Farmakoterapijska grupa: Imunoserumi i imunoglobulini. Imunoglobulini, humani normalni, za ekstravaskularnu primenu. ATC šifra: J06BA01

Humani normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin G (IgG) sa širokim spektrom antitela protiv infektivnih agenasa.

Humani normalni imunoglobulin sadrži IgG antitela koja su prisutna u normalnoj populaciji. Obično se priprema iz pula plazme prikupljene od najmanje 1000 donora. Raspodela potklasa imunoglobulina G u njemu je skoro proporcionalna onoj u nativnoj humanoj plazmi.

Mehanizam dejststva

Kod imunodeficijencije, adekvatne doze leka Hizentra mogu da obnove abnormalno niske nivoe antitela Imunoglobulina G do normalih vrednosti i tako pomognu u lečenju infekcije.

Mehanizam delovanja u indikacijama koje nisu supstituciona terapija nije u potpunosti razjašnjen, ali uključuje imunomodularne efekte.

PID

U evropskoj studiji u kojoj je učestvovao 51 pacijent sa sindromom primarne imunodeficijencije, uzrasta od 3 do 60 godina, primenjena je terapija lekom Hizentra u trajanju do 41 nedelje. Prosečna doza primenjena svake nedelje iznosila je 0,12 g/kg telesne mase (tm). Postignuti su i održani najniži nivoi IgG uz prosečnu koncentraciju od 7,99 - 8,25 g/L tokom celog perioda lečenja. Pacijenti su primili ukupno 1831 nedeljnu infuziju leka Hizentra.

U američkoj studiji u kojoj je učestvovalo 49 pacijenata sa sindromom primarne imunodeficijencije, uzrasta od 5 do 72 godine, primenjena je terapija lekom Hizentra u trajanju do 15 meseci. Prosečna doza primenjena svake nedelje iznosila je 0,23 g/kg tm. Postignuti su i održani najniži nivoi IgG uz prosečnu koncentraciju od 12,53 g/L tokom celog perioda lečenja. Pacijenti su primili ukupno 2264 nedeljne infuzije leka Hizentra.

Nisu prijavljene ozbiljne bakterijske infekcije tokom perioda efikasnosti kod pacijenata koji su primali lek Hizentra tokom kliničkih ispitivanja.

CIDP

Bezbednost, efikasnost i podnošljivost leka Hizentra kod pacijenata sa CIDP je procenjena u paralelnoj grupi faze 3 multicentrične, dvostruko slepe, randomizovane, placebo kontrolisane studije PATH (Polyneuropathy and Treatment with Hizentra - Polineuropatija i lečenje lekom Hizentra). 172 odrasle osobe sa definitivnim ili verovatnim CIDP koje su prethodno lečene i odgovorile na terapiju intravenskim imunoglobulinima su randomizovane na grupe koje su lečene sa 0,2 g/kg leka Hizentra nedeljno, 0,4 g/kg leka Hizentra nedeljno ili placebo grupu i praćene su sledeće 24 nedelje. Srednja vrednost trajanja ekspozicije bila je 118,9 dana u grupi koja je primala lek Hizentra 0,2 g/kg i 129 dana u grupi koja je primala lek Hizentra 0,4 g/kg (maksimalna ekspozicija do 167 odnosno 166 dana u svakoj grupi, redom). Ispitanici su uglavnom paralelno koristili 4 mesta za infuziju (najviše do 8 mesta paralelno). Ukupno, 57 ispitanika je primilo 1514 infuzija u placebo grupi, 57 ispitanika je primilo 2007 infuzija u grupi koja je primala 0,2 g/kg leka Hizentra i 58 ispitanika je primilo 2218 infuzija u grupi koja je primala 0,4 g/kg leka Hizentra (ukupno 5739 infuzija).

Primarni ishod efikasnosti bio je procenat ispitanika koji su imali CIDP relaps (definisan kao povećanje ≥1 poen u prilagođenom INCAT skoru [INCAT Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment] (u odnosu na bazalne vrednosti) ili su povučeni iz bilo kog razloga u toku lečenja lekom Hizentra.

Obe doze leka Hizentra su pokazale superiornost u odnosu na placebo u toku primarnog ishoda. Statistički značajno manji procenat ispitanika lečenih lekom Hizentra, 32,8% iz grupe koja je dobijala 0,4 g/kg i 38,6% iz grupe koja je dobijala 0,2 g/kg, je imao CIDP relaps ili je povučen iz drugih razloga u odnosu na 63,2% ispitanika lečenih placebom (p < 0,001 ili p = 0.007, redom). Ako se posmatra samo relaps, učestalost CIDP relapsa je bila 19% kod pacijenata lečenih dozom od 0,4 g/kg leka Hizentra i 33,3% kod onih koji su lečeni dozom od 0,2 g/kg leka Hizentra u odnosu na 56,1% koji su dobjali placebo (p < 0,001 ili p = 0,012, redom). Prema tome, tokom perioda lečenja od 24 nedelje, lek Hizentra je sprečio relaps kod 81% ispitanika koji su dobijali 0,4 g/kg tm i 67% ispitanika koji su dobijali 0,2 g/kg tm leka Hizentra, dok je u placebo grupi bilo 44 % ispitanika koji nisu imali relaps.

Vreme do CIDP relapsa (slika 2) je procenjeno, i odgovarajuće verovatnoće za CIDP relaps bazirane na Kaplan-Meier-ovoj proceni su bile: za placebo 58,8%; 0,2 g/kg tm leka Hizentra, 35%, i 0,4 g/kg tm leka Hizentra, 22,4 %. Stepen hazarda (95% CI) za nižu i višu dozu u odnosu na placebo je bio 0,48 (0,27, 0,85) i 0,25 (0,12, 0,49), redom.

Razlika između grupe koja je primala 0,2 g/kg tm i grupe koja je primala 0,4 g/kg tm leka Hizentra nije dostigla statističku značajnost.

Slika 2. Kaplan-Meier-ova dijagram vremena do CIDP relapsa.

U rezultatima efikasnosti (INCAT skor, prosečan intenzitet stiska šake, i MRC engl. Medical Research Council sum score) ispitanici u obe dozne grupe leka Hizentra su ostali stabilni, dok su ispitanici u placebo grupi imali pogoršanje. Ispitanici u grupi koja je primala visoke doze leka Hizentra su ostali stabilni u Rasch- built Overall Disability Scale (R-ODS) procentnom skoru. Ispitanici u obe dozne grupe leka Hizentra su bili stabilni u odnosu na elektrofiziološke parametre.

Multicentrični otvoreni produžetak studije faze 3 koji je trajao 48 nedelja, uključio je 82 pacijenta sa CIDP iz PATH studije. Produžetak studije je ispitivao dugoročnu bezbednost i efikasnost terapije održavanja lekom Hizentra u dve doze nedeljno, 0,2 g/kg i 0,4 g/kg tm. Prema dizajnu studije, isti pacijent je mogao primiti obe doze leka tokom studije: 72 osobe su primale dozu od 0,4 g/kg i 73 osobe su primale dozu od 0,2 g/kg tokom perioda evaluacije efikasnosti. Prosečni period evaluacije efikasnosti je bio 125,8 dana (raspon 1-330) u grupi koja je primala 0,2 g/kg i 196, 1 dan (raspon 1-330) u grupi koja je primala 0,4 g/kg tm. Pacijenti koji su bez relapsa završili učešće u pivotalnoj studiji PATH na dozi od 0,4 g/kg tm i koji su inicijalno primili ovu dozu u produžetku studije imali su stopu relapsa od 5,6% (1/18 pacijenata). Od svih pacijenata koji su

primili 0,4 g/kg tm leka Hizentra u produžetku studije PATH, njih 9,7% (7/72 pacijenata) je imalo relaps. Pacijenti koji su bez relapsa završili učešće u pivotalnoj studiji PATH na dozi od 0,2 g/kg tm i koji su inicijalno primili ovu dozu leka Hizentra u produžetku studije PATH imali su stopu relapsa od 50% (3/6 bolesnika). Od svih pacijenata koji su primili dozu od 0,2 g/kg tm u produžetku studije, njih 47,9% (35/73 pacijenata) je imalo relaps. U produžetku studije, smanjenje doze kod pacijenata koji su završili studiju PATH bez obzira da li su primali 0,4 g/kg ili 0,2 g/kg tm bilo je moguće kod 67,9% pacijenata (19/28 pacijenata), bez pojave relapsa: svih 9 pacijenata koji su imali relaps oporavili su se unutar 4 nedelje nakon lečenja dozom od 0,4 g/kg tm. Intenzitet stiska šake, MRC zbirni skor i R-ODS procentni skor su ostali stabilni u odnosu na početne vrednosti kod pacijenata koji nikada nisu imali relaps u produžetku studije.

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost leka Hizentra nisu utvrđene kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta od 2 do 18 godina. Lek Hizentra je procenjen kod 54 pedijatrijska ispitanika sa PID uzrasta od 2 do <12 godina i 45 pedijatrijskih ispitanika uzrasta 12 do <18 godina. Nije bilo razlika u farmakokinetici, profilima bezbednosti i efikasnosti u poređenju sa odraslim pacijentima. Nije bila potrebna primena specifičnih doza za pedijatrijsku populaciju da bi se postigli željeni nivoi IgG u serumu. Nisu uočene razlike u farmakodinamskim parametrima između odraslih i pedijatrijskih studijskih pacijenata sa PID.

Hizentra nije procenjena u kliničkim studijama kod pedijatrijskih pacijenata sa CIDP koji su bili mlađi od 18 godina.

Starija populacija

Nisu uočene razlike u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata sa PID, starosti >65 godina i pacijenata sa PID uzrasta 18 do 65 godina. U kliničkim studijama, Hizentra je procenjivana kod 9 pacijenata sa PID >65 godina starosti.

Nisu uočene razlike u bezbednosti i efikasnosti između pacijenata sa CIDP > 65 godina i pacijenata sa CIDP uzrasta od 18 do 65 godina. U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata sa CIDP, 61 ispitanik starosti >65 godina je lečen lekom Hizentra.