Lescit 25mg suspenzija za injekciju sa produženim oslobađanjem u napunjenom injekcionom špricu
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Lescit 25mg
Lek Lescit je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa shizofrenijom, čija je bolest stabilizovana paliperidonom ili risperidonom.
Kod određenih odraslih pacijenata sa shizofrenijom koji su prethodno odgovorili na terapiju oralnim paliperidonom ili risperidonom, lek Lescit može da se koristi bez prethodne stabilizacije oralnom terapijom ako su psihotični simptomi blagi do umereni i ako je potrebna terapija dugodelujućim parenteralnim lekom.
Doziranje
Preporučena početna doza leka Lescit je 150 mg prvog dana terapije i 100 mg nedelju dana kasnije (8. dana). Obe injekcije se primenjuju u deltoidni mišić kako bi se brzo postigle terapijske koncentracije (videti odeljak 5.2). Treća doza leka treba da se primeni mesec dana nakon druge početne doze. Preporučena mesečna doza za održavanje je 75 mg; neki pacijenti mogu imati koristi od manjih ili većih doza u preporučenom rasponu od 25 mg do 150 mg na osnovu individualnog podnošenja i/ili efikasnosti. Pacijenti sa prekomernom telesnom masom ili gojazni pacijenti mogu zahtevati dozu u gornjem delu raspona (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu primeniti ili u deltoidni ili u glutealni mišić.
Doza održavanja može se prilagođavati mesečno. Kada se podešava doza, treba uzeti u obzir da je lek Lescit lek sa produženim oslobađanjem (videti odeljak 5.2), jer potpuni efekat doza održavanja možda neće biti vidljiv nekoliko meseci.
Prelazak sa oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem ili oralnog risperidona na lek LescitLek Lescit treba uvesti u terapiju kako je opisano na početku odeljka 4.2. Tokom mesečne terapije održavanja lekom Lescit, kod pacijenata koji su prethodno stabilizovani različitim dozama paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem, injekcijom se mogu postići slične izloženosti paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže. Doze održavanja leka Lescit moraju postići sličnu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže, što je prikazano sledećoj tabeli:
| Doze paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i leka Lescit potrebne kako bi se postigla slična izloženost paliperidona u stanju dinamičke ravnoteže tokom terapije održavanja | |
| Prethodna doza tablete paliperidona sa produženimoslobađanjem | Injekcija leka Lescit |
| 3 mg dnevno | 25-50 mg mesečno |
| 6 mg dnevno | 75 mg mesečno |
| 9 mg dnevno | 100 mg mesečno |
| 12 mg dnevno | 150 mg mesečno |
Kada se lek Lescit uvede u lečenje, može se prekinuti prethodno lečenje oralnim paliperidonom ili risperidonom. Neki pacijenti mogu imati korist od postepenog prekida lečenja. Neki pacijenti, koji prelaze sa većih oralnih doza paliperidona (npr. 9-12 mg dnevno) na glutealne injekcije leka Lescit, mogu imati nižu izloženost u plazmi tokom prvih 6 meseci nakon promene leka. Stoga se, altenativno, u obzir može uzeti primena deltoidnih injekcija tokom prvih 6 meseci.
Prelazak sa risperidon injekcija sa produženim dejstvom na lek Lescit
Pacijentu koji prelazi sa risperidon injekcija sa produženim delovanjem, lek Lescit treba uvesti umesto sledeće planirane injekcije. Nakon toga lek Lescit treba nastaviti sa primenom jednom mesečno. Nije potreban jednonedeljni početni režim doziranja intramuskularnim injekcijama (1. i 8. dana) kako je opisano prethodno u odeljku 4.2. Pacijenti koji su prethodno stabilizovani sa različitim dozama risperidon injekcija sa produženim dejstvom mogu da postignu sličnu izloženost paliperidonu u stanju ravnoteže tokom terapije održavanja mesečnim dozama leka Lescit na sledeći način:
Doze risperidon injekcija sa produženim dejstvom i leka Lescit potrebnih da bi se postigla slična izloženost paliperidonu u stanju dinamičke ravnoteže
| Prethodna doza risperidon injekcija sa produženim dejstvom | Injekcija leka Lescit |
| 25 mg svake 2 nedelje | 50 mg mesečno |
| 37.5 mg svake 2 nedelje | 75 mg mesečno |
| 50 mg svake 2 nedelje | 100 mg mesečno |
Obustavljanje antipsihotika treba obaviti u skladu sa odgovarajućim informacijama navedenim u sažetku karakteristika odgovarajućeg leka. Ako se prekida lečenje lekom Lescit, mora se uzeti u obzir da je to lek sa produženim oslobađanjem. Potrebno je periodično procenjivati potrebu za nastavkom primene leka protiv postojećih ekstrapiramidalnih simptoma (EPS).
Propuštene doze
Sprečavanje propuštanja doza
Preporučuje se primena druge početne doze leka Lescit nedelju dana posle prve doze. Da bi se izbeglo propuštanje doze, pacijentu se druga doza može dati 4 dana pre ili 4 dana nakon roka od nedelju dana (8. dana). Isto tako, preporučuje se da se treća i sve naredne injekcije posle uvodnog režima doziranja daju jednom mesečno. Da bi se izbeglo propuštanje mesečne doze, pacijentima se injekcija može dati do 7 dana ranije ili kasnije u odnosu na dan kada ističe mesec dana.
Ako se propusti ciljni datum za drugu injekciju leka Lescit (8. dan ± 4 dana), preporučeno ponovno uvođenje leka zavisi od vremenskog perioda koji je prošao od prve injekcije.
Propuštanje druge početne doze (< 4 nedelje od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije proteklo manje od 4 nedelje, pacijentu treba dati drugu injekciju od 100 mg u deltoidni mišić što je pre moguće. Treću injekciju leka Lescit od 75 mg bilo u deltoidni ili glutealni mišić treba dati 5 nedelja posle prve injekcije (nezavisno od toga kada je data druga injekcija). Potom treba uspostaviti uobičajeni ciklus injekcija jednom mesečno bilo u deltoidni, bilo u glutealni mišić, u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštanje druge početne doze (4-7 nedelja od prve injekcije)
Ako je od prve injekcije leka Lescit proteklo 4 do 7 nedelja, doziranje treba nastaviti sa dve injekcije od 100 mg na sledeći način:
-
injekcija u deltoidni mišić što je pre moguće
-
druga injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije
-
nastavak uobičajenog mesečnog ciklusa injekcija u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg, na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti pojedinca.
Propuštanje druge početne doze (> 7 nedelja od prve injekcije)
Ako je prošlo više od 7 nedelja od prve injekcije leka Lescit, doziranje treba započeti kako je gore opisano za prvo preporučeno uvođenje leka Lescit.
Propuštanje mesečne doze održavanja (1 mesec do 6 nedelja)
Posle uvođenja leka, preporučuje se mesečni ciklus davanja injekcija leka Lescit. Ako je od poslednje injekcije prošlo manje od 6 nedelja, tada što je pre moguće treba primeniti dozu sa kojom je pacijent prethodno stabilizovan, a potom nastaviti sa redovnim davanjem injekcija u mesečnim intervalima.
Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 nedelja do 6 meseci)
Ako je prošlo više od 6 nedelja od poslednje injekcije leka Lescit, preporučuje se sledeće:
Za pacijente koji su stabilizovani sa dozama od 25 mg do 100 mg:
-
injekcija u deltoidni mišić što pre, i to u istoj dozi sa kojom je pacijent prethodno stabilizovan
-
naredna injekcija u deltoidni mišić (ista doza) nedelju dana kasnije (8. dan)
-
uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Za pacijente koji su stabilizovani sa dozom od 150 mg:
-
injekcija u deltoidni mišić što pre, u dozi od 100 mg
-
naredna injekcija u deltoidni mišić nedelju dana kasnije (8. dan), u dozi od 100 mg
-
uspostavljanje normalnog ciklusa jednom mesečno bilo u deltoidni ili u glutealni mišić u dozi od 25 mg do 150 mg na osnovu individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Propuštena mesečna doza održavanja (> 6 meseci):
Ako je prošlo više od 6 meseci od poslednje injekcije leka Lescit, doziranje treba započeti kako je gore opisano za inicijalno uvođenje leka Lescit.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Efikasnost i bezbednost nisu utvrđene kod pacijenata starijih od 65 godina.
Generalno, preporučene doze leka Lescit za starije pacijente sa normalnom funkcijom bubrega su iste kao i za mlađe odrasle pacijente sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, budući da stariji pacijenti mogu da imaju oslabljenu funkciju bubrega, može biti neophodno prilagođavanje doze (videti odeljak Oštećenje funkcije bubrega koji sledi, za preporuke o doziranju kod pacijenata sa oštećenjem bubrega).
Oštećenje funkcije bubrega
Lek Lescit nije sistematski ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≥ 50 do < 80 mL/min), preporučuje se započeti lečenje lekom Lescit dozom od 100 mg prvog dana terapije, a zatim u dozi od 75 mg nedelju dana kasnije. Obe doze se primenjuju u deltoidni mišić. Preporučena doza za održavanje jednom mesečno je 50 mg, sa rasponom od 25 mg do 100 mg, zavisno od individualne podnošljivosti i/ili efikasnosti.
Lek Lescit se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljak 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu iskustva sa oralnim paliperidonom, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre, kod ovih pacijenata potreban je oprez (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbednost i efikasnost leka Lescit kod dece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primene
Lek Lescit je namenjen isključivo za intramuskularnu primenu. Ne sme se primenjivati nijednim drugim putem. Treba ga ubrizgavati polako, duboko u deltoidni ili glutealni mišić. Svaku injekciju treba da primenjuje zdravstveni radnik. Uvek treba celu dozu dati u vidu jedne injekcije. Doza se ne sme davati podeljena na više injekcija.
Inicijalne doze koje se daju prvog i osmog dana se moraju primenjivati u deltoidni mišić da bi se brzo postigle terapijske koncentracije leka (videti odeljak 5.2). Posle druge početne doze, mesečne doze održavanja se mogu primenjivati ili u deltoidni ili u glutealni mišić. U slučaju bola ili teškog podnošenja, nelagodnosti na mestu primene, treba razmotriti promenu mesta primene iz glutealnog u deltoidni mišić (i obrnuto) (videti odeljak 4.8). Takođe se preporučuje primenjivati lek naizmenično u levu i desnu stranu (videti u nastavku teksta).
Za uputstvo za upotrebu i rukovanje lekom Lescit, videti Uputstvo za lek u pakovanju (informacije namenjene zdravstvenim radnicima).
Primena u deltoidni mišić
Preporučena veličina igle za primenu inicijalnih doza i doza održavanja leka Lescit u deltoidni mišić određena je na osnovu telesne mase pacijenta. Za pacijente telesne mase ≥ 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 38.1 mm x 0.72 mm (1½ inča, veličina 22 gauge (G)). Za pacijente telesne mase < 90 kg, preporučuje se igla dimenzija 25.4 mm x 0.64 mm (1 inč, veličina 23 G). Prilikom primene leka u deltoidni mišić, injekcije treba primenjivati naizmenično u levi i desni deltoidni mišić (videti u nastavku teksta).
Primena u glutealni mišić
Za primenu doza održavanja leka Lescit u glutealni mišić preporučuje se igla dimenzija 38.1 mm x 0.72 mm (1½ inča, veličina 22 G). Injekciju treba primeniti u gornji spoljašnji kvadrant glutealne regije. Prilikom primene leka u glutealni mišić, injekcije treba primenjivati naizmenično u levi i desni glutealni mišić.
Preosetljivost na aktivnu supstancu, na risperidon ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
pri upotrebi
Upotreba kod pacijenata u stanju akutne agitiranosti ili u teškom psihotičnom stanju
Lek Lescit se ne sme koristiti za zbrinjavanje stanja akutne agitiranosti ili teških psihotičnih stanja kada je neophodna neodložna kontrola simptoma.
QT interval
Potreban je oprez kada se paliperidon propisuje pacijentima kod kojih je potvrđeno da boluju od kardiovaskularnih bolesti ili kada u porodičnoj anamnezi imaju produženje QT intervala, kao i kada se istovremeno koriste drugi lekovi za koje se smatra da produžavaju QT interval.
Maligni neuroleptički sindrom
Prilikom primene paliperidona zabeležena je pojava neuroleptičkog malignog sindroma (MNS), koji karakteriše hipertermija, rigidnost mišića, nestabilnost autonomnog nervnog sistema, izmenjena svest i povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u serumu. Dodatni klinički znaci mogu uključivati mioglobinuriju
(rabdomiolizu) i akutnu bubrežnu insuficijenciju. Ako se razviju znaci ili simptomi koji ukazuju na MNS, treba obustaviti primenu paliperidona.
Tardivna diskinezija/ekstrapiramidalni simptomi
Lekovi sa svojstvima antagonista dopaminskih receptora dovode se u vezu sa indukcijom tardivne diskinezije, koja se odlikuje ritmičnim, nevoljnim pokretima, prevashodno jezika i/ili lica. Potrebno je razmotriti prekid primene svih antipsihotika, uključujući i paliperidon, ukoliko se pojave znaci i simptomi tardivne diskinezije.
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju psihostimulanse (na primer: metilfenidat) i paliperidon potreban je oprez, jer se prilikom prilagođavanja doze jednog ili oba leka mogu pojaviti ekstrapiramidalni simptomi. Preporučeno je postupno ukidanje lečenja psihostimulansima (videti odeljak 4.5).
Leukopenija, neutropenija i agranulocitoza
Prilikom primene leka Lescit, prijavljeni su slučajevi leukopenije, neutropenije i agranulocitoze. Tokom postmarketinškog praćenja veoma retko je prijavljena agranulocitoza (< 1/10000 pacijenata). Tokom prvih nekoliko meseci terapije potrebno je pratiti pacijente sa istorijom klinički značajnog malog broja leukocita ili leukopenije/neutropenije izazvane primenom leka i pri pojavi prvog znaka klinički značajnog smanjenja broja leukocita u odsustvu drugih uzročnih faktora obustaviti primenu leka Lescit. Pacijente sa klinički značajnom neutropenijom treba pažljivo pratiti zbog pojave povišene telesne temperature ili drugih simptoma ili znakova infekcije, i odmah lečiti u slučaju njihove pojave. Primenu leka Lescit treba obustaviti kod pacijenata sa teškom neutropenijom (apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/L) i kod njih pratiti broj leukocita sve do oporavka.
Reakcije preosetljivosti
U toku postmarketinškog perioda retko su prijavljivane anafilaktičke reakcije kod pacijenata koji su prethodno dobro podnosili oralno primenjen risperidon ili oralno primenjen paliperidon (videti odeljke 4.1 i 4.8).
Ukoliko se pojave reakcije preosetljivosti, treba prestati sa upotrebom leka Lescit; započeti opšte suporativne mere kako je klinički indikovano i pratiti pacijenta dok se ne povuku znaci i simptomi (videti odeljke 4.3 i 4.8).
Hiperglikemija i dijabetes melitus
Tokom terapije paliperidonom zabeleženi su slučajevi hiperglikemije, dijabetes melitusa i pogoršanje već postojećeg dijabetesa uključujući dijabetičku komu i ketoacidozu. Preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje u skladu sa smernicama za primenu antipsihotika. Pacijente koji su na terapiji lekom Lescit, treba pratiti zbog simptoma hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost). Takođe, treba redovno pratiti pacijente sa dijabetes melitusom zbog pogoršanja kontrole glukoze.
Povećanje telesne mase
Pri primeni leka Lescit zabeleženo je značajno povećanje telesne mase. Telesnu masu treba redovno kontrolisati.
Primena leka kod pacijenata sa prolaktin-zavisnim tumorima
Ispitivanja na kulturama tkiva ukazuju da prolaktin kod ljudi može da stimuliše rast ćelija tumora dojke. Iako do sada u kliničkim i epidemiološkim studijama nije utvrđena jasna veza sa primenom antipsihotika, preporučuje se oprez kod pacijenata sa relevantnom istorijom bolesti. Paliperidon treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa već postojećim tumorom koji može biti prolaktin-zavisan.
Ortostatska hipotenzija
Kod nekih pacijenata paliperidon može da izazove ortostatsku hipotenziju na osnovu svoje alfablokatorske aktivnosti.
Na osnovu objedinjenih podataka tri placebo kontrolisane, šestonedeljne studije sa fiksnim dozama oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (3, 6, 9 i 12 mg), zabeležena je ortostatska hipotenzija kod 2,5% ispitanika lečenih oralnim paliperidonom u poređenju sa 0,8% onih koji su primali placebo. Lek Lescit treba oprezno koristiti kod pacijenata sa potvrđenim kardiovaskularnim bolestima (npr. srčana insuficijensija, infarkt miokarda ili ishemija, poremećaji provodljivosti), cerebrovaskularnom bolešću ili stanjima koja su predispozicija za hipotenziju (npr. dehidratacija i hipovolemija).
Konvulzije
Lek Lescit treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa istorijom konvulzija ili drugim stanjima koja potencijalno smanjuju prag za konvulzije.
Oštećenje funkcije bubrega
Koncentracije paliperidona u plazmi su povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i zato se preporučuje podešavanje doza kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Lescit se ne preporučuje kod pacijenata sa umerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina < 50 mL/min) (videti odeljke 4.2 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nema podataka o upotrebi ovog leka kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C). Preporučuje se oprez ako se paliperidon primenjuje kod ovih pacijenata.
Stariji pacijenti sa demencijom
Lek Lescit nije ispitivan kod starijih pacijenata sa demencijom. Lek Lescit treba primenjivati oprezno kod starijih pacijenata sa demencijom koji imaju faktore rizika za moždani udar.
Smatra se da iskustva sa risperidonom prikazana u nastavku teksta važe i za paliperidon.
Ukupni mortalitet
Meta-analiza 17 kontrolisanih kliničkih studija pokazala je da su stariji pacijenti sa demencijom lečeni drugim atipičnim antipsihoticima, uključujući risperidon, aripiprazol, olanzapin i kvetiapin imali povećan rizik od mortaliteta u poređenju sa placebom. Učestalost mortaliteta iznosila je 4% kod pacijenata lečenih risperidonom, u poređenju sa 3,1% kod pacijenata koji su primali placebo.
Cerebrovaskularne neželjene reakcije
U randomizovanim, placebo kontrolisanim kliničkim ispitivanjima na dementnoj populaciji zabeležen je približno tri puta veći rizik od cerebrovaskularnih neželjenih reakcija uz primenu nekih atipičnih antipsihotika, uključujući risperidon, aripiprazol i olanzapin. Nije poznat mehanizam tog povećanog rizika.
Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima
Lekari treba da procene rizike u odnosu na koristi kada propisuju lek Lescit pacijentima sa Parkinsonovom bolešću ili demencijom sa Levijevim telima (engl. Dementia with Lewy bodies, DLB) jer obe ove grupe mogu imati povećan rizik od razvoja neuroleptičkog malignog sindroma, kao i povećanu
osetljivost na antipsihotike. Uz ekstrapiramidalne simptome, ta povećana osetljivost može uključivati konfuziju, otupelost i posturalnu nestabilnost sa čestim padovima.
Prijapizam
Zabeleženo je da antipsihotični lekovi (uključujući risperidon) sa alfa-adrenergičkim blokatorskim dejstvom mogu da izazovu prijapizam. Tokom postmarketinškog praćenja, prijapizam je takođe zabeležen pri oralnoj primeni paliperidona, koji je aktivni metabolit risperidona. Pacijente treba uputiti da traže hitnu medicinsku pomoć u slučaju da prijapizam ne prođe u roku od 4 sata.
Regulacija telesne temperature
Antipsihoticima se pripisuje poremećaj sposobnosti organizma da snižava unutrašnju telesnu temperaturu. Savetuje se primerena zaštita kada se lek Lescit propisuje pacijentima koji će se izlagati stanjima koja mogu da doprinesu povećanju unutrašnje telesne temperature, npr. naporna fizička aktivnost, izlaganje velikoj vrućini, istovremeno uzimanje lekova sa antiholinergičkom aktivnošću ili uslovi dehidracije.
Venska tromboembolija
Tokom lečenja antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Budući da pacijenti koji uzimaju antipsihotike često imaju stečene faktore rizika za razvoj VTE, pre i tokom terapije lekom Lescit potrebno je identifikovati sve moguće faktore rizika za VTE i preduzeti preventivne mere.
Antiemetično dejstvo
U pretkliničkim ispitivanjima sa paliperidonom je zabeleženo antiemetično dejstvo. Ukoliko se javi kod ljudi, ovo dejstvo može da maskira znake i simptome predoziranja nekim lekovima ili stanja kao što su opstrukcija creva, Reye-ev sindrom i tumor mozga.
Primena
Mora se voditi računa da se izbegne nehotično davanje leka Lescit u krvni sud.
Intraoperativni Floppy iris sindrom
Intraoperativni sindrom meke dužice (engl. Intraoperative Floppy Iris Syndrome, IFIS) je bio primećen tokom operacije katarakte kod pacijenata koji su lečeni lekovima sa antagonističkim dejstvom na alfa 1a-adrenergičke receptore, kao što je lek Lescit (videti odeljak 4.8).
IFIS može povećati rizik od nastanka komplikacija oka tokom i nakon operacije. Hirurg treba da bude unapred obavešten ukoliko je pacijent prethodno uzimao ili trenutno uzima lek sa antagonističkim dejsvom na alfa1-adrenergičke receptore. Ukoliko potencijalna korist od prekida primene lekova sa antagonističkim dejsvom na alfa1-adrenergičke receptore, nije ustanovljena pre operacije katarakte, mora biti procenjena u odnosu na rizik od prekida antipsihotične medikamentozne terapije.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj. sušinski je „bez natrijuma”.
Savetuje se oprez kada se lek Lescit propisuje zajedno sa lekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, npr. klasa IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) i klasa III antiaritmika (npr. amjodaron, sotalol), neki antihistaminici, neki drugi antipsihotici i neki antimalarijski lekovi (npr. meflokin). Ova lista služi samo kao smernica i nije potpuna.
Potencijal leka Lescit da utiče na dejstvo drugih lekova
Ne očekuje se da paliperidon izaziva klinički značajne farmakokinetičke interakcije sa lekovima koji se metabolizuju preko izoenzima citohroma P-450.
S obzirom na to da paliperidon primarno deluje na centralni nervni sistem (CNS) (videti odeljak 4.8), lek Lescit treba oprezno primenjivati u kombinaciji sa drugim lekovima sa centralnim delovanjem, npr. anksioliticima, većinom antipsihotika, hipnoticima, opijatima itd. ili sa alkoholom.
Paliperidon može da antagonizuje dejstvo levodope i drugih dopaminskih agonista. Ako je takva kombinacija neophodna, pogotovu u terminalnom stadijumu Parkinsonove bolesti, treba propisati najmanju efikasnu dozu svakog od ovih lekova.
Zbog potencijala leka Lescit da izazove ortostatsku hipotenziju (videti odeljak 4.4), može doći do aditivnog dejstva kada se lek Lescit primenjuje zajedno sa drugim lekovima koji imaju isti potencijal, npr. drugim antipsihoticima, tricikličnim antidepresivima.
Preporučuje se oprez kada se paliperidon primenjuje zajedno sa drugim lekovima za koje je potvrđeno da smanjuju prag za konvulzije (t.j. fenotiazini ili butirofenoni, triciklični antidepresivi ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI), tramadol, meflokin itd.).
Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem u stanju ravnoteže (12 mg jednom dnevno) sa divalproeks-natrijumom u obliku tableta sa produženim oslobađanjem (500 mg do 2000 mg jednom dnevno) nije uticala na farmakokinetiku valproata u stanju ravnoteže.
Nisu sprovedena ispitivanja interakcije između leka Lescit i litijuma, međutim, nije verovatna pojava ovakve farmakokinetičke interakcije.
Potencijal drugih lekova da utiču na dejstvo leka Lescit
In vitro ispitivanja ukazuju na to da izoenzimi CYP2D6 i CYP3A4 mogu da budu minimalno uključeni u metabolizam paliperidona, ali nema dokaza niti in vitro, niti in vivo da ovi izoenzimi imaju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Istovremena primena oralnog oblika paliperidona sa paroksetinom, snažnim CYP2D6 inhibitorom, nije pokazala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku paliperidona.
Istovremena primena oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem jednom dnevno i karbamazepina u dozi od 200 mg dva puta dnevno, dovodila je do smanjenja od približno 37% srednje vrednosti Cmax i AUC paliperidona u stanju ravnoteže. Ovo smanjenje je u velikoj meri uzrokovano 35%-tnim povećanjem bubrežnog klirensa paliperidona, do koga verovatno dolazi kao rezultat indukcije bubrežnog P-glikoproteina karbamazepinom. Neznatno smanjenje količine aktivne supstance koja se u nepromenjenom obliku izluči urinom ukazuje na mali efekat na CYP metabolizam ili biološku raspoloživost paliperidona kada se primenjuje istovremeno sa karbamazepinom. Veće smanjenje koncentracije paliperidona u plazmi može da se očekuje kod primene većih doza karbamazepina. Kada se uvodi karbamazepin, dozu leka Lescit trebalo bi ponovo proceniti, i ako je neophodno, povećati. Obrnuto, kada se karbamazepin ukida, dozu leka Lescit trebalo bi ponovo proceniti, i po potrebi, smanjiti.
Istovremena primena pojedinačne doze oralnog paliperidona u obliku tableta sa produženim oslobađanjem od 12 mg sa divalproeks-natrijum tabletama sa produženim oslobađanjem (dve tablete od 500 mg jednom dnevno) dovodilo je do povećanja od oko 50% vrednosti Cmax i paliperidona, verovatno
kao rezultat povećane oralne resorpcije. Budući da nije zabeleženo dejstvo na sistemski klirens, ne očekuje se klinički značajna interakcija između divalproeks-natrijuma u obliku tableta sa produženim oslobađanjem i leka Lescitu obliku intramuskularne injekcije. Ova interakcija nije ispitivana sa lekom Lescit.
Istovremena primena leka Lescit sa risperidonom ili oralnim paliperidonom
S obzirom na to da je paliperidon glavni aktivni metabolit risperidona, treba biti oprezan kada se lek Lescit zajedno primenjuje sa risperidonom ili oralnim paliperidonom tokom dužeg vremenskog perioda. Podaci o bezbednosti koji uključuju istovremenu primenu leka Lescit sa drugim antipsihoticima su ograničeni.
Istovremena primena leka Lescit sa psihostimulansima
Istovremena upotreba psihostimulanasa (npr. metilfenidata) sa paliperidonom može dovesti do ekstrapiramidalnih simptoms usled prilagođavanja doze jednog ili oba leka (videti odeljak 4.4).
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi paliperidona tokom trudnoće. U ispitivanjima na životinjama, intramuskularno primenjen paliperidon palmitat i oralno primenjen paliperidon nisu bili teratogeni, ali su zabeleženi drugi tipovi reproduktivne toksičnosti (videti odeljak 5.3). Kod novorođenčadi koja su tokom trećeg trimestra trudnoće bila izložena paliperidonu nakon rođenja postoji rizik od neželjenih reakcija u vidu ekstrapiramidalnih i/ili simptoma obustave, koji mogu varirati u težini i trajanju. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiratornog distresa ili poremećaja ishrane. Prema tome, novorođenčad je potrebno pažljivo nadzirati. Lek Lescit se ne sme koristiti u trudnoći, osim ako nije zaista neophodan.
Dojenje
Paliperidon se izlučuje u majčino mleko, tako da su efekti na novorođenče/odojče koje sisa verovatni ako se kod dojilje primenjuju terapijske doze. Lek Lescit se ne sme primenjivati tokom dojenja.
Plodnost
U pretkliničkim ispitivanjima nije zabeležen relevantan uticaj na plodnost.
Paliperidon može imati mali ili umereni uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama, zbog mogućih uticaja na nervni sistem i vid, poput sedacije, somnolencije, sinkope i zamagljenog vida (videti odeljak 4.8). Stoga, pacijentima treba savetovati da ne voze i ne upravljaju mašinama dok se ne ustanovi njihova individualna osetljivost na lek Lescit.
Neželjene reakcije
Sažetak bezbednosnog profila
Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek u kliničkim ispitivanjima bile su nesanica, glavobolja, anksioznost, infekcije gornjih disajnih puteva, reakcije na mestu primene injekcije, parkinsonizam, povećanje telesne mase, akatizija, agitiranost, sedacija/somnolencija, mučnina, konstipacija, vrtoglavica, koštano-mišićni bol, tahikardija, tremor, bol u abdomenu, povraćanje, dijareja, zamor i distonija. Od navedenih neželjenih reakcija, pokazalo se da su akatizija i sedacija/somnolencija bile povezane sa dozom.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U nastavku teksta su navedene sve neželjene reakcije prijavljene za paliperidon prema kategoriji učestalosti procenjenoj iz kliničkih ispitivanja sa paliperidon palmitatom. Za učestalost javljanja NRL korišćena je sledeća klasifikacija : veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥ 1/10 000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija na lek | ||||
| Učestalost | |||||
| Veomačesto | Često | Povremeno | Retko | Nepoznatoa | |
| Infekcije i infestacije | infekcije gornjihdisajnih puteva, infekcije urinarnog trakta, influenca | pneumonija, bronhitis, infekcije respiratornog trakta, sinuzitis, cistitis, infekcije uha, tonzilitis, onikomikoze, cellulitis, supkutaniapscesi | infekcije oka, akarodermati tis | ||
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | smanjen broj leukocita, anemija | neutropenija, povećan broj eozinofila, trombocitopenija | agranulocitoza | ||
| Poremećaji imunskog sistema | preosetljivost | anafilaktička reakcija | |||
| Endokrini poremećaji | hiperprolaktinemijab | neodgovaraju ća sekrecijaantidiuretsko g hormona, glukoza uurinu | |||
| Poremećaji | hiperglikemija, | dijabetes melitusd, | dijabetesna | intoksikacija | |
| metabolizma i ishrane | povećanje telesne mase, smanjenje telesne mase, smanjen apetit | hiperinsulinemija, povećan apetit, anoreksija, povećanje | ketoacidoza, hipoglikemij a, polidipsija | vodom | |
| triglicerida u krvi, | |||||
| povećanje | |||||
| holesterola u krvi | |||||
| Psihijatrijski poremećaji | nesanic ae | agitiranost, depresija, anksioznost | poremećaj spavanja, manija, smanjen libido, | katatonija, stanjekonfuzije, | poremećaj ishrane povezansa spavanjem |
| nervoza, noćne | afektivna | ||||
| more | tupost, | ||||
| anorgazmija | |||||
| Poremećaji nervnog sistema | parkinsonizamc, akatizijac, sedacija/somnolencija, distonijac, vrtoglavica, diskinezijac, tremor, glavobolja | tardivna diskinezija, sinkopa, psihomotorna hiperaktivnost, posturalna vrtoglavica, poremećaj pažnje, dizartrija, disgeuzija, hipoestezija, parestezija | neuroleptički maligni sindrom, cerebralna ishemija, izostanak odgovora na stimulus, gubitak svesti, smanjen nivo svesti, konvulzijee, poremećaj ravnoteže, abnormalna koordinacija, titubacija (tremor)glave | dijabetesna koma, | |
| Poremećaji oka | zamagljen vid, konjunktivitis, suvo oko | glaukom, poremećaj pokreta očiju, kolutanje očiju, fotofobija, pojačana lakrimacija,hiperemija oka | floppy iris sindrom (intraoperativni) | ||
| Poremećaji uha i labirinta | vrtoglavica, tinitus, bol u uhu | ||||
| Kardiološki poremećaji | tahikardija | atrioventrikularni blok, poremećaj sprovođenja,QT interval produžen na elektrokardiogra mu, sindrom posturalne ortostatske tahikardije, bradikardija, abnormalni elektrokardiogram, palpitacije | atrijalna fibrilacija, sinusna aritmija |
| Vaskularni poremećaji | hipertenzija | hipotenzija, ortostatska hipotenzija | venska tromboza, naleti crvenilaplućna embolija, | ishemija | |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | kašalj, nazalna kongestija | dispneja,faringola ringealna bol, epistaksa | sindrom apneje u snu, plućna kongestija, pukoti, kongestija respiratornog trakta,zviždanje | hiperventilacija, pneumonija, aspiracija, disfonija | |
| Gastrointestinaln i poremećaji | bol u abdomenu, povraćanje, mučnina, konstipacija, dijareja, dispepsija, zubobolja | nelagodnost u abdomenu, gastroenteritis, disfagija, suva usta,flatulencija | pankreatitis, otok jezika, fekalna inkontinencij a, faecaloma, heilitis, intestinalnaopstrukcija | ileus | |
| Hepatobilijarni poremećaji | povećane vrednosti transaminaza | povećane vrednosti gama-glutamil transferaze, povećane vrednosti enzimajetre | žutica | ||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | urtikarija, pruritus, osip, alopecija, ekcem, suvakoža, eritem, akne | erupcija kože izazvana lekom, hiperkeratoza,perut, seboroični dermatitis | Stevens-Johnson-ov sindrom/toksičn a epidermalna nekroliza, angioedem, promena bojekože, | ||
| Poremećaji mišićno-koštanogsistema i vezivnog tkiva | mišićno-koštani bol, bol u leđima, artralgija | povećane vrednosti kreatin fosfokinaze u krvi, mišićni spazmi, ukočenost zglobova, slabost mišića, bol uvratu | rabdomioliza,oticanje zglobova | abnormalno držanje | |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | urinarna inkontinencija, polakiurija, dizurija | retencija urina |
| Trudnoća, puerperijum i perinatalna stanja | neonatalni sindrom obustave (videti odeljak 4.6) | ||||
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki | amenoreja | erektilna disfunkcija, poremećaj ejakulacije, menstrualni poremećaje, ginekomastija, seksualna disfunkcija, bol u dojkama,galaktoreja | prijapizam, neprijatnost u dojkama, otvrdle dojke, uvećanje dojki, vaginalni iscedak, | ||
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | pireksija, astenija, umor, reakcija na mestu primene | edem lica, edeme, povećanje telesne temperature, abnormalan hod, bol u grudima, nelagodnost u grudima, malaksalost, induracija | hipotermija, jeza,žeđ, sindrom obustave leka,absces na mestu primene, celulitis na mestu primene, cista na mestu primene, hematom na mestuprimene | smanjena telesna temperatura, nekroza na mestu primene, ulcer na mestu primene | |
| Povrede, trovanja iproceduralne komplikacije | pad |
a Učestalost ovih neželjenih reakcija je određena kao „nepoznato“, jer nisu bile zabeležene u kliničkim ispitivanjima paliperidon palmitata. One su ili dobijene iz spontanih izveštaja u postmarketinškom periodu i učestalost se ne može utvrditi, ili su dobijene iz podataka iz kliničkih ispitivanja risperidona (bilo koje formulacije) ili oralnog paliperidona.
b Videti pod ''Hiperprolaktinemija'' u nastavku teksta.
c Videti pod ''Ekstrapiramidalni simptomi'' u nastavku teksta.
d U placebo kontrolisanim ispitivanjima, dijabetes melitus je prijavljen u 0,32% ispitanika na terapiji lekom Lescit, u poređenju sa 0,39% prijavljenih u placebo grupi. Ukupna učestalost iz svih kliničkih ispitivanja bila je 0,65% kod svih ispitanika koji su bili na terapiji paliperidon palmitatom.
e Nesanica uključuje: inicijalnu nesanicu, nesanicu u toku noći (teškoće sa održavanjem sna); Konvulzije
uključuju: konvulzije Tipa grand mal; Edem uljučuje: generalizovani edem, periferni edem, edem nastao zbog pritiska; Poremećaji menstruacije uključuju: odložene menstruacije, neregularne menstruacije, oligomenoreju.
Neželjene reakcije zabeležene sa drugim formulacijama risperidona
Paliperidon je aktivni metabolit risperidona, iz tog razloga, profili neželjenih reakcija ovih lekova (uključujući zajedno orlane i injekcione oblike) su međusobno povezani.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Anafilaktičke reakcije
Retko, u postmarketinškom periodu, prijavljeni su slučajevi anafilaktičke reakcije nakon primene paliperidona u obliku jednomesečne injekcije, kod pacijenata koji su prethodno dobro podnosili oralni risperidon ili oralni paliperidon (videti odeljak 4.4).
Reakcije na mestu primene
Najčešće zabeležena neželjena reakcija povezana sa mestom primene injekcije je bol. Većina ovih reakcija bile su blage do umerene jačine. Procena bola na mestu primene od strane ispitanika na osnovu vizuelne analogne skale su imale tendenciju smanjivanja i u učestalosti i u intenzitetu tokom vremena u svim studijama faze 2 i 3 sa paliperidon jednomesečnim injekcijama. Injekcije u deltoidni mišić su doživljavane kao neznatno bolnije od onih u glutealni mišić. Druge reakcije na mestu primene uglavnom su bile blagog intenziteta i uključivale su induraciju (često), pruritus (povremeno) i pojavu čvorova (retko).
Ekstrapiramidalni simptomi (EPS)
EPS (ekstrapiramidalni simptomi) uključuju ukupnu analizu sledećih pojmova: Parkinsonizam (uključuje: hipersekreciju salive, mišićnoskeletnu ukočenost, parkinsonizam, balavljenje, rigidnost mišića (fenomen zupčastog točka), bradikineziju, hipokineziju, lice kao maska, ukočenost mišića, akineziju, ukočenost vrata, parkinsonov hod i abnormalni glabelarni refleks, parkinsonov tremor u miru), akatizija (uključuje: aktiziju, nemir, hiperkineziju i sindrom nemirnih nogu), diskinezija (diskinezija, grč mišića, horeoatetoza, atetoza i mioklonus), distonija (uključuje distoniju, hipertoniju, tortikolis, nevoljne mišićne kontrakcije, kontrakture mišića, blefarospazam, okulogiraciju, paralizu jezika, facijalni spazam, laringospazam, miotoniju, opistotonus, orofarinfealni spazam, pleurototonus (tetaničko savijanje tela na jednu stranu), spazam jezika i trizmus), i tremor. Potrebno je naglasiti da širi spektar ovih simptoma nema uvek ekstrapiramidalno poreklo.
Povećanje telesne mase
U jednoj 13-onedeljnoj studiji sa početnom dozom od 150 mg, procenat ispitanika sa abnormalnim povećanjem telesne mase od ≥ 7% pokazao je dozno zavisni trend, pri čemu je učestalost u grupi koja je primala placebo iznosila 5%, u poređenju sa 6%, 8% i 13% kod pacijenata koji su primali paliperidon jednomesečne injekcije u dozi od 25 mg, 100 mg, odnosno 150 mg.
Tokom 33 nedelje otvorene studije za prelazak/održavanje dugoročne prevencije recidiva, 12% ispitanika koji su primali paliperidon jednomesečne injekcije ispunilo je ovaj kriterijum (povećanjem telesne mase od ≥ 7% od dvostruko slepe faze do krajnje tačke); srednja (SD) promena telesne mase od početka otvorene faze iznosila je +0,7 (4,79) kg.
Hiperprolaktinemija
U kliničkim ispitivanjima, srednje povećanje koncentracije prolaktina zabeleženo je kod ispitanika oba pola koji su primali paliperidon jednomesečne injekcije. Neželjene reakcije koje mogu da ukažu na povećanje koncentracije prolaktina (npr. amenoreja, galaktoreja, poremećaj menstruacije, ginekomastija) zabeležene su kod ukupno <1% ispitanika.
Klasni efekat
Kod primene antipsihotika može da dođe do pojave produženja QT intervala, ventrikularnih aritmija (ventrikularne fibrilacije, ventrikularne tahikardije), iznenadne neobjašnjive smrti, zastoja srčanog rada i torsade de pointes.
Tokom lečenja antipsihoticima zabeleženi su slučajevi venske tromboembolije, uključujući i slučajeve plućne embolije i duboke venske tromboze (učestalost je nepoznata).
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije putem nacionalnog sistema prijavljivanja neželjenih reakcija, dostupno na internet stranici Agencije za lekove i medicinska sredstva Srbije https://www.alims.gov.rs.
Nismo uspeli da konvertujemo ovo poglavlje Sažetka karakteristika leka (SPC). Proverite PDF dokument.
Simptomi
Uopšteno, očekivani znaci i simptomi su oni koji proizilaze od prekomerno izraženih poznatih farmakoloških dejstava paliperidona, t.j. pospanost i sedacija, tahikardija i hipotenzija, produženje QT intervala i ekstrapiramidalni simptomi. Torsade de pointes i ventrikularna fibrilacija su zabeleženi kod jednog pacijenta kod koga je do predoziranja došlo oralnim oblikom paliperidona. U slučaju akutnog predoziranja, mora se uzeti u obzir mogućnost uzrokovanja predoziranja većim brojem lekova.
Terapija
Kada se razmatraju terapijske potrebe i oporavak treba uzeti u obzir prirodu produženog oslobađanja leka, kao i dugo poluvreme eliminacije paliperidona. Ne postoji specifičan antidot za paliperidon. Potrebno je primeniti opšte potporne mere, uspostaviti i održavati prohodnost disajnih puteva i obezbediti adekvatnu oksigenaciju i ventilaciju.
Potrebno je odmah započeti kardiovaskularni monitoring koji treba da obuhvati i kontinuirano elektrokardiografsko praćenje zbog moguće pojave aritmija. Hipotenziju i cirkulatorni kolaps treba lečiti adekvatnim merama kao što su intravenska nadoknada tečnosti i/ili simpatomimetici. U slučaju teških ekstrapiramidalnih simptoma, treba primeniti antiholinergičke lekove. Pacijenta je potrebno strogo nadzirati i pratiti sve do oporavka.
Farmakološki podaci - Lescit 25mg
Farmakoterapijska grupa: Psiholeptici, ostali antipsihotici, ATC kod: N05AX13 Lek Lescit sadrži racemsku smešu (+) i (-) paliperidona.
Mehanizam dejstva
Paliperidon je selektivni blokator monoaminskog dejstva, čija se farmakološka svojstva razlikuju od klasičnih neuroleptika. Paliperidon se snažno vezuje za serotoninske 5-HT2 i dopaminske D2 receptore. Paliperidon blokira i alfa-1 adrenergičke receptore i u nešto manjoj meri H1-histaminske i alfa-2 adrenergičke receptore. Farmakološko delovanje (+) i (-) enantiomera paliperidona je kvalitativno i kvantitativno slično.
Paliperidon se ne vezuje za holinergičke receptore. Iako je paliperidon snažan D2-antagonist, na osnovu čega se veruje da uklanja pozitivne simptome shizofrenije, on manje uzrokuje katalepsiju i manje smanjuje motorne funkcije nego klasični neuroleptici. Dominantni centralni antagonizam serotonina može da smanji tendenciju paliperidona da uzrokuje ekstrapiramidalna neželjena dejstva.
Klinička efikasnost
Akutna terapija shizofrenije
Efikasnost paliperidon injekcija za akutno lečenje shizofrenije utvrđeno je u četiri kratkoročne (jedna u trajanju od 9 nedelja i tri u trajanju od 13 nedelja) dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije sa fiksnom dozom leka, sprovedene kod akutno recidivirajućih odraslih hospitalizovanih pacijenata koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Fiksne doze paliperidon injekcija u ovim studijama davane su 1., 8. i 36. dana u studiji koja je trajala 9 nedelja, i dodatno 64. dana u 13-nedeljnim studijama. Tokom akutne terapije shizofrenije paliperidon injekcijama, nije bilo potrebe za dodatnim oralnim antipsihotikom. Primarna krajnja tačka efikasnosti definisana je kao smanjenje ukupnih rezultata na skali pozitivnih i negativnih sindroma shizofrenije (PANSS), kao što je pokazano u tabeli u nastavku teksta. PANSS je potvrđen kao upitnik sa više stavki koji uključuje pet faktora za procenu pozitivnih simptoma, negativnih simptoma, dezorganizovanih misli, nekontrolisanog neprijateljskog ponašanja/uzbuđenja i anksioznosti/depresije. Funkcionisanje bolesnika je procenjivano korišćenjem skale ličnog i socijalnog učinka (Personal and Social Performance - PSP). PSP je prihvaćena skala za kliničku procenu koja meri lično i socijalno funkcionisanje u četiri domena: socijalno korisne aktivnosti (rad i učenje), lični i socijalni odnosi, briga o sebi i uznemirujuće i agresivno ponašanje.
U jednoj 13-onedeljnoj studiji (n=636) u kojoj su upoređivane tri fiksne doze paliperidon injekcija (inicijalna injekcija od 150 mg u deltoidni mišić posle čega su sledile 3 injekcije u glutealni ili deltoidni mišić od 25 mg/4 nedelje, 100 mg/4 nedelje ili 150 mg/4 nedelje) sa placebom; sve tri doze paliperidona bile su superiorne u odnosu na placebo u poboljšanju ukupnog skora PANSS. U ovoj studiji doze od 100 mg/4 nedelje i 150 mg /4 nedelje, ali ne i doza od 25 mg/4 nedelje, pokazale su statističku superiornost u odnosu na placebo kada se radi o skoru PSP. Ovi rezultati podržavaju efikasnost tokom celog perioda trajanja terapije, a poboljšanje rezultata PANSS se beleži već 4. dana, dok su se grupe koje su primale doze paliperidon injekcija od 25 mg i 150 mg do 8. dana značajno razlikovale od placeba.
Rezultati drugih studija su takođe pokazale statistički značajne rezultate u korist paliperidon injekcija, osim za dozu od 50 mg u jednoj studiji (videti tabelu u nastavku teksta).
| Skala pozitivnih i negativnih sindroma za shizofreniju (PANSS) - ukupan skor – promena od početnih do završnih vrednosti - LOCF za studije R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670-PSY-3004 i R092670-PSY-3007:skup primarnih analiza efikasnosti | |||||
| Placebo | 25 mg | 50 mg | 100 mg | 150 mg | |
| R092670-PSY-3007* | n = 160 | n = 155 | -- | n = 161 | n = 160 |
| Srednja početna vrednost | 86,8 (10,31) | 86,9 (11,99) | 86,2 (10,77) | 88,4 (11,70) | |
| (SD) | -2,9 (19,26) | -8,0 (19,90) | -11,6 (17,63) | -13,2 (18,48) | |
| Srednja promena (SD) p- | -- | 0,034 | <0,001 | <0,001 | |
| vrednost (u odnosu na | |||||
| placebo) | |||||
| R092670-PSY-3003 | n = 132 | -- | |||
| Srednja početna vrednost | 92,4 (12,55) | n = 93 | n = 94 | n = 30 | |
| (SD) | - 4,1 (21,01) | 89,9 (10,78) | 90,1 (11,66) | 92,2 (11,72) | |
| Srednja promena (SD) p- | -- | -7,9 (18,71) | -11,0 (19,06) | -5,5 (19,78) | |
| vrednost (u odnosu na | 0,193 | 0,019 | -- | ||
| placebo) | |||||
| R092670-PSY-3004 | n = 125 | n = 129 | n = 128 | n = 131 | -- |
| Srednja početna vrednost | 90,7 (12,22) | 90,7 (12,25) | 91,2 (12,02) | 90,8 (11,70) | |
| (SD) | -7,0 (20,07) | -13,6 (21,45) | -13,2 (20,14) | -16,1 (20,36) | |
| Srednja promena (SD) p- | -- | 0,015 | 0,017 | <0,001 | |
| vrednost (u odnosu na | |||||
| placebo) | |||||
| R092670-SCH-201 | n = 66 | -- | n = 63 | n = 68 | -- |
| Srednja početna vrednost | 87,8 (13,90) | 88,0 (12,39) | 85,2 (11,09) | ||
| (SD) | 6,2 (18,25) | -5,2 (21,52) | -7,8 (19,40) | ||
| Srednja promena (SD) p- | -- | 0,001 | <0,0001 | ||
| vrednost (u odnosu na | |||||
| placebo) |
*Za studiju R092670-PSY-3007 početna doza od 150 mg primenjivana je svim ispitanicima u terapijskim grupama koje su primale paliperidon prvog dana, a potom je primenjivana dodeljena doza.
Napomena: negativna promena rezultata označava poboljšanje.
Održavanje kontrole simptoma i odlaganje recidiva shizofrenije
Efikasnost paliperidon injekcija u održavanju kontrole simptoma i odlaganju relapsa shizofrenije utvrđena je u dugotrajnoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji sa fleksibilnom dozom leka, koja je uključivala 849 odraslih (ali ne gerijatrijskih) ispitanika koji su ispunjavali kriterijume DSM-IV za shizofreniju. Ova studija je obuhvatila 33-nedeljnu otvorenu fazu akutne terapije i stabilizacije, randomizovanu, dvostruko-slepu placebo kontrolisanu fazu praćenja eventualne pojave relapsa, i otvoreni nastavak ispitivanja u trajanju od 52 nedelje. U ovoj studiji su korišćene doze paliperidon injekcija od 25, 50, 75 i 100 mg, primenjene jednom mesečno; doza od 75 mg bila je dozvoljena samo tokom 52-nedeljnog otvorenog nastavka ispitivanja. Ispitanici su tokom 9-nedeljnog prelaznog perioda inicijalno primili fleksibilne doze paliperidon injekcija (25-100 mg), posle čega je sledio period održavanja od 24 nedelje, u kojem se tražilo da pacijenti imaju skor PANSS ≤ 75. Podešavanje doze bilo je dozvoljeno samo u prvih 12 nedelja perioda održavanja. U dvostruko slepoj fazi različitog trajanja, ukupno 410 stabilizovanih pacijenata randomizirano je da primaju ili paliperidon injekcije (srednje trajanje 171 dan [raspon od 1 dana do 407 dana]) ili placebo (srednje trajanje 105 dana [raspon od 8 dana do 441 dana]) sve do pojave relapsa simptoma shizofrenije. Ova studija je rano prekinuta zbog efikasnosti, jer je kod pacijenata koji su primali paliperidon zabeleženo značajno duže vreme do pojave relapsa (p < 0,0001, Slika 1) u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo (koeficijent hazardnosti = 4,32; 95% CI: 2,4-7,7).
Slika 1: Kaplan-Meierov grafikon vremena do relapsa – među-analiza (među-analiza za pacijente sa namerom da se leče)
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove je povukla obavezu da se podnesu rezultati ispitivanja leka Lescit u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa shizofrenijom. Videti odeljak 4.2 za informacije u vezi sa upotrebom kod dece.
Resorpcija i distribucija
Paliperidon palmitat je estar palmitinske kiseline i paliperidona, prolek paliperidona. Zbog izuzetno slabe rastvorljivosti u vodi, paliperidon palmitat se sporo rastvara posle intramuskularne injekcije pre nego što se hidrolizuje u paliperidon i resorbuje u sistemsku cirkulaciju. Posle pojedinačne intramuskularne doze, koncentracije paliperidona u plazmi postepeno rastu da dostignu maksimalne koncentracije u plazmi sa srednjim Tmax od 13 dana. Oslobađanje aktivne supstance počinje već prvog dana i traje najmanje 4 meseca.
Posle intramuskularne injekcije jedne doze (25-150 mg) u deltoidni mišić, beleži se u proseku 28% veća vrednost Cmax nego kada se injekcija daje u glutealni mišić. Dve inicijalne intramuskularne injekcije u deltoidni mišić 150 mg prvog dana i 100 mg 8. dana pomažu da se brzo dostignu terapijske koncentracije. Profil oslobađanja i režim doziranja leka Lescit dovode do održivih terapijskih koncentracija. Ukupna izloženost paliperidonu posle davanja leka Lescit proporcionalna je dozi u doznom rasponu od 25-150 mg, a manje dozno srazmerna kada se radi o vrednosti Cmax za doze preko 50 mg. Srednji odnos, u ravnotežnom stanju, maksimalne i minimalne vrednosti koncentracije leka Lescit posle doze od 100 mg bio je 1,8 posle primene injekcije u glutealni mišić i 2,2 posle primene injekcije u deltoidni mišić. Srednje poluvreme eliminacije paliperidona po davanju leka Lescit u doznom rasponu od 25-150 mg kretao se u rasponu od 25-49 dana.
Apsolutna biološka raspoloživost paliperidonpalmitata po davanju leka Lescit iznosi 100%.
Po davanju paliperidon palmitata (+) i (-) enantiomeri paliperidona se uzajamno konvertuju i dostižu odnos AUC imeđu (+) i (-) enantiomera od približno 1,6-1,8.
Vezivanje racemičnog paliperidona za proteine plazme iznosi 74%.
Biotransformacija i eliminacija
Nedelju dana posle upotrebe jedne oralne doze od 1mg 14C-paliperidona sa trenutnim oslobađanjem, 59% doze se izluči urinom u neizmenjenom obliku, što govori da se paliperidon ne metabolizuje ekstenzivno u jetri. Približno 80% primenjene radioaktivne doze pronađeno je u urinu, a 11% u fecesu. In vivo su identifikovana četiri metabolička puta, od kojih ni na jedan ne otpada više od 6,5% doze: dealkilacija, hidroksilacija, dehidrogenacija i benzisoksazolno cepanje. Iako in vitro studije ukazuju na ulogu CYP2D6 i CYP3A4 u metabolizmu paliperidona, nema in vivo dokaza da ovi izoenzimi igraju značajnu ulogu u metabolizmu paliperidona. Analizama populacione farmakokinetike nisu pokazane nikakve primetne razlike u klirensu paliperidona posle davanja oralnog paliperidona između pacijenata koji dobro i koji loše metabolizuju supstrate CYP2D6. In vitro ispitivanja na mikrozomima humane jetre pokazala su da paliperidon ne inhibira bitno lekove koji se metabolizuju izoenzimima citohroma P450, uključujući CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 i CYP3A5.
In vitro ispitivanja su pokazala da je paliperidon supstrat P-glikoproteina i u velikim koncentracijama slab inhibitor P-glikoproteina. Nema nikakvih podataka in vivo o ovome, pa se ne zna ni kakva je klinička relevantnost.
Injekcije paliperidon palmitata dugog dejstva u poređenju sa oralnim paliperidonom sa produženim oslobađanjem
Lek Lescit je osmišljen tako da oslobađa paliperidon tokom perioda od mesec dana, dok se oralni paliperidon sa produženim oslobađanjem daje jednom dnevno. Režim uvođenja leka Lescit (150 mg/100 mg u deltoidni mišić 1. i 8. dana) osmišljen je za brzo postizanje stabilnih koncentracija paliperidona, bez dodatne primene peroralnih lekova.
Opšte uzev, ukupne koncentracije leka Lescit u plazmi u početnom periodu bile su unutar granica izloženosti koje se postižu sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem. Primena početnog režima doziranja leka Lescit omogućila je da pacijenti ostanu u ovom rasponu izloženosti koji se postiže sa dozama od 6-12 mg oralnog oblika paliperidona sa produženim oslobađanjem čak i na dan neposredno pred narednu injekciju kada su najniže koncentracije leka u krvi (8. dan i 36. dan). Zbog razlika u srednjem farmakokinetičkom profilu ova dva leka, treba biti oprezan kada se direktno porede njihova farmakokinetička svojstva.
Oštećenje funkcije jetre
Paliperidon se u jetri ne metabolizuje u velikoj meri. Iako lek Lescit nije ispitivan na pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre, nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije jetre. U jednoj studiji sa oralnim paliperidonom kod ispitanika sa umerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh klasa B), koncentracije slobodnog paliperidona u plazmi bile su slične kao kod zdravih ispitanika. Paliperidon nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Izlučivanje pojedinačne oralne doze paliperidona od 3 mg date u vidu tablete sa produženim oslobađanjem ispitivano je kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega. Eliminacija paliperidona opadala je sa smanjenjem procenjenog klirensa kreatinina. Ukupni klirens paliperidona bio je smanjen za 32% kod blagog (CrCl = 50 do < 80 mL/min), 64% kod umerenog (CrCl = 30 do < 50 mL/min) i 71% kod teškog (CrCl = 10 to < 30 mL/min) oštećenja funkcije bubrega, što odgovara prosečnom povećanju izloženosti (AUCinf) od 1,5 puta kod blagog, 2,6 puta kod umerenog i 4,8 puta kod
teškog oštećenja funkcije bubrega, u poređenju sa zdravim ispitanicima. Na osnovu ograničenog broja podataka o leku Lescit kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i farmakokinetičkim simulacijama, preporučuje se smanjenje doze (videti odeljak 4.2).
Stariji pacijenti
Analize populacione farmakokinetike nisu pokazale dokaze o farmakokinetičkim razlikama povezanim sa starošću.
Indeks telesne mase (Body mass index – BMI)/ Telesna masa
Farmakokinetička ispitivanja sa paliperidon palmitatom pokazala su nešto niže (10-20%) koncentracije paliperidona u plazmi gojaznih pacijenata u poređenju sa pacijentima normalne telesne mase (videti odeljak 4.2).
Rasa
Analize podataka populacione farmakokinetike dobijene iz studija sa oralnim paliperidonom nisu otkrile razlike koje bi se mogle pripisati rasi kada se radi o farmakokinetici paliperidona posle davanja leka Lescit.
Pol
Nisu primećene klinički značajne razlike između muškaraca i žena.
Pušački status
Na osnovu in vitro ispitivanja u kojima su korišćeni enzimi humane jetre, paliperidon nije supstrat za CYP1A2; stoga pušenje ne bi trebalo da ima dejstva na farmakokinetiku paliperidona. Dejstvo pušenja na farmakokinetiku paliperidona nije ispitivano sa lijekom Lescit. Analize populacione farmakokinetike na osnovu podataka sa tabletama oralnog paliperidona sa produženim oslobađanjem pokazale su neznatno nižu izloženost pušača paliperidonu nego što je to slučaj sa nepušačima. Ova razlika se ne smatra klinički relevantnom.
Neklinički podaci o bezbednosti primene
Ispitivanja toksičnosti ponavljanih doza paliperidon palmitata primenjenog intramuskularnom injekcijom (jednomesečna formulacija) i oralno datog paliperidona na pacovima i psima, pokazala su uglavnom farmakološka dejstva, kao što su sedacija i prolaktinom posredovana dejstva na mlečne žlezde i genitalije. Kod životinja tretiranih paliperidon palmitatom javljala se inflamatorna reakcija na mestu primene intramuskularne injekcije. Povremeno je dolazilo do razvoja apscesa.
U ispitivanjima reprodukcije na pacovima sa oralnim risperidonom, koji se i kod pacova i kod ljudi ekstenzivno konvertuje u paliperidon, zabeležena su neželjena dejstva na porođajnu težinu i preživljavanje potomaka. Nisu zabeležene embriotoksičnost ili malformacije nakon intramuskularnog davanja paliperidon palmitata skotnim ženkama pacova sve do najveće doze (160 mg/kg/dan) što odgovara izlaganju većem 4,1 puta od onoga koje se postiže sa maksimalnom dozom od 150 mg. Drugi dopaminski antagonisti, kada su se davali skotnim životinjama, dovodili su do negativnih dejstava na učenje i razvoj motorike kod mladunaca.
Paliperidon palmitat i paliperidon nisu bili genotoksični. U ispitivanjima karcinogenosti oralne primene risperidona na pacovima i miševima, zabeleženi su povećana učestalost adenoma hipofize (kod miševa), endokrinih adenoma pankreasa (kod pacova) i adenoma mlečnih žlezda (kod obe vrste). Kancerogeni potencijal intramuskularno ubrizganog paliperidon palmitata procenjivan je na pacovima. Zabeleženo je
statistički značajno povećanje adenokarcinoma mlečnih žlezda kod ženki pacova pri dozama od 10, 30 i 60 mg/kg/mesečno. Pacovi muškog pola pokazali su statistički značajno povećanje adenoma i karcinoma mlečnih žlezda pri dozama od 30 i 60 mg/kg/mesečno, što je nivo izloženosti veći 1,2 odnosno 2,2 puta od izloženosti pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude od 150 mg. Ovi tumori mogu da budu povezani i sa produženim dopaminskim D2 antagonizmom i sa hiperprolaktinemijom. Relevantnost ovih tumorskih nalaza kod glodara u smislu rizika po ljude nije poznata.
Farmaceutski podaci - Lescit 25mg
Polisorbat 20 (E 432)
Makrogol 4000
Limunska kiselina, monohidrat (E 330) Dinatrijum-fosfat (E 339), bezvodni Natrijum-dihidrogenfosfat, monohidrat
Natrijum-hidroksid (E 524) (za podešavanje pH) Voda za injekcije
Napunjen injekcioni špric (kopolimer cikloolefina) sa telom klipa, držačem za prste/graničnikom i čepom klipa (bromobutilna guma) i kapicom šprica sa uključene dve igle za injekciju (22 G x 1½”, 38 mm x 0,7 mm sigurnosna igla i 23 G x 1”, 25 mm x 0,6 mm sigurnosna igla).
Pakovanje sadrži 1 napunjeni injekcioni špric i 2 igle.
Posebne mere opreza za odlaganje i druga rukovanja lekom
Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.