Nexavar® 200mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Nexavar 200mg
Hepatocelularni karcinom
Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (videti odeljak 5.1). Karcinom bubrežnih ćelija
Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija, kod kojih prethodna terapija, zasnovana na interferonu-alfa ili interleukinu-2, nije bila uspešna ili kod kojih ova terapija nije bila adekvatna.
Diferentovani karcinom tireoidne žlezde
Lek Nexavar je indikovan za lečenje pacijenata sa progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim, diferentovanim (papilarnim/folikularnim/Hurthle-ijevih ćelija) karcinomom tireoidne žlezde, koji je refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom.
Lečenje lekom Nexavar treba sprovoditi pod nadzorom lekara sa iskustvom u primeni antineoplastika. Doziranje
Preporučena doza leka Nexavar kod odraslih je 400 mg sorafeniba (dve tablete od 200 mg) dva puta dnevno (što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 800 mg).
Lečenje treba nastaviti sve dok se primećuje klinička korist ili dok se ne razviju znaci neprihvatljive toksičnosti.
Prilagođavanje doziranja
U slučaju sumnje na neželjene reakcije na lek, može biti potrebno privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze leka Nexavar.
Kada je neophodno smanjenje doze tokom lečenja hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (engl. renal cell carcinoma, RCC), dozu leka Nexavar je potrebno smanjiti na dve tablete od 200 mg sorafeniba jednom dnevno (videti odeljak 4.4).
Kada je neophodno smanjiti dozu tokom lečenja diferentovanog karcinoma tireoidee (engl. differentiated thyroid carcinoma, DTC), dozu leka Nexavar treba smanjiti na 600 mg sorafeniba dnevno, u podeljenim dozama (dve tablete od 200 mg i nakon dvanaest sati jedna tableta od 200 mg).
Ukoliko je potrebno dodatno smanjenje doze, doza leka Nexavar može biti smanjena na 400 mg sorafeniba dnevno u podeljenim dozama (po jedna tableta od 200 mg na dvanaest sati), a ukoliko je potrebno dodatno smanjenje, može se uzeti jedna tableta od 200 mg jednom dnevno. Nakon poboljšanja neželjenih reakcija koje nisu hematološkog porekla, doza leka Nexavar se može povećati.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Nexavar kod dece i adolescenata uzrasta <18 godina nisu još ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starija populacija
Kod starijih pacijenata (pacijenti stariji od 65 godina) nije potrebno prilagođavanje doze.
Oštećenje funkcije bubrega
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim poremećajem funkcije bubrega. Nema dostupnih podataka o primeni leka kod pacijenata koji zahtevaju dijalizu (videti odeljak 5.2).
Preporučuje se praćenje ravnoteže tečnosti i elektrolita kod pacijenata sa rizikom za razvoj poremećaja funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre Child Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim). Nisu dostupni podaci za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijum C (teško oštećenje) (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Način primene
Oralna upotreba.
Preporučuje se primena sorafeniba bez hrane ili sa obrokom sa niskim ili umerenim sadržajem masti. Ako pacijent namerava da uzme obrok sa dosta masti, tablete sorafeniba treba uzeti najmanje 1 sat pre ili 2 sata posle obroka. Tablete treba progutati uz čašu vode.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Dermatološka toksičnost
Kožne reakcije na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodizestezija) i osip predstavljaju najčešće neželjene reakcije sorafeniba. Osip i kožne reakcije na šakama i stopalima su obično CTC (engl. Common Toxicity Criteria) stepena 1 i 2, i najčešće se javljaju u toku prvih šest nedelja lečenja sorafenibom. Zbrinjavanje dermatološke toksičnosti može uključiti lokalnu terapiju u cilju simptomatskog poboljšanja,
privremeno obustavljanje lečenja i/ili modifikovanje doze sorafeniba ili, u teškim ili perzistentnim slučajevima, trajno obustavljanje lečenja sorafenibom (videti odeljak 4.8).
Hipertenzija
Kod pacijenata lečenih sorafenibom uočena je povećana učestalost arterijske hipertenzije. Hipertenzija je bila obično blaga do umerena, pojavljivala se rano tokom terapije i reagovala je povoljno na standardnu antihipertenzivnu terapiju. Treba redovno pratiti krvni pritisak i preduzeti mere, ako je potrebno, u skladu sa standardnom medicinskom praksom. U slučajevima teške ili perzistentne hipertenzije, ili u slučaju hipertenzivne krize, uprkos uvođenju antihipertenzivne terapije, trebalo bi razmotriti mogućnost trajnog obustavljanja primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).
Aneurizme i disekcije arterije
Primena VEGF (engl. Vascular endothelial growth factor) inhibitora kod pacijenata sa hipertenzijom ili bez hipertenzije može dovesti do stvaranja aneurizama i/ili disekcija arterije. Pre početka primene sorafeniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik kod pacijenata sa faktorima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.
Hipoglikemija
Tokom primene sorafeniba prijavljeno je smanjenje koncentracije glukoze u krvi, koje se u pojedinim slučajevima klinički manifestovalo i dovelo do hospitalizacije zbog gubitka svesti. U slučaju simptomatske hipoglikemije terapiju sorafenibom treba privremeno prekinuti. Koncentraciju glukoze u krvi kod pacijenata sa dijabetesom treba redovno proveravati kako bi se procenilo da li je potrebno prilagoditi doziranje antidijabetičkog leka.
Hemoragija
Nakon primene sorafeniba, može da se javi povećani rizik od krvarenja. Ako krvarenje zahteva medicinsku intervenciju, preporučuje se da se razmotri trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).
Srčana ishemija i/ili infarkt
U randomizovanoj, placebo kontrolisanoj, dvostruko slepoj studiji (studija 1, videti odeljak 5.1) učestalost srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom je bila viša u grupi koja je primala sorafenib (4,9%), nego u placebo grupi (0,4%). U studiji 3 (videti odeljak 5.1) učestalost srčane ishemije/infarkta povezanih sa terapijom bila je 2,7% u grupi koja je primala sorafenib u poređenju sa 1,3% u placebo grupi. Pacijenti sa nestabilnom bolešću koronarnih arterija ili nedavnim infarktom miokarda bili su isključeni iz ovih studija. Kod pacijenata kod kojih se razvije srčana ishemija i/ili infarkt treba razmotriti privremeno ili trajno obustavljanje primene sorafeniba (videti odeljak 4.8).
Produženje QT intervala
Pokazano je da sorafenib produžava QT/QTc interval (videti odeljak 5.1), što može povećati rizik za pojavu ventrikularnih aritmija. Potreban je oprez pri primeni sorafeniba kod pacijenata koji imaju, ili kod kojih postoji verovatnoća pojave produženog QTc intervala, kao što su pacijenti sa kongenitalnim sindromom produženog QT intervala, pacijenti lečeni velikim kumulativnim dozama antraciklina, pacijenti koji su na terapiji određenim antiaritmijskim lekovima ili drugim lekovima koji dovode do produžavanja QT intervala, pacijenti sa poremećajem elektrolita poput hipokalemije, hipokalcemije ili hipomagnezemije. Tokom primene sorafeniba kod ovih pacijenata, treba razmotriti periodično praćenje elektrokardiograma i elektrolita (magnezijum, kalijum, kalcijum).
Gastrointestinalna perforacija
Gastrointestinalna perforacija je neželjeni događaj koji se povremeno javlja i prijavljena je kod manje od 1% pacijenata koji uzimaju sorafenib. U nekim slučajevima ovo nije bilo povezano sa prisutnim intraabdominalnim tumorom. Terapiju sorafenibom treba prekinuti (videti odeljak 4.8).
Sindrom lize tumora (engl. Tumour lysis syndrome, TLS)
Slučajevi TLS-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom, prijavljeni su u postmarketinškom praćenju pacijenata lečenih sorafenibom. Faktori rizika za TLS uključuju veliko opterećenje tumorskom masom (engl. high tumour burden), već postojeću hroničnu insuficijenciju bubrega, oliguriju, dehidraciju, hipotenziju i kiseli urin. Stanje ovih pacijenata treba pažljivo pratiti i odmah lečiti prema kliničkim indikacijama, a potrebno je razmotriti profilaktičku hidrataciju.
Oštećenje funkcije jetre
Nema dostupnih podataka o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre Child Pugh stadijumom C (teško oštećenje). Pošto se sorafenib uglavnom elimiše putem jetre, izloženost leku može da bude povećana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Istovremena primena varfarina
Kod nekih pacijenata koji su uzimali varfarin tokom lečenja sorafenibom prijavljivani su retki slučajevi krvarenja ili povećanje vrednosti internacionalnog normalizovanog odnosa (engl. International Normalised Ratio, INR). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin ili fenprokumon treba redovno kontrolisati kako bi se uočile promene protrombinskog vremena, INR-a ili pojave kliničkih epizoda krvarenja (videti odeljke 4.5 i 4.8).
Komplikacije kod zarastanja rana
Do sada nisu sprovođene formalne studije o uticaju sorafeniba na zarastanje rana. Kod pacijenata koji se podvrgavaju većim hirurškim zahvatima iz predostrožnosti se preporučuje privremeno prekidanje lečenja sorafenibom. Postoji ograničeno kliničko iskustvo kad je u pitanju vreme nakon kojeg se može ponovo uvesti terapija posle većih hirurških intervencija. Stoga, odluka o nastavku lečenja sorafenibom posle većih hirurških intervencija treba da bude zasnovana na kliničkoj proceni adekvatnog zarastanja rane.
Starija populacija
Prijavljeni su slučajevi bubrežne insuficijencije. Potrebno je razmotriti praćenje bubrežne funkcije. Interakcije sa drugim lekovima
Preporučuje se oprez pri istovremenoj primeni sorafeniba i jedinjenja koja se metabolišu/eliminišu pretežno putem UGT1A1 (npr. irinotekan) ili UGT1A9 puteva (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.5).
Istovremena primena neomicina ili drugih antibiotika koji uzrokuju veći poremećaj gastrointestinalne mikroflore može smanjiti bioraspoloživost sorafeniba (videti odeljak 4.5). Treba razmotriti rizik od smanjenja koncentracije sorafeniba u plazmi pre nego što se započne terapija antibioticima.
Prijavljena je veća smrtnost pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija pluća koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini. U dve randomizovane studije kod pacijenata sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC) u podgrupi pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa paklitakselom/karboplatinom, nađeno je da je HR (engl. Hazard Ratio) ukupnog preživljavanja bio 1,81 (95% CI 1,19; 2,74), a u kombinaciji sa gemcitabinom/cisplatinom 1,22 (95% CI 0,82; 1,80). Nijedan od
razloga smrtnosti nije bio dominantan, ali primećena je veća učestalost neželjenih događaja kao što su respiratorna insuficijencija, hemoragije i infekcije kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u kombinaciji sa hemioterapijom zasnovanoj na platini.
Posebna upozorenja vezana za oboljenje
Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)
Pre započinjanja terapije, lekarima se preporučuje da pažljivo procene prognozu svakog pacijenata ponaosob uzimajući u obzir maksimalnu veličinu lezije (videti odeljak 5.1), simptome povezane sa bolešću (videti odeljak 5.1) i brzinu napredovanja oboljenja.
Terapija suspektnih neželjenih reakcija na lek može da zahteva privremeno prekidanje terapije ili smanjenje doze sorafeniba. U studiji 5 (videti odeljak 5.1), 37% ispitanika su imali prekid u terapiji, a kod 35% je smanjena doza, već tokom prvog ciklusa lečenja sorafenibom.
Smanjenje doze je samo delimično bilo uspešno u ublažavanju neželjenih reakcija. Zbog toga se preporučuje da se prilikom ponavljanih procena odnosa korist/rizik uzme u obzir antitumorska aktivnost i podnošljivost leka.
Hemoragija u DTC
Kod pacijenata sa DTC, zbog potencijalnog rizika od krvarenja, trahealnu, bronhijalnu i ezofagealnu infiltraciju treba lečiti lokalnom terapijom, pre primene sorafeniba.
Hipokalcemija u DTC
Prilikom primene sorafeniba kod pacijenata sa DTC, preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije kalcijuma u krvi. U kliničkim studijama, hipokalcemija se češće i u težem obliku javljala kod pacijenata sa DTC, naročito kod onih sa prethodnim hipoparatireodizmom u istoriji bolesti, u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom. Hipokalcemija stepena 3 i 4 se javila kod 6,8%, odnosno 3,4% pacijenata sa DTC lečenih sorafenibom (videti odeljak 4.8). Tešku hipokalcemiju treba korigovati kako bi se sprečile komplikacije kao što su produženje QT intervala ili torsade de pointes (videti odeljak „Produženje QT intervala”).
TSH supresija u DTC
U studiji 5 (videti odeljak 5.1), primećeno je povećanje vrednosti TSH iznad 0,5 mU/L kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom. Preporučuje se pažljivo praćenje vrednosti TSH kod pacijenata koji boluju od DTC, a na terapiji su sorafenibom.
Karcinom bubrežnih ćelija
Pacijenti sa visokim rizikom, prema prognostičkim grupama MSKCC (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center), nisu bili uključeni u fazu III kliničke studije karcinoma bubrežnih ćelija (videti studiju 1 u odeljku 5.1) tako da odnos korist/rizik nije procenjen u ovoj grupi pacijenata.
Pomoćne supstance
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. suštinski je bez natrijuma.
Induktori metaboličkih enzima
Primena rifampicina tokom 5 dana pre primene pojedinačne doze sorafeniba dovela je do smanjenja PIK-a sorafeniba za prosečno 37%. Drugi induktori CYP3A4 aktivnosti i/ili glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, odnosno kantarion, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital i deksametazon) mogu takođe ubrzati metabolizam sorafeniba i tako smanjiti koncentracije sorafeniba.
Inhibitori CYP3A4
Ketokonazol, snažan inhibitor CYP3A4, primenjen jednom dnevno tokom 7 dana kod zdravih muških dobrovoljaca, nije menjao prosečni PIK pojedinačne doze od 50 mg sorafeniba. Ovi podaci sugerišu da je klinička farmakokinetička interakcija sorafeniba i inhibitora CYP3A4 malo verovatna.
Supstrati CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 izoenzima
U in vitro uslovima, sorafenib inhibira CYP2B6, CYP2C8 i CYP2C9 približno sličnom jačinom. Međutim, u kliničkim farmakokinetičkim studijama kod istovremene primene sorafeniba 400 mg dva puta dnevno sa ciklofosfamidom, supstratom CYP2B6, ili paklitakselom, supstratom CYP2C8, nije došlo do klinički značajne inhibicije. Ovi podaci ukazuju da sorafenib u preporučenoj dozi od 400mg dva puta dnevno, možda nije in vivo inhibitor CYP2B6 ili CYP2C8.
Dodatno, istovremena primena sorafeniba i varfarina, supstrata CYP2C9, nije dovela do promene srednje vrednosti PT-INR u odnosu na placebo. Prema tome, može se očekivati da će rizik za klinički značajnu inhibiciju CYP2C9 sorafenibom in vivo biti nizak. Međutim, pacijenti koji su na terapiji varfarinom ili fenprokumonom treba redovno da kontrolišu svoj INR (videti odeljak 4.4).
Supstrati CYP3A4, CYP2D6 i CYP2C19 izoenzima
Istovremena primena sorafeniba i midazolama, dekstrometorfana ili omeprazola, koji su supstrati citohroma CYP3A4, CYP2D6, odnosno CYP2C19, nije menjala izloženost ovim lekovima. Ovo ukazuje na to da sorafenib nije ni inhibitor, ni induktor ovih izoenzima citohroma P450. Stoga, kliničke farmakokinetičke interakcije sorafeniba sa supstratima ovih enzima su malo verovatne.
Supstrati UGT1A1 i UGT1A9 izoenzima
In vitro, sorafenib inhibira glukuronidaciju preko UGT1A1 i UGT1A9. Klinički značaj ovog nalaza je nepoznat (videti u nastavku teksta i odeljak 4.4).
In vitro studije indukcije CYP enzima
Aktivnosti CYP1A2 i CYP3A4 nisu bile izmenjene posle terapije kulture humanih hepatocita sorafenibom, što ukazuje na to da je malo verovatno da je sorafenib induktor CYP1A2 i CYP3A4.
P-gp supstrati
In vitro je pokazano da sorafenib inhibira transportni protein p-glikoprotein (P-gp). Povećanje koncentracije P-gp supstrata u plazmi, kao što je digoksin, ne može se isključiti prilikom istovremene primene sorafeniba.
Kombinacija sa drugim antineoplastičnim lekovima
U kliničkim studijama, sorafenib je primenjivan sa raznim drugih antineoplastičnim lekovima pri njihovim uobičajenim doznim režimima, uključujući gemcitabin, cisplatin, oksaliplatin, paklitaksel, karboplatin, kapecitabin, doksorubicin, irinotekan, docetaksel i ciklofosfamid. Sorafenib nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ili ciklofosfamida.
Paklitaksel/karboplatin
-
Primena paklitaksela (225 mg/m2) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (≤ 400 mg dva puta dnevno), primenjenog sa trodnevnom pauzom u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan početka primene paklitaksela/karboplatina), nije dovela do značajnog uticaja na farmakokinetiku paklitaksela.
-
Istovremena primena paklitaksela (225 mg/m2, jednom na svake 3 nedelje) i karboplatina (PIK = 6) sa sorafenibom (400 mg dva puta dnevno, bez pauze u doziranju sorafeniba) dovela je do 47% povećanja
izloženosti sorafenibu, 29% povećanja izloženosti paklitakselu i 50% povećanja izloženosti 6-OH- paklitakselu. Nije bilo uticaja na farmakokinetiku karboplatina.
Ovi podaci ukazuju da nije potrebno prilagođavati dozu u slučaju kada su paklitaksel i karboplatin primenjeni istovremeno sa sorafenibom uz trodnevnu pauzu u doziranju sorafeniba (dva dana pre i na dan primene paklitaksela/karboplatina). Klinički značaj povećanja izloženosti sorafenibu i paklitakselu nakon istovremene primene sa sorafenibom bez pauze u doziranju, nije poznat.
Kapecitabin
Istovremena primena kapecitabina (750-1050 mg/m2 dva puta dnevno, od 1. do 14. dana u svakom ciklusu od 21 dan) i sorafeniba (200 ili 400 mg dva puta dnevno, kontinuirana neprekidna primena) nije dovela do značajne promene u izloženosti sorafenibu, ali je došlo do 15-50% povećanja izloženosti kapecitabinu i 0- 52% povećanja izloženosti 5-FU. Klinički značaj ovih malih do umerenih povećanja u izloženosti kapecitabinu i 5-FU kod istovremene primene sa sorafenibom je nepoznat.
Doksorubicin/irinotekan
Istovremena terapija sa sorafenibom imala je za rezultat povećanje od 21% PIK-a doksorubicina. Prilikom primene sa irinotekanom, čiji se aktivni metabolit SN-38 dalje metaboliše preko UGT1A1 puta, postoji povećanje od 67-120% PIK-a SN-38 i povećanje od 26-42% PIK-a irinotekana. Klinički značaj ovih nalaza je nepoznat (videti odeljak 4.4).
Docetaksel
Istovremena primena docetaksela (75 ili 100 mg/m2 primenjenog jednom na svakih 21 dan) i sorafeniba (200 mg dva puta dnevno ili 400 mg dva puta dnevno, primenjenog od 2. do 19. dana tokom 21-dnevnog ciklusa, sa pauzom u doziranju od 3 dana u vreme primene docetaksela) dovela je do povećanja PIK-a docetaksela od 36-80% i povećanja Cmax docetaksela od 16-32%. Preporučuje se oprez kada se sorafenib primenjuje istovremeno sa docetakselom (videti odeljak 4.4).
Kombinovana primena sa drugim lekovima
Neomicin
Istovremena primena neomicina, nesistemskog antibiotika koji se koristio za eradikaciju gastrointestinalne flore, utiče na resorpciju sorafeniba u enterohepatičkoj cirkulaciji (videti odeljak 5.2 “Biotransformacija” i “Eliminacija”), što dovodi do smanjene izloženosti sorafenibu. Kod zdravih dobrovoljaca koji su lečeni neomicinom 5 dana, prosečna izloženost sorafenibu se smanjila za 54%. Uticaj ostalih antibiotika nije ispitivan, ali bi verovatno zavisio od njihove sposobnosti da deluju na mikroorganizme koji imaju glukuronidaznu aktivnost.
Trudnoća
Nema podataka o primeni sorafeniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost, uključujući malformacije (videti odeljak 5.3). Kod pacova je pokazano da sorafenib i njegovi metaboliti prolaze placentu, pa se predviđa da bi sorafenib mogao da uzrokuje štetna dejstva na plod. Sorafenib ne treba primenjivati tokom trudnoće osim ako je apsolutno neophodan, i to posle pažljivog razmatranja potreba majke i rizika za plod.
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efektivnu kontracepciju tokom terapije.
Dojenje
Nije poznato da li se sorafenib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Kod životinja, sorafenib i/ili njegovi metaboliti su se izlučivali u mleko. Pošto sorafenib može da naškodi rastu i razvoju deteta (videti odeljak 5.3), žene ne smeju da doje tokom terapije sorafenibom.
Plodnost
Rezultati ispitivanja sprovedenih na životinjama ukazuju na to da sorafenib može da smanji plodnost kod muškaraca i žena (videti odeljak 5.3).
Nisu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nema dokaza da sorafenib utiče na sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama.
Najznačajnije ozbiljne neželjene reakcije su infarkt/ishemija miokarda, gastrointestinalna perforacija, jatrogeni hepatitis (izazvan lekom), krvarenje (hemoragija) i hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najčešće neželjene reakcije bile su dijareja, zamor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (slično sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA) i osip.
Neželjene reakcije, koje su prijavljene u više kliničkih studija ili u postmarketinškom praćenju, date su u Tabeli 1 u nastavku, po klasama sistema organa (MedDRA) i učestalosti. Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥1/10), česta (≥1/100 do <1/10), povremena (≥1/1000 do <1/100), retka (≥1/10000 do
<1/1000), nepoznata učestalost (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Unutar svake grupe učestalosti, redosled neželjenih dejstava kreće se od najozbiljnijih do najblažih.
Tabela 1: Sve neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata u višestrukim kliničkim studijama ili u postmarketinškom periodu
| Klasa sistema organa | Veoma česta | Česta | Povremena | Retka | Nepoznata učestalost |
| Infekcije iinfestacije | Infekcija | Folikulitis | |||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Limfopenija | Leukopenija Neutropenija AnemijaTrombocitopenija | |||
| Poremećaji imunskog sistema | Reakcije preosetljivosti (uključujući kožne reakcije i urtikariju) Anafilaktičkareakcija | Angioedem | |||
| Endokriniporemećaji | Hipotireoidizam | Hipertireoidizam | |||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Anoreksija Hipofosfatemija | Hipokalcemija Hipokalemija HiponatremijaHipoglikemija | Dehidratacija | Sindrom lize tumora | |
| Psihijatrijskiporemećaji | Depresija | ||||
| Poremećajinervnog sistema | Periferna senzornaneuropatija | Posteriornareverzibilna | Encefalopatijaº |
| Disgeuzija | leukoencefalopatija* | ||||
| Poremećaji uha ilabirinta | Tinitus | ||||
| Kardiološki poremećaji | Kongestivna srčana insuficijencija* Ishemija i infarktmiokarda* | Produženje QT intervala | |||
| Vaskularni poremećaji | Krvarenje (koje uključuje i krvarenje u gastrointestinaln om*, respiratornom traktu* i cerebralno krvarenje*)Hipertenzija | Naleti crvenila praćeni osećajem vrućine | Hipertenzivna kriza* | Aneurizme i disekcije arterije | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Rinoreja Disfonija | Događaji slični intersticijalnoj bolesti pluća* (pneumonitis, radijacioni pneumonitis, akutni respiratorni distres,itd.) | |||
| Gastrointestinalni poremećaji | Dijareja Mučnina Povraćanje Konstipacija | Stomatitis (uključujući suva usta i glosodiniju) Dispepsija Disfagija Gastroezofagealnarefluksna bolest | Pankreatitis Gastritis Gastrointestinalne perforacije* | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Povećanje vrednosti bilirubina i žutica HolecistitisHolangitis | Hepatitis izazvan lekovima(jatrogeni)* | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Suva koža Osip AlopecijaKožna reakcija na šakama i stopalima** EritemSvrab | Keratoakantom/ karcinom skvamoznih ćelija kože Eksfolijativni dermatitisAkne Ljuštenje kože Hiperkeratoza | Ekcem Erythema multiforme | Dermatitis izazvan prethodnom radijacijom Stevens- Johnson-ov sindrom Leukocitoklasti- čni vaskulitis Toksična epidermalnanekroliza* | |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnogtkiva | Artralgija | Mijalgija Spazam mišića | Rabdomioliza | ||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Bubrežna insuficijencijaProteinurija | Nefrotski sindrom | |||
| Poremećaji reproduktivnogsistema i dojki | Erektilna disfunkcija | Ginekomastija | |||
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu | ZamorBol (uključujući | AstenijaSindrom sličan |
| primene | i onaj u ustima, trbuhu, kostima, tumorski bol i glavobolju)Groznica | influenci (gripu) Zapaljenje sluzokože | |||
| Ispitivanja | Smanjenje telesne mase Povećane vrednosti amilaze Povećane vrednosti lipaze | Prolazno povećanje vrednosti transaminaza | Prolazno povećanje vrednosti alkalne fosfataze u krvi Poremećena vrednost INR-a, Poremećena vrednostprotrombina |
* Neželjene reakcije mogu da ugroze život ili da imaju smrtni ishod. Ovakvi događaji se javljaju ili povremeno ili ređe nego povremeno.
** Kožna reakcija na šakama i stopalima odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodizestezije po MedDRA. º Slučajevi su bili prijavljeni tokom postmarketinškog praćenja.
Dodatne informacije vezane za odabrane neželjene reakcije
Kongestivna srčana insuficijencija
U kliničkim studijama sponzorisanim od strane kompanije Bayer kongestivna srčana insuficijencija je prijavljena kao neželjeni događaj koji se javljao kod 1,9% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (N=2276). U studiji 11213 (RCC) neželjeni događaji koji su podrazumevali kongestivnu srčanu insuficijenciju su prijavljeni kod 1,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 0,7% pacijenata koji su primali placebo. U studiji 100554 (HCC) ovi neželjeni događaji su prijavljeni kod 0,99% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i kod 1,1% pacijenata koji su primali placebo.
Dodatne informacije za posebne populacije
U kliničkim studijama, određene neželjene reakcije, kao što su kožna reakcija na šakama i stopalima, dijareja, alopecija, smanjenje telesne mase, hipertenzija, hipokalcemija i keratoakantom/karcinom skvamoznih ćelija kože, javljale su se sa znatno većom učestalošću kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee u odnosu na pacijente sa karcinomom bubrežnih ćelija ili hepatocelularnim karcinomom.
Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (studija 3) i karcinomom bubrežnih ćelija (studija 1)
Veoma često su prijavljivane povećane vrednosti lipaze i amilaze. Povećane vrednosti lipaze stepena 3 ili 4 po CTCAE (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events) javile su se kod 11% pacijenata u studiji 1 (karcinom bubrežnih ćelija) i 9% ispitanika u studiji 3 (hepatocelularni karcinom) u sorafenib grupi, u poređenju sa 7% i 9% pacijenata u placebo grupi. Povećanje vrednosti amilaze CTCAE stepena 3 ili 4 prijavljeno je kod 1% pacijenata u studiji 1, i 2% pacijenata u sorafenib grupi u studiji 3, u poređenju sa 3% pacijenata u svakoj placebo grupi. Klinički pankreatitis prijavljen je kod 2 od 451 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (CTCAE stepen 4) u studiji 1, kod 1 od 297 pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u studiji 3 (CTCAE stepen 2), i kod 1 od 451 pacijenata (CTCAE stepen 2) u placebo grupi u studiji 1.
Hipofosfatemija je bila veoma čest laboratorijski nalaz, primećen kod 45% i 35% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, u poređenju sa 12% i 11% pacijenata koji su dobili placebo u studiji 1 i studiji 3. Hipofosfatemija stepena 3 po CTCAE (1-2 mg/dL) u studiji 1 javila se kod 13% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 3% pacijenata iz placebo grupe, a u studiji 3 kod 11% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 2% pacijenata iz placebo grupe. Nije bilo slučajeva hipofosfatemije stepena 4 po CTCAE (<1 mg/dL), kod bilo kog pacijenata iz sorafenib ili placebo grupe u studiji 1, a 1 slučaj je prijavljen u placebo grupi studije 3. Etiologija hipofosfatemije udružene sa primenom sorafeniba nije poznata.
Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova CTCAE stepena 3 ili 4 javila su se kod ≥5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom uključujući i limfopeniju i neutropeniju.
Hipokalcemija je prijavljena kod 12% i 26,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 7,5% i 14,8% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. U najvećem broju prijava hipokalcemije su bile niskog stepena (CTCAE stepen 1 i 2). Hipokalcemija CTCAE stepena 3 (6,0 - 7,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 1,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,2% i 1,1% pacijenata u placebo grupi, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 (<6,0 mg/dL) javila se kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom i 0,5% i 0% kod pacijenata u placebo grupi u studiji 1, odnosno studiji 3. Etiologija hipokalcemije povezane sa sorafenibom nije poznata.
Smanjena koncentracija kalijuma je uočena kod 5,4% i 9,5% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,7% i 5,9% pacijenata koji su primali placebo u studiji 1, odnosno studiji 3. Većina prijava hipokalemije je bila niskog stepena (CTCAE stepen 1). U ovim studijama hipokalemija CTCAE stepena 3 se javila kod 1,1% i 0,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 0,2% i 0,7% pacijenata koji su primali placebo. Nisu prijavljeni slučajevi hipokalemije CTCAE stepena 4.
Odstupanja u vrednostima laboratorijskih testova kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (studija 5)
Hipokalcemija je prijavljena kod 35,7% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 11% pacijenata koji su primali placebo. Većina slučajeva hipokalcemije je bila niskog stepena. Hipokalcemija CTCAE stepena 3 javila se kod 6,8% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1,9% pacijenata koji su primali placebo, a hipokalcemija CTCAE stepena 4 se javila kod 3,4% pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali placebo.
Druga klinički značajna odstupanja laboratorijskih testova uočena u studiji 5 su prikazana u tabeli 2.
Tabela 2: Odstupanja laboratorijskih testova usled primene terapije prijavljena kod pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (studija 5) tokom dvostruko slepog perioda
| Laboratorijski parametar(u % ispitanih uzoraka) | Sorafenib N=207 | Placebo N=209 | ||||
| Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* | Svi stepeni* | Stepen 3* | Stepen 4* | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | ||||||
| Anemija | 30,9 | 0,5 | 0 | 23,4 | 0,5 | 0 |
| Trombocitopenija | 18,4 | 0 | 0 | 9,6 | 0 | 0 |
| Neutropenija | 19,8 | 0,5 | 0,5 | 12 | 0 | 0 |
| Limfopenija | 42 | 9,7 | 0,5 | 25,8 | 5,3 | 0 |
| Poremećaji metabolizma i ishrane | ||||||
| Hipokalemija | 17,9 | 1,9 | 0 | 2,4 | 0 | 0 |
| Hipofosfatemija** | 19,3 | 12,6 | 0 | 2,4 | 1,4 | 0 |
| Hepatobilijarni poremećaji | ||||||
| Povećane vrednosti bilirubina | 8,7 | 0 | 0 | 4,8 | 0 | 0 |
| Povećane vrednosti ALT | 58,9 | 3,4 | 1,0 | 24,4 | 0 | 0 |
| Povećane vrednosti AST | 53,6 | 1,0 | 1,0 | 14,8 | 0 | 0 |
| Ispitivanja | ||||||
| Povećane vrenosti amilaze | 12,6 | 2,4 | 1,4 | 6,2 | 0 | 1,0 |
| Povećane vrednosti lipaze | 11,1 | 2,4 | 0 | 2,9 | 0,5 | 0 |
* Uobičajeni terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events,
CTCAE), verzija 3.0
** Etiologija hipofosfatemije povezane sa primenom sorafeniba je nepoznata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja sorafenibom. Najveća klinički ispitana doza sorafeniba je dva puta 800 mg (1600 mg) dnevno. Neželjeni događaji koji su uočeni pri ovoj dozi su uglavnom bili dijareja i dermatološki događaji. U slučaju sumnje na predoziranje, primenu sorafeniba treba obustaviti i po potrebi primeniti suportivnu terapiju.
Farmakološki podaci - Nexavar 200mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici; ostali inhibitori protein kinaze
ATC šifra: L01EX02
Sorafenib je multikinazni inhibitor, koji je pokazao in vitro i in vivo antiproliferativno i antiangiogeno delovanje.
Mehanizam dejstva i farmakodinamski efekti
Sorafenib je multikinazni inhibitor koji smanjuje proliferaciju tumorskih ćelija in vitro. Sorafenib inhibira tumorski rast u širokom spektru ksenografta humanih tumora kod miševa kojima je odstranjen timus, udruženo sa smanjenjem tumorske angiogeneze. Sorafenib inhibira aktivnost ciljnih mesta u tumorskim ćelijama (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT i FLT-3) i u krvnim sudovima tumora (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β). RAF kinaze su serin/treonin kinaze, dok su c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 i PDGFR-β receptori tirozin kinaze.
Klinička efikasnost
Klinička bezbednost i efikasnost sorafeniba ispitani su kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC), kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (RCC) i pacijenata sa diferentovanim karcinomom tireoidee (DTC).
Hepatocelularni karcinom
Studija 3 (studija 100554) bila je studija treće faze – internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 602 pacijenta sa hepatocelularnim karcinomom. Demografske i karakteristike osnovne bolesti bile su uporedive između sorafenib i placebo grupe u odnosu na ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) status (status 0: 54% naspram 54%; status 1: 38%
naspram 39%; status 2: 8% naspram 7%), TNM stadijum (stadijum I: <1% naspram <1%; stadijum II: 10,4%
naspram 8,3%; stadijum III: 37,8% naspram 43,6%; stadijum IV: 50,8% naspram 46,9%) i BCLC stadijum
(stadijum B: 18,1% naspram 16,8%; stadijum C: 81,6% naspram 83,2%; stadijum D: <1% naspram 0%).
Studija je prekinuta kada je planirana periodična analiza ukupnog preživljavanja - OS (engl. overall survival) prešla prethodno određenu granicu efikasnosti. Ova OS analiza je pokazala statistički značajnu prednost sorafeniba u odnosu na placebo za OS (HR: 0,69; p=0,00058, videti Tabelu 3).
Postoje ograničeni podaci iz ove studije za pacijente sa Child Pugh stadijum B oštećenjem funkcije jetre, a samo jedan pacijent sa Child Pugh stadijum C oštećenjem funkcije jetre je bio uključen u studiju.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti iz studije 3 (studija 100554) kod hepatocelularnog karcinoma
| Parametar efikasnosti | Sorafenib(N=299) | Placebo(N=303) | p-vrednost | HR(95% CI) |
| Ukupno preživljavanje [medijana, nedelje (95% CI)] | 46,3(40,9; 57,9) | 34,4(29,4; 39,4) | 0,00058* | 0,69(0,55; 0,87) |
| Vreme do progresije (TTP)[medijana, nedelje (95% CI)]** | 24,0(18,0; 30,0) | 12,3(11,7; 17,1) | 0,000007 | 0,58(0,45; 0,74) |
CI=Interval pouzdanosti (engl. Confidence Interval), HR= (engl. Hazard Ratio) (sorafenib u odnosu na placebo)
* statistički značajno jer je p-vrednost bila ispod određene vrednosti za O’Brien Fleming granicu zaustavljanja od 0,0077
** nezavisni radiološki izveštaj
U drugoj internacionalnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji faze III (Studija 4, 11849) procenjena je klinička korist sorafeniba kod 226 pacijenata sa uznapredovalim hepatocelularnim karcinomom. Ova studija, koja je sprovedena u Kini, Koreji i Tajvanu, potvrdila je rezultate Studije 3 po pitanju pozitivnog odnosa koristi-rizika sorafeniba (HR (OS): 0,68; p = 0,01414).
Kod unapred određenih stratifikacionih faktora (ECOG status, prisustvo i odsustvo makroskopskih vaskularnih invazija i/ili ekstrahepatičkog širenja tumora) i u Studiji 3 i Studiji 4, HR dosledno je bio u prilog sorafenibu u odnosu na placebo. Analiza ispitivane podgrupe ukazuje na to da su pacijenti sa udaljenim metastazama na početku terapije imali manje izražen odgovor na terapiju.
Karcinom bubrežnih ćelija
Bezbednost i efikasnost sorafeniba u terapiji uznapredovalog karcinoma bubrežnih ćelija (RCC) ispitane su u dve kliničke studije:
Studija 1 (studija 11213) bila je studija faze III – multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija, sprovedena na 903 pacijenta. Uključeni su samo pacijenti sa karcinomom bubrežnih ćelija – i to podtip svetloćelijski karcinom, sa malim do umerenim rizikom po MSKCC klasifikaciji (engl. Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarni ishodi studije bili su ukupno preživljavanje (OS) i preživljavanje bez napredovanja bolesti (engl. Progression-Free Survival, PFS).
Približno polovina pacijenata je imala status prema ECOG 0, a polovina pacijenata bila je u prema kriterijumima MSKCC u prognostičkoj grupi sa niskim rizikom.
PFS je procenjivan pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda, i vrednovan uz primenu RECIST (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) kriterijuma. Analiza PFS obuhvatila je 342 događaja kod 769 pacijenata. Medijana PFS iznosila je 167 dana kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 84 dana kod grupe lečene placebom (HR=0,44; 95% CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Uzrast, prognostička grupa prema MSKCC, ECOG PS i prethodna terapija nisu uticali na postignuti efekat terapije.
Periodična analiza (druga periodična analiza) za ukupno preživljavanje sprovedena je kod 367 smrtnih slučajeva zabeleženih kod 903 pacijenta. Nominalna alfa-vrednost za ovu analizu iznosila je 0,0094. Medijana preživljavanja iznosila je 19,3 meseca kod pacijenata randomizovanih u sorafenib grupu, u poređenju sa 15,9 meseci kod pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,77; 95 % CI: 0,63-0,95; p = 0,015). U vreme ove analize, oko 200 pacijenata prebečeno je iz placebo grupe u sorafenib grupu.
Studija 2 bila je studija faze II – studija prekida kod pacijenata sa metastatskim malignitetima, uključujući karcinom bubrežnih ćelija. Pacijenti sa stabilnom bolešću na terapiji sorafenibom randomizovani su u
placebo grupu ili onu koja nastavlja terapiju sorafenibom. Preživljavanje bez progresije bolesti kod pacijenata sa karcinomom bubrežnih ćelija bilo je znatno duže u sorafenib grupi (163 dana), nego u placebo grupi (41 dan) (p = 0,0001; HR = 0,29).
Diferentovani karcinom tireoidee (DTC)
Studija 5 (studija 14295) bila je internacionalna, multicentrična, randomizovana, dvostruko slepa, placebo kontrolisana studija faze III, sprovedena na 417 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferentovanim karcinomima tireoidne žlezde (DTC) koji ne reaguju na terapiju radioaktivnim jodom. Preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) procenjeno pomoću „slepog” (nezavisnog) radiološkog pregleda koristeći RECIST kriterijum, bilo je primarni ishod studije. Sekundarni ishodi studije su uključivali ukupno preživljavanje (OS), stopu odgovora tumora i trajanje odgovora. Nakon progresije, pacijentima je dozvoljeno da primaju lek sorafenib u otvorenom delu studije.
Pacijenti su bili uključeni u studiju ukoliko se kod njih javilo napredovanje bolesti u okviru 14 meseci od uključenja u studiju i ukoliko imaju DTC koji ne reaguje na terapiju radioaktivnim jodom (RAI). Diferentovani karcinom tireoidee refraktoran na terapiju radioaktivnim jodom (RAI) se definiše kao lezija vidljiva na RAI snimanju u kojoj ne dolazi do preuzimanja joda, ili je kumulativno primanje RAI ≥22,2 GBq, ili napredovanje bolesti nakon RAI terapije u okviru 16 meseci od otpočinjanja ili nakon dve RAI terapije u razmaku od 16 meseci.
Početni demografski podaci i karakteristike pacijenta su ravnomerno raspoređene u obe terapijske grupe. Metastaze su bile prisutne na plućima kod 86%, na limfnim čvorovima kod 51% i na kostima kod 27% pacijenata. Medijana kumulativne aktivnosti primenjenog radioaktivnog joda pre uključivanja je bila približno 14,8 GBq. Većina pacijenata je imala papilarni karcinom (56,8%), zatim folikularni (25,4%) i slabo diferentovani karcinom (9,6%).
Medijana preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS) je bila 10,8 meseci kod pacijenata koji su bili na terapiji sofarenibom u odnosu na 5,8 meseci kod pacijenata koji su primali placebo (HR=0,587; 95% interval pouzdanosti (CI): 0,454, 0,758; jednostrana p-vrednost < 0,0001).
Efekat sorafeniba na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) je dosledan, nezavisno od geografskog regiona, uzrasta preko/ispod 60 godina, pola, histološkog podtipa i prisustva ili odsustva metastaza na kostima.
U analizi ukupnog preživljavanja koja je sprovedena 9 meseci nakon preseka podataka za završnu analizu preživljavanja bez napredovanja bolesti (PFS), nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju između ispitivanih grupa (HR=0,884; 95% CI: 0,633, 1,236, jednostrana p-vrednost 0,236). Medijana ukupnog preživljavanja (OS) nije dostignuta u grupi koja je primala sorafenib, a bila je 36,5 meseci za placebo grupu. Sto pedeset sedam (75%) pacijenata randomizovanih u grupu koja je primala placebo i 61 (30%) pacijent randomizovan u grupu koja je primala sorafenib, primali su sorafenib u otvorenom delu studije.
Medijana dužine trajanja terapije u dvostruko slepom periodu je bila 46 nedelja (raspon 0,3-135) za pacijente koji su bili na terapiji sorafenibom i 28 nedelja (raspon 1,7-132) za pacijente koji su primali placebo.
Prema RECIST kriterijumima nije bio zabeležen potpun odgovor (engl. complete response, CR). Ukupna stopa odgovora (potpun odgovor (CR) + parcijalni odgovor (engl. partial response, PR)) na osnovu nezavisne radiološke procene je bila viša kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom (24 pacijenta, 12,2%) nego kod pacijenata koji su primali placebo (1 pacijent, 0,5%), jednostrana p-vrednost < 0,0001. Medijana dužine odgovora je bila 309 dana (95% CI: 226,505 dana) kod pacijenata koji su bili na terapiji sorafenibom, a koji su imali parcijalni odgovor.
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu maksimale veličine tumora, pokazuje da terapijski efekti na preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) idu u korist sorafeniba u odnosu na placebo, za pacijente sa maksimalnom veličinom tumora od 1,5 cm ili veće (HR 0,54 (95% CI: 0,41 – 0,71)), dok je kod pacijenata sa maksimalnom veličinom tumora manjom od 1,5 cm došlo do brojčano manjeg efekta (HR 0,87 (95% CI: 0,40 – 1,89)).
Post-hoc analiza podgrupa na osnovu simptoma karcinoma tireoidne žlezde na početku lečenja pokazuje da preživljavanje bez napredovanja bolesti (PFS) ide u korist sorafeniba u odnosu na placebo, i za simptomatske i asimptomatske pacijente. HR preživljavanja bez napredovanja bolesti je bio 0,39 (95% CI: 0,21-0,72) za pacijente sa simptomima pre terapije i 0,60 (95% CI: 0,45-0,81) za pacijente bez simptoma pre terapije.
Produženje QT intervala
U kliničko farmakološkoj studiji, QT/QTc vrednosti su merene kod 31 pacijenta pre terapije i nakon terapije. Posle 28-dnevnog terapijskog ciklusa, u vreme kada je koncentracija sorafeniba bila maksimalna, QTcB je produžen za 4 ± 19 milisekunde i QTcF za 9 ± 18 milisekunde u poređenju sa placebo terapijom kao osnovom. Nijedan pacijent nije pokazao produženje QTcB ili QTcF > 500 milisekundi tokom EKG monitoringa nakon terapije (videti odeljak 4.4).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja, u svim podgrupama pedijatrijske populacije, za karcinom bubrega i bubrežni pelvični karcinom (izuzev nefroblastoma, nefroblastomatoze, „clear cell” sarkoma, mezoblastičnog nefroma, bubrežnog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega), karcinom jetre i intrahepatični karcinom žučnog kanala (izuzev hepatoblastoma) i diferentovani karcinom tireoidee (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Resorpcija i distribucija
Posle primene sorafenib tableta, prosečna relativna bioraspoloživost iznosi 38-49%, u poređenju sa primenom oralnog rastvora. Apsolutna bioraspoloživost nije poznata. Nakon oralne primene, sorafenib dostiže maksimalnu koncentraciju u plazmi za oko 3 sata. Kada je primenjivan uz veoma masan obrok, resorpcija sorafeniba je bila smanjena za 30% u poređenju sa primenom na tašte.
Nakon primene doza većih od 400 mg dva puta dnevno prosečni Cmax i PIK povećavaju se manje nego proporcionalno. Vezivanje sorafeniba in vitro za proteine humane plazme iznosi 99,5%.
Ponovljeno doziranje sorafeniba tokom 7 dana rezultovalo je 2,5 do 7 puta većom akumulacijom, u poređenju sa primenom pojedinačne doze. Ravnotežne koncentracije sorafeniba u plazmi postižu se unutar 7 dana, sa odnosom srednjih najviših koncentracija i koncentracija pred narednu dozu manjim od 2.
Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže sorafeniba primenjenog u dozi od 400 mg dva puta dnevno su procenjene kod pacijenata sa DTC, RCC i HCC. Najveća srednja koncentracija je primećena kod pacijenata sa DTC (približno dva puta veća nego kod pacijenata sa RCC i HCC), mada je bila prisutna velika varijabilnost kod svih tipova tumora. Razlog za povećanu koncentraciju kod pacijenata sa DTC je nepoznat.
Biotransformacija i eliminacija
Poluvreme eliminacije sorafeniba je oko 25-48 sati. Sorafenib se primarno metaboliše u jetri i podleže oksidativnom metabolizmu, posredovanom CYP3A4, kao i glukuronidaciji, posredovanoj UGT1A9. U gastrointestinalnom traktu, delovanjem bakterijske glukuronidaze, može doći do cepanja sorafenib konjugata, čime se omogućava da se nekonjugovana aktivna supstanca ponovo resorbuje. Pokazano je da istovremena primena neomicina interferiše sa ovim procesom, što smanjuje prosečnu bioraspoloživost sorafeniba za 54%.
Sorafenib čini oko 70-85% cirkulišućeg analizata plazme u stanju ravnoteže. Do sada je identifikovano osam metabolita sorafeniba, od kojih je pet detektovano u plazmi. Glavni cirkulišući metabolit sorafeniba u plazmi, piridin-N-oksid, pokazuje in vitro aktivnost sličnu sorafenibu. Ovaj metabolit čini oko 9-16% cirkulišućeg analizata u stanju ravnoteže.
Posle oralne primene doze od 100 mg sorafeniba u obliku rastvora, 96% doze se eliminiše nakon 14 dana, pri čemu se 77% doze izluči fecesom, a 19% doze urinom u vidu glukuronizovanih metabolita. Nepromenjeni sorafenib, koji čini 51% unete doze, nađen je u fecesu, ali ne i u urinu, što ukazuje na to da bilijarna ekskrecija nepromenjenog leka doprinosi eliminaciji sorafeniba.
Farmakokinetika u posebnim populacijama
Analiza demografskih podataka ukazuje da nema povezanosti između farmakokinetike i uzrasta (do 65 godina), pola ili telesne mase.
Pedijatrijska populacija
Nisu sprovedena ispitivanja farmakokinetike sorafeniba kod pedijatrijskih pacijenata. Rasa
Nema klinički značajnih razlika u farmakokinetičkim parametrima između azijskih i pacijenata kavkaske (bele) rase.
Oštećenje funkcije bubrega
U četiri kliničke studije faze I, izloženost sorafenibu u stanju ravnoteže bila je slična kod pacijenata sa blagim ili umerenim bubrežnim poremećajem, u poređenju sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. U kliničko farmakološkoj studiji (pojedinačna doza od 400 mg sorafeniba) nije primećena veza između izloženosti sorafenibu i bubrežne funkcije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega, blagim, umerenim ili teškim bubrežnim oštećenjem. Nisu dostupni podaci o pacijentima koji zahtevaju dijalizu.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa hepatocelularnim karcinomom (HCC) sa oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A ili B (blagim do umerenim), vrednosti za izloženost leku su bile uporedive i unutar granica primećenih kod pacijenata bez oštećenja funkcije jetre. Farmakokinetika sorafeniba kod pacijenata bez hepatocelularnog karcinoma i oštećenjem funkcije jetre Child-Pugh stadijuma A i B bila je slična farmakokinetici sorafeniba kod zdravih dobrovoljaca. Nema podataka o pacijentima sa (teškim) stadijumom oštećenja funkcije jetre Child-Pugh C. Sorafenib se uglavnom eliminiše putem jetre i u ovoj populaciji pacijenata izloženost bi mogla da bude povećana.
Farmaceutski podaci - Nexavar 200mg
Jezgro tablete:
Kroskarmeloza-natrijum Celuloza, mikrokristalna Hipromeloza (5 cP) Natrijum-laurilsulfat Magnezijum-stearat
Film omotač tablete:
Hipromeloza (15 cP)
Makrogol 3350
Titan-dioksid (E 171) Gvožđe(III)-oksid, crveni (E 172)
Unutrašnje pakovanje leka je PP/Alu blister sa 28 film tableta. Blister je podeljen perforacijom na po 2 film tablete i svaki takav deo je obeležen svim podacima i podatkom o danu u nedelji (kalendarsko pakovanje).
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 4 blistera sa po 28 film tableta (ukupno 112 film tableta) i Uputstvo za lek.