Spiriva® 18mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
RFZO napomena
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Spiriva 18mcg
Lek Spiriva je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja za ublažavanje simptoma kod pacijenata koji boluju od hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).
Doziranje:
Lek je namenjen samo za inhalacionu upotrebu.
Preporučena doza tiotropijum-bromida je inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan putem HandiHaler uređaja za inhalaciju u isto vreme svakog dana.
Preporučena doza se ne sme prekoračiti.
Spiriva kapsule su samo za inhalacionu primenu i nisu za oralnu upotrebu. Spiriva kapsule se ne smeju gutati.
Spiriva kapsule treba inhalirati samo preko HandiHaler uređaja za inhalaciju.
Posebne populacije:
Stariji pacijenti mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi. Za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/ min) videti odeljke 4.4 i 5.2.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija-
HOBP
Ne postoji relevantna upotreba u pedijatrijskoj populaciji (mlađi od 18 godina) u indikaciji navedenoj u odeljku 4.1.
Cistična fibroza
Bezbednost i efikasnost leka Spiriva, 18 mikrograma, kod dece i adolescenata nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
HandiHaler je uređaj za inhalaciju specijalno dizajniran da omogući pacijentima da inhaliraju lek koji se nalazi u Spiriva kapsulama.
HandiHaler se ne sme koristiti za primenu nekog drugog leka. To je uređaj za jednog pacijenta namenjen za višekratnu upotrebu.
Da bi se osigurala pravilna primena leka pacijent treba da bude obučen od strane lekara ili drugog zdravstvenog radnika kako da koristi inhalator.
Uputstvo za rukovanje i upotrebu
Pacijenti treba da prate dole navedene korake za upotrebu HandiHaler uređaja za inhalaciju
Prilikom upotrebe leka Spiriva pažljivo sledite uputstva koja Vam je dao Vaš lekar. Nakon prve upotrebe, možete koristiti svoj HandiHaler uređaj za inhalaciju do godinu dana da biste uzimali terapiju.
HandiHaler uređaj za inhalaciju:
-
zaštitni poklopac
-
nastavak za usta
-
osnova
-
taster za probijanje kapsule
-
centralna komora
-
Da biste oslobodili zaštitni poklopac, pritisnite taster za probijanje kapsule (4) do kraja, a zatim ga pustite.
-
Otvorite zaštitni poklopac do kraja, podizanjem prema gore. Zatim otvorite nastavak za usta podizanjem prema gore.
-
Izvadite Spiriva kapsulu iz blistera (isključivo neposredno pre upotrebe, vidite Rukovanje blister-folijom sa kapsulama) i stavite je u centralnu komoru (5), kao što pokazuje crtež. Nije važno koja strana kapsule ide u komoru.
-
Čvrsto zatvoriti nastavak za usta dok se ne čuje „klik“, pri čemu zaštitni poklopac ostaje otvoren.
-
Držite HandiHaler uređaj sa nastavkom za usta okrenutim na gore, pa pritisnite taster za probijanje kapsule u samo jednom potezu, a zatim ga pustite.
Na ovaj način se kapsula probuši, što omogućava da se lek oslobađa dok udišete.
-
Izdahnite vazduh iz pluća maksimalno koliko je moguće. Važno: Vodite računa da ne izdišete u nastavak za usta.
-
Prinesite HandiHaler uređaj za inhalaciju ustima i nastavak za usta čvrsto obuhvatite usnama. Glavu držite uspravno i udišite polako i duboko, ali uz brzinu koja dopušta da čujete ili osetite kako kapsula vibrira. Udahnite dok ne napunite pluća; zadržati dah onoliko dugo koliko Vam prija i istovremeno izvucite nastavak za usta HandiHaler uređaja za inhalaciju iz usta. Nastaviti sa normalnim disanjem.
Ponovite korake 6 i 7 još jednom, kako bi se kapsula u potpunosti ispraznila.
-
Ponovo otvorite nastavak za usta. Istresite iskorišćenu kapsulu i bacite je. Zatvorite nastavak za usta i zaštitni poklopac, pa sklonite HandiHaler uređaj.
Način čišćenja HandiHaler uređaja za inhalaciju
HandiHaler uređaj za inhalaciju čistite jednom mesečno. Otvorite zaštitni poklopac i nastavak za usta. Potom otvorite osnovu podižući taster za probijanje kapsule (4). Očistite ceo inhalator toplom vodom radi uklanjanja preostalog praška. Osušite HandiHaler detaljno tapkajući višak vode na papirnu salvetu, a potom sušite na vazduhu uz otvoren zaštitni poklopac, nastavak za usta i osnovu. Sušenje traje oko 24 sata, pa je potrebno uređaj čistiti odmah nakon upotrebe kako bi bio spreman za sledeću dozu. Ako je potrebno, spoljašnji deo nastavka za usta izbrisati navlaženom, ali ne sasvim mokrom maramicom.
Rukovanje blister-folijom sa kapsulama
-
Razdvojite blister trake leka Spiriva, cepajući duž perforirane linije.
-
Povucite jezičak folije na kraju omota naviše (isključivo neposredno pre upotrebe), dok se u potpunosti ne vidi jedna kapsula.
Ako se nehotično vazduhu izloži i druga kapsula, treba je odmah baciti.
-
Izvadite kapsulu.
Lek Spiriva, kapsule sadrže samo malu količinu praška tako da je kapsula samo delimično napunjena.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1 ili na atropin ili njegove derivate, npr. ipratropijum ili oksitropijum.
Tiotropijum-bromid, kao bronhodilatator u terapiji održavanja koji se primenjuje jednom dnevno, ne treba da se koristi kao inicijalna terapija akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao lek za brzo ublažavanje simptoma.
Posle primene tiotropijum-bromid inhalacionog praška mogu nastupiti trenutne reakcije preosetljivosti.
Zbog svoje antiholinergičke aktivnosti tiotropijum-bromid treba da se koristi uz oprez kod pacijenata koji imaju glaukom zatvorenog ugla, hiperplaziju prostate ili opstrukciju vrata mokraćne bešike (videti odeljak 4.8).
Inhalirani lekovi mogu izazvati inhalacioni bronhospazam.
Tiotropijum treba oprezno koristiti kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda (pre manje od 6 meseci); kod svih sa nestabilnim ili životno ugrožavajućim srčanim aritmijama ili srčanim aritmijama koje su iziskivale intervenciju ili promenu medikamentozne terapije tokom prethodne godine; koji su tokom prethodne godine hospitalizovani zbog srčane insuficijencije (NYHA klasa 3 ili 4). Ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkih studija, a na ova stanja može da utiče antiholinergički mehanizam dejstva.
Kako se koncentracija leka u plazmi povećava sa smanjenjem renalne funkcije kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina ≤ 50 mL/ min), tiotropijum-bromid bi trebalo koristiti samo ako je očekivana korist značajnija od potencijalnog rizika. Ne postoji dugoročno iskustvo kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrežne funkcije (videti odeljak 5.2).
Pacijente treba upozoriti da prašak ne sme doći u dodir sa očima. Treba da znaju da ovo može da dovede do pojave ili pogoršanja glaukoma zatvorenog ugla, sa pojavom bola u oku ili neprijatnosti, privremenog zamagljenja vida, pojave krugova ili obojenih prizora povezanih sa crvenilom očiju usled kongestije konjunktive i edema rožnjače. Ukoliko nastane bilo koja kombinacija ovih očnih simptoma, pacijenti treba da prestanu sa uzimanjem tiotropijum-bromida i da potraže hitan savet lekara.
Suva usta, koja su opisana pri upotrebi antiholinergika, mogu tokom dužeg perioda primene biti povezana sa pojavom zubnog karijesa.
Tiotropijum-bromid ne treba da se upotrebljava češće od jednom dnevno (videti odeljak 4.9).
Jedna kapsula sadrži 5,5 mg laktoze, monohidrata. Ova količina obično ne izaziva probleme kod laktoza intolerantnih pacijenta. Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjima intolerancije na galaktozu, deficijencije laktaze ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smeju da uzimaju ovaj lek. Pomoćna supstanca laktoza monohidrat može sadržati malu količinu mlečnih proteina koji mogu izazvati alergijske reakcije.
Iako formalne studije interakcije između lekova nisu sprovedene, tiotropijum-bromid prašak za inhalaciju je primenjivan istovremeno sa drugim lekovima bez ikakvih kliničkih dokaza o postojanju interakcija. U lekove koji se često zajedno koriste u terapiji HOPB spadaju simpatomimetički bronhodilatatori, metilksantini, oralni i inhalacioni steroidi.
Nije utvrđeno da upotreba dugodelujućih beta-agonista ili inhalacionih kortikosteroida utiču na izloženost tiotropijumu.
Istovremeno davanje tiotropijum-bromida sa drugim antiholinergičkim lekovima nije ispitivano, pa se zato i ne preporučuje.
Trudnoća
Veoma malo podataka je dostupno o upotrebi tiotropijuma kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktno ili indirektno štetno dejstvo u smislu reproduktivne toksičnosti pri primeni klinički relevantnih doza (videti odeljak 5.3). Kao mera predostrožnosti, ipak se preporučuje da se primena leka Spiriva tokom trudnoće izbegava.
Dojenje
Nije poznato da li se tiotropijum-bromid izlučuje u majčino mleko. Uprkos studijama rađenim na glodarima koje su pokazale da se samo mala količina tiotropijum-bromida izlučuje u majčino mleko, primena leka Spiriva se ne preporučuje tokom perioda dojenja. Tiotropijum-bromid je lek dugog dejstva. Odluku da li nastaviti/prekinuti dojenje, ili nastaviti/prekinuti terapiju lekom Spiriva treba doneti nakon procene koristi dojenja za dete i koristi terapije za majku.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju tiotropijuma na plodnost. Pretklinička studija sa tiotropijumom nije pokazala postojanje bilo kakvog negativnog uticaja na plodnost (videti odeljak 5.3)
Nisu sprovođene studije o uticaju na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanja mašinama. Pojava vrtoglavice, zamagljenog vida ili glavobolje može da utiče na sposobnost upravljanja vozilom i rukovanje mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila:
Veliki broj u nastavku navedenih neželjenih dejstava mogu se pripisati antiholinergičkim svojstvima leka Spiriva.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija:
Učestalost navedenih neželjenih reakcija na lek ustanovljena je na osnovu incidence neželjenih reakcija na lek (tj. događaja koji se mogu pripisati tiotropijumu) primećenih u tiotropijum grupi (9647 pacijenata) u 28 zajedničkih placebo-kontrolisanih kliničkih studija u kojima je lečenje trajalo od četiri nedelje do četiri godine.
Učestalost je definisana korišćenjem sledeće klasifikacije učestalosti:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100); retko (≥ 1/10000 do < 1/1000); veoma retko (< 1/10000); nepoznata učestalost (nije moguće ustanoviti na osnovu raspoloživih podataka)
Poremećaji metabolizma i ishrane Nepoznata učestalost: dehidratacija
Poremećaji nervnog sistema
Povremeno: vrtoglavica, glavobolja, poremećaj ukusa Retko: insomnija
Poremećaji oka
Povremeno: zamućen vid
Retko: glaukom, povišeni intraokularni pritisak
Kardiološki poremećaji Povremeno: atrijalna fibrilacija
Retko: supraventrikularna tahikardija, tahikardija, palpitacije
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Povremeno: faringitis, promuklost, kašalj
Retko: bronhospazam, epistaksa, laringitis, sinuzitis
Gastrointestinalni poremećaji Često: suva usta
Povremeno: gastroezofagealni refluks, konstipacija, orofaringealna kandidijaza
Retko: opstrukcija creva uključujući paralitički ileus (ileus paralytic), gingivitis, glositis, disfagija, stomatitis, nauzeja
Nepoznata učestalost: zubni karijes
Poremećaji kože i potkožnog tkiva /Poremećaji imunskog sistema Povremeno: osip
Retko: urtikarija, pruritus, preosetljivosti (uključujući i trenutne reakcije), angioedem Nepoznata učestalost: anafilaktička reakcija, infekcije kože, kožni ulkusi, suva koža
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Nepoznata učestalost: otok zglobova
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema Povremeno: dizurija, retencija urina Retko: infekcije urinarnog trakta
Opis odabranih neželjenih reakcija:
U kontrolisanim kliničkim studijama često su prijavljivana antiholinergička neželjena dejstva kao što su suva usta, koja su se javljala kod približno 4% pacijenata.
U 28 kliničkih ispitivanja, suva usta su dovela do prestanka učešća u kliničkoj studiji kod 18 od 9647 tiotropijumom lečenih pacijenata (0,2%).
U teška neželjena dejstva koja odgovaraju antiholinergičkim dejstvima spadaju glaukom, konstipacija, opstrukcija creva uključujući i paralitički ileus i retenciju urina.
Ostale posebne populacije
Antiholinergička dejstva mogu biti više izražena sa starošću. Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Visoke doze tiotropijum-bromida mogu dovesti do antiholinergičkih znakova i simptoma.
Međutim, nije bilo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava posle jedne inhalirane doze od maksimalno 340 mikrograma tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca. Dodatno nije bilo relevantnih neželjenih dejstava osim suvih usta koja su primećena nakon 7 dana primene tiotropijum bromida u dozi do 170 mikrograma kod zdravih dobrovoljaca. U studiji koja se odnosi na primenu višekratnih doza kod HOBP pacijenata uz maksimalnu dnevnu dozu od 43 mikrograma-tiotropijum bromida tokom četiri nedelje, nisu primećena značajna neželjena dejstva.
Akutna intoksikacija usled oralne ingestije tiotropijum-bromid kapsula nije verovatna zbog niske oralne bioraspoloživosti.
Farmakološki podaci - Spiriva 18mcg
Farmakoterapijska grupa: lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; ostali lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva, inhalacioni; antiholinergici
ATC šifra: R03BB04
Mehanizam dejstva
Tiotropijum-bromid je dugodelujući, specifičan antagonista muskarinskih receptora, koji se u kliničkoj medicini često naziva antiholinergik. Vezivanjem za muskarinske receptore u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi tiotropijum-bromid inhibira holinergičko (bronhokonstriktivno) dejstvo acetilholina koji se oslobađa iz parasimpatičkih nervnih završetaka. Ima sličan afinitet za podtipove muskarinskih receptora M1 do M5. U disajnim putevima, tiotropijum-bromid kompetitivno i reverzibilno antagonizuje M3 receptore što rezultuje relaksacijom. Dejstvo je dozno zavisno i traje duže od 24 sata. Dugo trajanje dejstva nastaje verovatno usled veoma spore disocijacije sa M3 receptora, pokazujući značajno duže poluvreme disocijacije nego ipratropijum. Kao N-kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada se primenjuje putem inhalacije i pokazuje prihvatljiv terapijski opseg, pre nego što se mogu javiti sistemska antiholinergička dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Bronhodilatacija ima pre svega lokalni efekat (na disajne puteve), a ne sistemski.
Disocijacija sa M2 receptora je brža nego sa M3, što je u funkcionalnim in vitro studijama dovodilo do pojave (kinetički kontrolisane) selektivnosti za receptorski podtip M3 nad M2. Velika potentnost i spora disocijacija receptora klinički se manifestuje značajnom i dugodelujućom bronhodilatacijom kod pacijenata sa HOBP.
Elektrofiziologija srca
Elektrofiziologija: u studiji koja je namenski izučavala QT na 53 zdrava dobrovoljca, lek Spiriva 18 mikrograma i 54 mikrograma (tj. tri puta veća doza od terapijske) tokom 12 dana nije značajno produžila QT interval na EKG-u.
Klinička efikasnost i bezbednost
Klinički program razvoja je uključivao četiri jednogodišnje i dve šestomesečne randomizovane, dvostruko slepe studije kod 2663 pacijenta (1308 je primalo tiotropijum-bromid). Jednogodišnji program se sastojao od dve placebom kontrolisane i dve studije sa aktivnom kontrolom (ipratropijum). Dve šestomesečne studije su bile i salmeterol i placebom kontrolisane. Ove studije su uključivale merenje funkcije pluća, merenje zdravstvenog ishoda dispneje, egzacerbacija i kvaliteta života povezanog sa zdravljem.
Funkcija pluća
Tiotropijum-bromid, primenjivan jednom dnevno, obezbedio je značajno poboljšanje funkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, FEV1 i forsirani vitalni kapacitet, FVC) u roku od 30 minuta posle prve doze, koje se održavalo tokom 24 sata. Farmakodinamsko stanje ravnoteže se postiglo tokom jedne nedelje, dok je većina bronhodilatacija primećena do trećeg dana. Tiotropijum-bromid je značajno poboljšao jutarnju i večernju brzinu protoka vazduha prilikom izdaha (engl. peak expiratory flow rate, PEFR ), koja je svakodnevno merena kod pacijenata. Bronhodilatatorna dejstva tiotropijum-bromida su se održavala tokom jednogodišnjeg perioda primene, bez dokaza o pojavi tolerancije.
Randomizovana, placebo kontrolisana klinička studija kod 105 pacijenata sa HOBP je pokazala da se bronhodilatacija održava tokom 24-satnog intervala doziranja u poređenju sa placebom, bez obzira da li je lek primenjivan ujutro ili uveče.
Kliničke studije (u trajanju do 12 meseci)
Dispneja, podnošenje fizičkog napora
Tiotropijum-bromid je značajno poboljšao dispneju (što je procenjeno korišćenjem Transition Dyspnea Index). Ovo poboljšanje održavano je tokom celog terapijskog perioda.
Uticaj poboljšanja dispneje na podnošenje fizičkog napora ispitivan je u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije kod 433 pacijenta sa umerenom do teškom HOBP. U ovim studijama, nakon šest nedelja terapije lekom Spiriva došlo je do značajnog poboljšanja vremena, simptomima ograničene fizičke izdržljivosti tokom vežbi na bicikl-ergometru pri 75% maksimalnog radnog kapaciteta za 19,7% (Studija A) i 28,3% (Studija B) u poređenju sa placebom.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U 9-mesečnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji na 492 pacijenta, lek Spiriva je doveo do poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, što je utvrđeno ukupnim skorom na St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Udeo pacijenata lečenih lekom Spiriva, koji su postigli značajno poboljšanje SGRQ ukupnog skora (> 4 jedinice) bio je 10,9% viši u poređenju sa placebo grupom (59,1% u Spiriva grupi u odnosu na 48,2% u placebo grupi (p=0,029)). Srednja razlika između grupa je bila 4,19 jedinica (p=0,001; interval pouzdanosti: 1,69 – 6,68). Poboljšanja u delovima SGRQ skora iznosila su 8,19 jedinica za „simptome”, 3,91 jedinicu za „aktivnost”, a 3,61 jedinica za „uticaj na svakodnevni život”. Poboljšanja svih ovih odvojenih delova SGRQ skora bila su statistički značajna.
HOBP egzacerbacije
U randomizovanoj dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod 1829 pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP, tiotropijum-bromid je statistički značajno smanjio udeo pacijenata kod kojih su se javile egzacerbacije HOBP (sa 32,2% na 27,8%) i statistički značajno smanjio broj egzacerbacija za 19% (sa 1,05 na 0,85 događaja po pacijent-godini izloženosti). Uz to, 7,0% pacijenata u grupi koja je primala tiotropijum bromid i 9,5% pacijenata u grupi koja je primala placebo bilo je hospitalizovano zbog egzacerbacije HOBP (p=0,056). Broj hospitalizacija zbog HOBP bio je smanjen za 30% (sa 0,25 na 0,18 događaja po pacijent-godini izloženosti).
U jednogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, double-dummy studiji sa paralelnim grupama poređeni su efekti terapije sa 18 mikrograma leka Spiriva jednom dnevno u odnosu na terapiju sa 50 mikrograma salmeterola HFA pMDI, dva puta dnevno, na incidencu umerenih do teških egzacerbacija kod 7376 pacijenata sa HOBP i anamnezom egzacerbacija u prethodnoj godini.
Tabela 1: Sažetak parametara praćenja egzacerbacija
| Parametri praćenja | Spiriva18 mikrograma (HandiHaler)N = 3707 | Salmeterol 50mikrograma (HFA pMDI)N = 3669 | Odnos (95% CI) | p-vrednost |
| Vreme [dani] do | 187 | 145 | 0,83 | < 0,001 |
| prve egzacerbacije† | (0,77 - 0,90) | |||
| Vreme do prve | 0,72 | < 0,001 | ||
| teškeegzacerbacije | - | - | (0,61 - 0,85) | |
| (koja vodi do | ||||
| hospitalizacije) § | ||||
| Pacijenti sa ≥ 1 | 1,277 (34,4) | 1,414 (38,5) | 0,90 | < 0,001 |
| egzacerbacija, n | (0,85 - 0,95) | |||
| (%)* | ||||
| Pacijenti sa ≥ 1 teškom | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77 | < 0,001 |
| egzacerbacijom, n (%) (koja vodi do hospitalizacije) * | (0,66 – 0,89) |
† Vreme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata. Rađena je analiza vremena do događaja korišćenjem Cox–ovog
regresionog modela proporcionalnih rizika sa (objedinjenim) centrom i lečenjem kao kovarijansama; odnos se odnosi na odnos rizika (hazard ratio).
§ Rađena je analiza vremena do događaja korišćenjem modela Cox–ovog regresionog modela proporcionalnih rizika sa
(objedinjenim) centrom i lečenjem kao kovarijansama; odnos se odnosi na odnos rizika.
Vreme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata ne mogu se izračunati zato što je udeo pacijenata sa teškim egzacerbacijama suviše mali.
* Broj pacijenata sa događajem je analiziran korišćenjem Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovanog prema objedinjenom
centru;odnos se odnosi na odnos rizika.
U poređenju sa salmeterolom, lek Spiriva je produžilo vreme do prve egzacerbacije (187 dana u odnosu na 145 dana), sa 17% smanjenja rizika (odnos rizika, 0,83; 95% interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001). Lek Spiriva je takođe produžio vreme do prve teške egzacerbacije (koja vodi do hospitalizacije) (odnos rizika, 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P < 0,001).
Dugorotrajne kliničke studije (duže od jedne godine, do 4 godine)
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji koja je trajala 4 godine i uključila 5993 randomizovana pacijenta (3006 su primali placebo, a 2987 lek Spiriva), poboljšanje FEV1 kao rezultat primene leka Spiriva, u poređenju sa placebom, ostalo je konstantno tokom sve četiri godine. Veći udeo pacijenata završio je ≥ 45 meseci terapije u grupi koja je primala lek Spiriva, nego u grupi koja je primala placebo (63,8% u odnosu na 55,4%, p < 0,001). Godišnja stopa pada vrednosti FEV1 bila je slična za lek Spiriva i placebo. Tokom terapije zabeleženo je smanjenje rizika od smrti za 16%. Stopa incidence smrti iznosila je 4,79 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo, u odnosu na 4,10 na 100 pacijent- godina u grupi koja je primala tiotropijum (odnos rizika (tiotropijum/placebo) = 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97). Terapija tiotropijumom smanjila je rizik od respiratorne insuficijencije (što se beležilo preko prijave neželjenih događaja) za 19% (2,09 u odnosu na 1,68 slučajeva na 100 pacijent-godina, relativni rizik (tiotropijum/placebo) = 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).
Studija tiotropijuma sa aktivnom kontrolom
Sprovedena je dugorotrajna, obimna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa periodom opservacije u trajanju do tri godine za poređenje efikasnosti i bezbednosti lekova Spiriva HandiHalera i Spiriva Respimat (5694 pacijenta je primalo lek Spiriva HandiHaler; 5711 pacijenata je primalo lek Spiriva Respimat). Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve egzacerbacije HOBP, vreme do smrti usled svih uzroka, i u jednoj podstudiji (906 pacijenata) minimalne vrednosti FEV1 (neposredno pre primene doze).
Vreme do prve egzacerbacije HOBP numerički je bilo slično za lek Spiriva HandiHaler i lek Spiriva Repimat tokom studije ( odnos rizika (Spiriva HandiHaler /Spiriva Respimat) 1,02 sa 95% CI: 0,97 do 1,08). Medijana broja dana do prve egzacerbacije HOBP iznosila je 719 dana za lek Spiriva HandiHaler, a 756 dana za lek Spiriva Respimat.
Bronhodilatatorno dejstvo leka Spiriva HandiHaler održano je tokom 120 nedelja, i bilo je slično onom sa lekom Spiriva Respimat. Srednja razlika u minimalnim vrednostima FEV1 za lek Spiriva HandiHaler u odnosu na lek Spiriva Respimat iznosila je 0,010 L (95% CI od -0,018 do 0,038 L).
U postmarketinškoj studiji TioSpir u kojoj su poređeni lekovi Spiriva Respimat i Spiriva HandiHaler, ukupni mortalitet od svih uzroka, uključujući praćenje vitalnog statusa, bio je sličan tokom studije sa lekovima Spiriva HandiHaler i Spiriva Respimat (odnos rizika (Spiriva Respimat/Spiriva HandiHaler) 1,04 sa 95% CI: od 0,91 do 1,19).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Spiriva u svim podgrupama pedijatrijske populacije u HOBP i cističnoj fibrozi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijiskoj populaciji).
-
Opšti uvod
Tiotropijum-bromid je nehiralno kvaternerno amonijumsko jedinjenje i slabo se rastvara u vodi. Tiotropijum- bromid se primenjuje putem inhalacije suvog praška. Inače se kod primene putem inhalacije veći deo isporučene doze taloži u gastrointestinalnom traktu, a u manjoj meri u plućima, koja su ciljni organ. Mnogi farmakokinetički podaci, opisani u nastavku teksta, su dobijeni uz veće doze od onih koje su preporučene za terapiju.
-
Opšte osobine aktivne supstance nakon primene leka
Resorpcija: Nakon inhalacije suvog praška kod mladih zdravih dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost od 19,5% ukazuje da frakcija koja dospeva u pluća ima visoku bioraspoloživost. Oralni rastvori tiotropijuma imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2-3%.
Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi su primećene 5-7 minuta posle inhalacije. U stanju ravnoteže, maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi kod pacijenata koji boluju od HOBP su bile 12,9 pikograma/mL i brzo su opadale u skladu sa višeprostornim farmakokinetičkim modelom. Najmanje koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže bile su 1,71 pikograma/mL.
Sistemska izloženost nakon inhalacije tiotropijuma preko HandiHaler uređaja bila je slična kao kada se tiotropijum inhalirao preko Respimat inhalatora.
Distribucija:Vezivanje tiotropijuma za proteine plazme iznosi 72%, a volumen distribucije tiotropijuma iznosi 32 L/kg. Nisu poznate lokalne koncentracije leka u plućima, ali način primene ukazuje na znatno veće koncentracije u plućima. Studije sprovedene na pacovima su pokazale da tiotropijum-bromid ne prolazi krvno–moždanu barijeru u značajnijoj meri.
Biotransformacija: Stepen biotransformacije je nizak. To se vidi na osnovu izlučivanja 74% nepromenjenog leka putem urina posle intravenski primenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Estar tiotropijum- bromid se neenzimski cepa na alkohol (N-metilskopin) i kiselinu (ditienilglikolnu kiselina), koji su neaktivni na muskarinskim receptorima. In-vitro eksperimenti na humanim mikrozomima jetre i humanim hepatocitima ukazuju da će se deo leka (< 20% doze nakon intravenske primene) dalje metabolisati putem citohroma P450 (CYP) zavisne oksidacije i pratećom konjugacijom sa glutationom do različitih metabolita faze II.
In-vitro studije na mikrozomima jetre pokazuju da enzimski put može biti inhibiran CYP 2D6 (i 3A4) inhibitorima, hinidinom, ketokonazolom i gestodenom. Stoga, CYP 2D6 i 3A4 su uključeni u metabolički put koji je odgovoran za eliminaciju manjeg dela doze. Tiotropijum-bromid čak ni u supraterapijskim koncentracijama ne inhibira citohrome CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u humanim mikrozomima jetre.
Eliminacija: Efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma se kreće između 27 i 45 sati kod HOBP pacijenata. Ukupan klirens je bio 880 mL/min posle intravenske doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Intravenski primenjeni tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen putem urina (74%). Posle inhalacije suvog praška kod HOBP pacijenata do postizanja stanja ravnoteže, urinom se izluči 7% (1,3 mikrograma) nepromenjenog leka tokom 24 sata, a ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice. Renalni klirens tiotropijuma nadmašuje klirens kreatinina, ukazujući na sekreciju u urin. Posle hronične inhalacije primenjivane jednom dnevno kod pacijenata koji boluju od HOBP, farmakokinetičko stanje ravnoteže se postiže do 7. dana bez kasnije kumulacije.
Linearnost/nelinearnost: Tiotropijum pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskom opsegu nezavisno od
formulacije.
-
Osobine kod posebnih populacija pacijenata
Stariji pacijenti: Kao što se očekuje od svih lekova koji se uglavnom izlučuju preko bubrega, postoji veza između starenja i smanjenja renalnog klirensa tiotropijuma (365 mL/min kod HOBP pacijenata < 65 godina do 271 mL/min kod HOBP pacijenata ≥ 65 godina). Ovo nije rezultiralo odgovarajućim povećanjem vrednosti PIK0-6,ss ili Cmax,ss .
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: Nakon inhalancione primene tiotropijuma jednom dnevno do postizanja stanja ravnoteže kod HOBP pacijenata, blago oštećenje funkcije bubrega (CLCR 50-80 mL/ min), rezultiralo je neznatno višim vrednostima PIK0-6,ss (između 1,8- i 30% više) i sličnim vrednostima Cmax,ss u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CLCR > 80 mL/min).
Kod HOBP pacijenta sa umerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom (CLCR < 50 mL/ min), intravenska primena tiotropijuma rezultirala je dupliranjem ukupne izloženosti (82% viša vrednost PIK0-4h i 52% viša vrednost Cmax) u poređenju sa HOBP pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, što je bilo potvrđeno koncentracijom u plazmi nakon inhalacije suvog praška.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: Ne očekuje se da insuficijencija jetre ima relevantan uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se uglavnom uklanja eliminacijom preko bubrega (74% kod mladih zdravih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra na farmakološki neaktivne produkte.
Japanski pacijenti sa HOBP: U unakrsnom poređenju studija, srednje maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi 10 minuta po uzimanju doze u stanju ravnoteže kod japanskih pacijenata sa HOBP su bile 20% do 70% više nakon inhalacije tiotropijuma nego kod pacijenata bele rase sa HOBP, ali nije bilo nikakvih znakova koji bi ukazivali na veći mortalitet ili kardiološki rizik kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima bele rase. Za druge etničke grupe ili rase nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka.
Pedijatrijski pacijenti: Videti odeljak 4.2.
-
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Ne postoji direktna veza između farmakokinetike i farmakodinamike.
