,5% u grupi tretiranoj flutikazonom. Razlika između ispitivanih grupa u srednjim vrednostima dobijena metodom najmanjih kvadrata je bila značajna: 7,3% sa 95% CI od 2,9; 11,7.
U placebo kontrolisanoj studiji na pedijatrijskim pacijentima starosti od 2-5 godina koja je trajala 12 nedelja, montelukast, primenjivan u dozi od 4 mg jednom dnevno, je poboljšao parametre kontrole astme u poređenju sa placebom, nezavisno od istovremeno primenjene kontrolne terapije (inhalacija/nebulizacija
kortikosteroida ili inhalacija/nebulizacija natrijum-hromoglikata). Šezdeset procenata pacijenata nije bilo na bilo kojoj drugoj kontrolnoj terapiji. Montelukast je poboljšao dnevne simptome (kao što su kašalj, zviždanje u grudima, otežano disanje i ograničenja u dnevnim aktivnostima) i noćne simptome u poređenju sa placebom. Montelukast je takođe smanjio primenu β-agonista "po potrebi" i akutnu potrebu za uzimanjem kortikosteroida Pacijenti koji su uzimali montelukast imali su više dana bez astme u poređenju sa pacijentima koji su bili na placebu. Efekat lečenja je postignut već posle prve doze.
U 12-mesečnoj, placebo kontrolisanoj studiji na pedijatrijskim pacijentima starosti od 2-5 godina, koji su imali blagu astmu sa epizodama pogoršanja, montelukast primenjivan u dozi od 4 mg jednom dnevno, značajno (p≤0,001) je smanjio godišnji broj epizoda pogoršanja astme (engl. exarcebation episodes, EE) u poređenju sa placebom (1,60 EE u poređenju sa 2,34 EE) [EE se definiše kao ≥ 3 uzastopna dana sa dnevnim simptomima astme koji zahtevaju primenu β-agonista, ili kortikosteroida (oralnih ili inhalacionih) ili hospitalizaciju]. Procenat smanjenja broja EE u toku godine je bio 31,9% sa 95% CI od 16,9; 44,1.
U placebo kontrolisanoj studiji pedijatrijski pacijenti starosti od 6 meseci do 5 godina, koji su imali intermitetnu, ali ne i perzistentnu astmu, terapija montelukastom u dozi od 4mg, jednom dnevno, primenjivana je tokom 12 meseci, ili u serijama od 12 dana koje su se započinjane nakon pojave simptoma intermitentne astme. Kod pacijenata koji su uzimali montelukast u dozi od 4 mg ili placebo nije zabeležena značajna razlika u broju epizoda astme koje su kulminirale u napad astme (definisan kao period pogoršanja astme zbog kojeg je potrebno primeniti hitne medicinske mere kao što su neplanirana poseta lekaru, odlazak u službu hitne pomoći ili u bolnicu; ili primena oralnih, intravenskih ili intramuskularnih kortikosteroida).
Efikasnost montelukasta kod pedijatrijskih pacijenata starosti od 6 meseci do 2 godine pomognuta je ekstrapolacijom utvrđene efikasnosti kod pacijenata sa astmom starih 2 godine ili više, a na osnovu sličnih farmakokinetičkih podataka, kao i na osnovu pretpostavke da su tok bolesti, patofiziologija i efekat leka između ovih populacija slični.
Značajna redukcija bronhokonstrikcije izazvane naporom (engl. exercise induced bronchoconstriction, EIB) je pokazana u studiji na odraslim pacijentima koja je trajala 12 nedelja (maksimalni pad FEV1 bio je 22,33% u montelukast grupi vs 32,40% u placebo grupi; vreme oporavka do 5% u odnosu na početne vrednosti FEV1 bilo je 44,22 min u montelukast grupi i 60,64 min u placebo grupi). Ovaj efekat bio je konzistentan u toku 12 nedelja trajanja studije. Smanjenje EIB je takođe pokazano u kratkotrajnoj studiji na pedijatrijskim pacijentima starosti 6-14 godina (maksimalno smanjenje FEV1 je bilo 18,27% za montelukast prema 26,11% za placebo; vreme oporavka do 5% osnovnog nivoa FEV1 je bilo 17,76 min prema 27,98 min). U obe studije efekat je pokazan na kraju doznog intervala pri čemu je doziranje bilo jednom dnevno.
Kod astmatičnih pacijenata osetljivih na acetilsalicilnu kiselinu koji su istovremeno dobijali inhalacione i/ili oralne kortikosteroide, lečenje montelukastom, u poređenju sa placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja u kontroli astme (promena FEV1 od 8,55% prema -1,74% u odnosu na početne vrednosti i smanjenje ukupne upotrebe β-agonista od – 27,78% prema 2,09% promena u odnosu na početne vrednosti).
Resorpcija
Montelukast se brzo resorbuje posle peroralne primene. Za 10 mg film tablete srednja maksimalna koncentracija u plazmi (Cmax) se postiže za 3 sata (Tmax) nakon uzimanja leka natašte. Prosečna bioraspoloživost posle oralne primene je 64%. Standardni obrok ne utiče na bioraspoloživost nakon oralne primene i Cmax. Bezbednost i efikasnost su pokazane u kliničkim ispitivanjima u kojima su film tablete od 10 mg bile primenjivane bez obzira na vreme uzimanja hrane.
Za tablete za žvakanje od 5 mg Cmax je dostignuta kod odraslih za 2 sata nakon uzimanja leka natašte. Prosečna bioraspoloživost nakon oralne primene je 73%, i smanjuje se na 63% nakon uzimanja standardnog obroka.
Nakon uzimanja tableta za žvakanje od 4 mg pedijatrijskim pacijentima starosti od 2 do 5 godina natašte, Cmax je dostignuta 2 sata nakon primene leka. Ova prosečna Cmax je za 66% veća, dok je Cmin manja, nego kod odraslih koji su dobili tablete od 10 mg.
Formulacija granula od 4 mg je bioekvivalentna sa tabletama za žvakanje od 4 mg kad su primenjene odraslim osobama natašte. Kod pedijatrijskih pacijenata starosti 6 meseci do 2 godine Cmax se postiže 2 sata nakon davanja formulacije granula od 4 mg. Cmax je skoro 2 puta veća nego kod odraslih koji su dobili tabletu od 10 mg. Davanje kašice od jabuka ili standardnog obroka sa visokim sadržajem masti sa formulacijom granula nije imalo klinički značajan efekat na farmakokinetiku montelukasta, što je određeno na osnovu vrednosti površina ispod krive (PIK) (1225,7 prema 1223,1 ng·hr/mL sa ili bez kašice od jabuka, kao i 1191,8 prema 1148,5 ng·hr/mL sa i bez standardnog obroka sa visokim sadržajem masti odnosno bez njega.).
Distribucija
Montelukast se više od 99% vezuje za proteine plazme. Volumen distribucije u stanju ravnoteže za montelukast je u poseku 8-11 litara. Studije na pacovima koji su tretirani radioobeleženim montelukastom ukazuju da montelukast minimalno prolazi krvno-moždanu barijeru. Pored toga, koncentracije radioobeleženog materijala 24 sata posle doziranja su bile minimalne u svim drugim tkivima.
Biotransformacija
Montelukast se intenzivno metaboliše. U studijama sa terapijskim dozama montelukasta, koncentracije metabolita u plazmi u stanju ravnoteže se nisu mogle detektovani ni kod odraslih ni kod dece.
Citohrom P450 2C8 je glavni enzim u metabolizmu montelukasta. CYP 3A4 i 2C9 takođe mogu da imaju minimalan doprinos, iako se za itrakonazol, koji je inhibitor CYP 3A4, pokazalo da ne menja farmakokinetičke parametre montelukasta kod zdravih ispitanika koji su uzimali 10 mg montelukasta na dan.
In vitro studije na mikrozomima humane jetre su pokazale da montelukast primenjen u terapijskim dozama ne inhibira citohrome P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 ili 2D6. Doprinos metabolita u ostvarivanju terapijskog dejstva montelukasta je minimalan.
Eliminacija
Plazma klirens montelukasta kod zdravih odraslih osoba je u proseku 45 mL/min. Posle oralne primene radioaktivno obeleženog montelukasta 86% se može detektovati u fecesu prikupljenom tokom 5 dana, i manje od 0,2% se detektuje u urinu. Ukoliko se uzme u obzir i procenjena bioraspoloživost montelukasta nakon oralne primene, može se zaključiti da se montelukast i njegovi metaboliti skoro isključivo izlučuju putem žuči.
Karakteristike kod pacijenata
Nije neophodno prilagođavanje doze kod starih osoba ili kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nisu sprovedena klinička ispitivanja na pacijentima sa oštećenom funkcijom bubrega. Pošto se montelukast i njegovi metaboliti eliminišu bilijarnim putem, pretpostavlja se da nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Nema podataka o farmakokinetici montelukasta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor >9).
Nakon primene visokih doza montelukasta (koje su 20 do 60 puta veće od preporučenih doza za odrasle) uočeno je smanjenje koncentracije teofilina u plazmi. Ovo dejstvo nije bilo zabeleženo kod primene preporučene doze od 10 mg jednom dnevno.
Farmaceutski podaci - Singulair 4mg
Čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakovanju, zaštićeno od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje je polietilenska/aluminijumska/poliesterska kesica.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 28 kesica i Uputstvo za lek.