Ultibro®Breezhaler® 85mcg+43mcg prašak za inhalaciju, tvrda kapsula

Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se primenjuju u opstruktivnim bolestima disajnih puteva; adrenergici u kombinaciji sa antiholinergicima

ATC šifra: R03AL04 Mehanizam dejstva

Lek Ultibro Breezhaler

Kada se indakaterol i glikopironijum primenjuju zajedno u leku Ultibro Breezhaler, pružaju aditivnu efikasnost zbog svog različitog mehanizma dejstva koji je usmeren na različite receptore i puteve kojima se postiže opuštanje glatkih mišića. Zbog različite gustine beta-2 adrenergičkih receptora i M3 receptora u centralnim u odnosu na periferne disajne puteve, beta-2 agonisti treba da budu delotvorniji u opuštanju perifernih disajnih puteva, dok bi antiholinergička komponenta mogla biti delotvornija u centralnim disajnim putevima. Zbog toga bi za bronhodilataciju u perifernim i centralnim disajnim putevima pluća kod ljudi mogla biti korisna kombinacija beta-2 adrenergičkog agoniste i muskarinskog antagoniste.

Indakaterol

Indakaterol je dugodelujući beta-2 adrenergički agonista koji se primenjuje jednom dnevno. Farmakološka dejstva beta-2 adrenoceptorskih agonista, kojima pripada i indakaterol, mogu se barem delimično pripisati stimulaciji intraćelijske adenil ciklaze, enzima koji katalizuje konverziju adenozin trifosfata (ATP) u

ciklični-3’, 5’-adenozin monofosfat (ciklični AMP). Povišene vrednosti cikličnog AMP-a uzrokuju opuštanje bronhijalnih glatkih mišića. In vitro ispitivanja pokazala su da indakaterol ima višestruko veće agonističko delovanje na beta-2 receptore u poređenju sa beta-1 i beta-3 receptorima.

Kada se udahne, indakaterol deluje lokalno u plućima kao bronhodilatator. Indakaterol je parcijalni agonista humanog beta-2 adrenergičkog receptora, koji deluje pri nanomolarnoj koncentraciji.

Iako su beta-2 adrenergički receptori predominantni adrenergički receptori u bronhijalnim glatkim mišićima, a beta-1 adrenergički receptori predominantni receptori u ljudskom srcu, u ljudskom srcu postoje i beta-2 adrenergički receptori koji čine 10 do 50% ukupnih adrenergičkih receptora. Njihovo prisustvo u srcu povećava mogućnost da čak i visoko selektivni beta-2 adrenergički agonisti mogu imati dejstva na srce.

Glikopironijum

Glikopironijum je inhalacioni dugodelujući antagonista muskarinskih receptora (antiholinergik) koji se koristi kao bronhodilatatorna terapija održavanja kod HOBP-a, jednom dnevno. Parasimpatički nervi su glavni bronhokonstriktivni nervni put u disajnim putevima, a holinergički tonus je ključna reverzibilna komponenta otežanog protoka vazduha u HOBP-u. Glikopironijum deluje tako što blokira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na glatke mišićne ćelije disajnih puteva, pa tako širi disajne puteve.

Glikopironijum-bromid je antagonista muskarinskih receptora visokog afiniteta. U ispitivanjima vezivanja radioaktivnog liganda, pokazana je više od četiri puta veća selektivnost za humane M3 receptore od one za humani M2 receptor.

Farmakodinamsko dejstvo

Kombinacija indakaterola i glikopironijuma u leku Ultibro Breezhaler pokazala je brzo nastupanje dejstva u roku od 5 minuta od uzimanja doze. Dejstvo je ostalo konstantno tokom celog 24-satnog intervala doziranja.

Srednja vrednost bronhodilatatornog dejstva dobijena iz serijskih merenja vrednosti FEV¹ tokom 24 sata bila je 320 mL nakon 26 nedelja terapije. Dejstvo je bilo značajno veće za lek Ultibro Breezhaler, u poređenju sa pojedinačnom primenom indakaterola, glikopironijuma ili tiotropijuma (razlika 110 mL, za svako poređenje).

Nije uočena tahifilaksa povezana sa delovanjem leka Ultibro Breezhaler tokom vremena u poređenju sa placebom ili monoterapijama njegovim komponentama.

Dejstva na srčanu frekvencu

Dejstva na srčanu frekvencu kod zdravih dobrovoljaca ispitivana su nakon pojedinačne doze koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze leka Ultibro Breezhaler primenjene u četiri dozna koraka sa razmakom od jednog sata između svakog i upoređivana sa dejstvima placeba, indakaterola, glikopironijuma i salmeterola.

Najveće vremenski usklađeno povećanje srčane frekvence u poređenju sa placebom bilo je +5,69 otkucaja u minuti (90% CI [2,71; 8,66]), najveće smanjenje je bilo -2,51 otkucaja u minuti (90% CI [5,48, 0,47]).

Sveukupno, dejstvo na srčanu frekvencu tokom vremena nije pokazalo konzistentno farmakodinamsko dejstvo leka Ultibro Breezhaler.

Ispitivana je srčana frekvenca kod pacijenata sa HOBP-om sa supraterapijskim vrednostima doze. Nije bilo značajnih dejstava leka Ultibro Breezhaler na srednju vrednost srčane frekvence tokom 24 sata i na srčanu frekvencu određenu nakon 30 minuta, 4 sata i 24 sata.

QT interval

Za aktivne supstance leka Ultibro Breezhaler nije poznato da imaju potencijal za produženje QT intervala pri kliničkim vrednostima doza. Temeljno ispitivanje QT-a (TQT ispitivanje) kod zdravih dobrovoljaca, sa visokim dozama inhaliranog indakaterola (do dva puta većim od preporučene terapijske doze), nije pokazalo klinički značajno dejstvo na QT interval. Slično tome, za glikopironijum nije bilo uočeno produženje QT intervala u TQT ispitivanju nakon inhalirane doze koja je bila 8 puta veća od preporučene terapijske doze.

Dejstva leka Ultibro Breezhaler na QTc interval ispitivana su kod zdravih dobrovoljaca nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler pri dozi koja je bila do 4 puta veća od preporučene terapijske doze, primenjene u četiri dozna koraka sa razmakom od jednog sata između svakog. Najveća vremenski usklađena razlika u odnosu na placebo bila je 4,62 milisekundi (90% CI 0,40; 8,85 milisekundi), najveće vremenski usklađeno smanjenje bilo je -2,71 milisekundi (90% CI -6,97; 1,54 milisekundi), što upućuje na to da lek Ultibro Breezhaler nije imao relevantan uticaj na QT interval, kao što se očekivalo na osnovu karakteristika njegovih aktivnih supstanci.

Kod pacijenata sa HOBP-om, supraterapijske doze između 116 mikrograma/86 mikrograma i 464 mikrograma/86 mikrograma leka Ultibro Breezhaler pokazale su veći udeo pacijenata sa povećanjima vrednosti QTcF u odnosu na početnu vrednost između 30 milisekundi i 60 milisekundi (u rasponu od 16,0% do 21,6%, u odnosu na 1,9% za placebo), ali nije bilo povećanja vrednosti QTcF >60 milisekundi od početne vrednosti. Najviša vrednost doze od 464 mikrograma/86 mikrograma leka Ultibro Breezhaler takođe je pokazala veći udeo apsolutnih vrednosti QTcF >450 milisekundi (12,2% u odnosu na 5,7% za placebo).

Kalijum u serumu i glukoza u krvi

Kod zdravih dobrovoljaca, nakon primene doze leka Ultibro Breezhaler koja je bila 4 puta veća od preporučene terapijske doze, dejstvo na koncentraciju kalijuma u serumu bilo je vrlo malo (najveća razlika – 0,14 mmol/L u poređenju sa placebom). Najveće dejstvo na koncentraciju glukoze u krvi bilo je 0,67 mmol/L.

Klinička efikasnost i bezbednost

Klinički razvojni program faze III za lek Ultibro Breezhaler uključivao je šest studija u koje je bilo uključeno više od 8000 pacijenata: 1) 26-nedeljno placebo- i aktivno-kontrolisano (indakaterol jednom dnevno, glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje; 2) 26-nedeljno aktivno- kontrolisano (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno) ispitivanje; 3) 64-nedeljno aktivno-kontrolisano (glikopironijum jednom dnevno, nemaskirani tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje; 4) 52-nedeljno

placebo-kontrolisano ispitivanje; 5) 3-nedeljno placebo- i aktivno-kontrolisano (tiotropijum jednom dnevno) ispitivanje tolerancije fizičkog napora i 6) 52-nedeljno aktivno kontrolisano (flutikazon/salmeterol dva puta dnevno) ispitivanje.

U četiri od navedenih ispitivanja bili su uključeni pacijenti koji su imali kliničku dijagnozu umerene do teške HOBP. U 64-nedeljno ispitivanje bili su uključeni pacijenti koji su imali tešku do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podatkom ≥ 1 umerene ili teške egzacerbacije HOBP-a u prethodnoj godini. U 52- nedeljnoj aktivno-kontrolisanoj studiji bili su uključeni pacijenti koji su imali umerenu do vrlo tešku HOBP sa anamnestičkim podatkom ≥ 1 umerene ili teške egzacerbacije HOBP-a u prethodnoj godini.

Dejstva na funkciju pluća

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je klinički značajno poboljšanje funkcije pluća (mereno forsiranim ekspiratornim volumenom u prvoj sekundi, FEV¹) u brojnim kliničkim ispitivanjima. U ispitivanjima faze III, bronhodilatatorna dejstva bila su zapažena u roku od 5 minuta nakon prve doze i održala su se tokom 24- satnog intervala doziranja nakon prve doze. Nije bilo slabljenja bronhodilatatornog dejstva tokom vremena.

Veličina dejstva je zavisila od stepena reverzibilnosti ograničenja protoka vazduha na početku (testirano primenom bronhodilatatora koji je kratkodelujući muskarinski antagonista i bronhodilatatora koji je kratkodelujući beta-2 agonista). Pacijenti sa najnižim stepenom reverzibilnosti na početku (<5%) generalno su imali niži bronhodilatatorni odgovor nego pacijenti sa većim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%). U 26. nedelji (primarni parametar praćenja), lek Ultibro Breezhaler povećao je najnižu vrednost FEV¹ za 80

mL kod pacijenata (lek Ultibro Breezhaler n=82; placebo n=42) sa najnižim stepenom reverzibilnosti (<5%) (p=0,053) i za 220 mL kod onih pacijenata (lek Ultibro Breezhaler n=392, placebo n=190) sa višim stepenom reverzibilnosti na početku (≥5%) u poređenju sa placebom (p<0,001).

Najniža i najviša vrednost FEV¹:

Lek Ultibro Breezhaler je povećao najnižu vrednost FEV¹ nakon primene doze za 200 mL u poređenju sa placebom u primarnom parametru praćenja u 26. nedelji (p<0,001) i pokazao statistički značajna povećanja u poređenju sa svakom terapijskom grupom koja je primala monoterapiju jednom od aktivnih supstanci (indakaterolom i glikopironijumom), kao i sa terapijskom grupom koja je primala tiotropijum, kako je prikazano u tabeli u nastavku.

Najniža vrednost FEV¹ nakon primene doze (srednja vrednost dobijena metodom najmanjih kvadrata) 1. dana i u 26. nedelji (primarni parametar praćenja)

Srednja vrednost FEV¹ pre primene doze (prosek vrednosti izmerenih -45 i -15 minuta pre jutarnje doze ispitivanog leka) bila je statistički značajna u korist leka Ultibro Breezhaler u 26. nedelji u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 100 mL, p<0,001), u 52. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 189 mL, p<0,001) i pri svim posetama do 64. nedelje u poređenju sa glikopironijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 70-80 mL, p<0,001) i tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 60-80 mL, p <0,001). U 52-nedeljnoj aktivno-kontrolisanom ispitivanju, srednja vrednost FEV¹ pre primene doze bio je statistički značajan u korist leka Ultibro Breezhaler u svim posetama do 52. nedelje u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom

najmanjih kvadrata 62-86 mL, p<0,001). U 26. nedelji, lek Ultibro Breezhaler proizveo je statistički značajno poboljšanje najviše vrednosti FEV¹ u poređenju sa placebom u prva 4 sata nakon primene doze (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 330 mL) (p<0,001).

FEV¹PIK:

Lek Ultibro Breezhaler povećao je vrednost FEV¹PIK^0-12 nakon doze (primarni parametar praćenja) za 140 mL u 26 nedelja (p<0,001) u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom.

Simptomatski ishodi

Nedostatak vazduha:

Lek Ultibro Breezhaler statistički je značajno smanjio nedostatak vazduha kako je procenjeno prema tranzitornom indeksu dispneje (engl. Transitional Dyspnoea Index, TDI); pokazao je statistički značajno poboljšanje u TDI fokalnom rezultatu u 26. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 1,09; p<0,001), tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 0,51; p=0,007) i flutikazonom/salmeterolom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 0,76, p=0,003). Poboljšanja naspram indakaterola i glikopironijuma iznosila su 0,26 odnosno 0,21.

Statistički značajno veći procenat pacijenata koji su primali lek Ultibro Breezhaler odgovorio je poboljšanjem od 1 boda ili više u TDI fokalnom rezultatu u 26. nedelji u poređenju sa placebom (68,1% u odnosu na 57,5%, p=0,004). Veći udeo pacijenata pokazao je klinički značajan odgovor u 26. nedelji uz lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa tiotropijumom (68,1% lek Ultibro Breezhaler odnosno 59,2% tiotropijum,

p=0,016) i flutikazonom/salmeterolom (65,1% lek Ultibro Breezhaler, odnosno, 55,5% flutikazon/salmeterol, p=0,088).

Kvalitet života povezan sa zdravljem:

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je takođe statistički značajan efekat na kvalitet života povezan sa zdravljem, meren pomoću Respiratornog upitnika bolnice Sv. Đorđe (engl. St. George’s Respiratory Questionnaire, SGRQ), na šta upućuje smanjenje u ukupnom rezultatu na SGRQ-u u 26. nedelji u poređenju sa placebom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -3,01; p=0,002) i tiotropijumom (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -2,13; p=0,009) i smanjenje u poređenju sa indakaterolom i glikopironijumom bili su -1,09 odnosno -1,18. U 64. nedelji, smanjenje u poređenju sa tiotropijumom je bilo statistički značajno (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -2,69; p<0,001). U 52. nedelji, smanjenje u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom je bilo statistički značajno (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata -1,3; p=0,003).

Veći procenat pacijenata koji su primali lek Ultibro Breezhaler odgovorio je klinički značajnim poboljšanjem rezultata SGRQ-a (definisanim kao smanjenje od najmanje 4 jedinice u odnosu na početnu vrednost) u 26. nedelji u poređenju sa placebom (63,7% odnosno 56,6%, p=0,088) i tiotropijumom (63,7% lek Ultibro Breezhaler u odnosu na 56,4% tiotropijum, p=0,047), u 64. nedelji u poređenju sa glikopironijumom i tiotropijumom (57,3% lek Ultibro Breezhaler u odnosu na 51,8% glikopironijum, p=0,055; odnosno 50,8% tiotropijum, p=0,051), i u 52. nedelji u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (49,2% lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa 43,7% flutikazon/salmeterol, odnos verovatnoće: 1,30; p<0,001).

Svakodnevne aktivnosti

Lek Ultibro Breezhaler pokazao je statistički značajno poboljšanje u odnosu na tiotropijum u procentu „dana kada pacijent može obavljati uobičajene svakodnevne aktivnosti“ tokom 26 nedelja (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 8,45%; p<0,001). U 64. nedelji, lek Ultibro Breezhaler je pokazao numeričko poboljšanje u odnosu na glikopironijum (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 1,95%; p=0,175) i statističko poboljšanje u odnosu na tiotropijum (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 4,96%; p=0,001).

Egzacerbacije HOBP-a

U 64-nedeljnom ispitivanju u kome su upoređivani lek Ultibro Breezhaler (n=729), glikopironijum (n=739) i tiotropijum (n=737), lek Ultibro Breezhaler smanjio je godišnju stopu umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a za 12% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,038) i za 10% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,096). Broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,94 za lek Ultibro Breezhaler (812 događaja), 1,07 za glikopironijum (900 događaja) i 1,06 za tiotropijum (898 događaja). Lek Ultibro Breezhaler takođe je statistički značajno smanjio godišnju stopu svih egzacerbacija HOBP-a (blagih, umerenih ili teških) za 15% u poređenju sa glikopironijumom (p=0,001) i za 14% u poređenju sa tiotropijumom (p=0,002). Broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 3,34 za lek Ultibro Breezhaler (2893 događaja), 3,92 za glikopironijum (3294 događaja) i 3,89 za tiotropijum (3301 događaja).

U 52-nedeljnoj studiji koja je upoređivala lek Ultibro Breezhaler (n=1675) sa flutikazonom/salmeterolom (n=1679), lek Ultibro Breezhaler ispunio je primarni cilj studije, neinferiornost u stopi svih egzacerbacija HOBP-a (blagih, umerenih ili teških), u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom. Broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 3,59 za lek Ultibro Breezhaler (4531 događaj) i 4,03 za flutikazon/salmeterol (4969 događaja). Lek Ultibro Breezhaler dalje je pokazao superiornost u smanjenju godišnje stope svih egzacerbacija za 11% u odnosu na flutikazon/salmeterol (p=0,003).

U poređenju sa flutikazonom/salmeterolom, lek Ultibro Breezhaler smanjio je godišnju stopu umerenih ili teških egzacerbacija za 17% (p<0,001), a teških egzacerbacija (koje zahtevaju hospitalizaciju) za 13% (nije statistički značajno, p=0,231). Broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,98 za lek Ultibro Breezhaler (1265 događaja) i 1,19 za flutikazon/salmeterol (1452 događaja). Lek Ultibro Breezhaler produžio je vreme do prve umerene ili teške egzacerbacije sa smanjenjem rizika od egzacerbacije za 22% (p<0,001) i produžio je vreme do prve teške egzacerbacije sa smanjenjem rizika od egzacerbacije za 19% (p=0,046).

Incidenca pneumonije bila je 3,2% u grupi koja je primenjivala lek Ultibro Breezhaler u poređenju sa 4,8% u grupi koja je primenjivala flutikazon/salmeterol (p=0,017). Vreme do pojave prve pneumonije bilo je produženo sa lekom Ultibro Breezhaler u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (p=0,013).

U drugom ispitivanju u kome je upoređivan lek Ultibro Breezhaler (n=258) sa flutikazonom/salmeterolom (n=264) tokom 26 nedelja, broj umerenih ili teških egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini bio je 0,15 odnosno 0,18 (18 događaja u odnosu na 22 događaja), (p=0,512), a broj svih egzacerbacija HOBP-a po pacijent-godini (blagih, umerenih ili teških) bio je 0,72 odnosno 0,94 (86 događaja u odnosu na 113 događaja), (p=0,098).

Primena leka za brzo ublažavanje simptoma

Tokom 26 nedelja, lek Ultibro Breezhaler statistički značajno je smanjio primenu leka za brzo ublažavanje simptoma (salbutamola) za 0,96 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa placebom, 0,54 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom i 0,39 udisaja dnevno (p=0,019) u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom. Tokom 64 nedelje, to je smanjenje bilo 0,76 udisaja dnevno (p<0,001) u poređenju sa tiotropijumom. Tokom 52 nedelje, lek Ultibro Breezhaler smanjio je primenu leka za brzo ublažavanje simptoma za 0,25 udisaja dnevno u poređenju sa flutikazonom/salmeterolom (p<0,001).

Tolerancija napora

Lek Ultibro Breezhaler, primenjen ujutru, smanjio je dinamičku hiperinflaciju i produžio vreme tokom koga se može tolerisati napor od prve doze nadalje. Prvoga dana lečenja, inspiratorni kapacitet pod naporom bio je značajno poboljšan (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 250 mL, p<0,001) u poređenju sa placebom. Nakon tri nedelje lečenja, poboljšanje inspiratornog kapaciteta sa lekom Ultibro Breezhaler bilo je veće (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 320 mL, p<0,001) i vreme podnošenja napora se povećalo (srednja vrednost razlike između terapija dobijena metodom najmanjih kvadrata 59,5 sekundi, p=0,006) u poređenju sa placebom.

Pedijatrijska populacija

Evropska agencija za lekove izuzela je od obaveze podnošenje rezultata ispitivanja leka Ultibro Breezhaler u svim podgrupama pedijatrijske populacije sa hroničnom opstruktivnom bolešću pluća (HOBP) (videti odeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).

Resorpcija

Lek Ultibro Breezhaler

Nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler medijana vremena do postizanja maksimalne koncentracije indakaterola odnosno glikopironijuma u plazmi bila je približno 15 minuta, odnosno, 5 minuta.

Na osnovu podataka o in vitro rezultatima, očekuje se da će doza indakaterola isporučena u pluća biti slična za lek Ultibro Breezhaler i za monoterapiju indakaterolom. Izloženost indakaterolu u stanju ravnoteže nakon inhalacije leka Ultibro Breezhalera bila je ili slična ili nešto niža od sistemske izloženosti nakon inhalacije monoterapije indakaterolom.

Nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler, procenjena apsolutna bioraspoloživost indakaterola je u rasponu od 61 do 85% isporučene doze, a za glikopironijum oko 47% isporučene doze.

Izloženost glikopironijumu u stanju ravnoteže nakon inhalacije leka Ultibro Breezhalera bila je slična sistemskoj izloženosti nakon inhalacije monoterapije glikopironijumom.

Indakaterol

Koncentracije indakaterola u stanju ravnoteže bile su postignute unutar 12 do 15 dana nakon primene jednom dnevno. Srednja vrednost odnosa kumulacije indakaterola, tj. vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja 14. dana ili 15. dana u poređenju sa 1. danom bila je u rasponu od 2,9 do 3,8 za doze između

60 mikrograma i 480 mikrograma (isporučena doza) inhalirane jednom dnevno.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om, farmakokinetičko stanje ravnoteže glikopironijuma bilo je postignuto unutar nedelju dana od početka lečenja. Srednje vrednosti najviše i najniže koncentracije glikopironijuma u plazmi u stanju ravnoteže uz preporučeni režim doziranja jednom dnevno bile su 166 pikograma/mL, odnosno,

8 pikograma/mL. Izloženost glikopironijumu u stanju ravnoteže (vrednost PIK tokom 24-satnog intervala doziranja) bila je oko 1,4 do 1,7 puta veća nego nakon prve doze.

Distribucija

Indakaterol

Nakon intravenske infuzije volumen distribucije indakaterola tokom terminalne faze eliminacije bio je

2557 litara ukazujući na ekstenzivnu distribuciju. In vitro vezivanje za humane proteine seruma i plazme bilo je oko 95%.

Glikopironijum

Nakon intravenskog doziranja, volumen distribucije glikopironijuma u stanju ravnoteže bio je 83 litara, a volumen distribucije u terminalnoj fazi bio je 376 litara. Prividni volumen distribucije u terminalnoj fazi nakon inhalacije bio je skoro 20 puta veći, što odražava znatno sporiju eliminaciju nakon inhalacije. In vitro vezivanje glikopironijuma za humane proteine plazme bilo je 38% do 41% pri koncentracijama od 1 do

10 nanograma/mL.

Biotransformacija

Indakaterol

Nakon oralne primene radiooznačenog indakaterola u studiji ADME (engl. absorption, distribution, metabolism, excretion) kod ljudi, glavna komponenta u serumu bio je neizmenjeni indakaterol, što je predstavljalo oko jednu trećinu ukupne vrednosti PIK tokom 24 sata povezane sa lekom. Hidroksilirani derivat bio je najvažniji metabolit u serumu. Drugi važni metaboliti bili su fenolni O-glukuronidi indakaterola i hidroksilirani indakaterol. Dijastereomer hidroksilovanog derivata, N-glukuronid indakaterola i C- i N-dealkilovani produkti bili su naredni identifikovani metaboliti.

In vitro, UGT1A1 izoform ima veliki doprinos u metaboličkom klirensu indakaterola. Međutim, kako je uočeno u kliničkom ispitivanju kod populacija sa različitim UGT1A1 genotipovima, UGT1A1 genotip nema značajnog uticaja na sistemsku izloženost indakaterolu.

Oksidativni metaboliti su nađeni u inkubaciji sa rekombinantnim CYP1A1, CYP2D6 i CYP3A4. Zaključak je bio da je CYP3A4 predominantni izoenzim odgovoran za hidroksilaciju indakaterola. In vitro ispitivanja su dalje pokazala da je indakaterol supstrat sa niskim afinitetom za efluksnu P-gp pumpu.

Glikopironijum

In vitro studije metabolizma su pokazale doslednost između metaboličkih puteva glikopironijum-bromida kod životinja i ljudi. Uočene su hidroksilacija kojom su nastali razni mono- i bishidroksilirani metaboliti i direktna hidroliza koja je dovela do stvaranja derivata karboksilne kiseline (M9). In vivo, M9 nastaje iz progutanog dela doze inhaliranog glikopironijum-bromida. Glukuronidni i/ili sulfatni konjugati glikopironijuma su pronađeni u urinu ljudi nakon ponovljene inhalacije, što je predstavljalo oko 3% isporučene doze.

Više CYP izoenzima doprinosi oksidativnoj biotransformaciji glikopironijuma. Mala je verovatnoća da će inhibicija ili indukcija metabolizma glikopironijuma rezultirati relevantnom promenom u sistemskoj izloženosti aktivne supstance.

In vitro studije inhibicije pokazale su da glikopironijum-bromid nema relevantnu sposobnost inhibiranja CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4/5, efluksnih

transportera MDR1, MRP2 ili MXR i transportera za preuzimanje OCT1 ili OCT2. In vitro studije indukcije enzima nisu ukazale na klinički relevantnu indukciju sa glikopironijum-bromidom za bilo koji citohrom P450 izoenzim koji je testiran, niti za UGT1A1 i transportere MDR1 i MRP2.

Eliminacija

Indakaterol

U kliničkim studijama, količina indakaterola izlučena urinom u neizmenjenom obliku, bila je generalno manja od 2,5% isporučene doze. Bubrežni klirens indakaterola bio je u proseku između 0,46 i 1,2 litara/sat. U poređenju sa serumskim klirensom indakaterola od 23,3 litara/sat, očigledno je da bubrežni klirens ima manju ulogu (oko 2 do 5% sistemskog klirensa) u eliminaciji sistemski raspoloživog indakaterola.

U studiji ADME kod ljudi, indakaterol koji je primenjen oralno izlučen je fecesom prvenstveno u neizmenjenom obliku (54% doze) i, u manjem obimu, u obliku hidroksiliranih metabolita indakaterola (23% doze).

Koncentracije indakaterola u serumu smanjivale su se u nekoliko faza, sa prosečnim terminalnim poluvremenom eliminacije u rasponu od 45,5 do 126 sati. Efektivno poluvreme eliminacije, izračunato iz kumulacije indakaterola nakon ponovljenih doza, bilo je u rasponu od 40 do 52 sata, što je u skladu sa zapaženim vremenom do postizanja stanja ravnoteže od približno 12-15 dana.

Glikopironijum

Nakon intravenske primene glikopironijum-bromida označenog sa [³H], srednja vrednost izlučivanja radioaktivnosti putem urina tokom 48 sati iznosila je 85% doze. Dodatnih 5% doze pronađeno je u žuči.

Bubrežna eliminacija neizmenjenog leka iznosi oko 60 do 70% ukupnog klirensa sistemski raspoloživog glikopironijuma, dok nerenalni klirens predstavlja oko 30 do 40%. Klirens preko žuči doprinosi nerenalnom klirensu, ali se smatra da je većina nerenalnog klirensa uzrokovana metabolizmom.

Srednja vrednost bubrežnog klirensa glikopironijuma nakon inhalacije bila je u rasponu od 17,4 do 24,4 litara/sat. Aktivna tubularna sekrecija doprinosi bubrežnoj eliminaciji glikopironijuma. Do 23% isporučene doze bilo je pronađeno u urinu u neizmenjenom obliku aktivne supstance.

Koncentracije glikopironijuma u plazmi smanjivale su se u nekoliko faza. Srednje terminalno poluvreme eliminacije bilo je znatno duže nakon inhalacije (33 do 57 sati) nego nakon intravenske (6,2 sati) i oralne

(2,8 sati) primene. Način eliminacije ukazuje na održivu resorpciju u plućima i/ili prelazak glikopironijuma u sistemsku cirkulaciju za 24 sata od inhalacije i nakon toga.

Linearnost/nelinearnost

Indakaterol

Sistemska izloženost indakaterolu povećala se sa povećanjem (isporučene) doze (120 mikrograma do 480 mikrograma) proporcionalno dozi.

Glikopironijum

Kod pacijenata sa HOBP-om i sistemska izloženost i ukupno izlučivanje glikopironijuma urinom u farmakokinetičkom stanju ravnoteže, povećali su se približno proporcionalno (isporučenoj) dozi u rasponu od 44 do 176 mikrograma.

Posebne populacije

Lek Ultibro Breezhaler

Populaciona farmakokinetička analiza podataka pacijenata sa HOBP-om nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler, ukazala je da starost, pol i (bezmasna) telesna masa [engl. (lean) body weight] nemaju značajan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu. Bezmasna telesna masa (koja je funkcija telesne mase i visine) je uzeta kao kovarijansa. Uočena je negativna korelacija između sistemske izloženosti i bezmasne telesne mase (ili telesne mase); međutim, ne preporučuje se prilagođavanje doze zbog veličine promene ili prediktivne preciznosti bezmasne telesne mase.

Pušački status i početna vrednost FEV¹ nisu imali očigledan efekat na sistemsku izloženost indakaterolu i glikopironijumu nakon inhalacije leka Ultibro Breezhaler.

Indakaterol

Analiza populacione farmakokinetike pokazala je da starost (odrasli do 88 godina), pol, telesna masa

(32-168 kg) ili rasa nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku indakaterola. Nije ukazala na bilo kakvu razliku između etničkih podgrupa u ovoj populaciji.

Glikopironijum

Analizom podataka o farmakokinetici u populaciji pacijenata sa HOBP-om utvrđeno je da su telesna masa i starost faktori koji doprinose razlikama u sistemskoj izloženosti između pacijenata. Glikopironijum u preporučenoj dozi može se bezbedno primenjivati u svim starosnim grupama i grupama prema telesnoj masi.

Pol, pušački status i početna vrednost FEV¹ nisu imali očigledan efekat na sistemsku izloženost.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre

Lek Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih aktivnih supstanci u monoterapiji, lek Ultibro Breezhaler se može koristiti u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre. Nema dostupnih podataka za ispitanike sa teškim oštećenjem funkcije jetre.

Indakaterol:

Kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije jetre nije bilo značajnih promena u vrednostima C^max ili PIK indakaterola, niti je bilo razlika u vezivanju za proteine između ispitanika sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije jetre i zdravih ispitanika u kontrolnoj grupi. Ispitivanja kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre nisu sprovedena.

Glikopironijum:

Nisu sprovedene studije kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Klirens glikopironijuma iz sistemske cirkulacije se pretežno odvija putem bubrežnog izlučivanja. Smatra se da oštećenje hepatičkog metabolizma glikopironijuma ne rezultuje klinički značajnim povećanjem sistemske izloženosti.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Lek Ultibro Breezhaler:

Na osnovu kliničkih farmakokinetičkih karakteristika njegovih aktivnih supstanci u monoterapiji, lek Ultibro Breezhaler se može koristi u preporučenoj dozi kod pacijenata sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega ili oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi koje zahteva dijalizu, lek Ultibro Breezhaler sme se koristiti samo ako očekivana korist prevazilazi potencijalni rizik.

Indakaterol:

Zbog veoma malog udela u ukupnoj eliminaciji indakaterol-maleata iz tela putem urina, ispitivanje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega nije sprovedeno.

Glikopironijum:

Oštećenje funkcije bubrega ima uticaj na sistemsku izloženost glikopironijum-bromidu. Umereno srednje povećanje ukupne sistemske izloženosti (vrednost PIK do poslednje merljive koncentracije, engl. AUC^last) do 1,4 puta bilo je uočeno kod ispitanika sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega i do 2,2 puta kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i oboljenjem bubrega u terminalnoj fazi. Kod pacijenata sa HOBP-om i sa blagim i umerenim oštećenjem funkcije bubrega (procenjena brzina glomerularne filtracije, eGFR ≥30 mL/min/1,73 m²), glikopironijum-bromid se može primeniti u preporučenoj dozi.

Etničko poreklo

Lek Ultibro Breezhaler:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) za oba jedinjenja između ispitanika japanskog porekla i bele rase. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.

Indakaterol:

Nije uočena razlika između etničkih podgrupa. Za populaciju crne rase dostupni su ograničeni podaci o terapijskom iskustvu.

Glikopironijum:

Nije bilo većih razlika u ukupnoj sistemskoj izloženosti (PIK) između Japanaca i belaca. Dostupni farmakokinetički podaci za druge etničke ili rasne grupe su nedovoljni.

Sadržaj kapsule laktoza, monohidrat; magnezijum-stearat.

Nije primenljivo.

2 godine

Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Čuvati na temperaturi do 25 °C.

Kapsule se moraju čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage. Kapsule se moraju uzeti iz blistera samo neposredno pre upotrebe.

Telo i poklopac inhalatora su od akrilonitril-butadien stirena, tasteri za pritiskanje su od metil- metakrilatakrilonitril-butadien stirena. Igle i opruge su od nerđajućeg čelika.

Unutrašnje pakovanje je PA/Al/PVC – aluminijumski perforirani blister, koji sadrži 10 tvrdih kapsula.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 3 blistera sa po 10 tvrdih kapsula (ukupno 30 tvrdih kapsula), jedan inhalator i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Treba koristiti inhalator koji se dobije sa svakim novim receptom. Bacite inhalator iz pakovanja nakon što primenite sve kapsule iz pakovanja.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Uputstvo za rukovanje i primenu

Molimo Vas da pročitate celokupno Uputstvo za primenu pre korišćenja leka Ultibro Breezhaler.

Ubacite Probušite i otpustite Duboko udahnite Proverite da li je

kapsula prazna

1 2 3 Provera

Korak 1a:

Skinite poklopac

Korak 2a: Probušite kapsulu jedanput

Držite inhalator uspravno.

Probušite kapsulu čvrstim pritiskom na tastere za pritiskanje sa obe strane istovremeno. Treba da čujete zvuk kada se probuši kapsula. Probušite kapsulu samo jednom.

Korak 3a:

Potpuno izdahnite Nemojte duvati u inhalator.

Proverite da li je kapsula prazna

Otvorite inhalator da vidite da li je ostalo praška u kapsuli.

Ako je ostalo praška u kapsuli:

Zatvorite inhalator. Ponovite korake od 3a do 3c.

Korak 1b:

Otvorite inhalator

Korak 2b:

Otpustite tastere za pritiskanje

Korak 3b:

Udahnite lek duboko Držite inhalator kako je prikazano na slici.

Stavite nastavak u usta i usnama ga čvrsto obuhvatite.

Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje.

ostalo je praška prazna

• Ne gurajte kapsulu kroz foliju da biste je izvadili iz blistera.

• Ne gutajte kapsulu.

• Nemojte da koristite kapsule leka Ultibro Breezhaler ni sa jednim drugim inhalatorom.

• Nemojte da koristite Ultibro Breezhaler inhalator za primenu kapsula bilo kog drugog leka.

• Nikada nemojte stavljati kapsulu u usta ili u nastavak za usta inhalatora.

• Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje više od jedanput.

• Nemojte duvati u nastavak za usta.

• Nemojte pritiskati tastere za pritiskanje dok

• Nemojte dirati

• Nikada ne perite svoj inhalator vodom.

• jedan Ultibro Breezhaler inhalator

• 3 blistera, koji sadrže 10 kapsula leka Ultibro Breezhaler.