Braltus® 10mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Braltus 10mcg
Lek Braltus je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja za ublažavanje simptoma kodpacijenata koji boluju od hronične opstruktivne bolesti pluća (HOBP).
Lek Braltus je namenjen za upotrebu kod odraslih.
Doziranje
Put primene: Inhalaciona upotreba.
Preporučena doza
Odrasli starosti 18 godina i stariji:
Inhalacija sadržaja jedne kapsule jedanput na dan putem Zonda inhalatora u isto vreme svakog dana. Preporučena doza se ne sme prekoračiti.
Isporučena doza iz jedne kapsule (10 mikrograma) je dovoljna i predstavlja standardnu dozu za lečenje lekom Braltus.
Braltus kapsule su samo za inhalacionu primenu; kapsule se ne smeju gutati. Braltus kapsule se moraju inhalirati samo preko Zonda inhalatora.
Posebne populacije
Stariji pacijenti mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi.
Pacijenti sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina > 50 mL/min) mogu da koriste tiotropijum- bromid u preporučenoj dozi. Za pacijente sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
≤ 50 mL/min) videti odeljke 4.4 i 5.2.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre mogu da koriste tiotropijum-bromid u preporučenoj dozi (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lek Braltus se ne sme upotrebljavati kod dece ili adolescenata mlađih od 18 godina. Bezbednost iefikasnost nisu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Ne postoji relevantna primena tiotropijum-bromida u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju HOBP.
Bezbednost i efikasnost tiotropijum-bromida kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina sa cističnom fibrozom nisuutvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primene/Uputstvo za upotrebu i rukovanje
Kako bi se osigurala ispravna primena leka, lekar koji propisuje lek ili drugi zdravstveni radnik moraobučiti pacijenta kako se upotrebljava inhalator.
Zonda inhalator je posebno dizajniran za Braltus kapsule; pacijenti ga ne smeju koristiti za uzimanje drugih lekova. Braltus kapsule smeju se inhalirati samo uz korišćenje Zonda inhalatora.
Pacijenti ne smeju upotrebljavati ni jedan drugi inhalator za primenu Braltus kapsula.
Pacijenta treba posavetovati da pažljivo prati instrukcije za upotrebu navedene u Uputstvu za lek.
Pacijentu treba ukazati na dodatne ilustracije na unutrašnjoj strani poklopca kutije koje prikazuju ispravan način postavljanja kapsule u inhalator. Kako bi se izbegao rizik od gušenja, pacijenta je potrebno upozoriti da NIKADA ne stavlja kapsulu direktno u nastavak za usta.
Zonda inhalator se sme koristiti samo za inhalaciju kapsula iz bočice priložene u istom pakovanju. Inhalator se ne sme ponovo koristiti za inhalaciju kapsula iz druge bočice. Zonda inhalator treba odbaciti posle 30 inhalacija.
-
Zaštitni poklopac
-
Nastavak za usta
-
Osnova
-
Taster za probijanje kapsule
-
Centralna komora
-
Otvorite zaštitni poklopac, povlačeći ga prema gore.
-
Čvrsto držite osnovu inhalatora i otvorite nastavak za usta povlačeći ga prema gore u smeru strelice.
-
Izvadite Braltus kapsulu iz bočice neposredno pre primene i čvrsto zatvorite bočicu. Stavite jednu kapsulu u centralnu komoru u osnovi inhalatora. Kapsula se ne sme čuvati u Zonda inhalatoru.
- Kako bi se izbegao rizik od gušenja NIKADA ne stavljajte kapsulu direktno u nastavak za usta.
-
Zatvorite nastavak za usta tako da se čuje “klik”, ostavljajući zaštitni poklopac otvorenim.
-
Držite inhalator sa nastavkom za usta okrenutim na gore, pa pritisnite taster za probijanje kapsule u samo jednom potezu do kraja, a zatim ga pustite. To će probušiti kapsulu i omogućiti oslobađanje leka prilikom udisanja.
-
Izdahnite vazduh iz pluća maksimalno koliko je moguće. Važno je izdahnuti dalje od nastavka za usta. Nikada
ne dišite u nastavak za usta.
-
Stavite nastavak za usta u usta i glavu držite u uspravnom položaju. Nastavak za usta čvrsto obuhvatiteusnama i udišite sporo i duboko tako da čujete ili osetite vibracije kapsule unutar centralne komore.
Zadržite dah što je moguće duže, a da pri tome ne osećate nelagodnost i u isto vreme izvadite inhalator iz usta. Nastavite da dišete normalno. Ponovite korak 7 i 8 kako biste potpuno ispraznili kapsulu.
-
Posle upotrebe ponovo otvorite nastavak za usta i izbacite praznu kapsulu. Zatvorite nastavak za usta i zaštitni poklopac i odložite Zonda inhalator.
Braltus kapsule sadrže malu količinu praška, tako da je kapsula samo delimično napunjena.
Ako je potrebno, pacijent može nastavak za usta Zonda inhalatora očistiti suvom krpicom ili maramicom.
Preosetljivost na aktivnu supstancu tiotropijum-bromid, atropin ili njegove derivate, npr. ipratropijum ili oksitropijum, ili bilo koju od pomoćnih supstanci leka navedenih u odeljku 6.1, uključujući laktozu, monohidrat koja sadrži proteine mleka.
Tiotropijum-bromid, bronhodilatator u terapiji održavanja koji se primenjuje jednom dnevno, ne sme sekoristiti u početnom lečenju akutnih epizoda bronhospazma, tj. za hitno simptomatsko lečenje.
Nakon primene praška za inhalaciju tiotropijum-bromida mogu da se jave trenutne reakcije preosetljivosti.
Zbog svoje antiholinergičke aktivnosti, tiotropijum-bromid je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenta koji
imaju glaukom uskog ugla, hiperplaziju prostate ili opstrukciju vrata mokraćne bešike (videtiodeljak 4.8).
Lekovi za inhalatornu primenu mogu izazvati paradoksalni, inhalacioni bronhospazam, sa trenutnim pojačanjem zviždanja i nedostatkom daha nakon uzimanja leka. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodelujuće bronhodilalatore i potrebno ga je odmah lečiti. Primenu leka Braltus treba odmah prekinuti, pregledati pacijenta i ako je potrebno primeniti alternativnu terapiju.
Tiotropijum je potrebno primenjivati sa oprezom kod pacijenata koji su nedavno imali infarkt miokarda (pre manje od 6 meseci), bilo kakvu nestabilnu ili po život opasnu aritmiju srca ili aritmiju srca koja je zahtevala intervenciju ili promenu terapije u prethodnih godinu dana, kao i hospitalizacijuzbog insuficijencije srca (klasa III ili IV prema NYHA klasifikaciji) u poslednjih godinu dana. Ovi pacijenti su bili isključeni iz kliničkih ispitivanja, a na navedena stanja može uticati antiholinergički mehanizam delovanja.
Budući da koncentracije leka Braltus u plazmi rastu sa smanjenjem bubrežne funkcije, kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 mL/min) tiotropijum-bromid treba primeniti samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik. Nema podataka o dugotrajnoj upotrebileka kod pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2).
Potrebno je upozoriti pacijente da prašak nikako ne sme doći u dodir sa očima i obavestiti ih da to može dovesti do precipitacije ili pogoršanja glaukoma uskog ugla, bolova ili smetnji u očima, privremenog zamućenja vida, pojave
„halo“ vida ili iskrivljenih slika sa crvenilom očiju zbog edemarožnjače i kongestije konjunktive. Ako dođe do pojave bilo koje kombinacije tih očnih simptoma, pacijenti treba da prestanu da uzimaju tiotropijum-bromid i da se odmah jave lekaru specijalisti.
Suva usta, koja su opisana pri upotrebi antiholinergika, mogu tokom dužeg perioda primene biti povezana sa pojavom zubnog karijesa.
Tiotropijum-bromid se ne sme primenjivati više od jednom dnevno (videti odljak 4.9).
Jedna kapsula sadrži 18 mg laktoze, monohidrata. Pacijenti sa retkim naslednim poremećajem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lek. Pomoćna supstanca laktoza može sadržati mlečne proteine u tragovima koji mogu uzrokovati reakcije kod osoba sa jakom preosetljivošću ili alergijom na proteine mleka.
Iako nisu sprovedena formalna ispitivanja interakcija sa drugim lekovima, tiotropijum-bromid, prašak za inhalaciju, primenjivan je istvremeno sa drugim lekovima bez kliničkih dokaza o interakcijama sa drugim lekovima. To uključuje simpatomimetičke bronhodilatatore, metilksantine i oralne i inhalatorne steroide koji se uobičajeno koriste u lečenju HOBP-a.
Nije uočeno da primena dugodelujućih beta2-agonista ili inhalacionih kortikosteroida menja izloženost tiotropijumu.
Istovremena primena tiotropijum-bromida i drugih antiholinergičkih lekova nije ispitivana, pa se zbog toga ne preporučuje.
Plodnost
Nisu dostupni klinički podaci o uticaju tiotropijuma na plodnosti. Pretkliničko ispitivanje sprovedeno sa tiotropijumom nije ukazalo na bilo kakav negativan uticaj na plodnost (videti odeljak 5.3).
Trudnoća
Dostupan je vrlo ograničen broj podataka o primeni tiotropijuma kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na direktne ili indirektne štetne uticaje koji bi rezultirali reproduktivnom toksičnošću pri klinički značajnim dozama (videti odeljak 5.3). Preporučuje se, kao mera opreza, izbegavanje primene leka Braltus tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se tiotropijum-bromid izlučuje u majčino mleko. Uprkos ispitivanjima na glodarima, kodkojih se pokazalo da se tiotropijum-bromid izlučuje u mleko samo u malim količinama, primena tiotropijum-bromida ne preporučuje se tokom dojenja. Tiotropijum-bromid je lek dugog delovanja. Pri donošenju odluke o tome treba li nastaviti ili prekinuti dojenje ili nastaviti ili prekinuti teraiju lekom Braltuspotrebno je uzeti u obzir koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom Braltus za majku.
Nisu sprovedena ispitivanja o uticaju leka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mašinama. Pojava vrtoglavice, zamućenog vida ili glavobolje može uticati na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Mnoga od navedenih neželjenih dejstava mogu se pripisati antiholinergičkom delovanju tiotropijum-bromida.
Učestalost neželjenih reakcija navedenih ispod zasniva se na gruboj proceni stopa incidence neželjenih reakcija na lek (tj. događaja koji se pripisuju tiotropijumu) zabeleženih u grupi pacijenata na tiotropijumu (9647 pacijenta) iz 28 objedinjenih placebom kontrolisanih kliničkih ispitivanja sa periodom lečenja u trajanju od četiri nedelje do četiri godine.
Učestalost se definiše pomoću sledeće klasifikacje učestalosti:
Veoma često ( ≥ 1/10); često ( ≥ 1/100 do < 1/10); povremeno ( ≥ 1/1000 do <1/100); retko ( ≥ 1/10000
do < 1/ 1000); veoma retko (< 1/10000), nepoznato (nije moguće ustanoviti na osnovu raspoloživih podataka).
| Klasa sistema organa/ Preporučeni MedDRA termini | Učestalost |
| Poremećaji metabolizma i ishranedehidracija | nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| vrtoglavica | povremeno |
| glavobolja | povremeno |
| poremećaj ukusa | povremeno |
| nesanica | retko |
| Poremećaji oka | |
| zamagljen vid | povremeno |
| glaukom | retko |
| povišen intraokularni pritisak | retko |
| Kardiološki poremećaji |
| atrijalna fibrilacijasupraventrikularna tahikardija tahikardijapalpitacije | povremenoretko retko retko |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | |
| faringitisdispneja kašalj bronhospazam epistaksa laringitis sinuzitis | povremenopovremeno povremeno retkoretko retko retko |
| Gastrointestinalni poremećajisuva ustagastroezofagealna refluksna bolestkonstipacija orofaringealna kandidijazaintestinalna opstrukcija, uključujući paralitički ileusgingivitis glositis disfagija stomatitis mučninazubni karijes | često povremenopovremenopovremeno retkoretko retko retko retko retko nepoznato |
| Poremećaji kože i potkožnog tkivaosip urtikarijapruritusinfekcija kože, ulkus kožesuvoća kože | povremenoretkoretko nepoznato nepoznato |
| Poremećaji imunskog sistemapreosetljivost (uključujući i trenutne reakcije)angioedem anafilaktičke reakcije | retko retko nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva otok zglobova | nepoznato |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistemadizurija retencija urinainfekcija urinarnog trakta | povemeno povremeno retko |
Alergijske reakcije
Pomoćna supstanca laktoza može sadržati mlečne proteine u tragovima koji mogu prouzrokovatireakcije kod ljudi sa jakom preosetljivošću ili alergijom na proteine mleka.
U slučaju pojave reakcija preosetljivosti ili alergijskih reakcija, primenu tiotropijum-bromida trebaodmah prekinuti, a pacijenta zbrinuti na uobičajeni način.
Paradoksalni bronhospazam
Lekovi za inhalatornu primenu mogu izazvati paradoksalni bronhospazam uzrokovan inhalacijom, sa trenutnim pojačanjem zviždanja i nedostatkom daha. Paradoksalni bronhospazam reaguje na brzodelujuće bronhodilalatore i potrebno ga je odmah lečiti. Primenu leka Braltus treba odmah prekinuti, pregledati pacijenta i ako je potrebno primenitialternativnu terapiju.
Opis pojedinih neželjenih reakcija:
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, najčešće zabeležene neželjene reakcije su bile antiholinergičke neželjene reakcije kao što je suvoća usta koja se javila kod oko 4 % pacijenta. U 28 kliničkih ispitivanja suvoća usta dovela je do prekida terapije kod 18 od 9647 pacijenta lečenih tiotropijumom (0,2 %).
Ozbiljne neželjene reakcije povezane sa antiholinergičkim delovanjem uključuju glaukom, konstipaciju i intestinalnuopstrukciju, uključujući paralitički ileus kao i retenciju urina.
Ostale posebne populacije
Antiholinergička dejstva mogu biti više izražena kod starijih pacijenata.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovajlek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva SrbijeNacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Velike doze tiotropijum-bromida mogu dovesti do pojave antiholinergičkih znakova i simptoma.
Međutim, nije bilo sistemskih antiholinergičkih neželjenih dejstava posle jedne inhalirane doze od maksimalno 340 mikrograma tiotropijum-bromida kod zdravih dobrovoljaca. Dodatno, nije bilo relevantnihneželjenih dejstava osim suvih usta koja su primećena nakon 7 dana primene tiotropijum-bromida u dozi do170 mikrograma kod zdravih dobrovoljaca. U studiji primene ponovljenih doza kod pacijenata sa HOBP, uz maksimalnu dnevnu dozu od 43 mikrograma tiotropijum-bromida tokom četiri nedelje, nisu primećena značajna neželjena dejstva.
Akutna intoksikacija usled nehotične oralne ingestije tiotropijum-bromid kapsula nije verovatna zbog niske oralne bioraspoloživosti.
Farmakološki podaci - Braltus 10mcg
Tiotropijum-bromid je dugodelujući, specifičan antagonista muskarinskih receptora, koji se u kliničkoj medicini često naziva antiholinergik. Vezivanjem za muskarinske receptore u bronhijalnoj glatkoj muskulaturi, tiotropijum-bromid inhibira holinergičko (bronhokonstriktivno) dejstvo acetilholina koji se oslobađa iz parasimpatičkih nervnih završetaka. Ima sličan afinitet za podtipove muskarinskih receptora M1do M5. U disajnim putevima, tiotropijum-bromid kompetitivno i reverzibilno antagonizuje M3 receptore što rezultuje relaksacijom. Dejstvo je dozno zavisno i traje duže od 24 sata. Dugo trajanje dejstva nastaje verovatno usled vrlo spore disocijacije sa M3 receptora, pokazujući značajno duže poluvreme disocijacije nego ipratropijum. Kao N- kvaternerni antiholinergik, tiotropijum-bromid je lokalno (bronho-) selektivan kada se prima putem inhalacije i pokazuje prihvatljiv terapijski opseg, pre nego što se mogu javiti sistemska antiholinergička dejstva.
Farmakodinamska dejstva
Bronhodilatacija ima pre svega lokalni efekat (na disajne puteve), a ne sistemski.
Disocijacija sa M2 receptora je brža nego sa M3, što je u funkcionalnim in vitro studijama dovodilo do pojave (kinetički kontrolisane) selektivnosti za receptorski podtip M3 nad M2. Velika potentnost i spora disocijacija sa receptora klinički se manifestuje značajnom i dugodelujućom bronhodilatacijom kod pacijenata sa HOBP.
Elektrofiziologija srca
Elektrofiziologija: U studiji koja je namenski izučavala QT kod 53 zdrava dobrovoljca primenjivane doze tiotropijuma od 18 mikrograma i 54 mikrograma (tj. tri puta veća od terapijske doze) tokom 12 dana nisu značajno produžile QT intervale na EKG-u.
Klinička efikasnost i bezbednost
Klinički program razvoja je uključivao četiri jednogodišnje i dve šestomesečne randomizovane, dvostruko slepe studije kod 2663 pacijenta (1308 je primalo tiotropijum- bromid). Jednogodišnji program se sastojao od dve placebom kontrolisane studije i dve studije sa aktivnom kontrolom (ipratropijumom). Dve šestomesečne studije su bile i salmeterol i placebom kontrolisane. Ove studije su uključivale merenje funkcije pluća i merenje zdravstvenog ishoda dispneje, egzacerbacija i kvaliteta života povezanog sa zdravljem.
Funkcija pluća
Tiotropijum-bromid primenjivan jednom dnevno, obezbedio je značajno poboljšanje funkcije pluća (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi, FEV1 i forsirani vitalni kapacitet, FVC) u roku od 30 minuta posle prve doze, koje se održavalo tokom 24 sata.
Farmakodinamsko stanje ravnoteže se postiglo unutar jedne nedelje, dok je većina bronhodilatacija primećena do trećeg dana. Tiotropijum-bromid je značajno poboljšao jutarnju i večernju vršnu brzinu protoka vazduha prilikom izdaha (engl. peak expiratory flow rate, PEFR) koja je svakodnevno merena kod pacijenata.
Bronhodilatatorna dejstva tiotropijum-bromida su se održavala tokom jednogodišnjeg perioda primene, bez dokaza o pojavi tolerancije.
Randomizovana, placebom kontrolisana klinička studija kod 105 pacijenata sa HOBP je pokazala da se bronhodilatacija održava tokom 24-satnog intervala doziranja u poređenju sa placebom, bez obzira da li je lek primenjivan ujutru ili uveče.
Kliničke studije (u trajanju do 12 meseci) Dispneja, podnošenje fizičkog napora
Tiotropijum-bromid je značajno poboljšao dispneju (što je procenjeno korišćenjem Transition Dyspnea Index). Ovo poboljšanje održavano je tokom celog terapijskog perioda.
Uticaj poboljšanja dispneje na podnošenje fizičkog napora ispitivan je u dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije kod 433 pacijenta sa umerenom do teškom HOBP. U ovim studijama, nakon šest nedelja terapije tiotropijum-bromidom došlo je do značajnog poboljšanja vremena simptomima ograničene fizičke izdržljivosti tokom vežbi na bicikl-ergometru pri 75% maksimalnog radnog kapaciteta za 19,7% (Studija A) i 28,3% (Studija B) u poređenju sa placebom.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U 9-mesečnoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod 492 pacijenta, tiotropijum- bromid je doveo do poboljšanja kvaliteta života povezanog sa zdravljem, što je utvrđeno ukupnim skorom na St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Udeo pacijenata lečenih tiotropijumom, koji su postigli značajno poboljšanje SGRQ ukupnog skora (tj. > 4 jedinice) bio je 10,9% viši u poređenju sa placebo grupom (59,1% u tiotropijum-bromid grupama u odnosu na 48,2% u placebo grupi (p=0,029)). Srednja razlika između grupa je bila 4,19 jedinica (p=0,001; interval pouzdanosti: 1,69 – 6,68). Poboljšanja u delovima SGRQ skora iznosila su 8,19 jedinica za “simptome”, 3,91 jedinicu za “aktivnost” i 3,61 jedinicu za “uticaj na svakodnevni život”. Poboljšanja svih ovih odvojenih delova SGRQ skora bila su statistički značajna.
HOBP egzacerbacije
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj studiji kod 1829 pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP, tiotropijum-bromid je statistički značajno smanjio udeo pacijenata kod kojih su se javile egzacerbacije HOBP (sa 32,2% na 27,8%), i statistički značajno smanjio broj egzacerbacija za 19% (sa 1,05 na 0,85 događaja po pacijent-godini izloženosti). Uz to, 7,0% pacijenata u grupi koja je primala tiotropijum-bromid i 9,5% pacijenata u grupi koja je primala placebo bilo je hospitalizovano zbog egzacerbacije HOBP (p=0,056). Broj hospitalizacija zbog HOBP bio je smanjen za 30% (sa 0,25 na 0,18 događaja po pacijent-godini izloženosti).
U jednogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, double-dummy studiji sa paralelnim grupama poređeni su efekti terapije sa 18 mikrograma tiotropijuma, jednom dnevno u odnosu na terapiju sa 50 mikrograma salmeterola HFA pMDI, dva puta dnevno, na incidencu umerenih do teških egzacerbacija kod 7376 pacijenata sa HOBP i anamnezom egzacerbacija u prethodnoj godini.
Tabela 1: Sažetak parametara praćenja egzacerbacija| Parametar praćenja | Tiotropijum 18 mikrograma,prašak za inhalaciju4N=3707 | Salmeterol 50 mikrograma (HFA pMDI) N = 3669 | Odnos (95% CI) | p-vrednost |
| Vreme [dani] do prveegzacerbacije1 | 187 | 145 | 0,83(0,77 – 0,90) | < 0,001 |
| Vreme do prve teške egzacerbacije (koja vodi do hospitalizacije)2 | - | - | 0,72(0,61 – 0,85) | < 0,001 |
| Pacijenti sa ≥ 1egzacerbacijom, n (%)3 | 1277 (34,4) | 1414 (38,5) | 0,90(0,85 –0,95) | <0,001 |
| Pacijenti sa ≥1 teškom egzacerbacijom (kojavodi do hospitalizacije), n (%)3 | 262 (7,1) | 336 (9,2) | 0,77(0,66 – 0,89) | <0,001 |
1 Vreme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata. Rađena je analiza vremena do događaja korišćenjem Cox-ovog regresionog modela proporcionalnih rizika sa (objedinjenim) centrom i lečenjem kao kovarijansama; odnos se odnosi na hazard ratio.
2 Rađena je analiza vremena do događaja korišćenjem Cox-ovog regresionog modela proporcionalnih rizika sa (objedinjenim) centrom i lečenjem kao kovarijansama; odnos se odnosi na hazard ratio. Vreme [dani] koji se odnose na prvi kvartil pacijenata ne mogu se izračunati zato što je udeo pacijenata sa teškim egzacerbacijama suviše mali.
3 Broj pacijenata sa događajem je analiziran korišćenjem Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovanog prema objedinjenom centru. Odnos se odnosi na hazard ratio.
4 Tiotropijum 18 mikrograma prašak za inhalaciju isporučuje 10 mikrograma tiotropijuma.
U poređenju sa salmeterolom, tiotropijum-bromid je produžio vreme do prve egzacerbacije (187 dana u odnosu na 145 dana), sa 17% smanjenja rizika (hazard ratio, 0,83; 95% interval pouzdanosti [engl. confidence interval, CI], 0,77 do 0,90; P < 0,001).
Tiotropijum-bromid je takođe produžio vreme do prve teške egzacerbacije (koja vodi do hospitalizacije) (hazard ratio, 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P < 0,001).
Dugotrajne kliničke studije (duže od jedne godine, do 4 godine)
U randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebom kontrolisanoj kliničkoj studiji koja je trajala 4 godine i uključila 5993 randomizovana pacijenata (3006 je primalo placebo, a 2987 je primalo tiotropijum-bromid), poboljšanje FEV1 kao rezultat primene tiotropijum-bromida, u poređenju sa placebom, ostalo je konstantno tokom sve 4 godine. Veći udeo pacijenata završio je ≥ 45 meseci terapije u grupi koja je primala tiotropijum- bromid, nego u grupi koja je primala placebo (63,8% u odnosu na 55,4%, p < 0,001). Godišnja stopa pada vrednosti FEV1, u poređenju sa placebom, bila je slična između tiotropijum-bromida i placeba. Tokom terapije zabeleženo je smanjenje rizika od smrti za 16%. Stopa incidence smrti iznosila je 4,79 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala placebo u odnosu na 4,10 na 100 pacijent-godina u grupi koja je primala tiotropijum (hazard ratio (tiotropijum/placebo) = 0,84; 95% CI = 0,73; 0,97). Terapija tiotropijumom smanjila je rizik od respiratorne insuficijencije (što se beležilo preko prijave neželjenih događaja) za 19% (2,09 u odnosu na 1,68 slučajeva na 100 pacijent-godina, relativni rizik (tiotropijum/placebo) = 0,81; 95% CI = 0,65; 0,999).
Studije tiotropijuma sa aktivnom kontrolom
Dugotrajna, obimna, randomizovana, dvostruko slepa, aktivno kontrolisana studija sa periodom
opservacije u trajanju do 3 godine sprovedena je zbog poređenja efikasnosti i bezbednosti tiotropijum-bromida u obliku praška za inhalaciju i tiotropijum-bromida u obliku rastvora za inhalaciju (5694 pacijenta je primalo tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju; 5711 je primalo tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju). Primarni parametri praćenja bili su vreme do prve egzacerbacije HOBP, vreme do smrti usled svih uzroka, i u jednoj podstudiji (906 pacijenata) minimalne vrednosti FEV1 (neposredno pre primene doze).
Vreme do prve egzacerbacije HOBP numerički je bilo slično za tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju i tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju (hazard ratio (tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju/tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju) 1,02 sa 95% CI:
0,97 do 1,08). Medijana broja dana do prve egzacerbacije HOBP iznosila je 719 dana za tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju i 756 dana za tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju.
Bronhodilatatorno dejstvo tiotropijum-bromida u obliku praška za inhalaciju održano je tokom 120 nedelja, i bilo je slično onom sa tiotropijum-bromidom u obliku rastvora za inhalaciju. Srednja razlika u minimalnim vrednostima FEV1 za tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju u odnosu na tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju iznosila je 0,010 L (95% CI -0,018 do 0,038 L).
U postmarketinškoj studiji u kojoj su poređeni tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju i tiotropijum- bromid u obliku praška za inhalaciju, smrtnost usled svih uzroka, uključujući praćenje vitalnog statusa, bila je slična tokom studije sa tiotropijum-bromidom u obliku rastvora za inhalaciju i tiotropijum-bromidom u obliku praška za inhalaciju (hazard ratio (tiotropijum-bromid u obliku praška za inhalaciju/ tiotropijum-bromid u obliku rastvora za inhalaciju) 1,04 sa 95% CI: od 0,91 do 1,19).
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata ispitivanja tiotropijum-bromida u svim podgrupama pedijatrijske populacije u HOBP i cističnoj fibrozi (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Tiotropijum-bromid je nehiralno kvaternerno amonijumovo jedinjenje i slabo je rastvorljiv u vodi. Tiotropijum- bromid se primenjuje putem inhalacije suvog praška. Inače se kod primene putem inhalacije veći deo isporučene doze taloži u gastrointestinalnom traktu, a u manjoj meri u plućima, koja su ciljni organ. Mnogi farmakokinetički podaci, opisani u nastavku teksta, su dobijeni uz veće doze od onih koje su preporučene za terapiju.
Resorpcija
Nakon inhalacije suvog praška kod mladih zdravih dobrovoljaca, apsolutna bioraspoloživost
od 19,5% ukazuje da frakcija koja dospeva u pluća ima visoku bioraspoloživost. Oralni rastvori tiotropijuma imaju apsolutnu bioraspoloživost od 2-3%. Maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi su primećene 5 – 7 minuta posle inhalacije.
U stanju ravnoteže, maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi pacijenata koji boluju od HOBP su bile 12,9 pikograma/mL i brzo su opadale u skladu sa višeprostornim farmakokinetičkim modelom. Najmanje koncentracije u plazmi u stanju ravnoteže bile su 1,71 pikograma/mL. Sistemska izloženost nakon inhalacije tiotropijum-bromida u obliku praška za inhalaciju bila je slična kao kada se tiotropijum inhalirao u obliku rastvora za inhalaciju.
Distribucija
Vezivanje tiotropijuma za proteine plazme iznosi 72%, a volumen distribucije tiotropijuma iznosi 32 L/kg. Nisu poznate lokalne koncentracije leka u plućima, ali način primene ukazuje na znatno veće koncentracije u plućima. Studije sprovedene na pacovima su pokazale da tiotropijum-bromid ne prolazi krvno-moždanu barijeru u
značajnijoj meri.
Biotransformacija
Stepen biotransformacije je nizak. To se vidi na osnovu izlučivanja 74 % nepromenjenog leka putem urina posle intravenski primenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca. Estar tiotropijum-bromid se neenzimski cepa na alkohol (N-metilskopin) i kiselinu (ditienilglikolna kiselina), koji su neaktivni na muskarinskim receptorima. In vitro eksperimenti na humanim mikrozomima jetre i humanim hepatocitima ukazuju da će se deo leka (< 20 % doze nakon intravenske primene) dalje metabolisati putem citohroma P450 (CYP) zavisne oksidacije i pratećom konjugacijom sa glutationom do različitih metabolita faze II.
In vitro studije na mikrozomima jetre pokazuju da enzimski put može biti inhibiran CYP2D6 (i 3A4) inhibitorima, hinidinom, ketokonazolom i gestodenom. Stoga, CYP 2D6 i 3A4 su uključeni u metabolički put koji je odgovoran za eliminaciju manjeg dela doze. Tiotropijum-bromid čak ni u supraterapijskim koncentracijama, ne inhibira CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ili 3A u humanim mikrozomima jetre.
Eliminacija
Efektivno poluvreme eliminacije tiotropijuma se kreće između 27 i 45 sati kod HOBP pacijenata. Ukupan klirens je bio 880 mL/min posle intravenski primenjene doze kod mladih zdravih dobrovoljaca.
Intravenski primenjeni tiotropijum se uglavnom izlučuje nepromenjen putem urina (74%). Posle inhalacije suvog praška, kod HOBP pacijenata do postizanja stanja ravnoteže, urinom se izluči 7% (1,3 mikrograma) nepromenjenog leka tokom 24 sata, ostatak je uglavnom neresorbovani lek u crevima koji se eliminiše putem stolice. Renalni klirens tiotropijuma nadmašuje klirens kreatinina, ukazujući na sekreciju u urin. Posle hronične inhalacije primenjivane jednom dnevno kod pacijenata koji boluju od HOBP, farmakokinetičko stanje ravnoteže se postiže do 7. dana bez kasnije kumulacije.
Linearnost/nelinearnost:
Tiotropijum pokazuje linearnu farmakokinetiku u terapijskom opsegu nezavisno od formulacije. Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti: Kao što se očekuje za sve lekove koji se uglavnom izlučuju preko bubrega, postoji veza između starenja i smanjenja renalnog klirensa tiotropijuma (365 mL/min kod HOBP pacijenata < 65 godina do 271 mL/min kod HOBP pacijenata sa ≥ 65 godina). Ovo nije rezultiraloodgovarajućim povećanjem vrednosti PIK0-6,ss ili Cmax,ss.
Oštećenje funkcije bubrega: Nakon inhalacione primene tiotropijuma jednom dnevno do postizanja stanja ravnoteže kod HOBP pacijenata, blago oštećenje funkcije bubrega (CLCR 50-80 mL/min), rezultiralo je neznatno većim vrednostima PIK0-6,ss (između 1,8 – 30% više) i sličnim vrednostima Cmax,ss, u poređenju sa pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega (CLCR > 80 mL/min).
Kod HOBP pacijenta sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCR < 50 mL/min) intravenska primena tiotropijuma rezultirala je dupliranjem ukupne izloženosti (82% viša vrednost PIK0-4h i 52% viša vrednost Cmax) u poređenju sa HOBP pacijentima sa očuvanom funkcijom bubrega, što je bilo potvrđeno koncentracijom u plazmi nakon inhalacije suvog praška.
Oštećenje funkcije jetre: Ne očekuje se da insuficijencija jetre ima relevantan uticaj na farmakokinetiku tiotropijuma. Tiotropijum se uglavnom uklanja eliminacijom preko bubrega (74% kod mladih zdravih dobrovoljaca) i jednostavnim neenzimskim cepanjem estra na farmakološki neaktivne produkte.
Japanski pacijenti sa HOBP: U poređenju unakrsne studije, srednje maksimalne koncentracije tiotropijuma u plazmi 10 minuta po uzimanju doze u stanju ravnoteže kod japanskih pacijenata sa HOBP bile su 20% do 70% veće nakon inhalacije tiotropijuma nego kod pacijenata bele rase sa HOBP , ali nije bilo nikakvih znakova koji bi ukazivali na veći mortalitet ili kardološki rizik kod japanskih pacijenata u poređenju sa pacijentima bele rase. Za druge etničke grupe ili rase nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka.
Pedijatrijski pacijenti: Videti odeljak 4.2.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike
Ne postoji direktna veza između farmakokinetike i farmakodinamike.
Farmaceutski podaci - Braltus 10mcg
Sadržaj tvrde kapsule:
Laktoza, monohidrat
Omotač tvrde kapsule:
Hipromeloza
Lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati bočicu čvrsto zatvorenu. Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od vlage. Ne čuvati u frižideru ili ne zamrzavati.
i posebne opreme za upotrebu leka
Unutrašnje pakovanje je bočica od polietilena visoke gustine (HDPE), sa polipropilenskim zatvaračem sa navojem i sigurnosnim polietilenskim prstenom. U središnjem unutrašnjem delu zatvarača se nalaze kapsule (od polietilena niske gustine) sa desikantom (silika gel).
Spoljašnje pakovanje leka je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 bočica sa 30 tvrdih kapsula, 1 jednodozni inhalator Zonda i Uputsvo za lek.
Inhalator Zonda je jednodozni inhalator sa zelenim telom i poklopcem i belim tasterom za probijanje kapsule od akrilonitril-butadien-stirena (ABS) i nerđajućeg čelika.