Gefitinib Teva 250mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Gefitinib 250mg
Lek Gefitinib Teva je indikovan kao monoterapija za lečenje odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji imaju aktivirajuće mutacije tirozin-kinaznog domena receptora za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal growth factor receptor tyrosine kinase, EGFR-TK) (videti odeljak 4.4).
Terapiju lekom Gefitinib Teva treba da započne i nadgleda lekar specijalista sa iskustvom u lečenju karcinoma.
Doziranje
Preporučena doza leka Gefitinib Teva je jedna tableta od 250 mg jednom dnevno. Ukoliko pacijent propusti dozu leka, treba da je uzme čim se seti. Ako je do sledeće doze ostalo manje od 12 sati, pacijent ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijenti ne smeju da uzimaju duplu dozu (dve doze odjednom) kako bi nadoknadili propuštenu dozu.
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Gefitinib Teva kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Primena leka Gefitinib Teva nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju nemikrocelularni karcinom pluća (NSCLC).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre:
Pacijenti sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B ili C) usled ciroze imaju povećane koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja. Koncentracije u plazmi nisu bile povećane kod pacijenata sa povećanim vrednostima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili koncentracije bilirubina zbog metastaza u jetri (videti odeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega:
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega sa klirensom kreatinina
> 20 mL/min. Dostupni su samo ograničeni podaci kod pacijenata sa klirensom kreatinina ≤ 20 mL/min pa se kod ovih pacijenata preporučuje oprez (videti odeljak 5.2).
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze prema životnom dobu pacijenata (videti odeljak 5.2).
Spori metabolizeri CYP2D6
Nema posebnih preporuka za prilagođavanje doze kod pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6, ali ove pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih događaja (videti odeljak 5.2).
Prilagođavanje doze zbog toksičnosti
Pacijentima koji teško podnose dijareju ili neželjene reakcije na koži može se uspešno pomoći ako se njihova terapija privremeno prekine (do 14 dana), a zatim ponovno započne primenom doze od 250 mg (videti odeljak 4.8). Kod pacijenata koji ni posle ovog privremenog prekida ne podnose terapiju, primenu gefitiniba treba prekinuti i razmotriti drugu terapiju.
Način primene
Tableta se primenjuje oralno, uz obrok ili bez njega, u približno isto vreme svakog dana. Tableta se može progutati cela sa vodom ili, ako nije moguće primeniti celu tabletu, tablete se mogu primeniti u obliku disperzije u (negaziranoj) vodi. Druge tečnosti se ne smeju koristiti. Tabletu treba ubaciti celu, bez drobljenja ili lomljenja u pola čaše vode za piće. Čašu treba povremeno protresti dok se tableta potpuno ne rastvori (ovo može potrajati do 20 minuta). Disperzija se mora popiti odmah nakon pripreme (npr. u roku od 60 minuta). Čašu treba isprati sa pola čaše vode, koju takođe treba popiti. Disperzija se može primeniti i kroz nazogastričnu sondu ili gastrostomu.
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
-
Dojenje (videti odeljak 4.6).
Kada se razmatra primena leka Gefitinib Teva za terapiju lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC, važno je pokušati procenu statusa EGFR mutacije u tumorskom tkivu kod svih pacijenata. Ako se uzorak tumora ne može proceniti, može se koristiti cirkulišuća tumorska DNK (engl. circulating tumour DNK, ctDNK) dobijena iz uzorka krvi (plazme).
Kada se procenjuje status EGFR mutacije u tumorima ili ctDNK, treba koristiti samo robustne, pouzdane i osetljive testove koji su dokazano korisni, kako bi se izbegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati (videti odeljak 5.1).
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
Intersticijalna bolest pluća, koja može da se javi u akutnom obliku, zabeležena je kod 1,3% pacijenata koji su primali gefitinib, a u nekim slučajevima je imala smrtni ishod (videti odeljak 4.8). Ako se kod pacijenata pogoršaju respiratorni simptomi kao što su dispneja, kašalj i povišena telesna temperatura, terapiju lekom Gefitinib Teva treba odmah prekinuti i pacijenta treba pregledati. Ako se potvrdi IBP, treba prekinuti terapiju lekom Gefitinib Teva i pacijenata lečiti na odgovarajući način.
U jednoj farmakoepidemiološkoj kontrolisanoj studiji slučajeva sprovedenoj u Japanu na 3159 pacijenata sa NSCLC lečenih gefitinibom ili hemioterapijom koji su praćeni tokom 12 nedelja, prepoznati su sledeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti primali gefitinib ili hemioterapiju): pušenje, loše opšte stanje (PS (engl. performans status) ≥2), CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), nedavno dijagnostikovan NSCLC (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije životno doba (≥ 55 godina) i istovremeno srčano oboljenje. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedelje terapije (prilagođeni OR (engl. odds ratio) 3,8; 95% CI 1,9 do 7,7); nakon toga je relativni rizik bio manji (prilagođeni OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Rizik od mortaliteta među pacijentima koji su razvili IBP sa obe terapije bio je veći kod pacijenata sa sledećim faktorima rizika: pušenje, CT-om dokazano smanjenje normalnog plućnog tkiva (≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina) i opsežne pleuralne priraslice (≥50%).
Hepatotoksičnost i oštećenja jetre
Zabeležena su odstupanja u testovima funkcije jetre (uključujući povećane vrednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, koncentracije bilirubina), koje su se povremeno manifestovale kao hepatitis (videti odeljak 4.8). Postoje izolovani izveštaji o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima dovela do smrtnog ishoda. Zbog toga se preporučuje periodično kontrola testova funkcije jetre. Gefitinib se mora koristiti uz oprez u slučaju blagih do umerenih promena funkcije jetre. Ako su promene teške, treba razmotriti prekid terapije ovim lekom.
Pokazalo se da oštećena funkcija jetre zbog ciroze dovodi do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi (videti odeljak 5.2).
Interakcije sa drugim lekovima
Induktori izoenzima CYP3A4 mogu pojačati metabolizam gefitiniba i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, istovremena primena induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili biljni preparati koji sadrže kantarion (Hypericum perforatum) mogu smanjiti efikasnost terapije pa ih treba izbegavati (videti odeljak 4.5).
Kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri CYP2D6, terapija snažnim inhibitorom CYP3A4 može dovesti do povećanja koncentracije gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba (videti odeljak 4.5).
Kod nekih pacijenata koji su zajedno sa gefitinibom uzimali varfarin zabeleženo je povećanje vrednosti INR (engl. international normalised ratio, INR) i/ili pojava krvarenja (videti odeljak 4.5). Pacijente koji istovremeno uzimaju varfarin i gefitinib treba redovno kontrolisati, kako bi se uočile eventualne promene protrombinskog vremena ili vrednosti INR.
Lekovi koji izazivaju značajno neprekidno povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i antagonisti H2-receptora, mogu smanjiti bioraspoloživost i koncentracije gefitiniba u plazmi i tako umanjiti njegovu efikasnost. Antacidi mogu imati sličan efekat ako se uzimaju redovno u kratkom vremenskom periodu u odnosu na primenu gefitiniba (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju da gefitinib može pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina.
Dodatne mere opreza pri primeni
Pacijentima treba savetovati da odmah potraže pomoć lekara ako se kod njih jave teška ili uporna dijareja, mučnina, povraćanje ili anoreksija jer to može indirektno dovesti do dehidratacije.
Ove simptome treba zbrinjavati u skladu sa kliničkim indikacijama (videti odeljak 4.8).
Pacijente kod kojih su prisutni znaci i simptomi koji ukazuju na keratitis, akutni ili pogoršani: inflamacije oka, suzenje, osetljivost na svetlost, zamućeni vid, bol i/ili crvenilo oka, treba odmah uputiti specijalisti oftalmologu.
Ukoliko je potvrđena dijagnoza ulceroznog keratitisa, terapiju gefitinibom treba prekinuti, a ako se simptomi ne povuku, ili se vrate nakon ponovnog uvođenja gefitiniba, treba razmotriti trajni prestanak uzimanja
gefitiniba.
U jednoj kliničkoj studiji faze I/II u kojoj je ispitivana primena gefitiniba i zračenja kod pedijatrijskih pacijenata sa novodijagnostikovanim gliomom moždanog stabla ili nepotpuno reseciranim supratentorijalnim malignim gliomom, prijavljena su 4 slučaja (1 sa smrtnim ishodom) krvarenja u centralnom nervnom sistemu (CNS) od 45 uključenih pacijenata. Zabeležen je još jedan slučaj krvarenja u CNS-u kod deteta sa ependimomom iz ispitivanja u kome je primenjivan samo gefitinib. Nije potvrđen povećan rizik od moždanog krvarenja kod odraslih pacijenata sa NSCLC koji primaju gefitinib.
Kod pacijenata koji su uzimali gefitinib prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije U većini slučajeva je to bilo udruženo sa drugim poznatim faktorima rizika, uključujući istovremenu primenu drugih lekova kao što su steroidi ili NSAIL, postojeću anamnezu gastrointestinalne ulceracije, životnu dob, pušenje ili metastaze u crevima na mestima perforacije.
Pomoćne supstance:
Laktoza
Lek Gefitinib Teva sadrži laktozu, monohidrat.
Pacijenti sa retkim naslednim oboljenjem intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno- galaktoznom malapsorpcijom ne smeju da uzimaju ovaj lek.
Natrijum
Jedna film tableta sadrži 1,783 mg natrijuma.
Lek Gefitinib Teva sadrži manje od 1 mmoL (23 mg) natrijuma po tableti, odnosno suštinski je „bez natrijuma”.
Metabolizam gefitiniba se odvija putem izoenzima CYP3A4 citohroma P450 (predominantno) i putem izoenzima CYP2D6.
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi
In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat P-glikoproteina (Pgp). Dostupni podaci ne ukazuju na kliničke posledice ovog in vitro nalaza.
Supstance koje inhibiraju CYP3A4 mogu da smanje klirens gefitiniba. Istovremena primena sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 (npr. ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) može da poveća koncentracije gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički značajno, jer su neželjene reakcije povezane sa dozom i izloženošću leku. Povećanje može biti izraženije kod pojedinih pacijenata koji su po genotipu spori metabolizeri izoenzima CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom (snažan inhibitor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca dovela je do povećanja prosečne vrednosti PIK gefitiniba za 80%. U slučaju istovremene terapije snažnim inhibitorima CYP3A4 pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog mogućih neželjenih reakcija gefitiniba.
Nema podataka o istovremenoj terapiji sa inhibitorima CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu da izazovu približno dvostruko povećanje koncentracije gefitiniba u plazmi kod pacijenata koji su brzi metabolizeri CYP2D6 (videti odeljak 5.2). Ako se započne istovremena terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih reakcija.
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi
Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu pojačati metabolizam i smanjiti koncentracije gefitiniba u plazmi i time umanjiti efikasnost gefitiniba. Treba izbegavati istovremenu primenu lekova koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion, Hypericum perforatum). Prethodna primena rifampicina (snažan induktor CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca je smanjila prosečnu PIK gefitiniba za 83% (videti odeljak 4.4).
Supstance koje uzrokuju značajno neprekidno povećanje pH vrednosti želuca mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i tako umanje efikasnost gefitiniba. Velike doze kratkodelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se redovno uzimaju u približno isto vreme kad i gefitinib. Istovremena primena gefitiniba
sa ranitidinom u dozi koja uzrokuje trajno povećanje želudačne pH vrednosti ≥5, uzrokovala je kod zdravih dobrovoljaca smanjenje srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Aktivne supstance čija se koncentracija u plazmi može promeniti delovanjem gefitiniba
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U jednoj kliničkoj studiji je gefitinib primenjivan kod pacijenata zajedno sa metoprololom (supstratom za CYP2D6). To je dovelo do 35% povećanja izloženosti metoprololu. Takvo povećanje bi potencijalno moglo biti značajno za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra primena supstrata za CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti prilagođavanje doze supstrata za CYP2D6, posebno za lekove sa uskim terapijskim rasponom.
Gefitinib in vitro inhibira transportni protein BCRP (engl. breast cancer resistance protein), ali klinički značaj ovog nalaza nije poznat.
Druge moguće interakcije
Kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin prijavljeno je povećanje vrednosti INR i/ili krvarenje (videti odeljak 4.4).
Žene u reproduktivnom dobu
Žene u reproduktivnom periodu moraju biti upozorene da tokom lečenja ne smeju zatrudneti.
Trudnoća
Nema podataka o primeni gefitiniba kod trudnica. Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Nije poznat potencijalni rizik za ljude. Lek Gefitinib Teva se ne sme koristiti tokom trudnoće, osim ako to nije apsolutno neophodno.
Dojenje
Nije poznato da li se gefitinib izlučuje u majčino mleko kod ljudi. Gefitinib i njegovi metaboliti se izlučuju u mleko ženki pacova tokom laktacije (videti odeljak 5.3). Gefitinib je kontraindikovan tokom dojenja, zato dojenje mora biti prekinuto tokom terapije gefitinibom (videti odeljak 4.3).
Tokom terapije gefitinibom zabeležena je pojava astenije. Zato, pacijenti kod kojih se javi ovaj simptom treba da budu oprezni ako upravljaju vozilom ili rukuju mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
U zbirnim podacima iz kliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenta lečenih gefitinibom), najčešće prijavljivane neželjene reakcije na lek, koje se javljaju kod više od 20% pacijenata, su dijareja i reakcije kože (uključujući osip, akne, suvu kožu i svrab). Neželjene reakcije se obično javljaju tokom prvog meseca terapije i generalno su reverzibilne. Približno 8% pacijenata imalo je teške neželjene reakcije (stepena 3 ili 4 prema opštim kriterijima toksičnosti (engl. common toxicity criteria, CTC)).
Približno 3% pacijenata je zbog neželjenih reakcija prekinulo terapiju.
Kod 1,3% pacijenata se javila intersticijalna bolest pluća (IBP), često teška (CTC stepen 3-4). Bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Bezbednosni profil prikazan u Tabeli 1 zasniva se na programu kliničkog razvoja gefitiniba i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U Tabeli 1 neželjene reakcije na lek su, gde je to moguće, podeljeneu kategorije po učestalosti na osnovu incidence uporedivih prijava neželjenih događaja u zbirnim podacimakliničkih ispitivanja faze III ISEL, INTEREST i IPASS (kod 2462 pacijenta koji su primali gefitinib).
Klasifikacija neželjenih dejstava prema stepenu učestalosti:
veoma često (≥ 1/10); često (>1/100 do < 1/10); povremeno (≥1/1000 do < 1/100); retko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma retko (<1/10000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 1. Neželjene reakcije
| Neželjene reakcije po klasama sistema organa i učestalosti javljanja | ||
| Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Blaga ili umerena anoreksija (CTC gradus 1 ili 2) |
| Poremećaji oka | Često | Konjunktivitis, blefaritis i suvo oko*, uglavnom blage prirode (CTC stepen 1) |
| Povremeno | Erozija rožnjače, reverzibilna i ponekad udružena sa aberantnim rastom trepavica | |
| Keratitis (0,12%) | ||
| Vaskularni poremećaji | Često | Hemoragija, kao što su epistaksa i hematurija |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Često | Intersticijalna bolest pluća (1,3%), često teška (CTC stepen 3-4). Prijavljeni suslučajevi sa smrtnim ishodom |
| Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja, uglavnom blaga ili umerena (CTCstepen 1 ili 2) |
| Povraćanje, uglavnom blago ili umereno(CTC stepen 1 ili 2) | ||
| Mučnina, uglavnom blaga (CTC stepen 1). | ||
| Stomatitis, predominantno blage prirode(CTC stepen 1) | ||
| Često | Dehidratacija kao posledica dijareje,mučnina, povraćanje ili anoreksija. | |
| Suva usta*, predominantno blage prirode (CTC stepen 1) | ||
| Povremeno | Pankreatitis; gastrointestinalna perforacija. | |
| Hepatobilijarni poremećaji | Veoma često | Povećanje vrednosti alanin aminotransferaze, uglavnom blago doumereno |
| Često | Povećanje vrednosti aspartat aminotransferaze, uglavnom blago doumereno | |
| Povećanje vrednosti ukupnog bilirubina, uglavnom blago do umereno. | ||
| Povremeno | Hepatitis** | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Reakcije na koži, uglavnom blage ili umerene (CTC stepen 1 ili 2) pustularni osip na eritematoznoj površini, ponekad sa svrabom i suvom kožom, uključujući fisure kože |
| Često | Promene na noktima | |
| Alopecija | ||
| Alergijske reakcije (1,1%), uključujućiangioedem i urtikariju | ||
| Retko | Bulozna stanja uključujući toksičnuepidermalnu nekrolizu, Stevens-Johnsonsindrom i multiformni eritem. | |
| Kožni vaskulitis | ||
| Povremeno | Sindrom palmarno-plantarneeritrodisestezije | |
| Poremećaj bubrega i urinarnogsistema | Često | Asimptomatsko povećanje laboratorijskihvrednosti kreatinina u krvi |
| Proteinurija | ||
| Cistitis | ||
| Retko | Hemoragijski cistitis | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Astenija, pretežno blaga (CTC stepen 1) |
| Često | Pireksija |
Učestalost neželjenih reakcija koje se odnose na odstupanja laboratorijskih vrednosti zasniva se na pacijentima koji su imali promene relevantnih laboratorijskih parametara za 2 ili više CTC stepena u odnosu na početne vrednosti.
*Ova neželjena reakcija može biti udružena sa drugim stanjima kod kojih je prisutna suvoća (uglavnom reakcijama kože) a koja su zabeležena pri primeni gefitiniba.
**Ovo uključuje izolovane izveštaje o insuficijenciji jetre koja je u nekim slučajevima imala smrtni ishod.
Intersticijalna bolest pluća (IBP)
U kliničkoj studiji INTEREST incidenca neželjenih reakcija tipa intersticijalne bolesti pluća iznosila je 1,4%
(10) pacijenata u grupi lečenoj gefitinibom u odnosu na 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je primala docetaksel. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao gefitinib.
U kliničkoj studiji ISEL incidenca neželjenih reakcija tipa IBP u ukupnoj populaciji iznosila je približno 1% u obe lečene grupe. Većina prijavljenih neželjenih reakcija tipa IBP javljala se kod pacijenata azijskog etničkog porekla, pri čemu je incidenca IBP kod pacijenata azijskog porekla koji su primali gefitinib iznosila približno 3%, a kod onih koji su primali placebo oko 4%. Jedan slučaj tipa IBP imao je smrtni ishod, a radilo se o pacijentu koji je primao placebo.
U jednoj postmarketinškoj studiji u Japanu (3350 pacijenata) zabeležena je stopa neželjenih dejstava tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa smrtnim ishodom je bio 38,6%.
U otvorenom kliničkom ispitivanju faze III (IPASS) sprovedenom kod 1217 pacijenata radi poređenja gefitiniba sa hemioterapijskom kombinacijom karboplatin/paklitaksel kao prve linije terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca neželjenih dejstava tipa IBP iznosila je 2,6% u grupi lečenih gefitinibom, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatin/paklitaksel.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije
Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom. Međutim, u kliničkom ispitivanju faze I ograničen broj pacijenata lečen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabeležena je povećana učestalost i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i osipa kože. Neželjene reakcije udružene sa predoziranjem treba lečiti simptomatski; posebno se teška dijareja mora lečiti kako je klinički indikovano. U jednom kliničkom ispitivanju ograničen broj pacijenata lečen je nedeljnim dozama od 1500 mg do 3500 mg. U tom ispitivanju se izloženost gefitinibu nije povećala sa povećanjem doze, a neželjene reakcije su uglavnom bile blage do umereno teške i konzistentne za poznatom bezbednosnim profilom gefitiniba.
Farmakološki podaci - Gefitinib 250mg
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze;
ATC šifra: L01EB01
Mehanizam dejstva i farmakodinamska dejstva
Utvrđeno je da su epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) ključni faktori u procesu rasta i proliferacije normalnih ćelija i kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorske ćelije, blokade apoptoze, porasta stvaranja angiogenih faktora i omogućavanja procesa metastaziranja.
Gefitinib je selektivni mali molekulski inhibitor tirozin-kinaze receptora epidermalnog faktora rasta pa je efikasan u lečenju kod pacijenata koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom na domenu tirozin
kinaze EGFR-a, nezavisno od linije terapije. Nije pokazano klinički značajno dejstvo kod pacijenata sa tumorom koji je negativan na mutaciju EGFR.
Najčešća mutacija koja aktivira EGFR (Egzon 19 delecija; L858R) daje robustne rezultate koji podržavaju osetljivost na gefitinib; na primer preživljavanje bez progresije HR (engl. hazard ratio) (95% CI) od 0,489 (0,336; 0,710) za gefitinib u odnosu na dvostruku hemioterapiju [WJTOG3405]. Podaci u vezi odgovora na gefitinib su više rasejani kod pacijenata čiji tumori sadrže ređe mutacije; dostupni podaci ukazuju da su G719X, L861Q i S7681 senzibilizirajuće mutacije, dok samo mutacija T790M ili samo insercije u egzonu 20 predstavljaju mehanizme rezistencije.
Rezistencija
Većina NSCLC-a sa senzibilizirajućim mutacijama EGFR kinaze na kraju razvije rezistenciju na terapiju gefitinibom, pri čemu medijana vremena do progresije bolesti iznosi godinu dana. U oko 60% slučajeva rezistencija je povezana sa sekundarnom T790M mutacijom za koju bi se T790M ciljani inhibitori tirozin- kinaze EGFR-a mogli razmotriti kao opcija sledeće linije terapije. Drugi potencijalni mehanizmi rezistencije koji su prijavljivani nakon terapije blokatorima signala EGFR uključuju: zaobilaznu signalizaciju kao što je amplifikacijia HER2 i MET gena i PIK3CA mutaciju. Takođe, u 5-10% slučajeva zabeležena je fenotipska promena u mikrocelularni karcinom pluća.
Cirkulišuća tumorska DNK (ctDNK)
U ispitivanju IFUM, status mutacije je procenjivan na uzorcima tumora i uzorcima ctDNK dobijenim iz plazme, korišćenjem kompleta test reagensa Therascreen EGFR RGQ PCR Kit (Qiagen). I uzorak ctDNK i
uzorak tumora bilo je moguće oceniti kod 652 pacijenta od njih 1060 koji su obuhvaćeni skriningom. Stopa objektivnog odgovora (engl. Objective response rate, ORR) kod pacijenata koji su bili pozitivni i na mutacije tumora i ctDNK bila je 77% (95% CI: 66% do 86%), a kod onih koji su bili pozitivni samo na mutacije tumora 60% (95% CI: 44% do 74%).
Tabela 2 Sažetak početnog statusa mutacije u uzorcima tumora i ctDNK kod svih ispitivanih pacijenata i kod kojih su se mogla proceniti oba uzorka
| Mera | Definicija | IFUM odgovor% (CI) | IFUM N |
| Osetljivost | Procenat M+ tumora kod kojih je ctDNK bio M+ | 65,7 (55,8; 74,7) | 105 |
| Specifičnost | Procenat M- tumora kod kojih je ctDNK bio M- | 99,8 (99,0; 100,0) | 547 |
Ovi podaci su u skladu sa unapred planiranom eksploratornom analizom podgrupe japanskih pacijenata iz kliničkog ispitivanja IPASS (Goto 2012).
U tom ispitivanju se za analizu mutacije EGFR-a koristila ctDNK iz seruma, a ne iz plazme, a sprovedena je uz pomoć kompleta test reagenasa EGFR Mutation Test Kit (DxS) (N= 86). U tom ispitivanju osetljivost je iznosila 43,1%, a specifičnost 100%.
Klinička efikasnost i bezbednost
Prva linija terapije
Randomizovano kliničko ispitivanje faze III prve linije terapije (IPASS) sprovedeno je kod pacijenata u Aziji1 koji su imali uznapredovali NSCLC (stadijum IIIB ili IV) sa histološkim karakteristikama adenokarcinoma, a koji su bili bivši laki pušači (prestali su puše pre 15 ili više godina, a pušili su ≤10 kutija godišnje) ili nikada nisu pušili (videti Tabelu 3).
1Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland.
Tabela 3. Ishodi efikasnosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u IPASS studiji
| Populacija | N | Stope objektivnog odgovora i 95% CI za | Primarni parametar praćenja ishoda | Ukupno preživljavanjea,b |
| razliku između terapijaa | Preživljavanje bez | |||
| progresije (PFS)a,b | ||||
| Ukupno | 1217 | 43,0% naspram 32,2% | HR 0,74 | HR 0,90 [0,79; 1,02] |
| [5,3%, 16,1%] | [0,65; 0,85] | 18,8 m naspram 17,4 m | ||
| 5,7 m naspram 5,8 m | p=0,1087 | |||
| p<0,0001 | ||||
| Pozitivni na mutaciju | 261 | 71,2% naspram 47,3% | HR 0,48 | HR 1,00 |
| EGFR | [12,0%, 34,9%] | [0,36; 0,64] | [0,76; 1,33] | |
| 9,5 m naspram 6,3 m | 21,6 m naspram 21,9 m | |||
| p<0,0001 | ||||
| Negativni na | 176 | 1,1% naspram 23,5% | HR 2,85 | HR 1,18 |
| mutaciju EGFR | [-32,5%; -13,3%] | [2,05; 3,98] | [0,86; 1,63] | |
| 1,5 m naspram 5,5 m | 11,2 m naspram 12,7 m | |||
| <0,0001 |
| Mutacija EGFR | 780 | 43,3% naspram 29,2% | HR 0,68 | HR 0,82 |
| nepoznata | [7,3%, 20,6%] | [0,58 do 0,81] | [0,70 do 0,96] | |
| 6,6 m naspram 5,8 mp<0,0001 | 18,9 m naspram 17,2 m |
a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom.
b „m“ su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za hazard ratio (HR). N- Broj randomizovanih pacijenata.
HR - Hazard Ratio (hazard ratio < 1 ide u korist gefitiniba)
Ishodi kvaliteta života su se razlikovali prema statusu mutacije EGFR. Kod pacijenata koji su pozitivni na mutaciju EGFR, kod značajno većeg broja pacijenata lečenih gefitinibom zabeleženo je poboljšanje kvaliteta života i simptoma karcinoma pluća u odnosu na pacijente lečene karboplatinom/paklitakselom (videti Tabelu 4).
Tabela 4. Ishodi kvaliteta života za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom u studiji IPASS
Populacija N Stopa poboljšanja kvaliteta Stopa poboljšanja simptoma
| života prema FACT-La % | prema LCSa % | ||
| Ukupno | 1151 | (48,0% naspram 40,8%)p=0,0148 | (51,5% naspram 48,5%)p=0,3037 |
| Pozitivni na mutacijuEGFR | 259 | (70,2% naspram 44,5%)p<0,0001 | (75,6% naspram 53,9%)p=0,0003 |
| Negativni na mutacijuEGFR | 169 | (14,6% naspram 36,3%)p=0,0021 | (20,2% naspram 47,5%)p=0,0002 |
Indeksirani ishodi istraživanja su podržali FACT-L i LCS rezultate
a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa karboplatinom/paklitakselom. N - Broj pacijenata pogodnih za analizu kvaliteta života
QoL - kvalitet života (Quality of life)
FACT-L - Funkcionalna procena terapije karcinoma pluća (engl. Functional assessment of cancer therapy-lung)
LCS - Podskala za karcinom pluća (engl. Lung cancer subscale)
U studiji IPASS, gefitinib se pokazao superiornijim po pitanju preživljavanja bez progresije bolesti, stope objektivnog odgovora, kvaliteta života i olakšanja simptoma, ali bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa terapijom karboplatinom/paklitakselom kod prethodno nelečenih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća, koji imaju tumor sa aktivirajućom mutacijom tirozin-kinaze EGFR.
Prethodno lečeni pacijenti
Randomizovana klinička studija faze III (INTEREST) sprovedena je kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom pluća koji su prethodno lečeni hemioterapijom baziranom na platini. U ukupnoj populaciji nije zabeležena statistički značajna razlika između gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) u ukupnom preživljavanju, preživljavanju bez progresije bolesti i stopi objektivnog odgovora (videti Tabelu 5).
Tabela 5. Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom u INTERESTstudiji
Populacija N Stope objektivnog
odgovora i 95% CI za razliku između terapijaa
Preživljavanje bez
progresije bolestiab
Primarni parametar
praćenja ishoda ukupnog preživljavanjaab
Ukupno 1466 9,1% naspram 7,6% HR 1,04 HR 1,020
| [-1,5%; 4,5%] | [0,93; 1,18]2,2 m naspram 2,7 m p=0,4658 | [0,905; 1,150]c7,6 m naspram 8,0 m p=0,7332 | ||
| Pozitivni na | 44 | 42,1% naspram | HR 0,16 | HR 0,83 |
| mutaciju EGFR | 21,1%[-8,2%; 46,0%] | [0,05; 0,49]7,0 m naspram 4,1 m | [0,41; 1,67]14,2 m naspram 16,6 | |
| p=0,0012 | m p=0,6043 | |||
| Negativni na | 253 | 6,6% naspram 9,8% | HR 1,24 | HR 1,02 |
| mutaciju EGFR | [-10,5%; 4,4%] | [0,94; 1,64]1,7 m naspram 2,6 m | [0,78; 1,33]6,4 m naspram 6,0 m | |
| p=0,1353 | p=0,9131 | |||
| Azijatic | 323 | 19,7% naspram | HR 0,83 | HR 1,04 |
| 8,7% | [0,64; 1,08] | [0,80; 1,35] | ||
| [3,1%, 19,2%] | 2,9 m naspram 2,8 m | 10,4 m naspram 12,2 | ||
| p=0,1746 | m p=0,7711 | |||
| Neazijati | 1143 | 6,2% naspram 7,3% | HR 1,12 | HR 1,01 |
| [-4,3%; 2,0%] | [0,98; 1,28] | [0,89; 1,14] | ||
| 2,0 m naspram 2,7 m | 6,9 m naspram 6,9 m | |||
| p=0,1041 | p=0,9259 | |||
a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa docetakselom.
b „m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 96%-tni interval pouzdanosti za hazard ratio za ukupno preživljavanje kod sveukupne populacije ili 95% intervale pouzdanosti za hazard ratio
c Interval pouzdanosti je u celini ispod granice neinferiornosti od 1,154 N - Broj randomizovanih pacijenata.
HR - Hazard ratio (Hazard ratio < 1 ide u korist gefitiniba)
Dijagrami 1 i 2 Rezultati efikasnosti u podgrupama pacijenata koji nisu Azijati u INTEREST studiji (N pacijenata = broj randomizovanih pacijenata)
Hazard ratio (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95% CI
Hazard ratio (gefitinib u odnosu na docetaksel) i 95% CI Neprilagođena analiza EFR populacija
Randomizovana klinička studija faze III (ISEL) sprovedena je kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su prethodno primili 1 ili 2 režima hemioterapije i nisu odgovorili na poslednju hemioterapiju ili je nisu podnosili. Gefitinib uz najbolju potpornu negu poređen je sa placebom uz najbolju potpornu negu. Gefitinib nije produžio preživljavanje u ukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja su se razlikovali prema pušačkom statusu i etničkoj pripadnosti (videti Tabelu 6).
Tabela 6 Rezultati efikasnosti za gefitinib u poređenju sa placebom u ISEL studiji
| Populacija | N | Stope objektivnog odgovora i 95% | Vreme do prestanka odgovora na terapijuab | Primarni parametar |
| CI za razliku između tretmanaa | praćenja ishoda ukupno preživljavanjeabc | |||
| Ukupno | 1692 | 8,0% naspram 1,3% | HR 0,82 | HR 0,89 |
| [4,7%, 8,8%] | [0,73; 0,92] | [0,77; 1,02] | ||
| 3,0 m naspram 2,6 m | 5,6 m naspram 5,1 | |||
| p=0,0006 | m p=0,0871 | |||
| Pozitivni na | 26 | 37,5% naspram 0% | HR 0,79 | HR NI |
| mutaciju EGFR | [-15,1%; 61,4%] | [0,20; 3,12] | ND naspram 4,3 m | |
| 10,8 m naspram 3,8 m | ||||
| p=0,7382 | ||||
| Negativni na | 189 | 2,6% naspram 0% | HR 1,10 | HR 1,16 |
| mutaciju EGFR | [-5,6%; 7,3%] | [0,78; 1,56] | [0,79; 1,72] | |
| 2,0 m naspram 2,6 m | 3,7 m naspram 5,9 | |||
| p=0,5771 | m p=0,4449 | |||
| Nikad nisu pušili | 375 | 18,1% naspram 0% | HR 0,55 | HR 0,67 |
| [12,3%, 24,0%] | [0,42; 0,72] | [0,49; 0,92] | ||
| 5,6 m naspram 2,8 m | 8,9 m naspram 6,1 | |||
| p<0,0001 | m p=0,0124 |
| Bilo kada pušili | 1317 | 5,3% naspram 1,6%[1,4%, 5,7%] | HR 0,89[0,78; 1,01]2,7 m naspram 2,6 mp=0,0707 | HR 0,92[0,79; 1,06]5,0 m naspram 4,9m p=0,2420 |
| Azijatid | 342 | 12,4% naspram | HR 0,69 | HR 0,66 |
| 2,1% | [0,52; 0,91] | [0,48; 0,91] | ||
| [4,0%, 15,8%] | 4,4 m naspram 2,2 m | 9,5 m naspram 5,5 | ||
| p=0,0084 | m p=0,0100 | |||
| Neazijati | 1350 | 6,8% naspram 1,0% | HR 0,86 | HR 0,92 |
| [3,5%, 7,9%] | [0,76; 0,98] | [0,80; 1,07] | ||
| 2,9 m naspram 2,7 m | 5,2 m naspram 5,1 | |||
| p=0,0197 | m p=0,2942 |
a Prikazane su vrednosti za gefitinib u poređenju sa placebom.
b „m" su medijane u mesecima. Brojevi u uglastim zagradama predstavljaju 95%-tni interval pouzdanosti za HR
c Stratifikovani log-rank test za ukupno; u protivnom Coxov model proporcionalnih rizika
d Azijatsko poreklo ne obuhvata pacijente indijskog porekla i odnosi se na rasno poreklo grupe pacijenata, a ne nužno na njihovo mesto rođenja
N - Broj randomizovanih pacijenata
NI-Nije izračunato za odnos rizika za ukupno preživljavanje jer je premali broj događaja ND - Nije dostignuto
HR - Hazard ratio (hazard ratio <1 ide u prilog gefitiniba)
Studija IFUM je multicentrična studija sprovedena na jednoj grupi ispitanika bele rase (n=106) sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i aktivirajućom senzibilizirajućom EGFR mutacijom, sa ciljem da se potvrdi da je aktivnost gefitiniba slična kod pripadnika bele rase i azijata. Prema oceni istraživača, stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) je bila 70%, a medijana vremena do progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) je iznosila 9,7 meseci. Ovi podaci odgovaraju rezultatima dobijenim u IPASS studiji.
Status EGFR mutacije i kliničke karakteristike
U multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija sa gefitinibom*, pokazano je da su kliničke karakteristike da osoba nikada nije pušila, da ima histologiju adenokarcinoma i da je ženskog pola nezavisni predskazatelji pozitivnog statusa EGFR mutacije (videti Tabelu 7). Pacijenti azijskog porekla takođe imaju povećanu učestalost tumora pozitivnih na mutaciju EGFR.
Tabela 7. Sažetak multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji su nezavisno predvideli prisustvo mutacija na EGFR kod 786 pacijenata bele rase*
Faktori koji su
predvideli prisustvo mutacija na EGFR
P-vrednost Verovatnoća mutacije
na EGFR
Pozitivna prediktivna vrednost (9,5%
ukupne populacije je pozitivno na mutaciju EGFR (M+))
Pušački status <0,0001 6,5 puta veća kod osoba
koje nikada nisu pušile u odnosu na osobe koje su nekada pušile
Histologija <0,0001 4,4 puta veća kod adenokarcinoma u
odnosu na neadenokarcinome
Pol 0,0397 1,7 puta veća kod žena
nego kod muškaraca
28/70 (40%) osoba koje nikada nisu
pušile su M+
47/716 (7%) osoba koje su nekada pušile su M+
63/396 (16%) osoba s histologijom adenokarcinoma su M+
12/390 (3%) osoba s histologijom neadenokarcinoma su M+ 40/235 (17%) žena su M+
35/551 (6%) muškaraca su M+
*na osnovu podataka iz sledećih studija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE
Resorpcija
Nakon oralne primene, resorpcija gefitiniba je umereno spora pa se maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi po pravilu postižu 3 do 7 sati nakon primene. Srednja apsolutna bioraspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Hrana ne menja značajno izloženost gefitinibu. U jednoj studiji kod zdravih ispitanika kod kojih je vrednost želudačnog pH bio održavan iznad pH 5, izloženost gefitinibu smanjena je za 47%, verovatno zbog slabije rastvorljivosti gefitiniba u želucu (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Distribucija
Gefitinib ima srednji volumen distribucije u stanju ravnoteže od 1400 L, što ukazuje na obimnu distribuciju u tkivima. Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i alfa- 1-kiseli glikoprotein.
Podaci dobijeni in vitro ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp.
Biotransformacija
Podaci dobijeni in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni izoenzimi citohroma P450 uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba.
In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal za inhibiciju CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje efekte indukcije enzima u studijama na životinjama, kao ni značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohroma P450.
Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. U potpunosti je identifikovano 5 metabolita u izlučevinama i 8 metabolita u plazmi. Glavni identifikovani metabolit je O-desmetil gefitinib, koji deluje 14 puta slabije od gefitiniba a koji inhibira ćelijski rast stimulisan sa EGFR i nema inhibitorni uticaj na rast tumorskih ćelija kod miševa. Zato se smatra da nije verovatno da on doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba.
Formiranje O-desmetil gefitiniba se odvija putem CYP2D6, kako je pokazano in vitro. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba ispitivana je u kliničkoj studiji na zdravim ispitanicima kod kojih je urađena genotipizacija radi određivanja statusa CYP2D6. Kod sporih metabolizera nije bilo stvaranja merljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Nivoi izloženosti gefitinibu postignuti i kod brzih i kod sporih metabolizera bili su široki sa preklapanjima, ali je srednja izloženost gefitinibu bila dvostruko veća u grupi sporih metabolizera. Veće prosečne izloženosti koje su se mogle postići kod pojedinaca sa neaktivnim CYP2D6 mogu biti klinički značajne, jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izloženošću.
Eliminacija
Gefitinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem stolice, a eliminacija gefitiniba i njegovih metabolita putem bubrega iznosi manje od 4% primenjene doze.
Ukupni klirens gefitiniba iz plazme iznosi približno 500 mL/min, a srednje poluvreme eliminacije je 41 sat kod pacijenata sa kancerom. Primena gefitiniba jednom dnevno rezultira kumulacijom od 2 do 8 puta, a izloženost u stanju ravnoteže se postiže posle 7 do 10 doza. U stanju ravnoteže, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2 do 3 puta većeg raspona tokom 24-satnog doznog intervala.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetička analiza kod obolelih od kancera, nije utvrdila povezanost između predviđene najmanje koncentracije u stanju ravnoteže i godina starosti pacijenata, telesne mase, pola, etničkog poreklaili klirensa kreatinina (preko 20 mL/min).
Oštećenje funkcije jetre
U jednoj otvorenoj kliničkoj studiji faze I u kojoj je ispitivana primena pojedinačne doze gefitiniba od 250 mg kod pacijenata sa blagim, umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog ciroze (prema Child-Pugh klasifikaciji), zabeležena je povećana izloženost u svim grupama u odnosu na zdrave ispitanike u kontrolnoj
grupi. Kod pacijenata sa umerenim i teškim oštećenjem jetre zabeleženo je povećanje izloženosti gefitinibu za prosečno 3,1 puta. Nijedan pacijent nije imao kancer, svi su imali cirozu, a neki hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može da bude od kliničkog značaja, s obzirom na to da su neželjeni događaji povezani sa dozom i izloženošću gefitinibu.
Gefitinib je procenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju sprovedenom kod 41 pacijenata sa solidnim tumorima i očuvanom funkcijom jetre, ili umerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST, alkalnu fosfatazu i bilirubin).
Pokazano je da nakon primene dnevne doze od 250 mg gefitiniba, vreme do postizanja stanja ravnoteže, ukupni klirens iz plazme (Cmaxss) i izloženost u stanju ravnoteže (PIK24ss) su bili slični za grupe sa očuvanom i umereno oštećenom funkcijom jetre. Podaci o 4 pacijenta sa teškim oštećenjem funkcije jetre zbog metastaza u jetri ukazuju da je kod ovih pacijenata izloženost u stanju ravnoteže slična kao kod pacijenata sa očuvanom funkcijom jetre.
Farmaceutski podaci - Gefitinib 250mg
Jezgro tablete:
Laktoza, monohidrat; Celuloza,mikrokristalna; Kroskarmeloza-natrijum; Natrijum-laurilsulfat; Povidon;
Magnezijum-stearat.
Film (obloga) tablete:
Opadry II Brown 85F165081 Polivinilalkohol;
Makrogol 3350; Talk;
Gvožđe(III)-oksid, žuti; Gvožđe(III)-oksid, crveni; Titan-dioksid.
Unutrašnje pakovanje je OPA/Alu/PVC-Aluminijum blister deljiv na pojedinačne doze koji sadrži 10 x 1 film tabletu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 film tableta (ukupno 30 film tableta, 3x(10 x 1)) i Uputstvo za lek.