TRIXEO® AEROSPHERE® 5mcg+7.2mcg+160mcg suspenzija za inhalaciju pod pritiskom
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Smernice
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - TRIXEO 5mcg+7.2mcg+160mcg
Lek TRIXEO AEROSPHERE je indikovan kao terapija održavanja kod odraslih pacijenata sa umerenom do teškom hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) koji nisu odgovarajuće lečeni kombinacijom kortikosteroida za inhalacionu primenu i dugodelujućeg beta-2 agonista ili kombinacijom dugodelujućeg beta-2 agonista i dugodelujućeg antagonista muskarinskih receptora (za dejstva na kontrolu simptoma prevenciju egzacerbacija videti odeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena i maksimalna doza iznosi dve inhalacije dva puta dnevno (dve inhalacije ujutro i dve inhalacije uveče).
Ako se propusti doza, treba je uzeti što je pre moguće, a sledeću dozu treba uzeti u uobičajeno vreme. Ne sme se primeniti dvostruka doza kako bi se nadoknadila propuštena doza.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Ovaj lek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili onih u završnom stadijumu bubrežne bolesti kojima je potrebna dijaliza može se primenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Ovaj lek se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se primenjivati u preporučenoj dozi samo ako očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik (videti odeljke 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene ovog leka kod dece i adolescenata (mlađih od 18 godina) za indikaciju HOBP. Način primene
Za inhalacijonu upotrebu.
Uputstva za upotrebu
Kako bi se osigurala pravilna primena leka, lekar ili drugi zdravstveni radnik treba da pokažu pacijentu kako se pravilno primenjuje inhalator, kao i da redovno proveravaju da li je pacijentova tehnika inhaliranja odgovarajuća. Pacijenta treba posavetovati da pažljivo pročita uputstvo za lek i da se pridržava uputstava za upotrebu koja su u njemu navedena.
Napomena: Važno je uputiti pacijente da:
-
ne koriste inhalator ako je sredstvo za sušenje, koje se nalazi u kesici od folije, iscurilo iz svoje kesice. Za najbolje rezultate inhalator treba da bude na sobnoj temperaturi pre upotrebe;
-
Pripreme inhalator tako što ga protresu i ispuste u vazduh četiri potiska pre prve upotrebe ili dva potiska ako inhalator nije korišćen duže od sedam dana, nakon nedeljnog čišćenja inhalatora ili ako se inhalator ispusti na pod;
-
Isperu usta vodom nakon inhaliranja doze kako bi se minimizirao rizik od orofaringealne kandidijaze. Vodu ne smeju da gutaju.
Po aktivaciji leka TRIXEO AEROSPHERE, iz kontejnera pod pritiskom oslobađa se određena zapremina suspenzije. Kada pacijent udahne kroz nastavak za usta istovremeno kada aktivira inhalator, oslobođena suspenzija prati udahnuti vazduh niz disajne puteve.
Pacijenti koji imaju poteškoća sa usklađivanjem potisaka i udisaja mogu da primenjuju lek TRIXEO AEROSPHERE pomoću komore za inhalaciju kako bi osigurali pravilnu primenu leka. Lek TRIXEO AEROSPHERE se može koristiti sa komorama za inhalaciju uključujući Aerochamber Plus Flow-Vu (videti odeljak 5.2).
Preosetljivost na aktivne supstance ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
Nije za akutnu upotrebu
Ovaj lek nije indikovan za lečenje akutnih epizoda bronhospazma, tj. kao terapija za hitno ublažavanje simptoma.
Paradoksalni bronhospazam
Primena formoterola/glikopironijuma/budesonida može da uzrokuje paradoksalni bronhospazam praćen zviždanjem pri disanju i gubitkom daha neposredno nakon primene, što može biti opasno po život. Lečenje ovim lekom treba prekinuti odmah ukoliko se javi paradoksalni bronhospazam. Treba proceniti stanje pacijenta i po potrebi uvesti neku drugu terapiju.
Pogoršanje bolesti
Ne preporučuje se nagli prekid lečenja ovim lekom. Ako pacijenti smatraju da lečenje nije delotvorno, treba da nastave sa primenom leka, ali moraju da potraže pomoć lekara. Povećana upotreba bronhodilatatora za hitno ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje osnovnog stanja i zahteva ponovnu procenu terapije. Iznenadno i progresivno pogoršanje simptoma HOBP može biti opasno po život i zahteva hitnu medicinsku procenu pacijenta.
Kardiovaskularna dejstva
Nakon primene antagonista muskarinskih receptora i simpatomimetika, uključujući glikopironijum i formoterol, mogu da nastupe kardiovaskularna dejstva poput srčanih aritmija, npr. atrijalna fibrilacija i tahikardija. Ovaj lek treba primenjivati uz oprez kod pacijenata sa klinički značajnim nekontrolisanim i teškim kardiovaskularnim bolestima, kao što su nestabilna ishemijska bolest srca, akutni infarkt miokarda, kardiomiopatija, srčane aritmije i teška srčana insuficijencija.
Potreban je oprez i pri lečenju pacijenata sa poznatim ili suspektnim produženjem QTc intervala (QTc > 450 milisekundi za muškarce ili > 470 milisekundi za žene), bilo da je to stanje urođeno ili uzrokovano dejstvom lekova.
Sistemska dejstva kortikosteroida
Svi kortikosteroidi za inhalacionu primeni mogu da imaju sistemska dejstva, posebno ako su dužim periodima propisane velike doze. Verovatnoća pojave tih dejstava mnogo je manja kod inhalacione terapije nego kod primene oralnih kortikosteroida. Moguća sistemska dejstva uključuju Kušingov sindrom, kušingoidni izgled, supresiju nadbubrežne žlezde, smanjenje mineralne gustine kostiju, kataraktu i glaukom. Potencijalna dejstva na gustinu kostiju posebno treba razmotriti kod pacijenata koji dugotrajno primenjuju visoke doze leka, a imaju faktore rizika za osteoporozu.
Poremećaji vida
Prilikom sistemske i topikalne primene kortikosteroida moguća je pojava poremećaja vida. Ako se kod pacijenta jave simptomi poput zamućenog vida ili drugih poremećaja vida, potrebno je razmotriti upućivanje pacijenta oftalmologu radi procene mogućih uzroka, koji mogu uključivati kataraktu, glaukom ili retke bolesti poput centralne serozne horioretinopatije (engl. central serous chorioretinopathy, CSCR), zabeležene nakon sistemske i topikalne primene kortikosteroida (videti odeljak 4.8).
Prelazak sa oralne terapije
Potreban je poseban oprez kod pacijenata koji prelaze sa oralnih steroida jer oni još prilično dugo mogu biti izloženi riziku od oštećenja funkcije nadbubrežne žlezde. Riziku mogu biti izloženi i pacijenti kojima je bila potrebna terapija velikim dozama kortikosteroida ili dugotrajna terapija najvećim preporučenim dozama kortikosteroida za inhalacionu primenu. Pri izlaganju velikom stresu kod tih pacijenata mogu da se jave znaci i simptomi insuficijencije nadbubrežne žlezde. U slučaju stresa ili elektivnog hirurškog zahvata potrebno je razmotriti primenu dodatnih kortikosteroida za sistemsku primenu.
Pneumonija kod pacijenata sa HOBP
Kod pacijenata sa HOBP koji su primali kortikosteroide za inhalacionu primenu zabeleženo je povećanje incidence pneumonije, uključujući pneumoniju koja je zahtevala bolničko lečenje. Postoje neki pokazatelji povećanog rizika od pneumonije sa povećanjem doze steroida, ali to se nije uverljivo dokazalo u svim studijama.
Ne postoje uverljivi klinički dokazi o postojanju razlika u stepenu rizika za pojavu pneumonije između pojedinih kortikosteroida za inhalacionu primenu unutar grupe tih lekova.
Lekari treba da prate mogući razvoj pneumonije kod pacijenata sa HOBP, s obzirom na to da se kliničke manifestacije takvih infekcija podudaraju sa simptomima egzacerbacija HOBP.
Faktori rizika za pneumoniju kod pacijenata sa HOBP uključuju aktivno pušenje, starije životno doba, mali indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI) i težak oblik HOBP.
Hipokalemija
Potencijalno ozbiljna hipokalemija može se javiti kao rezultat terapije beta-2 agonistima, koja ima potencijal da dovede do neželjenih kardiovaskularnih dejstava. Poseban oprez se preporučuje kod teškog oblika HOBP jer hipoksija može dodatno pojačati to dejstvo. Hipokalemija može biti pojačana i istovremenom primenom drugih lekova koji mogu izazvati hipokalemiju, kao što su derivati ksantina, steroidi i diuretici (videti odeljak 4.5).
Hiperglikemija
Inhalacija velikih doza beta-2 agonista adrenergičkih receptora može da dovede do povećanja koncentacije glukoze u plazmi. Zato treba pratiti koncentraciju glukoze u krvi tokom lečenja u skladu sa utvrđenim smernicama za lečenje pacijenata sa dijabetesom.
Istovremeno prisutna stanja
Ovaj lek treba koristiti oprezno kod pacijenata sa tirotoksikozom. Antiholinergičko dejstvo
Zbog njegovog antiholinergičkog dejstva, ovaj lek treba primenjivati sa oprezom kod pacijenata sa simptomatskom hiperplazijom prostate, retencijom urina ili glaukomom uskog ugla. Pacijente treba obavestiti o znacima i simptomima akutnog glaukoma uskog ugla i uputiti ih da u slučaju razvoja bilo kog od tih znaka ili simptoma prestanu da primenjuju ovaj lek i da se odmah obrate lekaru.
Ne preporučuje se istovremena primena ovog leka i drugih lekova koji sadrže antiholinergike (videti odeljak 4.5).
Oštećenje funkcije bubrega
Pošto se glikopironijum pretežno izlučuje putem bubrega, kod pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 mL/min), uključujući i one sa bolešću bubrega u završnoj fazi koja zahteva dijalizu, ovaj lek treba primenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre ovaj lek treba primenjivati samo ako očekivana korist prevazilazi mogući rizik (videti odeljak 5.2). Te pacijente treba pratiti zbog pojave eventualnih neželjenih reakcija.
Farmakokinetičke interakcije
Nisu sprovedene kliničke studije interakcija između ovog leka i drugih lekova, ali na osnovu podataka iz in vitro studija, smatra se da je potencijal za metaboličke interakcije mali (videti odeljak 5.2).
Formoterol ne inhibira enzime CYP450 u terapijski značajnim koncentracijama (videti odeljak 5.2). Budesonid i glikopironijum ne inhibiraju, niti indukuju enzime CYP450 u terapijski značajnim koncentracijama.
U metabolizmu budesonida prvenstveno posreduje CYP3A4 (videti odeljak 5.2). Očekuje se da će istovremena terapija snažnim inhibitorima CYP3A, npr. itrakonazolom, ketokonazolom, inhibitorima proteaze HIV-a i lekovima koji sadrže kobicistat, povećati rizik od sistemskih neželjenih dejstava, pa njihovu istovremenu primenu treba izbegavati, osim ako koristi lečenja ne nadmašuju povećan rizik od sistemskih neželjenih dejstava kortikosteroida, u slučaju čega pacijente treba pratiti zbog mogućeg razvoja takvih neželjenih reakcija. Taj nalaz ima ograničen klinički značaj za kratkoročno lečenje (1–2 nedelje).
Ograničeni podaci o ovoj interakciji velikih doza budesonida za inhalacionu primenu upućuju da može doći do značajnog povećanja koncentracija u plazmi (u proseku četiri puta) ako se itrakonazol u dozi od 200 mg jednom dnevno, istovremeno primenjuje sa budesonidom za inhalacionu primenu (pojedinačna doza od 1000 mikrograma).
Pošto se glikopironijum izlučuje uglavnom preko bubrega, mogu nastati interakcije sa lekovima koji utiču na mehanizme izlučivanja u bubregu. In vitro, glikopironijum predstavlja supstrat za transportere u bubrezima OCT2 i MATE1/2K. Dejstvo cimetidina, probnog inhibitora OCT2 i MATE1, na raspoloživost inhaliranog glikopironijuma pokazalo se kao ograničeno povećanje ukupne sistemske izloženosti glikopironijumu (PIK0-t) za 22% i blago smanjenje bubrežnog klirensa za 23% zbog istovremene primene cimetidina.
Farmakodinamske interakcije
Ostali antimuskarinici i simpatomimetici
Istovremena primena ovog leka i drugih lekova koji sadrže antiholinergike odnosno dugodelujućim beta-2 agonistom adrenergičkih receptora nije ispitana, pa se ne preporučuje jer može da potencira poznata neželjena dejstva koja se javljaju pri inhalaciji muskarinskih antagonista ili beta-2 agonista adrenergičkih receptora (videti odeljke 4.4 i 4.9).
Istovremena primena drugih beta-adrenergičkih lekova može imati potencijalno aditivna dejstva; zato je potreban oprez kad se istovremeno sa formoterolom propisuju i drugi beta-adrenergički lekovi.
Hipokalemija uzrokovana lekom
Istovremena primena drugih lekova, uključujući derivate ksantina, steroide i diuretike koji ne štede kalijum, može pojačati mogući početni hipokalemijski efekat (videti odeljak 4.4). Hipokalemija može da poveća sklonost aritmijama kod pacijenata lečenih glikozidima digitalisa.
Beta-adrenergički blokatori
Beta-adrenergički blokatori (uključujući kapi za oči) mogu da oslabe ili inhibiraju dejstvo formoterola. Istovremenu primenu beta-adrenergičkih blokatora treba izbegavati, osim ukoliko očekivana korist nadmašuje potencijalni rizik. Ukoliko su potrebni beta-adrenergički blokatori, poželjni su kardioselektivni beta-adrenergički blokatori.
Ostale farmakodinamske interakcije
Istovremeno lečenje hinidinom, dizopiramidom, prokainamidom, antihistaminicima, inhibitorima monoaminooksidaze, tricikličkim antidepresivima i fenotiazinima može da produži QT interval i poveća rizik od ventrikularnih aritmija. Osim toga, primena L-dopa, L-tiroksin, oksitocin i alkohol mogu da smanje toleranciju srca na beta-2-simpatomimetika.
Istovremena terapija inhibitorima monoaminooksidaze, uključujući lekove sličnih svojstava, kao što su furazolidon i prokarbazin, mogu pojačati hipertenzivne reakcije.
Kod pacijenata koji istovremeno primaju anesteziju halogenisanim ugljovodonicima prisutan je povećani rizik od aritmija.
Trudnoća
Nema podataka ili su dostupni samo ograničeni podaci o primeni budesonida, glikopironijuma i formoterola kod trudnica ili su ti podaci ograničeni.
Podaci dobijeni iz više od 2500 izloženih trudnoća ne ukazuju na povećani rizik od teratogenih dejstava tog leka povezan sa primenom budesonida za inhalacionu primenu. Studije primene jednokratne doze kod ljudi pokazale su da kroz placentalnu barijeru prolaze veoma male količine glikopironijuma.
Nema iskustva ni dokaza o bezbednosnom profilu kod primene potisnog norflurana (HFA134a) tokom trudnoće ili laktacije kod ljudi. Međutim, studije dejstava HFA134a na reproduktivnu funkciju i embriofetalni razvoj kod životinja nisu ukazale ni na kakva klinički važna štetna dejstva.
Nisu sprovedene studije reproduktivne toksičnosti ovog leka na životinjama. Pokazalo se da kod pacova i kunića budesonid uzrokuje embriofetalnu toksičnost, što je dejstvo grupe glukokortikoida. Formoterol je pri veoma velikim dozama/stepenu sistemske izloženosti uzrokovao implantacione gubitke, kao i smanjenu telesnu masu mladunaca pri okotu i smanjeno preživljavanje u ranoj postnatalnoj fazi, dok glikopironijum nije imao značajnih dejstava na reprodukciju (videti odeljak 5.3).
Primenu ovog leka kod trudnica treba razmotriti samo ako očekivana korist za majku opravdava potencijalni rizik za plod.
Dojenje
Klinička farmakološka studija pokazala je da se budesonid za inhalacionu primenu izlučuje u majčino mleko. Međutim, budesonid nije otkriven u uzorcima krvi odojčadi. Na osnovu farmakokinetičkih parametara, procenjuje se da koncentracija leka u plazmi deteta iznosi manje od 0,17% njegove koncentracije u plazmi majke. Zato se ne očekuju nikakvi uticaji budesonida na decu koja doje a čije majke uzimaju terapijske doze ovog leka. Nije poznato da li se glikopironijum ili formoterol izlučuju u majčino mleko. Zabeleženi su dokazi o tome da glikopironijum i formoterol prelaze u mleko ženki pacova.
Primenu ovog leka kod žena koje doje treba razmotriti samo ako je očekivana korist za majku veća od bilo kog mogućeg rizika za dete.
Plodnost
Ispitivanja na pacovima su pokazala štetna dejstva na plodnost samo kod primene doza kojima se postiže izloženost veća od maksimalne izloženosti formoterolu kod ljudi (videti odeljak 5.3). Budesonid i glikopironijum pojedinačno nisu imali štetna dejstva na plodnost pacova. Nije verovatno da će ovaj lek primenjen u preporučenoj dozi uticati na plodnost ljudi.
Lek Trixeo Aerosphere nema nikakav ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Ipak, vrtoglavica predstavlja povremeno neželjeno dejstvo koje treba uzeti u obzir prilikom upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil je okarakterisan dejstvom kortikosteroida, antiholinergika i beta-2-adrenergika povezanim sa pojedinačnim supstancama kombinacije leka. Najčešće prijavljene neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali ovaj lek bila su pneumonija (4,6%), glavobolja (2,7%) i infekcija urinarnog trakta (2,7%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija zasniva se na iskustvu sa primenom ovog leka u kliničkim ispitivanjima, kao i na iskustvu sa primenom njegovih pojedinačnih supstanci.
Učestalost neželjenih reakcija definiše se primenom sledeće konvencije: veoma često (≥ 1/10),
često (od ≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (od ≥ 1/1000 do < 1/100), retko (od ≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma retko (<1/10000) i nepoznato (učestalost se ne može proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1: Neželjene reakcije prema učestalosti i klasi sistema organa (engl. system organ class, SOC)
| Klasa sistema organa | Poželjni termin | Učestalost |
| Infekcije i infestacije | Oralna kandidijazaPneumonija | Često |
| Poremećaji imunskogsistema | Preosetljivost | Povremeno |
| Angioedem | Nepoznato | |
| Endokrini poremećaji | Znaci ili simptomi sistemskih dejstava glukokortikosteroida, npr. smanjena funkcijanadbubrežne žlezde | Veoma retko |
| Poremećaji metabolizma iishrane | Hiperglikemija | Često |
| Psihijatrijski poremećaji | AnksioznostInsomnija | Često |
| Depresija Agitacija NemirNervoza | Povremeno | |
| Neuobičajeno ponašanje | Veoma retko | |
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Često |
| VrtoglavicaTremor | Povremeno | |
| Poremećaji oka | Zamućeni vid (videti odeljak 4.4) KataraktaGlaukom | Nepoznato |
| Kardiološki poremećaji | Palpitacije | Često |
| Angina pektoris TahikardijaSrčane aritmije (atrijalna fibrilacija,supraventrikularna tahikardija i ekstrasistole) | Povremeno |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | Disfonija Kašalj | Često |
| Iritacija grla Bronhospazam | Povremeno | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina | Često |
| Suva usta | Povremeno | |
| Poremećaji kože ipotkožnog tkiva | Pojava modrica | Povremeno |
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema ivezivnog tkiva | Grčevi mišića | Često |
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Infekcija urinarnog trakta | Često |
| Retencija urina | Povremeno | |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Bol u grudima | Povremeno |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Pneumonija
KRONOS je bila 24-nedeljna studija na ukupno 1896 pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora pri skriningu 50% od predviđene, standardno odstupanje [engl. standard deviation, SD] 14%), od kojih je kod 26% došlo do egzacerbacije HOBP u godini pre ulaska u studiju. Incidenca potvrđenih događaja pneumonije zabeleženih u periodu do 24 nedelje bila je 1,9% (12 pacijenata) za lek TRIXEO AEROSPHERE (n = 639), 1,6% (10 pacijenata) za formoterol-fumarat- dihidrat/glikopironijum (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrograma (n = 625), 1,9% (6 pacijenata) za formoterol- fumarat-dihidrat/budesonid (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrograma (n = 314) i 1,3% (4 pacijenta) za otvorenu primenu formoterol-fumarat-dihidrat/budesonida u inhalatoru Turbuhaler (FOR/BUD) TBH 6/200 mikrograma (n = 318). U studiji KRONOS nije bilo smrtnih slučajeva izazvanih pneumonijom pri primeni leka TRIXEO AEROSPHERE.
ETHOS je bila 52-nedeljna studija na ukupno 8529 pacijenata (populacija za ocenu bezbednosti) sa umerenom do veoma teškom HOBP i umerenim do teškim egzacerbacijama u prethodnih 12 meseci (srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora pri skriningu 43% od predviđene, SD 10%). Incidenca potvrđene pneumonije bila je 4,2% (90 pacijenata) za lek TRIXEO AEROSPHERE (n = 2144), 3,5% (75 pacijenata) za formoterol-fumarat-dihidrat/glikopironijum (FOR/GLY) MDI 5/7,2/80 mikrograma (n = 2124), 2,3% (48 osoba) za FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrograma (n = 2125) i 4,5% (96 osoba) za FOR/BUD MDI 5/160 mikrograma (n = 2136). U studiji ETHOS je bilo pet smrtnih slučajeva usled pneumonije tokom faze terapije u okviru studije (dva uz FOR/GLY/BUD MDI 5/7,2/80, tri uz FOR/GLY MDI i nijedan uz lek TRIXEO AEROSPHERE).
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Predoziranje može da dovede do prenaglašenih antiholinergijskih odnosno beta-2-adrenergičkih znaka i simptoma, od kojih su najčešći zamućen vid, suva usta, mučnina, mišićni grčevi, tremor, glavobolja, palpitacije i sistolna hipertenzija. Kod dugotrajne primene prekomernih doza mogu se javiti sistemska dejstva glukokortikosteroida.
Nema posebne terapije za predoziranje ovim lekom. Ukoliko dođe do predoziranja, pacijenta treba suportivno lečiti uz odgovarajuće praćenje po potrebi.
Farmakološki podaci - TRIXEO 5mcg+7.2mcg+160mcg
Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima, uključujući trojne kombinacije sa kortikosteroidima
ATC šifra: R03AL11 Mehanizam dejstva
Lek TRIXEO AEROSPHERE sadrži glukokortikosteroid budesonid i dva bronhodilatatora: glikopironijum, koji je dugodelujući antagonist muskarinskih receptora (antiholinergik) i formoterol, koji je dugodelujući beta-2 agonist adrenergičkih receptora.
Budesonid je glukokortikosteroid koji nakon inhalacione primene ima brzo (u okviru nekoliko sati) i dozno- zavisno antiinflamatorno dejstvo u disajnim putevima.
Glikopironijum je dugodelujući antagonist muskarinskih receptora, koji se često naziva i antiholinergik. Glavni cilj antiholinergičkih lekova su muskarinski receptori koji se nalaze u respiratornom traktu.
Glikopironijum u disajnim putevima ostvaruje farmakološka dejstva inhibicijom M3 receptora u glatkom mišiću, što dovodi do bronhodilatacije. Antagonizam je kompetitivan i reverzibilan. Sprečavanje bronhokonstrikcionih dejstava metilholina i acetilholina doze je zavisno i trajalo duže od 12 sati.
Formoterol je selektivni beta-2 agonist adrenergičkih receptora koji nakon inhalacione primene dovodi do brzog i dugodelujućeg opuštanja glatkog mišića bronha kod pacijenata sa reverzibilnom opstrukcijom disajnih puteva. Bronhodilataciono dejstvo dozno-zavisno, a javlja se u toku 1 do 3 minuta nakon inhalacije. Trajanje dejstva je najmanje 12 sati nakon primene pojedinačne doze.
Klinička efikasnost
Efikasnost i bezbednost leka TRIXEO AEROSPHERE ocenjivane su kod pacijenata sa umerenom do veoma teškom HOBP u dva randomizovana ispitivanja sa paralelnim grupama, ETHOS i KRONOS. Obe studije su bile multicentrične i dvostruko slepe. Pacijenti su bili simptomatični na testu za procenu HOBP (engl. COPD Assessment Test, CAT) sa skorom od ≥10 dok su primali dve ili više svakodnevne terapije održavanja tokom najmanje 6 nedelja pre skrininga.
ETHOS je bilo 52-nedeljno ispitivanje (N = 8588 randomizovanih; 60% muškaraca, srednjeg životnog doba 65) koje je poredilo dve inhalacije dva puta dnevno leka TRIXEO AEROSPHERE, formoterol-fumarat-
dihidrata/glikopironijuma (FOR/GLY) MDI 5/7,2 mikrograma i formoterol-fumarat-dihidrata/budesonida (FOR/BUD) MDI 5/160 mikrograma. Pacijenti su imali umerenu do veoma tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 65% predviđene vrednosti) i bilo je neophodno da u anamnezi imaju jednu ili više umerenih ili teških egzacerbacija HOBP u godini pre skrininga. Procenat pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 29%, 61% i 11%. Na početku ispitivanja srednja vrednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1021–1066 mL, a tokom skrininga je srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora iznosila 43% predviđene vrednosti, dok je srednja vrednost CAT skora iznosila 19,6. Primarni parametar praćenja ishoda ETHOS bila je stopa umerene ili teške egzacerbacije HOBP tokom terapije za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI.
KRONOS je bilo 24-nedeljno ispitivanje (N = 1902 randomizovano; 71% muškarci, srednjeg životnog doba 65) u kome su poređene dve inhalacije dva puta dnevno lek TRIXEO AEROSPHERE, FOR/GLY MDI 5/7,2 mikrograma, FOR/BUD MDI 5/160 mikrograma i otvorene primene aktivnog komparatora formoterol- fumarat-dihidrata/budesonida putem inhalatora Turbuhaler (FOR/BUD TBH) 6/200 mikrograma. Pacijenti su imali umerenu do veoma tešku HOBP (FEV1 nakon bronhodilatatora ≥ 25% do < 80% predviđene vrednosti). Procenat pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP bio je redom 49%, 43% i 8%. Na početku ispitivanja srednja vrednost FEV1 u svim grupama iznosila je 1050–1193 mL, a tokom skrininga je srednja vrednost FEV1 nakon primene bronhodilatatora iznosila 50% predviđene vrednosti, preko 26% pacijenata je imalo jednu ili više umerenih do teških egzacerbacija HOBP u anamnezi u protekloj godini, dok je srednja vrednost CAT skora iznosila 18,3. Jedna podgrupa osoba učestvovala je u 28-nedeljnom produžetku ispitivanja i bila lečena do 52 nedelje. Primarni parametar praćenja ishoda KRONOS bile su oblast ispod krive za FEV1 tokom terapije od 0–4 sata (FEV1 PIK0–4) u periodu od 24 nedelje za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/BUD MDI i promena početne vrednosti FEV1 pre primene jutarnje doze tokom 24 nedelje terapije za lek TRIXEO AEROSPHERE u poređenju sa FOR/GLY MDI.
Pri ulasku u studiju, najčešće beleženi lekovi za lečenje HOBP u studijama ETHOS i KRONOS ICS + LABA + LAMA (39% odnosno 27%), ICS + LABA (31% odnosno 38%) i LAMA + LABA (14% odnosno 20%).
Dejstvo na egzacerbacije
Umerene ili teške egzacerbacije:
U 52-nedeljnom ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE značajno je smanjio godišnju stopu umerenih/teških egzacerbacija tokom lečenja za 24% (95% CI: 17, 31; p<0,0001) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 1,08 prema 1,42 događaja po pacijent-godini) i za 13% (95% CI: 5, 21; p = 0,0027) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 1,08 prema 1,24 događaja po pacijent-godini).
Zabeležene koristi za anualiziovanu stopu umerenih/teških egzacerbacija HOBP tokom 24 nedelje ispitivanja KRONOS u načelu su odgovarali onima koje su zabeležene u ispitivanju ETHOS. Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI bila su statistički značajna; međutim, poboljšanja u odnosu na FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu dostigla statistički značaj.
Teške egzacerbacije (koje su dovele do hospitalizacije ili smrti):
U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE brojčano je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom lečenja za 16% (95% CI: -3, 31; p = 0,0944) u odnosu na FOR/GLY MDI (stopa: 0,13 prema 0,15 događaja po pacijent-godini) i značajno je smanjio godišnju stopu teških egzacerbacija tokom lečenja za 20% (95% CI: 3, 34; p = 0,0221) u odnosu na FOR/BUD MDI (stopa: 0,13 prema 0,16 događaja po pacijent- godini).
U obe studije su zabeleženi korisni uticaji na egzacerbacije kod pacijenata sa umerenom, teškom i veoma teškom HOBP.
Dejstva na funkciju pluća
U ispitivanjima ETHOS i KRONOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je poboljšao funkciju pluća (FEV1) tokom terapije u poređenju sa FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI (videti tabelu 2 za ETHOS i tabelu 3 za
KRONOS). Dejstvo se održalo u periodu lečenja od 24 nedelje u obe studije, i tokom 52 nedelje u studiji ETHOS.
Tabela 2: Analize funkcije pluća – ETHOS (spirometrijska podstudija)
| TRIXEO AERO- SPHERE (N = 747) | FOR/GLY MDI(N = 779) | FOR/BUD MDI(N = 755) | Razlika između lečenja95% CI | ||
| TRIXEOAEROSPHEREprema FOR/GLY MDI | TRIXEOAEROSPHEREprema FOR/BUD MDI | ||||
| Najmanji FEV1 (mL) tokom 24 nedelje; srednjavrednost promene | 129 (6,5) | 86 (6,6) | 53 (6,5) | 43 mL(25, 60) p<0,0001 | 76 mL(58, 94) p<0,0001# |
| (LS) od početne | |||||
| vrednosti (SE) | |||||
| FEV1 PIK0-4 tokom24 nedelje; srednja vrednost promene(LS) od početne | 294 (6,3) | 245 (6,3) | 194 (6,3) | 49 mL(31, 66) p<0,0001# | 99 mL(82, 117) p<0,0001 |
| vrednosti (SE) | |||||
# p-vrednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja
LS (engl. least squares) = najmanji kvadrati, SE (engl. standard error) = standardna greška, CI (engl.
confidence intervals) = intervali pouzdanosti, N = broj u početnoj populaciji predviđenoj za lečenje
Tabela 3: Analize funkcije pluća – KRONOS
| TRIXEO AERO - SPHERE (N=639) | FOR/ GLY MDI (N = 625) | FOR/ BUD MDI (N = 314) | FOR/ BUD TBH (N= 318) | Razlika između lečenja95% CI | |||
| TRIXEO AERO-SPHEREprema FOR/GLY MDI | TRIXEO AERO- SPHEREprema FOR/BUD MDI | TRIXEO AERO- SPHEREprema FOR/BUD TBH | |||||
| Najmanji FEV1 (mL) tokom 24 nedelje; srednjavrednost promene | 147 (6,5) | 125(6,6) | 73 (9,2) | 88 (9,1) | 22 mL(4, 39) p =0,0139 | 74 mL(52, 95) p<0,0001 | 59 mL(38, 80) p<0,0001# |
| (LS) od početne | |||||||
| vrednosti (SE) | |||||||
| FEV1 PIK0-4tokom 24 nedelje; srednja vrednost promene (LS) od | 305 (8,4) | 288(8,5) | 201(11,7) | 214(11,5) | 16 mL(-6, 38) p =0,1448# | 104 mL(77, 131) p<0,0001 | 91 mL(64, 117) p<0,0001 |
| početne vrednosti | |||||||
| (SE) | |||||||
# p-vrednost nije korigovana za višestrukost u planu hijerarhijskog testiranja
LS = najmanji kvadrati, SE = standardna greška, CI = intervali pouzdanosti, N = broj u početnoj populaciji predviđenoj za lečenje
Ublažavanje simptoma
Prosečan rezultat za dispneju na početku ispitivanja ETHOS kretao se u rasponu od 5,8 do 5,9 u svim lečenim grupama. Lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao nedostatak vazduha (mereno ukupnim skorom upitnika za određivanje prelaznog indeksa dispneje (engl. Transition Dyspnoea
Index, TDI) tokom 24 nedelje) u odnosu na FOR/GLY MDI (0,40 jedinica; 95% CI: 0,24; 0,55; p <0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (0,31 jedinica; 95% CI: 0,15, 0,46; p <0,0001). Poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje. Prosečan rezultat za dispneju na početku ispitivanja KRONOS kretao se u rasponu od 6,3 do 6,5 u svim lečenim grupama. Lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao nedostatak vazduha tokom 24 nedelje u odnosu na FOR/GLY TBH (0,46 jedinica; 95% CI: 0,16, 0,77; p = 0,0031). Poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI i FOR/BUD MDI nisu dostigla statistički značaj.
Kvalitet života povezan sa zdravljem
U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno poboljšao zdravstveno stanje specifično za bolest (ocenjeno ukupnim skorom upitnika o bolestima disajnih puteva St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ]) tokom 24 nedelje u odnosu na FOR/GLY MDI (poboljšanje: -1,62; 95% CI: -2,27; - 0,97; p < 0,0001) i u odnosu na FOR/BUD MDI (poboljšanje: -1,38; 95% CI: -2,02; -0,73; p < 0,0001).
Poboljšanja su se održala tokom 52 nedelje. U ispitivanju KRONOS zabeležena poboljšanja u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu dostigla statistički značaj.
Primena leka za hitno ublažavanje simptoma
U ispitivanju ETHOS, lek TRIXEO AEROSPHERE je značajno smanjio primene leka za hitno ublažavanje simptoma tokom 24 nedelje lečenja u odnosu na FOR/GLY MDI (razlika između lečenja: -0,51 udisaj na dan; 95% CI: -0,68; -0,34; p < 0,0001) i FOR/BUD MDI (razlika između lečenja: -0,37 udisaja na dan; 95% CI: -0,54; -0,20; p < 0,0001). Smanjenja su se održala tokom 52 nedelje. U ispitivanju KRONOS razlike u odnosu na FOR/GLY MDI, FOR/BUD MDI i FOR/BUD TBH nisu bile statistički značajne.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za lekove odložila je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka TRIXEO AEROSPHERE za sve podgrupe pedijatrijske populacije za lečenje HOBP (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
Nakon inhalacije kombinacije formoterola, glikopironijuma i budesonida, farmakokinetika pojedinačnih supstanci bila je slična onoj zabeleženoj kod primene svake aktivne supstance posebno.
Uticaj komore za inhalaciju
Primena ovog leka pomoću komore za inhalaciju Aerochamber Plus Flow-Vu kod zdravih dobrovoljaca povećala je ukupnu sistemsku izloženost (određenu na osnovu vrednosti PIK0-t) budesonidu i glikopironijumu za 33% odnosno 55%, dok je izloženost formoterolu ostala nepromenjena. Kod pacijenata sa dobrom tehnikom inhalacije sistemska izloženost nije se povećala kod primene komore za inhalaciju.
Resorpcija
Budesonid
Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax budesonida javljala se u roku od 20 do 40 minuta. Stanje ravnoteže postiže se nakon približno 1 dana ponovljenog doziranja ovog leka, a obim izloženosti je približno 1,3 puta veći nego nakon prve doze.
Glikopironijum
Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax glikopironijuma javljala se nakon 6 minuta. Stanje ravnoteže postiže se nakon približno 3 dana ponovljene primene ovog leka, a obim izloženosti je približno 1,8 puta veći nego nakon prve doze.
Formoterol
Nakon inhalacione primene ovog leka kod osoba sa HOBP, Cmax formoterol javljala se u roku od 40 do 60 minuta. Stabilno stanje se postiže nakon približno 2 dana ponovljenog doziranja ovog leka a obim izloženosti je skoro 1,4 puta veći nego nakon prve doze.
Distribucija
Budesonid
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije budesonida u stanju ravnoteže iznosi 1200 L. Približno 90% budesonida vezuje se za proteine u plazmi.
Glikopironijum
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže iznosi 5500 L. U rasponu koncentracija od 2 do 500 nanomol/L vezivanje glikopironijuma za proteine u plazmi kretalo se između 43% i 54%.
Formoterol
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, procenjeni prividni volumen distribucije formoterola u stanju ravnoteže iznosi 2400 L. U rasponu koncentracija od 10 do 500 nanomol/L vezivanje formoterola za proteine u plazmi kretalo se između 46% i 58%.
Biotransformacija
Budesonid
Budesonid se pri prvom prolasku kroz jetru u značajnoj meri (približno 90%) biotransformiše u metabolite male glukokortikosteroidne aktivnosti. Glukokortikosteroidna aktivnost njegovih glavnih metabolita, 6-beta- hidroksibudesonida i 16-alfa-hidroksiprednizolona, iznosi manje od 1% aktivnosti budesonida.
Glikopironijum
Podaci iz literature i ispitivanja na ljudskim hepatocitima in vitro pokazuju da metabolizam igra malu ulogu u ukupnoj eliminaciji glikopironijuma. Utvrđeno je da u metabolizmu glikopironijuma pretežno učestvuje enzim CYP2D6.
Formoterol
Formoterol se prvenstveno metaboliše direktnom izravnom glukuronidacijom i O-demetilacijom, nakon kojih sledi konjugacija u neaktivne metabolite. Sekundarni metabolički putevi uključuju deformilaciju i sulfokonjugaciju. Utvrđeno je da su za O-demetilaciju prvenstveno odgovorni CYP2D6 i CYP2C.
Eliminacija
Budesonid
Budesonid se eliminiše metabolizmom koji prvenstveno katališe enzim CYP3A4. Metaboliti budesonida se izlučuju putem mokraće u izvornom ili konjugovanom obliku. U urinu su detektovane samo neznatne količine nepromenjenog budesonida. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije budesonida je iznosilo 5 sati.
Glikopironijum
Nakon intravenske primene doze od 0,2 mg radioaktivno označenog glikopironijuma, 85% doze pronađeno je u urinu 48 sati nakon primene, a deo radioaktivnosti pronađen je i u žuči. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije glikopironijuma je iznosilo 15 sati.
Formoterol
Izlučivanje formoterola ispitivano je kod šest zdravih osoba nakon istovremene oralne i intravenske primene radioaktivno označenog formoterola. U toj studiji se 62% radioaktivno označenog formoterola izlučilo u urin, dok se 24% eliminisalo kroz feces. Prema populacionoj farmakokinetičkoj analizi, efektivno terminalno poluvreme eliminacije formoterola iznosilo je 10 sati.
Posebne populacije
Uzrast, pol, rasa/etničko poreklo i telesna masa
Podešavanja doze nisu neophodna na osnovu uticaja uzrasta, pola ili telesne mase na farmakokinetičke parametre budesonida, glikopironijuma i formoterola. Nije bilo značajnih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) svim komponentama između zdravih osoba iz Japana, Kine i zapadnih zemalja. Nije dostupno dovoljno farmakokinetičkih podataka za druge etničke grupe ili rase.
Oštećenje funkcije jetre
Nisu sprovedene studije farmakokinetike ovog leka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, pošto se i budesonid i formoterol prvenstveno eliminišu metabolizmom jetre, kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre može se očekivati povećana izloženost. Glikopironijum se uklanja iz sistemske cirkulacije prvenstveno izlučivanjem preko bubrega, pa se ne očekuje da bi oštećenje funkcije jetre moglo uticati na sistemsku izloženost.
Oštećenje funkcije bubrega
Nisu sprovedene studije uticaja oštećenja funkcije bubrega na farmakokinetiku budesonida, glikopironijuma i formoterola.
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi ocenjivan je uticaj oštećenja funkcije bubrega na izloženost budesonidu, glikopironijumu i formoterolu tokom perioda do 24 nedelje. Procenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) kretala se od 31 do 192 mL/min, što predstavlja raspon od umerenog oštećenja do normalne funkcije bubrega. Simulacija sistemske izloženosti (PIK0–12) pokazuje da je kod osoba sa HOBP i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR: 45 mL/min) sistemska izloženost glikopironijumu približno 68% veća nego kod osoba sa HOBP i normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 90 mL/min). Utvrđeno je da funkcija bubrega ne utiče na izloženost budesonidu ili formoterolu. Kod osoba sa HOBP koje imaju i malu telesnu masu i umereno do teško oštećenje funkcije bubrega moguća je približno dvostruko veća sistemska izloženost glikopironijumu.
Farmaceutski podaci - TRIXEO 5mcg+7.2mcg+160mcg
Čuvati na temperaturi do 30 oC.
Ne izlagati temperaturama većim od 50 oC. Ne bušiti kontejner pod pritiskom. Čuvati na suvom mestu.
Unutrašnje pakovanje:
Lek TRIXEO AEROSPHERE je inhalator pod pritiskom sa dozatorom koji se sastoji iz obloženog aluminijskog kontejnera, žutog plastičnog aktuatora i belog nastavka za usta sa pričvršćenim sivim plastičnim zaštitnim zatvaračem i indikatora doziranja. Jedan inhalator je zasebno upakovan u kesicu od višeslojne folije zajedno sa kesicom desikanta, a potom u složivu kartonsku kutiju.
Spoljašnje pakovanje: složiva kartonska kutija koja sadrži 1 inhalator sa 120 potisaka i Uputstvo za lek.