ONDA® 8mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - ONDA 8mg
Odrasli
Lek ONDA, indikovan je za lečenje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i
radioterapiijom.
Primena leka ONDA indikovana je i u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja.
Pedijatrijska populacija
Oralno primenjeni ondasetron je indikovan za lečenje mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 meseci do 17 godina.
Nisu sprovedene studije vezano za oralnu primenu ondansetrona u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja kod dece, pa se u ovom slučaju preporučuje intravenska primena leka.
Ondansetron je dostupan u obliku rastvora za parenteralnu primenu, kako bi se omogućila fleksibilnost načina primene i doziranja.
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom i radioterapijom:
Emetogeni potencijal terapije karcinoma varira u zavisnosti od doza i kombinacija primenjenih terapijskih protokola hemioterapije i radioterapije.
Izbor režima doziranja zavisi od jačine emetogene terapije.
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom i radioterapijom kod odraslih:
Preporučena oralna doza ondansetrona je 8 mg, 1 - 2 sata pre hemioterapije ili radioterapije, a zatim 8 mg na svakih 12 sati, u trajanju najduže do 5 dana.
Izrazito emetogena hemioterapija:
Za pacijente koji primaju izrazito emetogenu terapiju, preporučena oralna doza ondansetrona iznosi 24 mg jednokratno u kombinaciji sa deksametazon natrijum-fosfatom u oralnoj dozi od 12 mg, 1-2 sata pre terapije
citostaticima. Primena oralne terapije ondansetronom se može nastaviti u trajanju do 5 dana posle hemioterapije ili radioterapije. Preporučena oralna doza je 8 mg dva puta dnevno.
Pedijatrijska populacija:
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 meseci do 17 godina Doza ondasetrona se može izračunati na osnovu površine tela (eng: BSA –Body Surface Area) ili na osnovu telesne mase. Ukupne dnevne doze ondansetrona izračunate na osnovu telesne mase su veće u odnosu na ukupne dnevne doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljek 4.4 i 5.1).
Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih istraživanja o primeni ondansetrona u prevenciji odloženog ili produženog povraćanja i mučnine izazvanih hemioterapijom. Nema podataka iz kontrolisanih kliničkih istraživanja o primeni ondansetrona protiv mučnine i povraćanja izazvanih radioterapijom kod dece.
U kliničkim studijama u pedijatriji, ondansetron se primenjivao u obliku intravenske infuzije, razblažen u 25 do 50 mL fiziološkog rastvora ili u drugom kompatibilnom infuzionom rastvoru (videti odeljak 6.6) u trajanju od najmanje 15 minuta.
Doziranje prema površini tela
Ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije u obliku jednokratne intravesnke doze od 5 mg/m2. Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg. Oralna primena se može započeti 12 sati kasnije i nastaviti do najduže 5 dana (Tabela 1). Ukupna dnevna (podeljena u više pojedinačnih doza) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.
Tabela 1. Doziranje na osnovu telesne površine kod mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 meseci do 17 godina
| Telesna površina | 1. dan (1,2) | 2.-6. dana (2) |
| < 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus2 mg oralnog oblika leka posle 12 sati | 2 mg oralnog oblika leka svakih 12 sati |
| > 0,6 m2 | 5 mg/m2 i.v. plus4 mg oralnog oblika leka ili tableta posle 12 sati | 4 mg oralnog oblika leka ili tableta svakih 12 sati |
1 doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg
2 ukupna dnevna doza u toku 24 sata (dat u podeljenim dozama) ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg
Doziranje prema telesnoj masi
Ukupne dnevne doze na osnovu telesne mase su veće u odnosu na doze izračunate na osnovu površine tela (BSA) (videti odeljke 4.4 i 5.1.).
Ondansetron treba primeniti neposredno pre hemioterapije, kao pojedinačnu intravensku dozu od 0,15 mg/kg. Pojedinačna intravenska doza ne sme biti veća od 8 mg.
Tokom prvog dana, mogu se primeniti još dve intravenske doze, u intervalima od 4 sata. Posle 12 sati se može početi sa oralnom primenom ondansetrona, čija primena se može nastaviti u trajanju do 5 dana (Tabela 2). Ukupna dnevna doza (24 sata), podeljena u više pojedinačnih doza, ne sme biti veća od ukupne dnevne doze za odrasle od 32 mg.
Tabela 2: Doziranje na osnovu telesne mase kod mučnine i povraćanja izazvanih hemioterapijom kod dece i adolescenata uzrasta od 6 meseci do 17 godina
| Telesna masa | 1. dan (1,2) | Od 2.-6. dana (2) |
| ≤ 10 kg | Do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v., svaka 4 sata | 2 mg oralnog oblika leka svakih 12 sati |
| > 10 kg | Do 3 doze od 0,15 mg/kg i.v., svaka 4 sata | 4 mg oralnog oblika leka ili tableta svakih 12 sati |
1 doza primenjena intravenski ne sme prekoračiti 8 mg
2 ukupna dnevna doza ne sme prekoračiti dozu za odrasle od 32 mg
Za primenu doze od 2 mg, koristiti oralni oblik leka odgovarajuće jačine dostupne na tržištu.
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom i radioterapijom kod starijih osoba:
Ondansetron se dobro toleriše kod pacijenata starijih od 65 godina, tako da nije potrebna korekcija doze ili učestalosti doziranja.
Postoperativna mučnina i povraćanje
Postoperativna mučnina i povraćanje kod odraslih:
Za prevenciju postoperativne mučnine i povraćanja, preporučena oralna doza ondansetrona je 16 mg, primenjena 1 sat pre anestezije. Za lečenje manifestne postoperativne mučnine i povraćanja preporučuje se intravenska ili intramuskularna primena ondanestrona.
Postoperativna mučnina i povraćanje u pedijatrijskoj populaciji - deca i adolescenti uzrasta od 1 meseca do 17 godina:
Oralna formulacija:
Nisu sprovedene studije o upotrebi oralnih preparata ondanestrona u cilju prevencije i lečenja postoperativne mučnine i povraćanja, preporučuje se upotreba spore intravenske injekcije (u trajanju od najmanje 30 sekundi).
Ne postoje podaci o primeni ondanestrona u lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod dece uzrasta mlađih od 2 godine.
Starije osobe:
Nema dovoljno iskustva sa primenom ondansetrona u prevenciji i lečenju postoperativne mučnine i povraćanja kod starijih osoba. Međutim, ondansetron dobro podnose pacijenti stariji od 65 godina koji primaju hemioterapiju.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Nije potrebna korekcija doze, učestalost doziranja, niti način primene.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Klirens ondansetrona se značajno smanjuje, a poluvreme eliminacije je značajno produženo kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Kod takvih pacijenata se ne sme prekoračiti ukupna dnevna doza od 8 mg.
Pacijenti sa usporenim metabolizmom sparteina/debrisokvina:
Poluvreme eliminacije ondansetrona se ne menja kod osoba sa usporenim metabolizmom sparteina i devrisokvina. Posledično, ponavljanje doze kod ovih pacijenata neće dovesti do rizika u izloženosti leku u odnosu na izloženost zabeleženu kod pacijenata koji nemaju poremećaj metabolizma. Nije potrebno podešavanje dnevnih doza niti učestalosti doziranja.
Na osnovu izveštaja o dubokoj hipotenziji i gubitku svesti, kada se ondansetron primenjuje sa apomorfin hidrohloridom, istovremena primena sa apomorfinom je kontraindikovana.
Preosetljivost na bilo koji od sastojaka leka (videti odeljak 6.1).
Prijavljene su reakcije preosetljivosti pri primeni ondansetrona kod pacijenata koji su već ispoljili preosetljivost na druge selektivne antagoniste 5HT3 - receptora.
Respiratorne događaje treba lečiti simptomatski, a lekari ih moraju posebno pratiti kao predhodnike reakcija preosetljivosti.
Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala (videti odeljak 5.1). Dodatno, u postmarketinškom periodu prijavljeni su slučajevi pojave Torsade de Pointers kod pacijenata koji su uzimali ondansetron. Primenu ondansetrona treba izbegavati kod pacijenata sa urođenim sindromom produženog QT intervala. Potreban je oprez kada se ondansetron primenjuje kod pacijenata koji imaju ili mogu da razviju produženje QTc intervala, uključujući i pacijente sa poremećajem balansa elektrolita, pacijente sa kongestivnim srčanim oboljenjima, pacijente sa bradiaritmijama, poremećajima provodljivosti i kod pacijenata koji uzimaju antiaritmike ili beta-adrenergičke blokatore ili druge lekove koji dovode do produženja QT intervala ili poremećaja balansa elektrolita.
Hipokalemija i hipomagneziemija bi trebalo da se koriguju, pre primene ondansetrona.
Nakon stavljanja leka u promet zabeleženi su slučajevi bolesnika sa serotoninskim sindromom (uključujući i promenjeno mentalno stanje, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromuskularne abnormalnosti) nakon istovremene primene ondansetrona i drugih serotoninergičkih lekova (uključujući selektivne inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina eng: SSRI - Selective serotonin reuptake inhibitor, V) i inhibitore ponovnog preuzimanja serotonina i noradrenalina (eng: SNRI- Serotonin and Norepinephrine reuptake inhibitor). Ukoliko je istovremeno lečenje ondansetronom i drugim serotoninergičkim lekovima klinički neophodno, preporučuje se praćenje stanja bolesnika na odgovarajući način.
Poznato je da ondansetron usporava peristaltiku debelog creva pa bolesnici sa znacima subakutne intestinalne opstrukcije moraju biti pod lekarskim nadzorom nakon primene leka.
Kod bolesnika sa adenotonzilarnom operacijom prevencija mučnine i povraćanja ondasentronom može zamaskirati okultno krvarenje. Iz tog razloga je ove bolesnike potrebno pažljivo pratiti nakon primene ondansetrona.
Pacijenti sa retkim, naslednim oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju koristiti ovaj lek.
Pedijatrijska populacija:
Pedijatrijske pacijenate koji primaju ondansetron uz hepatotoksičnu hemioterapiju, treba pažljivo pratiti zbog mogućeg oštećenja funkcije jetre.
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom kod dece:
Kada se doza određuje na osnovu telesne mase mg/kg i primenjuje u tri doze uz četvoročasovne intervale, ukupna dnevna doza će biti veća nego kada bi se dala pojedinačna doza od 5 mg/m2 uz jednu oralnu dozu nakon toga. U kliničkim istraživanjima nije ispitivana uporedna efikasnost ova dva načina doziranja. Poređenje putem unakrsnog ispitivanja ukazuje na sličnu efikasnost oba načina doziranja (videti odeljak 5.1).
Ne postoje dokazi da ondansetron indukuje ili inhibira metabolizam drugih lekova kada se istovremeno primenjuju. Posebna ispitivanja su pokazala da ne postoje farmakološke interakcije prilikom istovremene primene ondansetrona i alkohola, temazepama, furosemida, alfentanila, tramadola, morfina, lidokaina, tiopentala ili propofola.
Ondansetron se metaboliše putem većeg broja mikrozomalnih enzima jetre, citohroma P450: CYP3A4, CYP2D6 i CYP1A2. Zbog velikog broja metaboličkih enzima koji su sposobni da metabolišu ondansetron, inhibicija ili smanjena aktivnost jednog enzima (npr. genetski nedostatak CYP2D6) može biti kompenzovana aktivnošću drugih enzima koji metabolišu ondansetron, i to rezultuje malom ili neznatnom promenom ukupnog klirensa ondansetrona ili zahteva u pogledu korekcija doze.
Potreban je oprez prilikom istovremene upotrebe ondasentrona i lekova koji produžavaju QT interval i/ili izazivaju poremećaj elektrolita (videti odeljak 4.4).
Primena ondansetrona sa lekovima koji produžavaju QT interval može da rezultira dodatnim produžetkom QT intervala. Istovremena primena ondansetrona sa kardiotoksičnim lekovima (na primer, antraciklinima (kao što su doksorubicin, daunorubicin) ili trastuzumab), antibioticima (kao što su eritromicin ili ketokonazol), antiaritmicima (kao što je amjodaron) i beta blokatorima (kao što je atenolol ili timolol) može da poveća rizik od nastanka aritmija (videti odeljak 4.4).
Serotonergični lekovi (SSRI i SNRI)
U postmarketinškim izveštajima opisani su pacijenti sa serotoninskim sindromom (uključujući poremećen mentalni status, nestabilnost autonomnog nervnog sistema i neuromišićne abnormalnosti) koji je praćen istovremenom upotrebom ondansetrona sa drugim serotonergičnim lekovima (uključujući SSRI i SNRI) (videti odeljak 4.4).
Apomorfin
Na osnovu prijavljenih slučajeva duboke hipotenzije i gubitka svesti posle primene ondansetrona sa apomorfin hidrohloridom, istovremena upotreba sa apomorfinom je kontraindikovana.
Fenitoin, karbamazepin i rifampicin
Istovremena oralna primena ondansetrona sa jakim induktorima enzima CYP3A4, kao što su: fenitoin, karbamazepin i rifampicin, klirens nakon oralne primene ondansetrona bio je povećan a koncentracije ondansetrona u krvi su se smanjile.
Tramadol
Podaci iz malih studija pokazuju da ondansetron može umanjiti analgetičko dejstvo tramadola.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu bi trebalo da razmotre upotrebu kontracepcije.
Trudnoća
Na osnovu iskustva iz epidemioloških studija kod ljudi, postoji sumnja da ondansetron uzrokuje orofacijalne malformacije, ukoliko se primeni u toku prvog tromesečja trudnoće.
U jednoj kohortnoj studiji koja je uključivala 1,8 miliona trudnoća, primena ondansetrona tokom prvog tromesečja trudnoće bila je povezana sa povećanim rizikom od orofacijalnog rascepa (3 dodatna slučaja na 10 000 lečenih žena; prilagođeni relativni rizik, 1,24 (95% CI 1,03-1,48)).
Dostupne epidemiološke studije o malformacijama na srcu pokazuju protivrečne rezultate. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne efekte leka u pogledu reproduktivne toksičnosti.
Ondansetron se ne sme koristiti u toku prvog tromesečja trudnoće.
Testiranje trudnoće
Test na trudnoću treba uraditi kod žene u reproduktivnom periodu, pre početka lečenja ondansetronom.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o sekreciji ondansetrona/metabolita u majčino mleko ili o uticaju ondansetrona na stvaranje mleka. Dostupni farmakodinamsko/toksikološki podaci na životinjama su pokazali sekreciju ondansetrona/metabolita u mleko (za detalje videti 5.3). Rizik kod novorođenčadi/male dece ne smeju biti zanemareni. Ondansetron ne bi trebalo koristiti u toku dojenja.
Plodnost
Nema podataka o dejstvu ondansetrona na plodnost kod ljudi.
Ondansetron nema ili zanemarljivo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. U psihomotornom testiranju ondansetron ne narušava performanse niti uzrokuje sedaciju. Farmakologija ondansetrona ne predviđa štetne efekte na takve aktivnosti.
Neželjena dejstva su u daljem tekstu klasifikovana po klasama sistema organa i učestalosti javljanja. Učestalost ispoljavanja je definisana na sledeći način: veoma česo (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (≥ 1/10.000 i < 1/1000) i veoma retko (< 1/10000), uključujući i izolovane slučajeve. Veoma česta, česta i povremena neželjena dejstva su zabeležena na osnovu podataka iz
kliničkih ispitivanja (podaci o incidenci u placebo kontrolnim grupama su uzeti u obzir), dok su retka i veoma retka neželjena dejstva uglavnom zabeležena iz spontanih prijava u postmarkentiškom periodu.
Učestalost ispoljavanja je procenjena pri primeni standardnih preporučenih doza ondansetrona za određenu indikaciju i formulaciju leka. Profil ispoljenih neželjenih dejstava kod dece i kod adolescenata je uporediv sa profilom neželjenih dejstva kod odraslih.
Imunski poremećaji:
Retko: reakcija neposredne preosetljivosti, ponekad ozbiljna, uključujući anafilaksu.
Poremećaji nervnog sistema:
Veoma često: glavobolja.
Povremeno: konvulzije, nevoljni pokreti (uključujući ekstrapiramidalne reakcije kao što su distonija, okulogirna kriza i diskinezija).1
Retko: vrtoglavica tokom brze i.v.primene.
Poremećaji oka
Retko: prolazni poremećaji vida (zamagljen vid), uglavnom za vreme brze i.v. primene.
Veoma retko: prolazno slepilo uglavnom za vreme i.v. primene.2
Kardiološki poremećaji:
Povremeno: aritmije, bol u grudima sa ili bez depresije ST segmenta, bradikardija.
Retko: produženje QTc intervala (uključujući Torsade de Pointes).
Vaskularni poremećaji:
Često: osećaj toplote i crvenilo lica.
Povremeno: hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji:
Povremeno: štucanje.
Gastrointestinalni poremećaji:
Često: konstipacija.
Lokalni osećaj pečenja nakon insercije supozitorije.
Hepatobilijarni poremećaji
Povremeno: asimptomatsko povećanje vrednosti testova funkcije jetre.3
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Veoma retko: toksične erupcije na koži, uključujući i toksičnu epidermalnu nekrolizu.
Opšti poremećaji i stanja na mestu primene
Česta: reakcije na mestu lokalne primene i.v. injekcije.
1 Primećene su, bez definitivnog dokaza o postojanju trajnih kliničkih posledica
2Većina navedenih slučajeva slepila normalizovala se u intervalu od 20 minuta. Najveći broj pacijenata je
primao hemioterapijske preparate koji su uključivali cisplatin. Navedeno je da su neki slučajevi prolaznog slepila bili kortikalnog porekla.
3 Ova neželjena dejstva su češće zapažena kod pacijenata koji su dobijali cisplatin kao hemioterapiju.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Simptomi i znaci
Iskustva o predoziranju ondasetronom su ograničena. Kod većine slučajeva, simptomi su bili slični onima koji su već navedeni kod pacijenata koji su primali preporučene doze (videti odeljak 4.8.). Simptomi koju su prijavljeni uključuju: poremećaje vida, tešku konstipaciju, hipotenziju i vazovagusnu epizodu sa prolaznim AV blokom drugog stepena.
Ondansetron dovodi do dozno-zavisnog produženja QT intervala. EKG praćenje se preporučuje u slučajevima predoziranja.
Pedijatrijska populacija
Pedijatrijski slučajevi predoziranja nalik serotoninskom sindromu, bili su prijavljeni nakon slučajnog oralnog predoziranja ondansetronom (prekoračen procenjen unos od 4 mg/kg) kod odojčadi i dece uzrasta od 12 meseci do 2 godine.
Lečenje
Ne postoji specifični antidot za ondansetron, pa u slučaju sumnje na predoziranje treba primeniti odgovarajuću simptomatsku i suportivnu terapiju.
Dalje lečenje predoziranja ondansetronom bi trebalo da bude klinički ili prema preporukama nacionalnog centra za trovanje, gde je moguće.
Upotreba ipekakuane u terapiji predoziranja ondansetronom se ne preporučuje, s obzirom da nije verovatno da će pacijenti odreagovati zbog antiemetičkog dejstva samog leka ondansetrona.
Farmakološki podaci - ONDA 8mg
Farmakoterapijska grupa: Antiemetici i sredstva protiv nauzeje – antagonisti serotonina
ATC šifra: A04AA01 Mehanizam dejstva
Ondansetron je jak, visoko selektivan antagonist 5-HT3 receptora. Tačan mehanizam delovanja ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja nije poznat.
Hemioterapijski agensi i radioterapija mogu prouzrokovati oslobađanje serotonina (5-HT) u tankom crevu, koji aktivira aferentna vlakna vagusa posredstvom 5-HT3 receptora, izazivajući refleks povraćanja. Ondansetron blokira aktiviranje ovog refleksa.
Aktiviranje aferentnog vagusa takođe dovodi do oslobađanja serotonina u area postrema, koja se nalazi na podu četvrte moždane komore velikog mozga, što može izazvati povraćanje preko centralnog mehanizma. Prema tome, delovanje ondansetrona u terapiji mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom verovatno je posledica antagonizma 5-HT3 – receptora na neuronima perifernog i centralnog nervnog sistema.
Mehanizam dejstva ondansetrona u prevenciji i terapiji postoperativne mučnine i povraćanja nije poznat ali je verovatno sličan delovanju leka u terapiji mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom i radioterapijom.
Ondansetron ne utiče na koncentraciju prolaktina u plazmi.
Produženje QT intervala
Delovanje ondansetrona na QTc interval je ispitivano u duplo-slepom, nasumičnom, placebo i pozitivno (moksfloksacin) kontrolisanom, unakrsnom ispitivanju na 58 zdravih, odraslih muškaraca i žena. Doze ondansetrona od 8 mg i 32 mg su primenjivane putem intravenske infuzjie u toku 15 minuta. Pri najvišim testiranim dozama od 32 mg, maksimalna medijana (gornja granica 90% Cl) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije počertne vrednosti, iznosila je 19,6 (21,5) milisekundi. Pri nižim testiranim dozama od 8 mg, makimalna medijana (gornja granica 90% Cl) razlika QTcF u odnosu na placebo, nakon korekcije početne vrednosti, iznosila je 5,8 (7,8) milisekundi. U ovom ispitivanju nije bilo izmerenih vrednosti QTcF većih od 480 milisekundi niti produženja QTcF za više od 60 milisekundi.
Nisu zabeležene značajne promene elektrokardiografskih PR ili QRS intervala.
Pedijatrijska populacija
Mučnina i povraćanje izazvani hemioterapijom
Efikasnost ondansetrona u kontroli mučnine i povraćanja izazvanih citotoksičnom hemioterapijom ocenjivana je u duplo-slepom, randomizovanom ispitivanju kod 415 pacijenata starosti od 1 do 18 godina (S3AB3006). U danima kada su primali hemioterapiju, pacijenti su primali ili ondansetron 5 mg/m2 intravenski + ondansetron 4mg oralno posle 8-12 sati, ili ondansetron 0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno posle 8-12 sati.
Nakon ciklusa hemioterapije obe grupe su dobijale 4 mg ondansetron sirupa dva puta dnevno tokom 3 dana. Nisu pokazane razlike u ukupnoj incidenci ili prirodi neželjenih dejstva ispoljenih u ove dve grupe.
Potpuna kontrola povraćanja najgoreg dana tokom hemioterapije je iznosila 49% (5 mg/m2 intravenski +
ondansetron 4 mg oralno) i 41% (0,45 mg/kg intravenski + placebo oralno). Obe grupe su posle hemioterapije primale 4 mg ondansetron sirupa dva puta dnevno tokom tri dana.
U dvostruko-slepom, randomizovanom, placebo kontrolisano ispitivanju (S3AB4003) u kome su učestvovala
438 pacijenata starosti od 1 do 17 godina, postignuta je potpuna kontrola povraćanja najtežeg dana hemioterapije:
-
kod 73% pacijenata koji su primali ondansetron intravenski u dozi od 5 mg/m2 zajedno sa oralno primenjenim deksametazomom u dozi od 2-4 mg
-
kod 71% pacijenata koji su primali ondansetron u obliku sirupa u dozi od 8 mg + 2-4 mg deksametazona oralno u dane kada su imali hemioterapiju.
Posle hemioterapije obe grupe su primale po 4 mg ondansetrona u obliku sirupa dva puta dnevno tokom dva dana. Nisu pokazane razlike u ukupnoj incidenci ili prirodi neželjenih dejstava ispoljenih u ove dve grupe.
Efikasnost ondansetrona je ispitivana kod 75 dece starosti od 6 - 48 meseci u otvorenom, nekomparativnom, istraživanju na jednoj grupi pacijenata (S3A40320). Sva deca su primala tri doze od 0,15 mg/kg ondansetrona intravenski,i to 30 min pre početka hemioterapije, a zatim 4 i 8 sati nakon prve doze.
Potpuna kontrola povraćanja je postignuta kod 56% pacijenata.
Drugo, otvoreno, nekomparativno, ispitivanje na jednoj grupi pacijenata (S3A239) ocenjivalo je efikasnost jedne intravenske doze ondansetrona od 0,15 mg/kg uz dve doze ondasetrona od 4 mg oralno za decu uzrasta
< 12 godina i 8 mg za decu ≥ 12 godina (ukupni broj dece n=28). Potpuna kontrola povraćanja je postignuta kod 42% pacijenata.
Postoperativna mučnina i povraćanje
Efikasnost jednokratne doze ondansetrona u prevenciji postoperativne mučnine i povraćanja je ispitivana u randomizovanom, duplo-slepom, placebo-kontrolisanom ispitivanju sa 670 dece starosti od 1 do 24 meseca (postporođajne starosti ≥ 44 nedelje, težine ≥ 3 kg). Obuhvaćeni ispitanici su imali različite, zakazane hiruške intervencije pod opštom anestezijom i imali su ASA status ≤ III. Jedna doza ondansetrona od 0,1 mg/kg primenjena je u vremenu od 5 minuta nakon uvođenja u anesteziju.
Proporcionalno, broj ispitanika koji su imali makar jednu epizodu povraćanja tokom 24-časovnog perioda praćenja (ITT) je bio veći kod pacijenata koji su primili placebo od pacijenata koji su primili ondansetron (28% nasuprot 11%, p < 0,0001).
Četiri duplo-slepa, placebo-kontrolisana istraživanja su sprovedena kod 1469 pacijenta oba pola (od 2 do 12 godina starosti) koji su bili izloženi opštoj anesteziji. Pacijenti su nasumično primali jednokratnu intravensku dozu ondansetrona (0,1 mg/kg za pedijatrijske pacijente težine 40 kg ili manje, 4 mg za pedijatrijske pacijente težine veće od 40 kg; broj pacijenta = 735) ili placebo (broj pacijenata = 734). U toku ispitivanja, lek je primenjen najmanje 30 sekundi, neposredno pre ili odmah nakon, uvođenja u anesteziju. Ondansetron je značajno efikasniji od placeba u prevenciji mučnine i povraćanja. Rezultati ovog ispitivanja su prikazani u niže navedenoj tabeli (Tabela 3).
Tabela 3. Prevencija i lečenje postoperativne mučnine i povraćanja kod pedijatrijskih pacijenata – odgovor na lečenje posle 24 sata
| Istraživanje | Zadati cilj | Ondansetron % | Placebo % | p vrednost |
| S3A380 | CR | 68 | 39 | ≤ 0,001 |
| S3GT09 | CR | 61 | 35 | ≤ 0,001 |
| S3A381 | CR | 53 | 17 | ≤ 0,001 |
| S3GT11 | Bez mučnine | 64 | 51 | 0,004 |
| S3GT11 | Bez povraćanja | 60 | 47 | 0,004 |
CR – bez epizoda povraćanja, hitnog simptomatskog lečenja ili povlačenja iz ispitivanja
Posle oralne primene ondansetron se pasivno i u potpunosti reapsorbuje iz gastrointestinalnog trakta i podleže metabolizmu prvog prolaza kroz jetru. Maksimalne koncentracije postižu se približno 1,5 sat nakon primene. Prilikom primene doza većih od 8 mg, serumska koncentracija se povećava više puta i to više nego što bi bilo proporcionalno povećanju doze, moguće zbog saturacije metabolizma prvog prolaza. Srednja bioraspoloživosti kod zdravih muškaraca posle oralne primene jedne doze od 8 mg ondansetrona u proseku iznosi 55 do 60%. Bioraspoloživost posle oralne primene je blago povećana u prisustvu hrane, ali nije podložna uticaju antacida.
Dispozicija ondansetrona posle oralne, intravenske ili intramuskularne primene je slična, sa poluvremenom eliminacije od oko 3 h i volumenom distribucije u stanju dinamičke ravnoteže od oko 140 L.
Ekvivalentna sistemska izloženost se postiže posle intramuskularne kao i posle intravenske primene ondansetrona. Ondansetron se ne vezuje u visokom procentu za proteine plazme 70-76%. Ondansetron se ukljanja iz sistemske cirkulacije prevashodno pomoću metabolizma u jetri, preko više enzimskih puteva. Manje od 5% resorbovane doze leka izlučuje se urinom u nepromenjenom obliku. Odsustvo enzima CYP2D6 (polimorfizam debrisokvina) nema uticaja na farmakokinetiku ondansetrona. Farmakokinetičke karakteristike ondansetrona se ne menjaju posle ponovljene doze ispitivanja na starijim zdravim dobrovoljcima su pokazala blagi, ali klinički značajan porast oralne bioraspoloživosti (65%) i poluvreme eliminacije (5 sati) ondansetrona. Ovaj porast je bio u korelaciji sa godinama starosti.
Primećene su razlike u dispoziciji ondansetrona među polovima, posle oralne primene ondansetrona kod žena je veća i brzina i obim resorpcije, a smanjeni su sistemski klirens i volumen distribucije (prilagođen prema telesnoj masi).
Pedijatriska populacija
Pedijatrijski pacijenti uzrasta 1- 4 meseca starosti (n=19), podvrgnuti hirurškoj intervenciji, imali su 30 % sporiji klirens od pacijenata starosti od 5-24 meseca (n=22), računato prema njihovoj telesnoj masi, ali kod tih pacijenata klirens se mogao uporediti sa pacijentima starosti od 3-12 godina. Poluvreme eliminacije u grupi pacijenata uzrasta 1- 4 meseca je u proseku 6,7 sati, dok je u proseku 2,9 sata u grupama pacijenata uzrasta 5-24 meseca i 3-12 godina.
Razlike u farmakokinetičkim parametrima u grupi pacijenata uzrasta 1 – 4 meseca mogu se delimično objasniti većim procentom vode koju imaju u ukupnoj telesnoj masi novorođenčad i odojčad, kao i većim volumenom distribucije lekova rastvorljivih u vodi, kao što je ondansetron.
Pedijatrijski pacijenti, uzrasta od 3-12 godina starosti, podvrgnuti hiruškoj operaciji u opštoj anesteziji, imali su vrednosti klirensa i volumena distribucije ondansetrona manje u poređenju sa vrednostima za odrasle. Vrednosti oba parametra se linearno povećavaju u odnosu na telesnu masu, a od 12 godina starosti vrednosti se približavaju onim koje su kod mladih osoba. Vrednosti klirensa i volumena distribucije postaju skoro iste u različitim starosnim grupama pedijatrijskih pacijenata, kada se ove vrednosti normalizuju u odnosu na telesnu masu.
Doziranje leka u skladu sa telesnom masom kompezuje razlike povezane sa uzrastom i efikasano normalizuje sistemsku izloženost leku u pedijatrijskoj populaciji.
Analiza farmakokinetičkih parametara je sprovedena u grupi od 428 pacijenata (pacijenti oboleli od raka, operisani pacijenti i zdravi dobrovoljci) starosti od 1 mesec do 44 godina, koji su primali intravenski ondansetron. Na osnovu ove analize, sistemska izloženost (PIK) koja prati oralnu ili intravensku primenu kod dece i adolescenata može se porediti sa sistemskom izloženosti kod odraslih, sa izuzetkom odojčadi
starosti od 1 do 4 meseca. Volumen distribucije je povezan sa starošću pacijenata i manji je kod odraslih nego kod odojčadi i dece. Klirens je povezana sa telesnom masom, ali ne sa uzrastom uz izuzetak odojčadi od 1 do 4 meseca. Teško je zaključiti da li postoji dodatno smanjenje klirensa koje je u vezi sa starošću odojčeta uzrasta od 1 do 4 meseca ili je prosto u pitanju nasledna različitost zbog malog broja pacijenta ovog uzrasta koji su učestvovali u analizi. S obzirom na to da će pacijenti uzrasta mlađih od 6 meseci primiti jednokratnu dozu za prevenciju i lečenje postoperativne mučnine i povraćanja, pretpostavlja se da smanjenje klirensa nije od kliničkog značaja.
Starije osobe
U ranim ispitivanjima faze I na zdravim odraslim dobrovoljcima primećeno je blago smanjnje klirensa koje je u vezi sa starošću, kao i povećanje poluvremena eliminacije ondansetrona. Međutim, velika varijabilnost između ispitanicima rezultovala je značajnim preklapanjima u vrednostima farmakokinetičkih parametara između mlađih (< 65godina starosti) i starijih ispitanika (≥ 65 godina), pri čemu nisu primećene razlike u bezbednosti ili efikasnosti između mlađih i starijih pacijenata obolelih od kancera uključenih u klinička ispitivanja terapije sa mučnine i povraćanja izazvanh hemioterapijom, koje bi podržale donošenje različitih preporuka za doziranje kod starijih.
Na osnovu nedavnog ispitivanja odnosa ondansetron koncentracija u plazmi i odnosa izloženosti leku i odgovora na lek, predviđen je veći efekat na QTcF interval kod pacijenata starosti ≥ 75 godina u poređenju sa mlađim odraslim osobama.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funklcije bubrega (klirens kreatinina 15-60 mL/min) vrednosti sistemskog klirensa i volumena distribucije su smanjene, što dovodi do blagog, klinički beznačajnog, produženja poluvremena eliminacije (5,4 sata). Jedna studija sprovedena kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije bubrega koje zahteva redovnu hemodijalizu (ispitivanja su se obavljala između dijaliza) pokazala je da su farmakokinetički parametari ondansetrona suštinski nepromenjeni.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa ozbiljnim oštećenjem funkcije jetre, sistemski klirens ondansetrona je značajno smanjen, a samim tim poluvreme eliminacije je produženo (15-32 sata), dok bioraspoloživost (posle oralne primene) dostiže 100% verovatno zbog redukovanog presistemskog metabolizma.
Farmaceutski podaci - ONDA 8mg
Sastav jezgra tablete:
-
laktoza;
-
celuloza, mikrokristalna;
-
skrob,kukuruzni, preželatinizovan;
-
magnezijum-stearat.
Sastav film obloge tablete:
-
hipromeloza (5cp, 15cp);
-
titan-dioksid (E 171);
-
gvožđe (III)-oksid, žuti (E 172).
Unutrašnje pakovanje: blister, neprovidan, PVC/PVDC/aluminijum sa 15 film tableta.
Spoljnje pakovanje: složiva kartonska kutija sa jednim blisterom od 15 film tableta i Uputstvo za lek.