Kadcyla® 100mg prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Kadcyla 100mg
Rani karcinom dojke
Lek Kadcyla, kao monoterapija, indikovan je za adjuvantno lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim ranim karcinomom dojke koji imaju rezidualnu invazivnu bolest, koja zahvata dojku i/ili limfne čvorove, nakon neoadjuvantne terapije zasnovane na taksanu i ciljane HER2 terapije.
Metastatski karcinom dojke
Lek Kadcyla, kao monoterapija, je indikovan za lečenje odraslih pacijenata sa HER2 pozitivnim, neresektabilnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke, koji su prethodno primali trastuzumab i taksan odvojeno ili u kombinaciji. Pacijenti bi trebalo da su:
-
primali prethodnu terapiju za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest, ili
-
razvili recidiv tokom ili u roku od šest meseci od završetka adjuvantne terapije.
Lek Kadcyla propisuje isključivo lekar i primenjuje se kao intravenska infuzija pod nadzorom zdravstvenog radnika koji ima iskustva u lečenju onkoloških pacijenata (tj. zdravstvenog radnika koji zna kako da zbrine alergijske/anafilaktičke infuzione reakcije, i to u uslovima u kojima je trenutno dostupno svo potrebno osoblje i oprema za reanimaciju (videti odeljak 4.4)).
Pacijenti lečeni trastuzumab emtanzinom moraju imati HER2 pozitivan status tumora, koji se na osnovu imunohistohemije definiše kao skor od 3 + ili kao odnos ≥ 2.0 određen in situ hibridizacijom ili fluoroscentnom in situ hibridizacijom (FISH), na in vitro dijagnostičkom aparatu sa oznakom CE. Ukoliko in vitro dijagnostički aparat sa CE oznakom nije dostupan, HER2 status bi trebalo proceniti drugim odgovarajućim validiranim testom.
U cilju sprečavanja greške važno je proveriti nalepnice na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab ili trastuzumab derukstekan).
Doziranje
Preporučena doza trastuzumab emtanzina je 3,6 mg/kg telesne mase i daje se kao intravenska infuzija svake 3 nedelje (ciklus od 21 dan).
Inicijalna doza se primenjuje kao 90-minutna intravenska infuzija. Potrebno je pacijente pratiti tokom primene infuzije i najmanje 90 minuta nakon toga, prateći da li imaju temperaturu, drhtavicu ili druge infuzione reakcije. Potrebno je mesto primene infuzije pažljivo pratiti zbog mogućnosti potkožne infiltracije tokom primene leka. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su slučajevi odložene epidermalne povrede ili nekroze nakon ekstravazacije (videti odeljke 4.4 i 4.8).
Ako je podnošljivost prethodne infuzije dobra, naredne doze trastuzumab emtanzina mogu se primeniti kao 30-minutne infuzije. Pacijente bi trebalo pratiti tokom infuzije i najmanje 30 minuta po završetku.
Infuziju trastuzumab emtanzina bi trebalo usporiti ili prekinuti ukoliko se kod pacijenta jave simptomi infuzione reakcije (videti odeljke 4.4 i 4.8). Trastuzumab emtanzin bi trebalo prekinuti u slučaju infuzione reakcije koja je životno ugrožavajuća za pacijenta.
Trajanje terapije
Rani karcinom dojke
Pacijenti treba da prime ukupno 14 ciklusa lečenja, osim u slučajevima kada se bolest ponovo pojavi ili toksičnosti koja se ne može zbrinuti.
Metastatski karcinom dojke
Pacijente je potrebno lečiti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti.
Modifikacija doze
Rešavanje simptomatskih neželjenih reakcija može zahtevati privremeni prekid, smanjenje doze ili trajno obustavljanje terapije trastuzumab emtanzinom u skladu sa smernicama u tekstu i Tabelama 1 i 2.
Dozu trastuzumab emtanzina ne treba povećavati nakon što je doza smanjena.
Doza koju treba primeniti
Raspored smanjenja doze Početna doza je 3,6 mg/kg
Tabela 1 - Raspored smanjenja doze
| Prvo smanjenje doze | 3 mg/kg |
| Drugo smanjenje doze | 2,4 mg/kg |
| Zahtevi za daljim smanjenjem doze | Prekinuti terapiju |
Tabela 2 – Smernice za modifikaciju doze
| Modifikacije doze kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke | ||||||
| Neželjena reakcija | Težina | Prilagođavanje terapije | ||||
| Trombocitopenija | Stepen 2 - 3 na dan kada je predviđena primena terapije (25 000 do < 75 000/mm3) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se broj trombocita ne vrati na vrednost stepena ≤ 1 (≥ 75 000/mm3), a zatim terapiju treba nastaviti istom dozom. Ako pacijentu treba dvaput odložiti primenu doze zbog trombocitopenije, potrebno je razmotriti smanjenje doze zajedan nivo. | ||||
| Stepen 4 u bilo kom trenutku (< 25 000/mm3) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se broj trombocita ne vrati na vrednost stepena ≤ 1 (≥ 75 000/mm3), a zatim dozutreba smanjiti za jedan nivo. | |||||
| Povišene koncentracije alanin transaminaze (ALT) | Stepen 2 - 3(> 3,0 do ≤ 20 × GGN na dan kada je predviđena primena terapije) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se ALT ne vrati na vrednost stepena ≤ 1, a zatim dozu treba smanjiti za jedan nivo. | ||||
| Stepen 4(> 20 × GGN u bilo kom trenutku) | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |||||
| Povišene koncentracije aspartat transaminaze (AST) | Stepen 2(> 3,0 do ≤ 5 × GGN na dan kada je predviđena primena terapije) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se AST ne vrati na vrednost stepena ≤ 1, a zatim terapiju treba nastaviti istomdozom. | ||||
| Stepen 3(> 5 do ≤ 20 × GGN na dan kada je predviđena primena terapije) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se AST ne vrati na vrednost stepena ≤ 1, a zatimdozu treba smanjiti za jedan nivo. | |||||
| Stepen 4(> 20 ×trenutku) | GGN | u | bilo | kom | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |
| Hiperbilirubinemija | Ukupni bilirubin1,0 do ≤ 2,0 × GGN na dan kada je predviđena primena terapije | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se ukupni bilirubin ne vrati na vrednost ≤ 1,0 ×GGN, a zatim dozu treba smanjiti za jedan nivo. | ||||
| Ukupni bilirubin2 × GGN u bilo kom trenutku | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |||||
| Oštećenje jetre uzrokovano lekom | Vrednosti serumskih transaminaza > 3 × GGN uz ukupni bilirubin > 2 × GGN | Trajno obustaviti terapiju trastuzumab emtanzinom ako ne postoji nijedan drugi verovatan uzrok povišenja vrednosti enzima jetre i bilirubina, npr. metastazana jetri ili istovremeno | ||||
| primenjeni lekovi. | ||
| Nodularna regenerativnahiperplazija (NRH) | Svi stepeni | Trajno obustaviti terapijutrastuzumab emtanzinom. |
| Periferna neuropatija | Stepen 3 - 4 | Trastuzumab emtanzin ne sme seprimeniti dok se neželjena reakcija ne ublaži do stepena ≤ 2. |
| Disfunkcija leve komore | LVEF < 45% | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti.Ponovo proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. Ako se potvrdi da je LVEF < 45%, prekinuti terapijutrastuzumab emtanzinom. |
| LVEF od 45% do < 50% i smanjenje za ≥ 10 % od početne vrednosti* | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti.Ponovo proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. Ako je LVEF i dalje< 50% i ako se nije vratila na< 10 % od početne vrednosti,prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |
| LVEF od 45% do < 50% uz smanjenje za < 10 % od početne vrednosti* | Nastaviti terapiju trastuzumab emtanzinom.Ponovno proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. | |
| LVEF ≥ 50% | Nastaviti terapiju trastuzumabemtanzinom. | |
| Srčana insuficijencija | Simptomatska kongestivna srčana insuficijencija, sistolna disfunkcija leve komorestepena 3 - 4 ili srčanainsuficijencija stepena 3 - 4 ili srčana insuficijencija stepena 2 uz LVEF < 45% | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. |
| Pulmonalna toksičnost | Intersticijalna bolest pluća ili pneumonitis | Trajno obustaviti terapiju trastuzumab emtanzinom. |
| Pneumonitis uzrokovan radioterapijom | Stepen 2 | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom ako se neželjena reakcija ne povlači uz standardnolečenje. |
| Stepen 3 - 4 | Prekinuti terapiju trastuzumabemtanzinom. | |
| Modifikacije doze kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke | ||
| Neželjena reakcija | Težina | Prilagođavanje terapije |
| Trombocitopenija | Stepen 3(25 000 do < 50 000/mm3) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se broj trombocita ne vrati na vrednost stepena ≤ 1 (≥ 75 000/mm3), a zatim terapijutreba nastaviti istom dozom. |
| Stepen 4< 25 000/mm3) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se broj trombocita ne vrati na vrednost stepena ≤ 1 (≥ 75 000/mm3), a zatim dozutreba smanjiti za jedan nivo. | |
| Povišene koncentracije transaminaza (AST/ALT) | Stepen 2(> 2,5 do ≤ 5 × GGN) | Nastaviti terapiju istom dozom. |
| Stepen 3(> 5 do ≤ 20 × GGN) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se AST/ALT ne vrate na vrednosti stepena ≤ 2, a zatim dozu treba smanjiti zajedan nivo. | |
| Stepen 4(> 20 × GGN) | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |
| Hiperbilirubinemija | Stepen 2(> 1,5 do ≤ 3 × GGN) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se ukupni bilirubin ne vrati na vrednost stepena ≤ 1, a zatim terapiju treba nastavitiistom dozom. |
| Stepen 3(> 3 do ≤ 10 × GGN) | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti dok se ukupni bilirubin ne vrati na vrednost stepena ≤ 1, a zatim dozu treba smanjiti zajedan nivo. | |
| Stepen 4(> 10 × GGN) | Prekinuti terapiju trastuzumab emtanzinom. | |
| Oštećenje jetre uzrokovano lekom | Vrednosti transaminaza u serumu3 × GGN uz ukupni bilirubin2 × GGN | Trajno obustaviti terapiju trastuzumab emtanzinom ako ne postoji nijedan drugi verovatan uzrok povišenja vrednosti enzima jetre i bilirubina, npr. metastaza jetre ili istovremeno primenjenilekovi. |
| Nodularna regenerativnahiperplazija (NRH) | Svi stepeni | Trajno obustaviti lečenjetrastuzumab emtanzinom |
| Disfunkcija leve komore | Simptomatska kongestivna srčanainsuficijencija | Prekinuti terapiju trastuzumabemtanzinom. |
| LVEF < 40% | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti.Ponovno proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. Ako se potvrdi da je LVEF < 40%, prekinuti terapijutrastuzumab emtanzinom. | |
| LVEF od 40% do ≤ 45% uz smanjenje za ≥ 10 % od početne vrednosti | Trastuzumab emtanzin ne sme se primeniti.Ponovo proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. Ako se LVEF nije vratila na vrednost unutar 10 % razlike od početne vrednosti, prekinuti terapiju trastuzumabemtanzinom. | |
| LVEF od 40% do ≤ 45% uz smanjenje za < 10 % od početne vrednosti | Nastaviti terapiju trastuzumab emtanzinom.Ponovno proceniti LVEF u roku od 3 nedelje. | |
| LVEF > ▶ | Nastaviti terapiju trastuzumabemtanzinom | |
| Periferna neuropatija | Stepen 3-4 | Trastuzumab emtanzin se ne sme primeniti dok se neželjenareakcija ne ublaži do stepena ≤2 |
| Plućna toksičnost | Intersticijalna bolest pluća ilipneumonitis | Trajno obustaviti lečenjetrastuzumab emtanzinom |
ALT = alanin transaminaza; AST = aspartat transaminaza, GGN = gornja granica normale, LVEF (engl. left ventricular ejection fraction) = ejekciona frakcija leve komore.
* Pre početka lečenja trastuzumab emtanzinom.
Odložena ili propuštena doza
Ukoliko je planirana doza propuštena, trebalo bi je dati što je pre moguće i ne čekati do sledećeg planiranog ciklusa. Raspored davanja bi trebalo da bude prilagođen da održi tronedeljni interval između doza. Sledeću dozu bi trebalo dati u skladu sa preporukama o doziranju (videti odeljak 4.2 Doziranje).
Periferna neuropatija
Trastuzumab emtanzin bi trebalo privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju perifernu neuropatiju stepena 3 ili 4 do smanjenja na stepen ≤ 2. Prilikom lečenja može se razmotriti smanjenje doze prema rasporedu smanjenja doze (videti tabelu 1).
Posebne populacije Stariji pacijenti
Kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih ne zahteva se prilagođavanje doze. Nema dovoljno podataka da bi se procenila bezbednost i efikasnost kod pacijenata starosti od 75 godina i starijih zbog ograničenih podataka u ovoj podgrupi. Međutim, kod pacijenata starosti od 65 godina i starijih, analiza podgrupe od 345 pacijenta iz ispitivanja MO28231 pokazala je tendenciju veće incidence neželjenih događaja 3, 4. i 5. stepena, ozbiljnih neželjenih događaja i neželjenih događaja koje su doveli do privremenog ili trajnog prekida primene leka, ali i sličnu incidencu neželjenih događaja 4. stepena ili višeg koji su klasifikovani kao povezani sa lekom.
Populaciona farmakokinetička analiza ukazuje da starost nema klinički značajan efekat na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina (videti odeljke 5.1 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega nije potrebno prilagođavanje početne doze (videti odeljak 5.2). Potencijalna potreba za prilagođavanjem doze kod teškog oštećenja funkcije bubrega ne može se odrediti zbog nedovoljno podataka i stoga pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega treba pažljivo pratiti.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje početne doze za pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Studije za trastuzumab emtanzin nisu sprovođene među pacijenatima sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene s obzirom na to da nema kliničkih podataka o upotrebi leka kod dece i adolescenata za indikaciju karcinoma dojke (MKD).
Način primene
Lek Kadcyla je namenjen za intravensku primenu. Trastuzumab emtanzin mora rekonstituisati i razblažiti zdravsteni radnik i mora se primeniti kao intravenska infuzija. Ne sme se primeniti naglo intravenski ili kao bolus.
Za instrukcije o rekonstituciji i razblaživanju leka pre primene videti odeljak 6.6.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju pomoćnu supstancu koja ulazi u sastav leka (videti odeljak 6.1.)
Da bi se poboljšalo praćenje bioloških lekova, zaštićeno ime i broj serije leka bi trebalo jasno zabeležiti (ili navesti) u kartonu pacijenta.
U cilju sprečavanja greške zamene lekova važno je proveriti nalepnicu na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab ili trastuzumab derukstekan).
Trombocitopenija
Trombocitopenija, ili smanjenjebroja trombocita, često je prijavljivana tokom terapije trastuzumab emtanzinom, i to je bila najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do trajnog prekida lečenja, smanjenja doze ili privremenog prekida lečenja (videti odeljak 4.8). U kliničkim studijama, učestalost i težina trombocitopenije bila je veća kod Azijata (videti odeljak 4.8)
Preporučuje se praćenje broja trombocita pre primene svake doze trastuzumab emtanzina. Pacijente sa trombocitopenijom (≤ 100,000/mm3) i pacijente na antikoagulantnoj terapiji (na primer varfarinom, heparinom, heparinima niske molekulske mase) potrebno je pažljivo pratiti dok su na terapiji trastuzumab emtanzinom. Trastuzumab emtanzin nije ispitivan kod pacijenata sa brojem trombocita ≤ 100,000/mm3 pre početka terapije. U slučaju smanjenog broja trombocita do stepena 3 ili više (< 50,000/mm3) ne sme se primenjivati trastuzumab emtanzin dok se trombocitopenija ne smanji na stepen 1 (≥ 75,000/mm3) (videti odeljak 4.2).
Hemoragija
Slučajevi hemoragije, uključujući hemoragiju u centralnom nervnom i respiratornom sistemu, kao i gastrointestinalnom traktu prijavljeni su tokom terapije trastuzumab emtanzinom. Neka od ovih događaja doveli su do smrtnog ishoda. U nekim od zapaženih slučajeva pacijenti su imali trombocitopeniju, ili su istovremeno primali antikoagulantnu ili antiagregacionu terapiju; u drugim slučajevima nije bilo poznato da su postojali dodatni faktori rizika. Potreban je oprez kod istovremene primene ovih lekova i potrebno je razmotriti dodatno praćenje pacijenata kada je istovremena primena medicinski neophodna.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost, pretežno u formi asimptomatskog povećanja koncentracije transaminaza u serumu (stepena 1-4 ) primećena je u toku primene trastuzumab emtanzina u kliničkim studijama (videti odeljak 4.8). Povišenje koncentracije transaminaza je bilo u većini slučajeva prolaznog karaktera sa najvišim koncentracijama osmog dana od primene terapije i naknadnog povratka na stepen 1 ili normalnu vrednost pre sledećeg ciklusa. Kumulativni efekat je takođe primećen kod transaminaza (procenat pacijenata sa poremećajima ALT/AST stepena 1-2 povećava se u narednim ciklusima).
U većini slučajeva stanje pacijenata sa povišenim koncentracijama transaminazama se poboljšalo na stepen 1 ili normalne vrednosti u roku od 30 dana od poslednje doze trastuzumab emtanzina (videti odeljak 4.8).
Ozbiljni hepatobilijarni poremećaji, uključujući nodularnu regenerativnu hiperplaziju (NRH) jetre i neke slučajeve sa fatalnim ishodom zbog oštećenja jetre izazvanih lekom, bili su primećeni kod pacijenata koji su lečeni trastuzumab emtanzinom. Moguće je da su na primećene slučajeve uticali komorbiditeti i/ili istovremena primena lekova sa poznatim hepatotoksičnim potencijalom.
Potrebno je funkciju jetre proceniti pre početka terapije i pre primene svake doze. Pacijenti sa inicijalno povišenim koncentracuijama ALT (na primer, zbog metastaza u jetri) mogu imati veću verovatnoću od oštećenja funkcije jetre uz veći rizik od hepatičkih neželjenih događaja stepena 3-5 ili povećanih vrednosti testova za procenu funkcije jetre. Smanjenje doze ili prekid terapije zbog povišenih koncentracija transaminaza i ukupnog bilirubina u serumu opisani su u odeljku 4.2.
Slučajevi nodularne regenerativne hiperplazije (NRH) jetre su identifikovani na osnovu biopsije jetre kod pacijenata koji su lečeni trastuzumab emtanzinom. NRH jetre je retko stanje koje karakteriše široko rasprostranjena benigna transformacija parenhima jetre u male regenerativne nodule. NRH može dovesti do necirotične portne hipertenzije. Dijagnoza NRH može se potvrditi jedino histopatološki. Potrebno je razmotriti NRH kod svih pacijenata sa kliničkim simptomima portne hipertenzije i/ili u slučaju prikaza nalik cirozi koji je uočen prilikom kompjuterizovane tomografije (CT) jetre, ali sa normalnim transaminazama i bez drugih manifestacija ciroze. Nakon dijagnoze NRH, terapija trastuzumab emtanzinom mora se trajno prekinuti.
Trastuzumab emtanzin nije ispitivan kod pacijenata sa vrednostima transaminaza u serumu > 2.5 x GGN ili ukupnim bilirubinom > 1.5 x GGN pre početka terapije. Potrebno je terapiju pacijenata kod kojih su vrednosti transaminaza u serumu > 3 x GGN i prateći ukupni bilirubin > 2 x GGN trajno prekinuti. Potreban je oprez prilikom lečenja pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljke 4.2. i 5.2.).
Neurotoksičnost
Periferna neuropatija, uglavnom stepena 1 i pretežno senzorna, zabeležena je u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom. Pacijenti sa metastatskim karcinomom dojke koji su na početku ispitivanja imali perifernu neuropatiju stepena ≥ 3 i pacijenti sa ranim karcinomom dojke koji su na početku ispitivanja imali perifernu neuropatiju stepena ≥ 2 bili su isključeni iz kliničkih studija. Terapiju trastuzumab emstanzinom potrebno je privremeno prekinuti kod pacijenata koji imaju stepen 3 ili 4 periferne neuropatije dok simptomi ne prođu ili se ne smanje na stepen ≤ 2. Pacijente je potrebno kontinuirano klinički pratiti zbog mogućih znakova /simptoma neurotoksičnosti.
Disfunkcija leve komore
Pacijenti na terapiji trastuzumab emtanzinom imaju povećan rizik od razvoja disfuncije leve komore. Ejekciona frakcija leve komore (LVEF) < 40% primećena je kod pacijenata na terapiji trastuzumab emtanzinom i stoga postoji potencijalni rizik od simptomatske kongestivne srčane isuficijencije (vidi odeljak 4.8). Opšti faktori rizika za kardijalne događaje kao i faktori utvrđeni u kliničkim studijama gde je u terapiji karcinoma dojke kao adjuvantna terapija primenjivan trastuzumab obuhvataju stariju dob (> 50 godina), nisku početnu vrednost LVEF (< 55%), niske vrednosti LVEF pre ili nakon primene paklitaksela u okviru adjuvantne terapije, prethodnu ili istovremenu upotrebu antihipertenzivnih lekova, prethodnu terapiju antraciklinom i visok indeks telesne mase (BMI) (> 25 kg/m2).
Standardno testiranje funkcije srca (ehokardiogram ili skeniranje metodom ekvilibrijske radionuklidneventrikulografije (engl. multigated acquisition, MUGA)) trebalo bi da se obavi pre početka terapije i takođe nakon toga u regularnim intervalima (na primer, svaka tri meseca) tokom terapije. Neophodno je da doza bude odložena ili lečenje prekinuto u slučaju pojave disfunkcije leve komore (videti odeljak 4.2). U kliničkim studijama, pacijenti su imali početnu vrednost LVEF≥ 50%. Pacijenti sa istorijom kongestivne srčane insuficijencije, ozbiljnih srčanih aritmija koje su zahtevale lečenje, infarkta miokarda ili nestabilne angine, u roku od 6 meseci od randomizacije ili trenutne dispneje u mirovanju zbog uznapredovalog maligniteta bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja.
U opservacionom ispitivanju (BO39807) lečenja u kliničkoj praksi sprovedenom kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kojima je početna vrednost LVEF-a iznosila 40 - 49% zabeleženi su slučajevi smanjenja LVEF-a za > 10% od početne vrednosti i/ili slučajevi kongestivne srčane insuficijencije. Odluka o primeni trastuzumab emtanzina kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke i niskom vrednošću LVEF-a sme se doneti tek nakon pažljive procene koristi i rizika i kod tih pacijenata je potrebno pažljivo pratiti srčanu funkciju (videti odeljak 4.8).
Pulmonalna toksičnost
Slučajevi intersticijalne plućne bolesti, uključujući pneumonitis, od kojih su neki dovodili do pojave akutnog respiratornog distres sindroma ili fatalnog ishoda, prijavljeni su u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom (videti odeljak 4.8). Znaci i simptomi uključuju dispneju, kašalj, zamor i plućne infiltrate.
Preporučeno je da se terapija trastuzumab emtanzinom trajno obustavi kod pacijenata kojima je dijagnostikovana intersticijalna plućna bolest ili pneumonitis, uz izuzetak radijacionog pneumonitisa kod
adjuvantnog lečenja. U tom slučaju terapiju trastuzumab emtanzinom treba trajno obustaviti kada se radi o događaju stepena ≥ 3 ili događaju stepena 2 koji ne odgovara na standardno lečenje (videti odeljak 4.2).
Pacijenti sa dispnejom koji miruju zbog komplikacija uznapredovalog maligniteta, pacijenti sa komorbiditetima i oni koji istovremeno primaju radioterapiju pluća mogu imati povećan rizik od javljanja plućnih bolesti.
Infuzione reakcije
Lečenje trastuzumab emtanzinom nije proučavano kod pacijenata kojima je lečenje trastuzumabom trajno prekinuto zbog infuzionih reakcija, tako da za ove pacijente lečenje nije preporučljivo. Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućih infuzionih reakcija, naročito u toku davanja prve infuzije.
Registrovani su slučajevi infuzionih reakcija (zbog oslobađanja citokina), koje karakteriše jedan ili više sledećih simptoma: crvenilo, jeza, povišena telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, zviždanje u grudima, bronhospazam i tahikardija. Uopšteno, ovi simptomi nisu bili ozbiljni (videti odeljak 4.8). Kod većine pacijenata, ove reakcije su prestale tokom nekoliko časova do jednog dana nakon što je infuzija primenjena. Lečenje bi trebalo prekinuti kod pacijenata sa ozbiljnim infuzionim reakcijama dok znaci i simptomi ne prestanu. Razmatranje o ponovnom započinjanju lečenja treba da bude zasnivano na kliničkoj proceni ozbiljnosti reakcije. Lečenje mora biti trajno prekinuto u slučaju infuzione reakcije koja je opasna po život (videti odeljak 4.2).
Reakcije preosetljivosti
Lečenje trastuzumab emtanzinom nije proučavano kod pacijenata kojima je terapija trastuzumabom trajno prekinuta zbog reakcija preosetljivosti. Lečenje trastuzumab emtanzinom nije preporučeno za takve pacijente.
Pacijente bi trebalo pažljivo pratiti i zbog mogućih reakcija preosetljivosti/alergijskih reakcija koje mogu imati istu kliničku sliku kao i infuzione reakcije. Ozbiljne anafilaktičke reakcije primećene su u toku kliničkog ispitivanja leka trastuzumab emtanzin. Lekovi za lečenje takvih reakcija, kao i oprema za hitne slučajeve moraju biti dostupni za neposrednu upotrebu. U slučaju prave reakcije preostljivosti (kod koje se težina reakcije povećava sa narednom infuzijom) terapija trastuzumab emtanzinom mora se trajno prekinuti.
Reakcije na mestu primene injekcije
Ekstravazacija trastuzumab emtanzina tokom intravenske injekcije može uzrokovati lokalni bol. U pojedinim slučajevima može doći do teške lezije tkiva i epidermalne nekroze. Ukoliko dođe do ekstravazacije, infuziju je potrebno odmah prekinuti a pacijent se mora redovno pratiti s obzirom na to da tokom nekoliko dana ili nedelja nakon infuzije može doći do nekroze.
Sadržaj natrijuma u pomoćnim supstancama
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, u suštini je bez natrijuma.
Ne postoje zvanične studije o interakcijama sa ostalim lekovima i ostalim oblicima interakcija.
In vitro ispitivanja metabolizma u mikrozomima ljudske jetre ukazuju da se DM1, komponenta leka trastuzumab emtanzin, metaboliše uglavnom putem CYP3A4, i u manjoj meri putem CYP3A5. Istovremenu upotrebu snažnih CYP3A4 inhibitora (na primer ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina, atazanavira, indinavira, nefradozona, nelfinavira, ritonavira, sakvinavira, telitromicina i vorikonazola) u kombinaciji sa lekom trastuzumab emtanzin bi trebalo izbegavati zbog mogućnosti za povećanu izloženost DM1 komponenti i toksičnosti. Trebalo bi razmotriti alternativne lekove koji imaju minimalni ili nemaju potencijal za inhibiciju CYP3A4. Ukoliko je istovremena primena snažnih CYP3A4 inhibitora neizbežna, trebalo bi razmotriti mogućnost odlaganja terapije lekom trastuzumab emtanazin dok takvi CYP3A4 inhibitori ne iščeznu iz cirkulacije (približno 3 poluvremena eliminacije inhibitora), kada je to moguće. Ukoliko se istovremena primena snažnog CYP3A4 inhibitora i leka trastuzumab emtanzin ne može odložiti, pacijente bi trebalo pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.
Kontracepcija kod muškaraca i žena
Žene sa mogućnošću rađanja bi trebalo da koriste efikasnu kontracepciju dok primaju trastuzumab emtanzin i u toku 7 meseci nakon poslednje primenjene doze trastuzumab emtanzina. Muški pacijenti ili njihove partnerke bi trebalo takođe da koriste efikasnu kontracepciju.
Trudnoća
Nema podataka o korišćenju trastuzumab emtanzina kod trudnica. Trastruzumab, komponenta leka trastuzumab emtanzin, može uzrokovati oštećenje fetusa ili smrt kada se daje trudnicama. U postmarketinškom periodu praćenja leka zabeleženi su slučajevi oligohidroamniona (neki od njih udruženi su sa fatalnom hipoplazijom pluća) kod trudnica koje su primale trastuzumab. Majtanzin, koji je blisko povezan hemijski entitet iste majtanzinoidne klase kao i DM, ispitivan je na životinjama. Dobijeni podaci ukazali su da je DM1, kao citotoksična komponenta leka trastuzumab emtanzin koja inhibira mikrotubul, teratogen i potencijalno embriotoskičan (videti odeljak 5.3).
Ne preporučuje se davanje leka trastuzumab emtanzin trudnicama, dok bi žene trebalo informisati o mogućnostima oštećenja fetusa u slučaju da ostanu trudne. Žene koje ostanu trudne moraju odmah kontaktirati svog lekara. Ako se trudnica leči lekom trastuzumab emtanzin, preporučuje se pažljivo praćenje od strane multidisciplinarnog tima.
Dojenje
Nije poznato da li se trastuzumab emtanzin izlučuje putem majčinog mleka. S obzirom na to da se mnogi lekovi izlučuju putem majčinog mleka, i da postoji mogućnost javljanja ozbiljnih neželjenih reakcija kod odojčadi, žene bi trebalo da prekinu dojenje pre početka terapije trastuzumab emtanzinom. Žene mogu da počnu da doje 7 meseci nakon završetka lečenja.
Plodnost
Nisu sprovedena istraživanja toksičnog uticaja trastuzumab emtanzina na reproduktivnu i razvojnu funkciju.
Trastuzumab emtanzin ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanje mašinama. Uticaj neželjenih reakcija kao što su zamor, glavobolja, vrtoglavica i zamućen vid na sposobnost vožnje ili rukovanje mašinama nije poznat. Potrebno je savetovati pacijentima koji imaju infuzione reakcije (crvenilo, jeza, povišena telesna temperatura, dispneja, hipotenzija, zviždanje prilikom disanja, bronhospazam i tahikardija) da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se simptomi ne povuku.
Sažetak profila bezbednosti
Bezbednost trastuzumab emtanzina ispitivana je kod 2611 pacijenata sa karcinomom dojke u kliničkim studijama. Kod ovih pacijenata:
-
Najčešće ozbiljne neželjene reakcije (>0,5% pacijenata) bile su: krvarenje, povišena telesna temperatura, trombocitopenija, dispneja, abdominalni bol, muskuloskeletni bol i povraćanje.
-
Najčešće neželjene reakcije (≥25%) na trastuzumab emtanzin bile su: mučnina, zamor, muskuloskeletni bol, hemoragija, glavobolja, povišene transaminaze, trombocitopenija i periferna neuropatija. Većina prijavljenih neželjenih reakcija bile su stepena 1 ili 2.
-
Prema NCI-kriterijumima, najčešće zabeleženi događaji stepena ≥ 3 (> 2%) bili su: trombocitopenija, povišene transaminaze, anemija, neutropenija, zamor i hipokalijemija.
Tabelarna lista neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na lek kod 2611 pacijenta lečenih trastuzumab emtanzinom su prikazane u Tabeli 3.
Neželjene reakcije na lek su navedene u tabeli prema MedDRA klasifikaciji po sistemima organa i kategorijama učestalosti. Kategorije učestalosti su definisane kao veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do < 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), retke (≥ 1/10,000 do < 1/1,000), veoma retke (< 1/10,000) i nepoznate (ne može se proceniti iz raspoloživih podataka). U okviru svake grupe, neželjene reakcije su predstavljene prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjene reakcije na lek su prijavljene korišćenjem NCI-CTCAE kriterijuma za procenu toksičnosti.
Tabela 3. Tabelarna lista neželjenih reakcija na lek kod pacijenata lečenih trastuzumab emtanzinom u kliničkim ispitivanjima
Klasa organa po sistemima Veoma česte Česte Povremene Infekcije i infestacije Infekcije urinarnog trakta Poremećaji krvi i limfnog sistema Trombocitopenija, Anemija Neutropenija, padbroja belih krvnih ćelija/leukopenija Poremećaji imunskogsistema Preosetljivost na lek Poremećaji metabolizma iishrane Hipokalijemija Psihijatrijski poremećaji Insomnija Neurološki poremećaji Periferna neuropatija, glavobolja Vrtoglavica,disgeuzija, poremećaj pamćenja Poremećaji oka Suvoća oka, konjuktivitis,zamućen vid, povećana lakrimacija Kardiološki poremećaji Disfunkcija levekomore Vaskularni poremećaji Hemoragija Hipertenzija Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Epistaksa, kašalj, šištanje u plućima(vizing) Pneumonitis (IBP) Gastrointestinalni poremećaji Stomatitis, dijareja, povraćanje, mučnina, zatvor, abdominalnibol Dispepsija, krvarenje desni Hepatobilijarni poremećaji Povišene vrednosti transaminaza Povišene vrednosti alkalne fosfataze u krvi, povišene vrednosti bilirubina u krvi Hepatoskičnost, insuficijencijajetre, nodularna regenerativna hiperplazija, portnahipertenzija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip, pruritis, alopecija, poremećaj noktiju, sindrom palmarno plantarne eritrodistezije,urtikarija Klasa organa po sistemima Veoma česte Česte Povremene Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva Muskuloskeletalnibol, artralgija, mijalgija Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene Zamor, povišena telesna temperatura,astenija Periferni edem, jeza Ekstravazacija na mestu primeneinjekcije Povreda, trovanja i proceduralne komplikacije Infuzione reakcije Radijacioni pneumonitis U Tabeli 3 prikazani su objedinjeni podaci prikupljeni tokom celokupnog perioda terapije u ispitivanjima kod metastatskog karcinoma dojke (N = 1871; medijana broja ciklusa trastuzumab emtanzina bila je 10) i u ispitivanju KATHERINE (N = 740; medijana broja ciklusa bila je 14).
Opis određenih neželjenih reakcija
Trombocitopenija
Trombocitopenija tj. smanjenje broja trombocita zabeležena je kod 24,9% pacijenata u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom kod metastatskog karcinoma dojke i to je bila najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do prekida lečenja (2,6%). Trombocitopenija je zabeležena kod 28,5% pacijenata u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom kod ranog karcinoma dojke i to je bila najčešća neželjena reakcija među neželjenim reakcijama bilo kojeg stepena i onima stepena ≥ 3, kao i najčešća neželjena reakcija koja je dovodila do trajnog prekida lečenja (4,2%), privremenog prekida lečenja i smanjenja doze. Većina pacijenata imala je neželjene događaje stepena 1 ili 2 (≥ 50,000/mm3), sa nadirom koji se dešavao do 8. dana i u većini slučajeva su se poboljšavali do stepena 0 ili 1 (≥ 75,000/mm3) pre sledeće zakazane doze. U kliničkim studijama, učestalost i ozbiljnost trombocitopenije bila je viša kod Azijata. Nezavisno od rase, učestalost neželjenih događaja stepena 3 ili 4 (< 50,000/mm3) bila je 8,7% kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke lečenih trastuzumab emtanzinom i 5,7% kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Za modifikaciju doze u slučajevima trombocitopenije, videti odeljke 4.2 i 4.4.
Hemoragija
Hemoragijski događaji su zabeleženi kod 34,8% pacijenata u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom kod metastatskog karcinoma dojke, dok je učestalost teških hemoragijskih događaja (stepen ≥3) iznosila 2,2%. Među pacijentima sa ranim karcinomom dojke hemoragijski događaji prijavljeni su kod 29% pacijenata, dok je učestalost teških hemoragijskih događaja (stepena ≥ 3) iznosila 0,4%, uključujući jedan događaj 5. stepena. Kod nekih od posmatranih slučajeva pacijenti su imali trombocitopeniju, ili su istovremeno primali antikoagulantnu ili antiagregacionu terapiju; u ostalim slučajevima nije bilo poznato da su postojali dodatni faktori rizika. Identifikovani su slučajevi krvarenja sa fatalnim ishodom i kod metastatskog i kod ranog karcinoma dojke.
Povišene transaminaze (AST/ALT)
Primećeno je povišenje transaminaza u serumu (stepen 1-4) tokom terapije trastuzumab emtanzinom u kliničkim studijama (videti odeljak 4.4). Povišene vrednosti transaminaza su bile uglavnom prolaznog karaktera. Primećen je kumulativni efekat trastuzumab emtanzina na transaminaze i u većini slučajeva se povlačio nakon prekida terapije. Povišene transaminaze prijavljene su kod 24,2% pacijenata u kliničkim studijama kod metastatskog karcinoma dojke. Stepen 3 ili 4 povišenih AST i ALT prijavljen je kod 4,2% odnosno 2,7 % pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke i obično se pojavljivao u ranijim ciklusima lečenja (1-6). Povišenje transaminaza prijavljeno je kod 32,4% pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Povišenje transaminaza stepena 3 i 4 prijavljeno je kod 1,5% pacijenata sa ranim karcinomom dojke. Uopšteno uzev, neželjeni događaji stepena ≥ 3 u vezi sa jetrom nisu bili dovedeni u vezu sa lošim kliničkim ishodom, a naknadno praćenje vrednosti je uglavnom pokazivalo poboljšanje koje je omogućilo pacijentima da ostanu u studiji i nastave da primaju terapiju u istoj ili smanjenoj dozi. Nije primećena veza između izloženosti trastuzumab emtanzinu (PIK), maksimalne koncentracije trastuzumab emtanzina u serumu (Cmax),
ukupne izloženosti trastuzumabu (PIK) ili Cmax za DM1 i povišenja transaminaza. Za modifikacije doza u slučaju povišenih transaminaza, videti odeljke 4.2 i 4.4.
Disfunkcija leve komore
Disfunkcija leve komore prijavljena je kod 2,2% pacijenata koji su učestvovali u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin kod metastatskog karcinoma dojke. U većini slučajeva događale su se asimptomatske epizode smanjenja LVEF stepena 1 ili 2. Neželjeni događaji stepena 3 ili 4 su prijavljeni kod 0,4% pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke. U opservacionom ispitivanju (BO39807) približno 22% (7 od 32) pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke kojima je početna vrednost LVEF-a iznosila 40 - 49% i kojima je uvedeno lečenje trastuzumab emtanzinom doživelo je pad LVEF-a za > 10% od početne vrednosti i/ili kongestivnu srčanu insuficijenciju; većina tih pacijenata je imala druge kardiovaskularne faktore rizika. Disfunkcija leve komore prijavljena je kod 3,0% pacijenata sa ranim karcinomom dojke, pri čemu su događaji stepena 3 ili 4 prijavljeni kod 0,5% pacijenata. Za modifikaciju doze u slučaju smanjenja LVEF-a videti Tabelu 2 u odeljku 4.2 i odeljku 4.4.
Periferna neuropatija
Periferna neuropatija, uglavnom stepena 1 i pretežno senzorna, zabeležena je u kliničkim ispitivanjima sa trastuzumab emtanzinom. Ukupna učestalost periferne neuropatije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke bila je 29,0%, dok je učestalost stepena ≥ 2 bila je 8,6%. Ukupna učestalost periferne neuropatije kod pacijenata sa ranim karcinomom dojke bila je 32,3%, dok je učestalost stepena ≥ 2 bila 10,3%.
Infuzione reakcije
Infuzione reakcije karakteriše jedan ili više sledećih simptoma: rumenilo, drhtavica, povišenje telesne temperature, dispneja, hipotenzija, šištanje u plućima, bronhospazam i tahikardija. Infuzione reakcije prijavljene su kod 4,0% pacijenata u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom kod metastatskog karcinoma dojke, sa šest neželjenih događaja stepena 3 i nijednim neželjenim događajem stepena 4. Infuzione reakcije prijavljene su kod 1,6% pacijenata sa ranim karcinomom dojke, pri čemu nije zabeležen nijedan događaj stepena 3 ili 4. Infuzione reakcije povukle su se u periodu od nekoliko sati do jednog dana nakon prestanka infuzije. Veza sa primenjenom dozom nije primećena u kliničkim studijama. Za modifikaciju doze u slučaju infuzionih reakcija, videti odeljke 4.2 i 4.4.
Reakcije preosetljivosti
Preosetljivost je prijavljena kod 2,6% pacijenata u kliničkim studijama sa trastuzumab emtanzinom kod metastatskog karcinoma dojke, sa jednim prijavljenim neželjenim događajem stepena 3 i jednim događajem stepena 4. Preosetljivost je prijavljena kod 2,7% pacijenata sa ranim karcinomom dojke, pri čemu je težina stepena 3 ili 4 zabeleženi kod 0,4% pacijenata. Uopšte uzev, većina reakcija preosetljivosti bile su blage ili umerene i prolazile su nakon terapije. Za modifikacije doze u slučaju reakcija preosetljivosti, videti odeljke
4.2 i 4.4.
Imunogenost
Kao i svi proteini koji se primenjuju u terapiji, trastuzumab emtanzin ima potencijal da izazove imunski odgovor. Kod ukupno 1243 pacijenata iz 7 kliničkih studija u različitim vremenskim tačkama testirano je stvaranje anti-lek antitela (engl. anti-drug antibody - ADA) koja se mogu javiti kao odgovor na trastuzumab emtanzin. Nakon primene trastuzumab emtanzina, 5.1% (63/1243) pacijenata imalo je pozitivan nalaz na anti-lek antitela na trastuzumab emtanzin u različitim vremenskim intervalima. U ispitivanjima faze I i faze II, 6,4% (24/376) pacijenata bilo je pozitivno anti-lek antitela na trastuzumab emtanzin. U ispitivanju EMILIA (TDM4370g/BO21977) nalaz testa na anti-lek antitela na trastuzumab emtanzin bio je pozitivan kod 5,2% (24/466) pacijenata, od kojih je njih 13 bilo pozitivno na neutrališuća antitela. U ispitivanju KATHERINE (BO27938) nalaz testa na anti-lek antitela na trastuzumab emtanzin bio je pozitivan kod 3,7% (15/401) pacijenata, od kojih je njih 5 bilo pozitivno na neutrališuća antitela. Zbog male učestalosti antitela na lek, ne mogu se doneti zaključci o uticaju anti-lek antitela na trastuzumab emtanzin, na farmakokinetiku, bezbednost i efikasnost trastuzumab emtanzina.
Ekstravazacija
Reakcije koje su se javile kao posledice ekstravazacije primećene su u kliničkim studijama sa lekom trastuzumab emtanzin. Ove reakcije bile su obično blage ili umerene i svodile su se na eritem, osetljivost, iritaciju kože, bol ili oticanje na mestu infuzije. Pomenute reakcije su primećene češće u toku prvih 24 sata od primene infuzije. Nakon stavljanja leka u promet primećeni su pojedini slučajevi epidermalne povrede ili nekroze nakon ekstravazacije, a javili su se unutar nekoliko dana ili nedelja od infuzije. Specifičan tretman u slučaju ekstravazacije usled primene leka trastuzumab emtanzin je trenutno nepoznat (videti odeljak 4.4).
Laboratorijske abnormalnosti
Tabele 4 i 5 prikazuju laboratorijska odstupanja zapažena kod pacijenata lečenih trastuzumab emtanzinom u studiji TDM4370g/BO21977/EMILIA i ispitivanju BO27938/KATHERINE.
Tabela 4. Laboratorijska odstupanja zapažena kod pacijenata lečenih trastuzumab emtanzinom u studiji TDM4370g/BO21977/EMILIA
Parametar Trastuzumab emtanzin (N=490) Svistepeni (%) Stepen 3 (%) Stepen 4 (%) Hepatički Povišeni bilirubin 21 < 1 0 Povišeni AST 98 8 < 1 Povišeni ALT 82 5 < 1 Hematološki Smanjene vrednosti trombocita 85 14 3 Smanjene vrednosti hemoglobina 63 5 1 Smanjene vrednosti neutrofila 41 4 < 1 Nivo kalijuma Smanjen nivo kalijuma 35 3 <1 Tabela 5 Laboratorijska odstupanja zapažena kod pacijenata lečenih trastuzumab emtanzinom u studiji BO27938/KATHERINE
Parametar Trastuzumab emtanzin (N=740) Svi stepeni (%) Stepen 3 (%) Stepen 4 (%) Hepatički Povišeni bilirubin 11 0 0 Povišeni AST 79 <1 0 Povišeni ALT 55 <1 0 Hematološki Smanjene vrednosti trombocita 51 4 2 Smanjene vrednosti hemoglobina 31 1 0 Smanjene vrednosti neutrofila 24 1 0 Nivo kalijuma Smanjen nivo kalijuma 26 2 <1 Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema poznatog protivotrova za predoziranje trastuzumab emtanzinom. U slučaju predoziranja, pacijenta bi trebalo pažljivo pratiti posmatrajući znake i simptome neželjenih reakcija i trebalo bi uvesti odgovarajuće simptomatsko lečenje. Slučajevi predoziranja su zabeleženi tokom terapije trastuzumab emtanzinom, i većinom su povezani sa trombocitopenijom, a prijavljen je i jedan smrtni slučaj. U tom fatalnom slučaju pacijent je primio neodgovarajuću dozu leka trastuzumab emtanzin od 6 mg/kg i umro približno 3 nedelje nakon predoziranja, premda uzročni odnos sa lekom trastuzumab emtanzin nije ustanovljen.
Farmakološki podaci - Kadcyla 100mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici i imunomodulatori; antineoplastici;monoklonska antitela i konjugati antitela i leka; HER2 inhibitori
ATC šifra: L01FD03
Mehanizam dejstva
Lek Kadcyla tj. trastuzumab emtanzin je konjugovano HER2 antitelo za ciljanu terapiju koje sadrži trastuzumab (rekombinantno humanizovano IgG1 monoklonsko antitelo za receptor 2 humanog epidermalnog faktora rasta (HER2)), kovalentno vezan za mikrotubularni inhibitor DM1 (derivat majtanzina) preko stabilne tioetarne veze MCC (4-[N – maleimidometil] cikloheksan -1- karboksilat). Emtanzin se odnosi na MCC – DM1 kompleks. U proseku 3.5 DM1 molekula je povezano sa svakim molekulom leka trastuzumab.
Povezanost DM1 sa trastuzumabom omogućava selektivno delovanje citotoksičnog agensa na tumorske ćelije sa prekomernom HER2 ekspresijom, čime se povećava intraćelijska dostava DM1 u maligne ćelije. Nakon vezivanja za HER2 receptor, dolazi do internalizacije leka trastuzumab emtanzin, koja je posredovana receptorom a zatim ga lizosomi razgrađuju, što dovodi do otpuštanja citotoksičnih katabolita koji sadrže DM1 (primarno lizin MCG- DM1).
Trastuzumab emtanzin ima mehanizme dejstva i trastuzumaba i DM1:
-
Trastuzumab emtanzin, kao i trastuzumab, vezuje se za vanćelijski domen IV HER 2 (ECD), kao i za Fcγ receptore i komplement C1q. Osim toga, trastuzumab emtanzin, kao i trastuzumab, inhibira razdvajanje HER2 ECD, inhibira signalizaciju fosfatidilinozitol 3 kinaznog puta (PI3-K) i posreduje u antitelo zavisnoj ćelijski posredovanoj citotoksičnosti (ADCC) kod ćelija karcinoma dojke sa prekomernom ekspresijom HER2.
-
DM1, citotoksična komponenta leka trastuzumab emtanzin vezuje se za tubulin. Inhibicijom polimerizacije tubulina, i DM1 i trastuzumab emtanzin omogućavaju da se ćelije zaustave u G2/M fazi ćelijskog ciklusa, što konačno vodi do apoptoze ćelije. Rezultati testova o in vitro citotoksičnosti pokazuju da DM1 ima 20-200 puta snažnije dejstvo od taksana i vinka alkaloida.
-
MCC veza je namenjena limitiranju sistematskog oslobađanja i povećanom nivou ciljanog oslobađanja DM1, što je dokazano detekcijom vrlo niskih nivoa slobodnog DM1 u plazmi.
Klinička efikasnost
Rani karcinom dojke
Ispitivanje BO27938 (KATHERINE)
Ispitivanje BO27938 (KATHERINE) bilo je randomizovano, multicentrično, otvoreno ispitivanje koje je uključivalo 1486 pacijenata sa HER2 pozitivnim, ranim karcinomom dojke koji su imali rezidualan invazivni tumor (pacijenti koji nisu ostvarili potpun patološki odgovor) u dojci i/ili aksilarnim limfnim čvorovima nakon završetka preoperativen sistemske terapije koja je uključivala hemioterapiju i HER2 ciljanu terapiju. Pacijenti su mogli da prime više od jedne ciljane HER2 terapije. Uporedo sa ispitivanom terapijom pacijenti su dobijali radioterapiju i/ili hormonsku terapiju u skladu sa nacionalnim smernicama. Uzorci tumora dojke morali su pokazivati prekomernu ekspresiju HER2, koja se definisala kao imunohistohemijski nalaz 3+ ili omer amplifikacije ≥ 2,0 utvrđen in situ hibridizacijom (ISH) u centralnoj laboratoriji. Pacijenti su bili randomizovani (1:1) za primanje trastuzumaba ili trastuzumab emtanzina. Randomizacija je bila stratifikovana prema kliničkom stadijumu pri prvom lekarskom pregledu (operabilan ili neoperabilan tumor), statusu hormonskih receptora, preoperativnoj ciljanoj HER2 terapiji (trastuzumab, trastuzumab plus dodatni lek ili više njih sa ciljanim delovanjem na HER2) i patološkom statusu limfnih čvorova ocenjenom nakon preoperativne terapije.
Trastuzumab emtanzin primenjivao se intravenski u dozi od 3,6 mg/kg 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Trastuzumab se primenjivao intravenski u dozi od 6 mg/kg 1. dana 21-dnevnog ciklusa. Pacijenti su primili terapiju trastuzumab emtanzinom ili trastuzumabom u ukupno 14 ciklusa, osim u slučajevima kada je došlo do recidiva bolesti, povlačenja pristanka ili neprihvatljive toksičnosti, šta god je nastupilo prvo. Pacijenti koji su prekinuli terapiju trastuzumab emtanzinom mogli su da primaju trastuzumab u preostalom periodu planiranom za primenu terapije u sklopu ispitivanja od najviše 14 ciklusa terapije koja ciljano deluje na HER2, ako je to bilo prikladno s obzirom na toksičnost i u skladu sa odlukom istraživača.
Primarni parametar praćenja efikasnost bilo je preživljavanje bez invazivne bolesti (engl. Invasive Disease- Free Survival, IDFS). IDFS se definisao kao vreme od datuma randomizacije do prvog nastupa ipsilateralnog recidiva invazivnog tumora dojke, ipsilateralnog lokalnog ili regionalnog recidiva invazivnog karcinoma dojke, recidiva bolesti na udaljenom mestu, kontralateralnog invazivnog karcinoma dojke ili smrti bilo kog uzroka. Dodatni parametri praćenja uključivali su: IDFS uključujući drugi primarni karcinom izvan dojke, preživljavanje bez simptoma bolesti (engl. disease-free survival, DFS), ukupno preživljavanje (engl. overall survival, OS) i period bez recidiva bolesti na udaljenom mestu (engl. distant recurrence-free interval, DRFI).
Demografske karakteristike pacijenta i početne karakteristike tumora bile su ujednačene između ispitivanih grupa. Medijana starosti bila je približno 49 godina (raspon: 23 - 80 godina), 72,8% pacijenata bili su belci, njih 8,7% bili su Azijci, a 2,7% pacijenata bili su crnci ili Afroamerikanci. Samo 5 pacijenata nije bilo ženskog pola; 3 muškarca su bila uključena u trastuzumab grupu, a 2 u grupu koja je primala trastuzumab emtanzin. 22,5% pacijenata uključeno je u ispitivanje u Severnoj Americi, njih 54,2% u Europi, a 23,3% u ostalim delovima sveta. Prognostičke karakteristike tumora, uključujući status hormonskih receptora (pozitivan: 72,3%; negativan: 27.7%), klinički stadijum pri prvom lekarskom pregledu (neoperabilan: 25,3%; operabilan: 74,8%) i patološki status limfnih čvorova nakon preoperativne terapije (pozitivni: 46,4%; negativni ili neocenjeni: 53,6%), bile su slične u obe ispitivane grupe.
Većina pacijenata (76,9%) je prethodno primala neoadjuvantni hemioterapijski protokol koji je sadržao antraciklin. U okviru neoadjuvantne terapije 19,5% pacijenata je uz trastuzumab primalo još jedan lek koji ciljano deluje na HER2. Od tih pacijenata njih 93,8% je primalo pertuzumab. Svi pacijenti su primali taksane u okviru neoadjuvantne hemioterapije.
Kod pacijenata koji su primali trastuzumab emtanzin zapaženo je klinički važno i statistički značajno poboljšanje IDFS-a u poređenju sa pacijentima koji su primali trastuzumab (HR = 0,50; 95% CI [0,39; 0,64]; p < 0,0001). Procenjene 3-godišnje stope IDFS-a iznosile su 88,3% u grupi koja je primala trastuzumab emtanzin i 77,0% u grupi koja je primala trastuzumab. Videti Tabelu 6 i Sliku 1.
Tabela 6 Rezime efikasnosti iz studije BO27938 (KATHERINE)
| Trastuzumab N = 743 | Trastuzumab emtanzin N = 743 | |
| Primarni parametar praćenja | ||
| Preživljavanje bez invazivne bolesti (IDFS) | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 165 (22,2%) 91 (12,2%) | |
| HR [95% CI] | 0,50 [0,39; 0,64] | |
| p-vrednost (log-rang test, nestratifikovan) | <0,0001 | |
| 3-godišnja stopa bez događaja2,% [95% CI] | 77,02 [73,78; 80,26] 88,27 [85,81; 90,72] | |
| Sekundarni parametri praćenja1 | ||
| Ukupno preživljavanje (OS) | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 56 (7,5%) 42 (5,7%) | |
| HR [95% CI] | 0,70 [0,47; 1,05] | |
| p-vrednost (log-rang test, nestratifikovan) | 0,0848 | |
| 5-godišnja stopa preživljavanja2,% [95% CI] | 86,8 [80,95; 92,63] 92,1 [89,44; 94,74] | |
| IDFS uključujući drugi primarni karcinom izvan | ||
| dojke3 | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 167 (22,5%) 95 (12,8%) | |
| HR [95% CI] | 0,51 [0,40; 0,66] | |
| p-vrednost (log-rang test, nestratifikovan) | <0,0001 | |
| 3-godišnja stopa bez događaja2,% [95% CI] | 76,9 [73,65; 80,14] 87,7 [85,18; 90,18] | |
| Preživljavanje bez simptoma bolesti (DFS)3 | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 167 (22,5%) 98 (13,2%) | |
| HR [95% CI] | 0,53 [0,41; 0,68] | |
| p-vrednost (log-rang test, nestratifikovan) | <0,0001 | |
| 3-godišnja stopa bez događaja2,% [95% CI] | 76,9 [73,65; 80,14] 87,41 [84,88; 89,93] | |
| Period bez recidiva bolesti na udaljenom mestu | ||
| (DRFI)3 | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 121 (16,3%) 78 (10,5%) | |
| HR [95% CI] | 0,60 [0,45; 0,79] | |
| p-vrednost (log-rang test, nestratifikovan) | 0,0003 | |
| 3-godišnja stopa bez događaja2,% [95% CI] | 83,0 [80,10; 85,92 ] 89,7 [87,37; 92,01 ] | |
Objašnjenje skraćenica (Tabela 6): HR (engl. hazard ratio); CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti
-
Za IDFS i OS primenjeno je hijerarhijsko testiranje.
-
trogodišnja stopa bez događaja i petogodišnja stopa preživljavanja zasnovane su na procenama prema Kaplan-Meier-
ovoj metodi.
-
Ovi sekundarni parametri praćenja nisu bil prilagođeni za multiplicitet.
Slika 1 Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez invazivne bolesti u ispitivanju KATHERINE
U ispitivanju KATHERINE zapažena je konstantna korist terapije trastuzumab emtanzinom na IDFS u svim unapred specifikovanim podgrupama koje su se ocenjivale, što govori u prilog celokupnim rezultatima.
Metastatski karcinom dojke
TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
Internacionalna, randomizovana, multicentrična, otvorena klinička studija faze III sprovedena je na pacijentima sa HER2 pozitivnim neresektabilnim lokalno uznapredovalim karcinomom dojke ili metastatskim karcinomom dojke uključujući pacijente koji su prethodno primali terapiju lekom iz grupe taksana i trastuzumabom, uključujući pacijente koji su prethodno primili adjuvantnu terapiju trastuzumabom i lekove iz grupe taksana i koji su imali recidiv tokom ili u roku od 6 meseci od završetka adjuvantne terapije. Za ovo istraživanje birani su samo pacijenti dobrog opšteg stanja (ECOG 0 ill 1). Pre uključivanja u studiju, zahtevano je da se testiranjem na centralnom nivou potvrdi da su uzorci tumora dojke HER2 pozitivni, što je prema imunohistohemiji (IHH) definisano kao skor od 3 + ili kao pozitivna amplifikacija gena putem in situ hibridizacije (ISH). Osnovne karakteristike pacijenata i tumora bile su na početku terapije dobro izbalansirane.
Pacijenti sa lečenim metastazama na mozgu su bili uključeni ukoliko nisu primali terapiju za kontrolu simptoma. Za randomizovane pacijente u grupi koja je primala trastuzumab emtanzin, medijana godina
starosti bila je 53 godine, a većina pacijenata bile su žene (99.8%), i to bele rase (72%). 57% je imalo pozitivne estrogene receptore i receptore progesterona. Klinička studija je poredila bezbednost i efikasnost leka trastuzumab emtanzin u odnosu na kombinovanu terapiju sa lekom lapatinib i lekom kapecitabin. Ukupno 991 pacijent je randomizovan da primi terapiju lekom trastuzumab emtanzin ili kombinaciju leka lapatinib sa lekom kapecetabin i to na sledeći način:
-
Grupa koja prima trastuzumab emtanzin: trastuzumab emtanzin 3,6 mg/kg intravenski tokom 30 do 90 minuta prvog dana ciklusa od 21 dan.
-
Kontrolna grana (lapatinib u kombinaciji sa lekom kapecitabin): lapatinib 1250 mg/dan oralno jednom dnevno u ciklusu od 21 dan zajedno sa lekom kapecitabin 1000 mg/m2 oralno dva puta dnevno prvog i 14. dana ciklusa od 21 dan.
Primarni ciljevi studije su bili, u smislu efikasnosti, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS), prema proceni nezavisne komisije za procenu (IRC) i ukupno preživljavanje (OS) (videti Tabelu 7 i slike 2 i 3).
U kliničkoj studiji takođe je procenjivano i vreme do progresije simptoma (TSP), definisano smanjenjem za pet poena u skoru izvedenom iz podskale (TOI-B) funkcionalne procene terapije karcinoma dojke. Kvalitet života je takođe procenjivan u toku kliničke studije putem upitnika (FACT-B QoL). Promena od 5 poena u TOI-B smatrala se klinički značajnom. Lek Kadcyla odlaže vreme do progresije simptoma za 7.1 mesec, u poređenju sa 4.6 meseci kod pacijenata u kontrolnoj grupi (HR 0,796 (0,667, 0,951); p-vrednost 0,0121). S obzirom na to da su ovi podaci rezultat otvorenog kliničkog ispitivanja ne mogu se izvući čvrsti zaključci.
Tabela 7 Rezime efikasnosti iz studije TDM4370g/BO21977 (EMILIA)
| Lapatinib + Kapecitabin n = 496 | Trastuzumab emtanzinn = 495 | |
| Primarni parametri efikasnosti | ||
| Preživljavanje bez progresije (PFS) prema proceni IRC | ||
| Broj (%) pacijenata sa događajem | 304 (61,3%) | 265 (53,5%) |
| Medijana trajanja preživljavanja bez progresije (PFS) (meseci) | 6,4 | 9,6 |
| HR (stratifikovan*) | 0,650 | |
| HR (95% CI) | (0,549, 0,771) | |
| p-vrednost (Log-rank test, stratifikovan*) | < 0,0001 | |
| Ukupno preživljavanje (OS)** | ||
| Broj (%) pacijenata koji su umrli | 182 (36,7%) | 149 (30,1%) |
| Medijana trajanja preživljavanja (meseci) | 25,1 | 30,9 |
| HR (stratifikovan*) | 0,682 | |
| HR (95% CI) | (0,548, 0,849) | |
| p-vrednost (Log-rank test*) | 0,0006 | |
| Ključni sekundarni parametri | ||
| PFS procenjen od strane istraživača | ||
| Broj (%) pacijenata sa slučajem | 335 (67,5%) | 287 (58,0%) |
| Medijana trajanja PFS (meseci) | 5,8 | 9,4 |
| HR (95% CI) | 0,658 (0,560, 0,774) | |
| Lapatinib + Kapecitabin n = 496 | Trastuzumab emtanzinn = 495 | |
| p-vrednost (Log-rank test*) | <0,0001 | |
| Stopa objektivnog odgovora (ORR) | ||
| Pacijenti sa merljivom bolešću | 389 | 397 |
| Broj pacijenata sa OR (%) | 120 (30,8%) | 173 (43,6%) |
| Razlika (95% CI) | 12,7% (6,0, 19,4) | |
| p-vrednost (Mantel-Haenszel chi- squared test*) | 0,0002 | |
| Trajanje objektivnog odgovora (OR) (meseci) | ||
| Broj pacijenata sa OR | 120 | 173 |
| Medijana (95% CI) | 6,5 (5,5, 7,2) | 12,6 (8,4, 20,8) |
OS – ukupno preživljavanje; PFS - preživljavanje bez progresije; ORR - stopa objektivnog odgovora; OR
- objektivni odgovor; IRC - nezavisna komisija za pregled; HR- odnos hazarda (hazard ratios); CI – interval poverenja
* Stratifikovano prema regionima sveta (Sjedinjene Američke Države, Zapadna Evropa, drugo) broj prethodnih hemioterapijskih režima za lokalno uznapredovalu ili metastatsku bolest (0-1 prema. > 1), i visceralna prema nevisceralnoj bolesti.
* * Unapred definisana analiza za OS urađena je nakon posmatranja 331 događaja. S obzirom na to da je granica efikasnosti bila premašena pri ovoj analizi, ova analiza se smatra i definitivnom.
Korist od terapije je primećena u podgrupi pacijenata koji su imali recidiv u toku od 6 meseci od završetka adjuvantnog lečenja i nisu primali prethodnu sistemsku antitumorsku terapiju za metastatsku bolest (n=118), odnos hazarda (HR) za PFS i OS bio je 0,51 (95% CI: 0,30, 0,85) odnosno 0,61 (95% IP: 0,32, 1,16). Medijana PFS i OS za trastuzumab emtanzin iznosila je 10,8 meseci i nije postignuta, u poređenju sa 5,7 meseci odnosno 27,9 meseci, u podgrupi pacijenata koja je primala lapatinib u kombinaciji sa lekom kapecitabin.
Slika 2 Kriva preživljavanja bez progresije, prema proceni IRC
T-DM1: trastuzumab emtanzin; Lap: lapatinib; Cap: kapecitabin, odnos hazarda (HR) je procenjen prema stratifikovanom Cox modelu; p-vrednost je procenjena na osnovu stratifikovanog log-rank testa
Slika 3 Kriva ukupnog preživljavanja
T-DM1: trastuzumab emtanzin; Lap: lapatinib; Cap: kapecitabin, odnos hazrda (HR) je procenjen prema stratifikovanom Cox modelu; p-vrednost je procenjena na osnovu stratifikovanog log-rank testa
U studiji TDM4370g/BO21977, konzistentna korist od lečenja trastuzumab emtanzinom primećena je kod većine prethodno izdvojenih podgrupa pacijenata koje su procenjivane, što podržava značaj ukupne vrednosti dobijenih rezultata iz kliničkog ispitivanja. U podgrupi pacijenata koji su imali negativne hormonske receptore (n=426) odnos hazarda (HR) za PFS i OS bio je 0,56 (95% CI: 0,44, 0,72) odnosno 0,75 (95% CI: 0,54, 1,03). U podgrupi pacijenata koji su imali pozitivne hormonske receptore (n=545), odnos hazarda (HR) za PFS i OS bio je 0,72 (95% CI: 0,58, 0,91) odnosno 0,62 (95% CI: 0,46, 0,85).
U podgrupi pacijenata sa nemerljivom bolešću (n=205), na osnovu procene IRC, HR za PFS i OS bio je 0,91 (95% CI: 0,59, 1,42) i 0,96 (95% CI: 0,54, 1,68). Kod pacijenata starosti ≥ 65 godina (n=138 u obe tarapijske grane), HR za preživljavanje bez progresije bolesti (PFS) i ukupno preživljavanje (OS) bio je 1,06 (95% CI: 0,68, 1,66) odnosno 1,05 (95% CI: 0,58, 1,91). Kod pacijenata starijih od 65 do 74 godine (n=113), prema
proceni IRC, HR za PFS i OS bio je 0,88 (95% CI: 0,53, 1,45) odnosno 0,74 (95% CI: 0,37, 1,47). Za
pacijente od 75 godina i više, prema proceni IRC, koeficijent hazardnosti (HR) za PFS i OS bio je 3,51 (95% CI: 1,22, 10,13) odnosno 3,45 (95% CI: 0,94, 12,65). U podgrupi pacijenata od 75 godina i starijih nije dokazana korist u smislu preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS), ali je uzorak bio suviše mali (n=25), da bi se izveli bilo kakvi definitivni zaključci.
U deskriptivnoj analizi praćenja ukupnog preživljavanja, odnos hazarda je 0,75 (95% CI 0,64, 0,88). Medijana trajanja ukupnog preživljavanja je 29,9 meseci za grupu koja prima trastuzumab emtanzin u poređenju sa 25,9 meseci za grupu koja je na kombinovanoj terapiji sa lapatinibom i kapecitabinom. Za vreme trajanja deskriptivne analize ukupnog preživljavanja, 27,4% pacijenata su prešli iz grupe koja prima lapatinib u kombinaciji sa kapecitabinom u grupu koja prima trastuzumab emtanzin. U analizi senzitivnosti koja je isključila pacijente u vremenu prelaza, odnos hazarda je bio 0,69 (95% CI 0,59, 0,82). Rezultati deskriptivne analize su konzistentni sa konfirmacionom OS analizom.
TDM4450g
Randomizovana, multicentrična, otvorena studija faze II za procenu efekasnosti trastuzumab emtanzina u odnosu na terapiju trastuzumabom u kombinaciji sa lekom docetaksel kod pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke koji nisu primali prethodnu hemioterapiju za metastatsku bolest. Randomizovani pacijenti su primali trastuzumab emtanzin u dozi od 3,6 mg/kg intravenski na svake 3 nedelje (n=67) ili trastuzumab u dozi od 8 mg/kg intravenski, a nakon toga 6 mg/kg intravenski svake 3 nedelje u kombinaciji sa lekom docetaksel u dozi 75 - 100 mg/m2 intravenski svake 3 nedelje (n=70).
Primarni parameter efikasnosti procenjen od strane istraživača bio je preživljavanje bez progresije bolesti (PFS). Medijana PFS bila je 9,2 meseca u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab uz docetaksel i 14,2 meseca u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab emtanzin (HR 0,59; p – vrednost 0,035), a nakon toga srednja vrednost je bila približno 14 meseci kod obe grupe pacijenata. Stopa objektivnig odgovora (ORR) bila je 58,0% u grupi pacijenata koja je primala terapiju lekom trastuzumab u kombinaciji sa lekom docetaksel i 64,2 u grupi pacijenata koja je primala terapiju trastuzumab emtanzin. Medijana trajanja odgovora nije postignuta u grupi pacijenata koja je primala trastuzumab emtanzin, dok je kod kontrolne grupe pacijenata bila 9,5 meseci.
TDM4374g
U otvorenoj studiji faze II procenjivani su efekti leka trastuzumab emtanzin kod pacijenata sa HER2 pozitivnim neizlečivim lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke. Svi pacijenti su prethodno lečeni anti - HER2 terapijom (trastuzumab i lapatinib) kao i hemioterapijom (lekovima iz grupe antraciklin, taksana i kapecitabinom) u neoadjuvantnom, adjuvantnom i metastatskom terapijskom pristupu. Srednji broj citostatskih agenasa koje su pacijenti primili u bilo kom pristupu bio je 8,5 (opseg 5-19), u metastatskom pristupu bio je 7,0 (opseg 3-17), uključujući sve agense namenjene za lečenje karcinoma dojke.
Pacijenti (n=110) su primali 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzina intravenski svake 3 nedelje do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Ključni parametri efikasnosti bili su stopa objektivnog odgovora (ORR) procenjena od strane nezavisnog radiologa kao i trajanje objektivnog odgovora. Stopa objektivnog odgovora je bila 32,7% (95% CI: 24,1, 42,1), n=36 ispitanika, prema proceni IRC i prema proceni istraživača. Medijana trajanja odgovora prema proceni IRC nije bila postignuta (95% CI, u opsegu od 4,6 meseci do neprocenljive).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je odustala od zahteva za podnošenje rezultata ispitivanja leka trastuzumab emtanzin kod svih podgrupa pedijatrijske populacije sa karcinomom dojke (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).
Populaciona farmakokinetička analiza nije ukazala na razlike u izloženosti trastuzumab emtanzinu u pogledu statusa bolesti (adjuvantna terapija u odnosu na terapiju metastatske bolesti).
Resorpcija
Trastuzumab emtanzin se primenjuje intravenski. Nije bilo ispitivanja u kojima je lek primenjivan na drugi način.
Distribucija
Pacijenti u studijama TDM4370g/BO21977 i B029738 koji su primili 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzina intravenski svake 3 nedelje, imali su srednju maksimalnu koncentraciju trastuzumab emtazina u serumu (Cmax) u 1. ciklusu terapije 83,4 (± 16,5) mikrograma/mL, odnosno 72,6 (± 24,3) mikrograma/mL. Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, nakon intravenske primene, centralni volumen distribucije trastuzumab emtanzina bio je (3,13 L) i približno jednak volumenu plazme.
Biotransformacija (trastuzumab emtanzin i DM1)
Za trastuzumab emtanzin se očekuje da prođe dekonjugaciju i katabolizam putem proteolize u celularnim lizozomima.
In vitro studije metabolizma u ljudskim mikrozomima jetre ukazuju da se DM1, mala molekularna komponenta trastuzumab emtanzina, metaboliše uglavnom putem CYP3A4 i u manjoj meri putem CYP3A5. DM1 nije inhibirao glavne CYP450 enzime in vitro. U ljudskoj plazmi otkriveni su niski nivoi katabolita trastuzumab emtanzina MCC DM1, Lys MCC DM1 i DM1. In vitro, DM1 je bio supstrat P-glikoproteina (P- gp).
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke (FK) analize, nakon intravenske primene trastuzumab emtanzina kod pacijenata sa HER2 pozitivnim metastatskim karcinomom dojke, klirens leka trastuzumab emtanzin bio je 0,68 L/danu, a poluvreme eliminacije (t1/2) bilo je približno 4 dana. Nije primećeno akumuliranje leka trastuzumab emtanzin nakon ponovljene primene intravenske infuzije na svake 3 nedelje.
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize: telesne mase, albumina, zbira najdužeg prečnika ciljnih lezija prema kriterijumima za procenu odgovora solidnih tumora na terapiju (RECIST) i ekspresije HER2 vanćelijskog domena (ECD), koncentracije leka trastuzumab i aspartat aminotranferaze (AST) na početku lečenja su identifikovane kao statistički značajne kovarijable za farmakokinetičke parametre za trastuzumab emtanzin. Međutim, jačina efekta ovih kovarijabli na izloženost trastuzumab emtanzinu ukazuje da ove kovarijable verovatno nemaju neki klinički značajan efekat na izlaganje trastuzumab emtanzinu. Dodatno, eksplorativna analiza pokazala je da je uticaj kovarijabli (na primer funkcija bubrega, rasa i starost) na farmakokinetiku ukupnog trastuzumaba i DM1 ograničen i nije klinički relevantan. U nekliničkim ispitivanjima kataboliti trastuzumab emtanzina, uključujući DM1, Lys MCC DM1 i MC-DM1, su se uglavnom izlučivali u žuč, uz minimalnu eliminaciju putem urina.
Linearnost/nelinearnost
Trastuzumab emtanzin primenjen intravenski na svake 3 nedelje pokazivao je linearnu farmakokinetiku u rasponu doza od 2,4 do 4,8 mg/kg. Pacijenti kod kojih je primenjena doza manja ili jednaka 1,2 mg/kg imali su brži klirens.
Stariji pacijenti
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da starost pacijenata nije uticala na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina. Nije primećena nikakva značajna razlika u farmakokinetici trastuzumab emtanzina
između pacijenata koji imaju manje od 65 godina (n = 577), pacijenata između 65 i 75 godina (n=78) i pacijenata starijih od 75 godina (n=16).
Oštećenje funkcije bubrega
Nijedna formalna farmakokinetička studija nije sprovedena kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da klirens kreatinina ne utiče na farmakokinetiku leka trastuzumab emtanzin. Farmakokinetika leka trastuzumab emtanzin kod pacijenata sa blagim (klirens kreatinina (CLcr 60 do 89 mL/min, n = 254) ili umerenim (CLcr 30 do 59 mL/min, n = 53) oštećenjem funkcije bubrega bila je slična kao kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (CLcr 90 mL/min, n = 361). Farmakokinetički podaci kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr 15 do 29 mL/min) su ograničeni (n=1), stoga se ne mogu dati nikakve preporuke o dozama.
Oštećenje funkcije jetre
Jetra je primarni organ preko koga se eliminiše DM1 i produkti katabolizma koji sadrže DM1. Farmakokinetika trastuzumab emtanzina i produkata katabolizma koji sadrže DM1 je procenjena posle primene 3,6 mg/kg trastuzumab emtanzina pacijentima sa metastatskim HER2+ karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre (n=10), blagim (Child-Pugh A; n=10) i umerenim (Child-Pugh B; n=8) oštećenjem funkcije jetre.
-
Koncentracija DM1 i produkata katabolizma koji sadrže DM1 (Lys-MCC-DM1 i MCC-DM1) u plazmi je niska i komparabilna između pacijenata sa i bez oštećenja jetre.
-
Sistemska izloženost (PIK) trastuzumab emtanzinu nakon 1. ciklusa kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem jetre je prosečno 38% i 67% (redom) niža nego kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Izloženost trastuzumab emtanzinu (PIK) u 3. ciklusu posle ponovljene primene kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre je bila u rangu sa izloženošću kod pacijenata sa normalnom funkcijom jetre.
Formalna farmakokinetička ispitivanja sa trastuzumab emtanzinom nisu sprovođena kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) niti su prikupljeni populacioni farmakokinetički podaci.
Ostale posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da rasa ne utiče na farmakokinetiku trastuzumab emtanzina. S obzirom da su većina pacijenata u kliničkim ispitivanjima sa lekom trastuzumab emtanzin bile žene, efekat pola na farmakokinetiku leka trastuzumab emtanzin nije bio formalno procenjivan.
Farmaceutski podaci - Kadcyla 100mg
Ovaj lek se ne sme mešati ili razblaživati sa drugim lekovima osim onih pomenutih u odeljku 6.6.
Ne bi trebalo koristiti rastvor glukoze (5%) za rekonstituciju ili rastvaranje pošto uzrokuje agregaciju proteina.
Rok upotrebe neotvorene bočice: 4 godine.
Rok upotrebe rekonstituisanog rastvora:
Fizičko-hemijska stabilnost rekonstituisanog leka pokazana je za najviše 24 sata pri čuvanju na temperaturi od 2°C do 8°C. Sa mikrobiološke tačke gledišta, lek upotrebiti odmah. Ukoliko se odmah ne upotrebi, rekonstituisani lek se sme čuvati najviše 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ukoliko je lek rekonstituisan u kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima, nakon čega se ostatak mora odbaciti.
Rok upotrebe razblaženog rastvora:
Rekonstituisani rastvor leka Kadcyla, razblažen u infuzionoj kesi, koji sadrži 9 mg/mL (0,9%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju ili 4,5 mg/mL (0,45%) rastvor natrijum-hlorida za infuziju stabilan je do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C, ukoliko je pripremljen pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. Moguće je prisustvo čestica u rastvoru razblaženom sa 0,9% rastvorom natrijum-hlorida (videti odeljak 6.6).
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Za uslove čuvanja nakon rekonstitucije i razblaživanja leka, videti odeljak 6.3.
Kadcyla, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg:
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 15 mL (staklo tipa I), zatvorena sivim gumenim čepom (od butil gume, koji je obložen fluorosmolom), i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off poklopcem bele boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i uputstvo za lek.
Kadcyla, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 160 mg:
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 mL (staklo tipa I) , zatvorena sivim gumenim čepom (od butil gume, koji je obložen fluorosmolom), i aluminijumskim prstenom sa plastičnim flip-off poklopcem ljubičaste boje.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica i uputstvo za lek.
(i druga uputstva za rukovanje lekom)
Trebalo bi koristiti odgovarajuću aseptičnu tehniku i odgovarajuće procedure za pripremu hemoterapeutskog leka.
Rekonstituisani rastvor leka Kadcyla bi trebalo razblažiti u infuzionim kesama od polivinil hlorida (PVC) ili infuzionim kesama od poliolefina koje ne sadrže lateks i PVC.
Potrebno je korišćenje in-line filtera od 0.20 ili 0.22 mikrona od polietersulfona (PES) kada se koncentrat za infuziju razblažuje pomoću natrijum hlorid 9 mg/mL (0.9%) rastvora za infuziju.
U cilju sprečavanja greške zamene lekova važno je proveriti nalepnicu na bočici kako bi bili sigurni da je lek koji se priprema i primenjuje lek Kadcyla (trastuzumab emtanzin), a ne drugi lek koji sadrži trastuzumab (npr. trastuzumab ili trastuzumab derukstekan).
Uputstva za rekonstituciju
-
Bočica od 100 mg trastuzumab emtanzina: Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 5 mL sterilne vode za injekcije u bočicu.
-
Bočica od 160 mg trastuzumab emtanzina: Koristeći sterilni špric, polako ubrizgati 8 mL sterilne vode za injekcije u bočicu.
-
Lagano okretati bočicu do potpunog rastvaranja sadržaja. Ne mućkati.
Rekonstituisani rastvor bi pre primene trebalo vizuelno pregledati kako bi se uočilo eventualno prisustvo čestica ili promena boje. Rekonstituisani rastvor ne bi trebalo da sadrži vidljive čestice, trebalo bi da bude bistar do blago zamućen. Rekonstituisani rastvor bi trebalo da bude bezbojan do svetlo smeđe boje. Ne koristiti rekonstituisani rastvor ukoliko sadrži vidljive čestice, ili je mutan ili je promenio boju.
Uputstva za razblaživanje:
Odrediti potrebnu zapreminu rekonstituisanog rastvora na osnovu doze od 3,6 mg trastuzumab emtanzina/kg telesne mase (videti odeljak 4.2)
Zapremina (mL) = Ukupna doza koju bi trebalo primeniti (telesna masa (kg) x doza (mg/kg)
20(mg/mL, koncentracija rekonstituisanog rastvora)
Odgovarajuću količinu rastvora bi trebalo izvući iz bočice i dodati u infuzionu kesu koja sadrži 250 mL rastvora za infuziju natrijum hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) ili rastvora za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%). Rastvor glukoze (5%) ne bi trebalo koristiti (videti odeljak 6,2). Rastvor natrijum hlorida 4,5 mg/mL (0,45%) se može koristiti bez upotrebe 0,20 ili 0,22 mikrometara in-line filtera od polietersulfona (PES). Ukoliko se koristi rastvor za infuziju natrijum hlorida 9 mg/mL (0,9%), potreban je in-line polietersulfonski filter od 0,20 ili 0,22 mikrona. Infuziju bi trebalo primeniti odmah nakon pripreme. Ne zamrzavati i ne mućkati infuziju tokom čuvanja.
Odlaganje
Rekonstituisani proizvod ne sadrži konzervans i namenjen je za jednokratnu upotrebu. Bacite bilo koju neiskorišćenu količinu.
Bilo koji neiskorišćeni lek ili otpadni materijal bi trebalo odložiti u skladu sa lokalnim zahtevima.