SINEGRA® 50mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - SINEGRA 50mg
Lek SINEGRA je indikovan kod odraslih muškaraca za terapiju erektilne disfunkcije (nemogućnost da se postigne i održi erekcija penisa koja je dovoljna za zadovoljavajuću seksualnu aktivnost).
Da bi lek Sildenafil bio efikasan, neophodna je seksualna stimulacija.
Primena kod odraslih osoba
Preporučena doza leka iznosi 50 mg i uzima se po potrebi približno jedan sat pre seksualne aktivnosti. Doza leka se, na osnovu efikasnosti i tolerancije, može povećati na 100 mg ili smanjiti na 25 mg. Maksimalna preporučena doza leka iznosi 100 mg. Maksimalno preporučena učestalost uzimanja leka je jednom dnevno. Ako se lek SINEGRA uzima sa hranom, početak delovanja može biti odložen u poređenju sa uzimanjem leka natašte (videti odeljak 5.2).
Posebne populacije bolesnika
Primena kod starijih osoba
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih osoba (≥65 godina starosti).
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Preporuke za doziranje opisane u delu „Primena kod odraslih osoba odnose se i na pacijente sa blagim do umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina: 30-80 mL/min).
S obzirom na to da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vrednost klirensa kreatinina < 30 mL/min) i potrebno je razmotriti primenu doze leka od 25 mg. Doza leka se u zavisnosti od efikasnosti i tolerancije može povećati na 50 mg, i dalje do 100 mg, po potrebi.
Primena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Budući da je klirens sildenafila smanjen kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (npr. ciroza), potrebno je razmotriti primenu doze od 25 mg. Doza leka se u zavisnosti od efikasnosti i tolerancije može povećati na 50 mg i dalje do 100 mg po potrebi.
Pedijatrijska populacija
Lek SINEGRA nije namenjen za primenu kod osoba mlađih od 18 godina.
Primena kod pacijenata koji uzimaju druge lekove
Sa izuzetkom ritonavira, čija se istovremena primena sa sildenafilom ne savetuje (videti odeljak 4.4), kod pacijenata koji su na istovremenoj terapiji inhibitorima CYP3A4 treba razmotriti primenu početne doze sildenafila od 25 mg (videti odeljak 4.5).
Kako bi se smanjila mogućnost razvoja posturalne hipotenzije kod pacijenata koji su na terapiji alfa blokatorima, pacijente treba stabilizovati na terapiji alfa blokatorima pre započinjanja primene sildenafila. Osim toga, treba razmotriti uvođenje sildenafila sa početnom dozom od 25 mg (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Način primene Oralna upotreba.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.
U skladu sa poznatim dejstvima na put azotni oksid/ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) (videti odeljak 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je istovremena primena donora azotnog oksida (kao što je amil-nitrit) ili nitrata u bilo kom obliku kontraindikovana.
Kontraindikovana je istovremena primena inhibitora PDE5, uključujući sildenafil, sa stimulatorima gvanilat ciklaze, kao što je riociguat, jer potencijalno može dovesti do simptomatske hipotenzije (videti odeljak 4.5).
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, ne bi trebalo primenjivati kod muškaraca kojima se ne savetuje seksualna aktivnost (npr. pacijenti sa ozbiljnim kardiovaskularnim poremećajima kao što su nestabilna angina ili ozbiljna srčana insuficijencija).
Sildenafil je kontraindikovan kod pacijenata kod kojih se javio gubitak vida na jednom oku kao posledica nearterijske anteriorne ishemične optičke neuropatije (NAION), bez obzira na to da li je taj događaj bio ili nije bio povezan sa ranijim izlaganjem PDE5 inhibitorima (videti odeljak 4.4).
Bezbednost sildenafila nije proučavana kod sledećih podgrupa pacijenata i zbog toga je njegova primena u sledećim slučajevima kontraindikovana: teško oštećenje funkcije jetre, hipotenzija (krvni pritisak < 90/50 mmHg), pacijenti koji su nedavno doživeli moždani udar ili infarkt miokarda, kao i oni sa naslednim poremećajem degeneracije retine kao što je retinitis pigmentosa (mali broj ovih pacijenata imaju genetske poremećaje retinalne fosfodiesteraze).
Pre nego što se uzme u obzir farmakološka terapija, potrebno je sprovesti lekarski pregled, razmotriti medicinsku anamnezu i uraditi fizikalni pregled kako bi se dijagnostikovala erektilna disfunkcija i utvrdili mogući uzroci koji stoje iza toga.
Faktori kardiovaskularnog rizika
Pre otpočinjanja terapije za erektilnu disfunkciju, lekari bi trebalo da vode računa o kardiovaskularnom statusu svojih pacijenata, jer postoji određeni stepen rizika po srce koji je povezan sa seksualnom aktivnošću.
Sildenafil ima vazodilatatorna svojstva koja dovode do blagog i prolaznog smanjenja krvnog pritiska (videti odeljak 5.1). Pre propisivanja sildenafila, lekari bi trebalo pažljivo da razmotre da li će na njihove pacijente, koji već imaju određene primarne bolesti, ovo vazodilatatorno dejstvo imati neželjeni uticaj, naročito u kombinaciji sa seksualnom aktivnošću. Pacijenti sa povećanom osetljivošću na vazodilatatore uključuju i one sa opstrukcijom protoka iz leve komore (npr. stenoza aorte, hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija) ili one koji imaju redak sindrom multiple sistemske atrofije koji se manifestuje kao ozbiljno poremećena autonomna kontrola krvnog pritiska.
Sildenafil potencira hipotenzivno dejstvo nitrata (videti odeljak 4.3.).
Nakon pojave leka na tržištu zabeleženi su ozbiljni kardiovaskularni događaji, uključujući infarkt miokarda, nestabilnu anginu, iznenadnu srčanu smrt, ventrikularnu aritmiju, cerebrovaskularno krvarenje, prolazni ishemički napad, hipertenziju i hipotenziju, koji su vremenski povezani sa primenom sildenafila. Većina ovih pacijenata, ali ne i svi, imali su već postojeće kardiovaskularne faktore rizika. Zabeleženo je da se veliki broj ovih događaja javio tokom seksualnog odnosa ili neposredno nakon njega, a mali broj se javio nakon primene sildenafila bez seksualne aktivnosti. Nije moguće utvrditi da li su ovi događaji direktno povezani sa ovim ili sa nekim drugim faktorima.
Prijapizam
Lekove za lečenje erektilne disfunkcije, uključujući i sildenafil, treba oprezno primenjivati kod pacijenata sa anatomskim deformacijama penisa (kao što je angulacija, kavernozna fibroza ili Pejronijeva bolest) ili kod pacijenata koji imaju stanja koja ih predisponiraju za prijapizam (kao što je srpasta anemija, multipli mijelom ili leukemija).
Tokom postmarketinške primene sildenafila prijavljeni su produžena erekcija i prijapizam. U slučaju pojave erekcije koja traje duže od 4 sata, pacijent treba da potraži hitnu medicinsku pomoć. Ukoliko se prijapizam ne leči odmah, može dovesti do oštećenja tkiva penisa i trajnog gubitka erekcije.
Istovremena primena sa drugim PDE5 inhibitorima ili drugim oblicima terapije erektilne disfunkcije
Nije ispitivana bezbednost i efikasnost istovremene primene sildenafila i drugih PDE5 inhibitora ili sildenfila i drugih terapija za lečenje plućne arterijske hipertenzije (PAH) koje sadrže sildenafil (REVATIO) ili drugih oblika lečenja erektilne disfunkcije. Zbog toga se primena takvih kombinacija ne preporučuje.
Efekat na vid
Slučajevi poremećaja vida prijavljeni su spontano prilikom primene sildenafila kao i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Slučajevi nearterijske prednje ishemijske optičke neuropatije, retkog stanja, prijavljeni spontano, kao i tokom opservacione studije, dovedeni su u vezu sa primenom sildenafila i drugih PDE5 inhibitora (videti odeljak 4.8). Pacijente treba savetovati da u slučaju bilo kakvog iznenadnog poremećaja vida, prestanu sa uzimajem leka SINEGRA i odmah zatraže savet lekara (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sa ritonavirom
Ne preporučuje se istovremena primena sildenafila i ritonavira (videti odeljak 4.5).
Istovremena upotreba sa alfa blokatorima
Savetuje se oprez kada se sildenafil primenjuje kod pacijenata koji su na terapiji alfa blokatorima, zato što istovremena primena može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osetljivih pojedinaca (videti odeljak 4.5). Najveća verovatnoća da se ovo javi je tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila. Da bi se mogućnost razvoja posturalne hipotenzije svela na najmanju moguću meru, pacijenti bi trebalo da budu hemodinamski stabilni uz terapiju alfa blokatorima, pre nego što se otpočne lečenje sildenafilom. Treba razmotriti uvođenje sildenafila sa dozama od 25 mg (videti odeljak 4.2). Osim toga, lekari treba da savetuju pacijente šta da rade u slučaju pojave simptoma posturalne hipotenzije.
Uticaj na krvarenje
Ispitivanja na humanim trombocitima pokazuju da sildenafil in vitro potencira antiagregacioni efekt natrijum nitroprusida. Nema podataka o bezbednosti primene sildenafila kod pacijenata sa poremećajima krvarenja ili
sa aktivnom peptičnom ulceracijom. Zbog toga sildenafil kod ovih pacijenata treba primeniti samo nakon pažljive procene odnosa rizika i koristi.
Upotreba kod žena
Sildenafil nije indikovan za primenu kod žena.
Uticaj drugih lekova na sildenafil
In vitro ispitivanja
Metabolizam sildenafila se uglavnom ostvaruje posredstvom citohroma P450 (CYP) izoformnih oblika 3A4 (glavni put) i 2C9 (sporedni put). Zbog toga, inhibitori tih izoenzima mogu da smanje klirens a induktori mogu da povećaju klirens sildenafila.
In vivo ispitivanja
Farmakokinetičke analize podataka iz kliničkih istraživanja pokazuju smanjenje klirensa sildenafila kada se primenjuje istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima (kao što su ketokonazol, eritromicin, cimetidin). Iako kod ovih pacijenata nije primećeno povećanje učestalosti neželjenih dejstava, kada se sildenafil primenjuje istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima potrebno je razmotriti početnu dozu od 25 mg.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze, ritonavira, koji je veoma snažan inhibitor P450, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od 300% (4 puta) vrednosti Cmax sildenafila i uvećanja od 1000% (11 puta) vrednosti PIK-a sildenafila u plazmi. Za 24 sata koncentracija sildenafila u plazmi bila je približno 200 ng/mL, u poređenju sa približno 5 nanograma /mL kada se primenjuje samo sildenafil. Ovo je u skladu sa izraženim dejstvom ritonavira na veliki broj različitih P450 supstrata. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku ritonavira. Na osnovu ovih farmakokinetičkih rezultata ne savetuje se istovremena primena sildenafila sa ritonavirom (videti odeljak 4.4) i u svakom slučaju maksimalna doza sildenafila ni pod kakvim okolnostima ne sme biti veća od 25 mg unutar 48 sati.
Istovremena primena inhibitora HIV proteaze sakvinavira, CYP3A4 inhibitora, u stanju ravnoteže (1200 mg tri puta dnevno) sa sildenafilom (100 mg u jednoj dozi) dovela je do uvećanja od 140% Cmax sildenafila i uvećanja od 210% vrednosti PIK-a sildenafila. Sildenafil nema uticaja na farmakokinetiku sakvinavira (videti odeljak 4.2). Može se očekivati da jači CYP3A4 inhibitori, kao što su ketokonazol i itrakonazol, imaju jača dejstva.
Kada se pojedinačna doza sildenafila od 100 mg primeni zajedno sa eritromicinom, specifičnim CYP3A4 inhibitorom, u stanju dinamičke ravnoteže (500 mg dva puta dnevno tokom 5 dana), uočeno je 182%-tno povećanje sistemskog izlaganja sildenafila (PIK). Kod normalno zdravih dobrovoljaca muškog pola, nije bilo znakova uticaja azitromicina (500 mg dnevno tokom 3 dana) na vrednosti PIK-a, Cmax , tmax, konstantu stope eliminacije ili naknadnog vremena polueliminacije sildenafila i njegovog glavnog cirkulišućeg metabolita. Cimetidin (800 mg), inhibitor citohroma P450 i nespecifični CYP3A4 inhibitor, prouzrokovao je 56%-tni porast koncentracije sildenafila u plazmi, kada se kod zdravih dobrovoljaca primenjivao istovremeno sa sildenafilom (50 mg).
Sok od grejpfruta, koji je slab CYP3A4 inhibitor uključen u metabolizam ćelija zida creva, može dovesti do umerenog povećanja koncentracije sildenafila u plazmi.
Pojedinačne doze antacida (magnezijum-hidroksid/aluminijum-hidroksid) nisu uticale na bioraspoloživost sildenafila.
Iako nisu sprovedene specifične studije interakcije za sve lekove, populacijske farmakokinetičke analize su pokazale da nema dejstva na farmakokinetiku sildenafila kada se istovremeno sa njim primenjuju sledeće grupe lekova: CYP2C9 inhibitori (kao što su tolbutamid, varfarin, fenitoin), CYP2D6 inhibitori (kao što su selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina, triciklični antidepresivi), tiazidi i slični diuretici,
diuretici koji čuvaju kalijum i oni koji deluju na Henleovu petlju, inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, blokatori kalcijumskih kanala, beta-adrenergički antagonisti ili induktori metabolizama CYP450 (kao što su rifampicin i barbiturati). U ispitivanju na zdravim dobrovoljcima muškog pola, istovremena primena antagonista endotelina, bosentana, (induktor CYP3A4 [umereni], CYP2C9 i verovatno CYP2C19), u stanju dinamičke ravnoteže (125 mg dva puta dnevno) sa sildenafilom u stanju dinamičke ravnoteže (80 mg tri puta na dan), rezultirala je 62,6%-tnim smanjenjem PIK-a, odnosno 55,4%-tnim smanjenjem Cmax sildenafila. Zbog toga se kod istovremene primene jakih CYP3A4 induktora, kao što je rifampicin, očekuju veća smanjenja koncentracije sildenafila u plazmi.
Nikorandil je hibrid aktivatora kalijumovih kanala i nitrata. Zbog toga što u njegovom sastavu postoje nitrati, on ima potencijal za ozbiljne interakcije sa sildenafilom.
Uticaj sildenafila na druge lekove
In vitro ispitivanja
Sildenafil je slab inhibitor citohrom P450 izoformi 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 >150 mikroM). Utvrđena maksimalna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 1 mikrometar nakon preporučenih doza i malo je verovatno da će lek SINEGRA izmeniti klirens supstrata ovih izoenzima.
Nema podataka o interakciji sildenafila i nespecifičnih inhibitora fosfodiesteraze kao što su teofilin ili dipiridamol.
In vivo ispitivanja
U skladu sa poznatim dejstvima na azotni oksid/ciklički gvanozin monofosfat (cGMP) put (videti odeljak 5.1), pokazalo se da sildenafil pojačava hipotenzivna dejstva nitrata i zbog toga je istovremena primena donora azotnog oksida ili nitrata u bilo kom obliku, kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Riociguat
Pretkliničke studije pokazale su aditivan učinak na sniženje sistemskog krvnog pritiska, kada su se primenjivali inhibitori PDE5 u kombinaciji sa riocigvatom. U kliničkim ispitivanjima pokazalo se da riocigvat pojačava hipotenzivne učinke inhibitora PDE5. Nije bilo dokaza povoljnog kliničkog delovanja ove kombinacije u ispitivanoj populaciji. Istovremena primena riocigvata sa PDE5 inhibitorima, uključujući sildenafil, je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Istovremena primena sildenafila kod pacijenata koji uzimaju terapiju alfa blokatorima može da dovede do simptomatske hipotenzije kod malog broja osetljivih pojedinaca. Najveća verovatnoća da se razvije simptomatska hipotenzija je tokom prva 4 sata nakon uzimanja sildenafila (videti tačke 4.2 i 4.4). U tri specifične studije interakcije leka na lek, alfa blokator doksazosin (4 mg i 8 mg) i sildenafil (25 mg, 50 mg, ili 100 mg) primenjivani su istovremeno kod pacijenata sa benignom hiperplazijom prostate (BHP) stabilizovanih na terapiji doksazosinom. U ovim ispitivanim populacijima primećeno je prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u ležećem položaju od 7/7 mmHg, 9/5 mmHg odnosno 8/4 mmHg, kao i prosečno dodatno smanjenje krvnog pritiska u stojećem položaju srednjih vrednosti od 6/6 mmHg, 11/4 mmHg odnosno 4/5 mmHg. Kada su sildenafil i doksazosin primenjivani istovremeno kod pacijenata stabilizovanih na terapiji doksazosinom, bilo je retkih izveštaja o pacijentima kod kojih se javila simptomatska posturalna hipotenzija. Ovi izveštaji su uključivali vrtoglavicu i blagu nesvesticu, ali ne i sinkopu.
Nisu zabeležene značajne interakcije kod istovremene primene sildenafila (50 mg) sa tolbutamidom (250 mg) ili varfarinom (40 mg), lekovi koji se metabolišu putem CYP2C9.
Sildenafil (50 mg) nije potencirao povećanje produžetka vremena krvarenja nastalo kao posledica dejstva acetilsalicilne kiseline (150 mg).
Sildenafil (50 mg) nije pojačao hipotenzivno dejstvo alkohola kod zdravih dobrovoljaca sa prosečnom maksimalnom koncentracijom alkohola u krvi od 80 mg/dL .
Analize podataka sledeće grupe antihipertenzivnih lekova: diuretici, beta blokatori, ACE inhibitori, angiotenzin II antagonisti, antihipertenzivni lekovi (vazodilatatori i oni sa centralnim delovanjem), blokatori adrenergičnih neurona, blokatori kalcijumskih kanala i blokatori alfa adrenoceptora, nisu pokazale razliku u profilu neželjenih dejstva kod pacijenata koji su uzimali sildenafil u poređenju sa terapijom placebom. U specifičnoj studiji interakcije u kojoj je sildenafil (100 mg) primenjen istovremeno sa amlodipinom kod hipertenzivnih pacijenata, javilo se dodatno sniženja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju od 8 mmHg. Odgovarajuće dodatno sniženje dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bilo je 7 mmHg. Ova dodatna sniženja krvnog pritiska bila su sličnog stepena kao ona koja su primećena kada se sildenafil primenjuje samostalno kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).
Sildenafil (100 mg) nije uticao na farmakokinetiku stanja ravnoteže inhibitora HIV proteaze, sakvinavira i ritonavira, koji su CYP3A4 supstrati.
Kod zdravih dobrovoljaca muškog pola, sildenafil je u stanju ravnoteže (80 mg tri puta na dan) rezultirao sa 49,8%-tnim povećanjem PIK-a bosentana i 42%-tnim povećanjem Cmax bosentana (125 mg dva puta na dan).
Dodatak jedne doze sildenafila kombinaciji lekova sakubitril/valsartan u stanju ravnoteže kod pacijenata sa hipertenzijom je bila povezana sa značajno većim smanjenjem krvnog pritiska u poređenju sa primenom samog sakubitrila/valsartana. Zbog toga je potreban oprez kada se sildenafil primenjuje kod pacijenata lečenih sakubitrilom/valsartanom.
Lek SINEGRA nije indikovan za primenu kod žena.
Nisu sprovedena odgovarajuća ili dobro kontrolisana ispitivanja kod trudnica ili dojilja.
Nakon oralne primene sildenafila u reproduktivnim studijama na pacovima i kunićima nisu otkrivena značajna neželjena dejstva.
Nije bilo efekta na motilitet ili morfologiju spermatozoida nakon jedne oralne doze od 100 mg sildenafila kod zdravih dobrovoljaca (videti odeljak 5.1).
Lek SINEGRA ima umeren uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Pošto su u kliničkim istraživanjima sa sildenafilom zabeležene vrtoglavice i promene čula vida, pacijenti bi trebalo da procene kako reaguju na lek SINEGRA pre upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Bezbednosni profil leka sildenafil zasnovan je na podacima dobijenim iz 74 dvostruko slepe placebo kontrolisane kliničke studije sprovedene kod 9570 pacijenata. Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primali sildenafil bile su glavobolja, naleti crvenila, dispepsija, nazalna kongestija, vrtoglavica, mučnina, naleti vrućine, poremećaji vida, cijanopsija i zamućen vid.
Neželjena dejstva iz postmarketinškog praćenja prikupljena su u periodu procenjenom dužem od 10 godina. S obzirom na to da sva neželjena dejstva nisu prijavljena nosiocu dozvole i nisu uvrštena u bazu podataka o bezbednosti, te se njihova učestalost ne može sa sigurnošću utvrditi.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli navedenoj u nastavku teksta nalaze se sve medicinski značajne neželjene reakcije koje su u kliničkim ispitivanjima zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba i podeljene su prema klasi organskog sistema i učestalosti: veoma česte ≥ 1/10, česte ≥ 1/100 i < 1/10, povremene ≥ 1/1000 i
<1/100, retke ≥ 1/10000 i < 1/1000.
U okviru svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su navedene prema opadajućoj težini neželjenog dejstva.
Tabela 1: Medicinski značajne neželjene reakcije zabeležene sa učestalošću većom nego nakon primene placeba, prijavljene tokom kliničkih ispitivanja i postmarketinškog praćenja
| Sistem organa | Veoma često(≥ 1/10) | Često(≥ 1/100 i < 1/10) | Povremeno(≥ 1/1000 i< 1/100) | Retko(≥ 1/10000 i< 1/1000) |
| Infekcije iinfestacije | Rinitis | |||
| Poremećajiimunskog sistema | Preosetljivost | |||
| Poremećaji nervnog sistema | Glavobolja | Vrtoglavica | Somnolencija, hipoestezija | Cerebrovaskularni događaj, prolazni ishemijski napad, konvulzije*, ponovne konvulzije*,sinkopa |
| Poremećaji oka | Poremećaj percepcije boja**, poremećaji vida, zamućen vid | Poremećaji lakrimacije***, bol u oku, fotofobija, fotopsija, okularna hiperemija, pojačana svetlost u ograničenom delu vidnog polja, konjuktivitis | Nearterijska prednja ishemijska optička neuropatija (NAION)*,okluzija krvnih sudova retine*, hemoragija retine, arterosklerotska retinopatija, retinalni poremećaj, glaukom, defekt vidnog polja, diplopija, smanjena oštrina vida, miopija, astenopija, plutajuće čestice u staklastom telu, poremećaj dužice, midrijaza, svetlosne aureole, edem oka, otok oka, poremećaj oka, konjuktivalna hiperemija, iritacija oka, neuobičajen osećaj u oku, edem kapka,diskoloracija sklere | |
| Poremećajiuha i labirinta | Vertigo, tinitus | Gubitak sluha | ||
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija, palpitacije | Iznenadna srčana smrt *, infarktmiokarda, |
| ventrikularne aritmije*, atrijalna fibrilacija,nestabilna angina | ||||
| Vaskularni poremećaji | Naleti crvenila, naleti vrućine | Hipertenzija, hipotenzija | ||
| Respiratorni, torakalni i medijastinalniporemećaji | Nazalna kongestija | Epistaksa, kongestija sinusa | Stezanje u grlu, nazalni edem, suva sluzokožanosa | |
| Gastrointestinalni poremećaji | Mučnina, dispepsija | Gastro-ezofagealna refluksna bolest, povraćanje, bol gornjeg delaabdomena, suva usta | Oralna hipoestezija | |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Osip | Steven-Johnson-ovsindrom (SJS)*, toksična epidermalnanekroliza (TEN)* | ||
| Poremećaji mišićno- koštanog sistema i vezivnogtkiva | Mijalgija, bol u ekstremitetima | |||
| Poremećajbubrega i urinarnog sistema | Hematurija | |||
| Poremećaji reproduktivnog sistema idojki | Krvarenje iz penisa, prijapizam*, krv u ejakulatu, produženaerekcija | |||
| Opšti poremećaji ireakcije na mestu primene | Bol u grudima,slabost, osećaj vrućine | Razdražljivost | ||
| Ispitivanja | Ubrzan rad srca |
*Prijavljeni isključivo nakon stavljanja leka u promet
** Poremećaj percepcije boja: hloropsija, hromatopsija, cijanopsija, eritropsija i ksantopsija
***Poremećaj lakrimacije: suva služokoža oka, poremećaj suzenja i pojačano suzenje oka
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
U ispitivanjima na dobrovoljcima, neželjena dejstva beležena prilikom primene leka u pojedinačnim dozama do 800 mg bila su slična onima primećenim prilikom primene leka u manjim dozama, ali su ona po intenzitetu i po učestalosti bila izraženija. Primena leka u dozi od 200 mg nije dovodila do povećane efikasnosti ali je učestalost neželjenih dejstava (glavobolja, naleti crvenila, vrtoglavica, dispepsija, nazalna kongestija, poremećaj vida) bila uvećana.
U slučaju predoziranja primeniti standardne suportivne mere. Ne može se očekivati da se dijalizom bubrega može ubrzati klirens sildenafila zato što se on u velikoj meri vezuje za proteine plazme i ne eliminiše se urinom.
Farmakološki podaci - SINEGRA 50mg
Farmakoterapijska grupa: Urološki preparati; lekovi koji se koriste kod erektilne disfunkcije
ATC šifra: G04BE03 Mehanizam dejstva
Sildenafil se primenjuje oralno u terapiji erektilne disfunkcije. Uz seksualnu stimulaciju i upotrebu sildenafila povećava se dotok krvi u penis i na taj način uspostavlja se prethodno narušena erektilna funkcija.
Fiziološki mehanizam koji je odgovoran za erekciju penisa, uključuje oslobađanje azotnog oksida (NO) u kavernoznim telima tokom seksualne stimulacije. Azotni oksid zatim aktivira enzim gvanilat ciklazu, koja dovodi do povećanja koncentracije cikličknog gvanozin monofosfata (cGMP) i tako dovodi do opuštanja glatkih mišića u kavernoznim telima i omogućava dotok krvi.
Sildenafil je snažan i selektivan inhibitor cGMP specifične fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5) u kavernoznim telima, gde je PDE5 odgovoran za razgradnju cGMP. Sildenafil ima posredno dejstvo na erekciju. On nema direktno relaksantno dejstvo na izolovana kavernozna tela, ali snažno pojačava releksantno dejstvo NO na ovo tkivo. Kada se aktivira put NO/cGMP, što se događa uz seksualnu stimulaciju, inhibicija PDE5 sildenafilom rezultira povećanim vrednostima cGMP u kavernoznim tielima. Zbog toga je neophodna seksualna stimulacija kako bi sildenafil ispoljio željeno farmakološko dejstvo.
Farmakodinamski efekat
In vitro istraživanja pokazala su da je sildenafil selektivan za PDE5, koji je uključen u proces erekcije. Njegovo dejstvo je snažnije na PDE5 nego na ostale fosfodiesteraze. Selektivnost je 10 puta veća od selektivnosti za PDE6, koja je uključena u fototransdukcioni put u retini. Pri maksimalno preporučenim dozama, ona je 80 puta veća nego za PDE1 i preko 700 puta veća nego za PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11. Posebno, sildenafil ima preko 4000 puta veću selektivnost za PDE5 nego za PDE3 - cAMP specifičnoj izoformi fosfodiesteraze, uključenoj u kontrolu srčanih kontrakcija.
Klinička efikasnost i bezbednost
Dve kliničke studije su posebno dizajnirane da procene vremenski okvir u kome sildenafil može da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju. U studiji pletizmografije penisa (RigiScan) na pacijentima koji su sildenafil uzimali natašte, srednja vrednost vremena početka delovanja, kod onih koji su postigli erekciju čvrstine od 60% (dovoljne za seksualni odnos), bila je 25 minuta (u opsegu 12-37 minuta). U odvojenoj RigiScan studiji, sildenafil je mogao da izazove erekciju kao odgovor na seksualnu stimulaciju 4-5 sati nakon doziranja.
Sildenafil izaziva blago i prolazno smanjenje krvnog pritiska koje, u većini slučajeva, ne prelazi u kliničko dejstvo. Srednja vrednost maksimalnog smanjenja sistolnog krvnog pritiska u ležećem položaju nakon oralnog doziranja od 100 mg, bila je 8,4 mmHg. Odgovarajuća procena dijastolnog krvnog pritiska u
ležećem položaju bila je 5,5 mmHg. Ova smanjenja krvnog pritiska su u skladu sa vazodilatatornim dejstvom sildenafila, verovatno zbog povećanog nivoa cGMP u glatkim mišićima krvnih sudova. Pojedinačne oralne doze sildenafila do 100 mg kod zdravih dobrovoljaca nisu imale klinički značajna dejstva na EKG.
U studiji hemodinamičkog dejstva pojedinačne oralne doze od 100 mg sildenafila na 14 pacijenata sa ozbiljnim oboljenjem koronarne arterije (CAD) (>70% stenoze najmanje jedne koronarne arterije), srednja vrednost smanjenja sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska u ležećem položaju bila je 7% odnosno 6%, u poređenju sa osnovnim stanjem (početnim vrednostima). Srednja vrednost smanjenja pulmonalnog sistolnog krvnog pritiska bila je 9%. Sildenafil nije pokazao dejstvo na minutni volumen srca i nije remetio protok krvi kroz sužene koronarne arterije.
U dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju stresa izazvanog vežbanjem, procenjeno je da 144 pacijenta sa erektilnom disfunkcijom i hronično stabilnom anginom koji koriste lekove za terapiju angine (osim nitrata), nisu uočene klinički značajne razlike između sildenafila i placeba u vremenu do popuštanja angine.
Kod nekih ispitanika otkrivene su blage i prolazne promene u razlikovanju boja (plavo/zeleno) detektovane pomoću Farnsworth-Munsell testa sa 100 nijansi, sat vremena nakon doze od 100 mg, a dva sata nakon doziranja nije bilo promena u razlikovanju boja. Pretpostavljeni mehanizam ove promene u razlikovanju boja povezan je sa inhibicijom PDE6, koji je uključen u fototransdukcionu kaskadu retine. Sildenafil nema uticaja na oštrinu vida niti na osetljivost na kontrast. U placebo-kontrolisanom ispitivanju sa malim brojem pacijenata (n=9) sa dokumentovanom ranom makularnom degeneracijom uzrokovanom starenjem, sildenafil (jednokratna doza od 100 mg) nije pokazao značajne promene u sprovedenim testovima za ispitivanje vida: test za ispitivanje oštrine vida, Amsler grid (test za ispitivanje oštrine vida), Colour discrimination simulated traffic light (test za raspoznavanje boja simulacijom semafora), Humphrey perimetrija (test za merenje vidnog polja) i fotostres test.
Kod zdravih dobrovoljaca sildenafil primenjen oralno u jednokratnoj dozi od 100 mg, nije imao uticaj na pokretljivost spermatozoida ili morfologiju (videti odeljak 4.6).
Dodatne informacije o kliničkim istraživanjima
U kliničkim istraživanjima sildenafil je bio primenjen kod više od 8000 pacijenata starosti od 19 do 87 godina starosti. Bile su zastupljene sledeće grupe pacijenata: starije osobe (19,9%), pacijenti sa hipertenzijom (30,9%), sa dijabetes melitusom (20,3%), sa ishemijskom bolesti srca (5,8%), sa hiperlipidemijom (19,8%), sa povredama kičmene moždine (0,6%), sa depresijom (5,2%), sa transuretralnom resekcijom prostate (3,7%) i sa radikalnom prostatektomijom (3,3%). Sledeće grupe nisu bile dobro predstavljene ili su bile isključene iz kliničkih istraživanja: pacijenti sa hirurškom intervencijom na karlici, pacijenti nakon radioterapije, pacijenti sa teškom insuficijencijom jetre ili bubrega i pacijenti sa određenim kardiovaskularnim stanjima (videti odeljak 4.3).
U studijama sa fiksnim dozama, udeo pacijenata koji su prijavili da je lečenje poboljšalo njihovu erekciju bilo je 62% (25 mg), 74% (50 mg) i 82% (100 mg) u poređenju sa 25% kod pacijenata koji su primali placebo. U kontrolisanim kliničkim istraživanjima broj pacijenata koji su prekinuli terapiju sildenafilom bio je mali i približno isti kao sa placebom.
Kada se uzmu u obzir sva istraživanja, udeo pacijenata koji su prijavili poboljšanje sa sildenafilom bio je sledeći: psihogena erektilna disfunkcija (84%), mešovita erektilna disfunkcija (77%), organska erektilna disfunkcija (68%), starije osobe (67%), dijabetes melitus (59%), ishemična bolest srca (69%), hipertenzija
(68%), TURP (61%), radikalna prostatektomija (43%), povreda kičmene moždine (83%), depresija (75%). Bezbednost i efikasnost sildenafila je održana i u dugotrajnim studijama.
Pedijatrijska populacija
Evropska Agencija za lekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata ispitivanja leka sildenafil u svim podgrupama pedijatrijske populacije u svrhu lečenja erektilne disfunkcije (videti odeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primeni).
Resorpcija
Sildenafil se brzo resorbuje. Maksimalna primećena koncentracija u plazmi dostiže se tokom 30 do 120 minuta (prosečno 60 minuta) nakon oralnog doziranja natašte. Prosečna apsolutna oralna bioraspoloživost je 41% (u opsegu 25-63%). Nakon oralnog doziranja sildenafila PIK i Cmax rastu proporcionalno sa dozom u preporučenom rasponu doze (25-100 mg).
Kada se sildenafil uzima sa hranom, stepen resorpcije je smanjen i prosečno odlaganje tmax je 60 minuta a prosečno smanjenje Cmax je 29%.
Distribucija
Prosečan volumen distribucije (Vd) u stanju dinamičke ravnoteže za sildenafil iznosi 105 L, što ukazuje na distribuciju u tkiva. Nakon jedne oralne doze od 100 mg, prosečna maksimalna ukupna koncentracija sildenafila u plazmi je približno 440 ng/mL (CV 40%). Pošto je sildenafil (i njegov glavni metabolit u opticaju N-desmetil) 96% vezan za proteine plazme ovo rezultira prosečnom maksimalnom slobodnom koncentracijom sildenafila u plazmi od 18 ng/mL (38 nanoM). Vezivanje za proteine ne zavisi od ukupne koncentracije leka.
Kod zdravih dobrovoljaca koji su dobijali sildenafil (100 mg u jednokratnoj dozi), manje od 0,0002% (prosečno 188 nanogram) primljene doze bilo je prisutno u ejakulatu 90 minuta nakon doziranja.
Metabolizam
Sildenafil se pretežno uklanja putem mikrozomalnih izoenzima jetre CYP3A4 (glavni put) i CYP2C9 (sporedni put). Osnovni metabolit u opticaju je rezultat N-demetilacije sildenafila. Ovaj metabolit ima profil selektivnosti za fosfodiesteraze sličan kao i sildenafil i in vitro potencijal za PDE5 približno 50% od osnovnog leka. Koncentracije u plazmi ovog metabolita su približno 40% od onih koje su zabeležene za sildenafil. N-desmetil metabolit se dalje metaboliše, sa krajnjim vremenom polueliminacije od približno 4 sata.
Eliminacija
Ukupan klirens sildenafila iz organizma je 41 L/sat sa rezultirajućom terminalnom fazom polueliminacije od 3-5 sati. I nakon oralne i nakon intravenske primene, sildenafil se ekskretuje u obliku metabolita pretežno fecesom (približno 80% primenjene oralne doze) i u manjoj meri urinom (približno 13% primenjene oralne doze).
Farmakokinetika kod specijalnih grupa pacijenata Stariji pacijenti
Zdravi dobrovoljci starijeg uzrasnog doba (≥ 65 godina) imali su smanjen klirens sildenafila, što za posledicu ima povećanje koncentracije sildenafila i aktivnog N-dezmetil metabolita u plazmi od približno 90% u poređenju sa koncentracijama zabeleženim kod zdravih, mlađih dobrovoljaca (18-45 godina). Zbog razlike u vezivanju za proteine plazme kao posledice godina starosti, odgovarajuće povećanje slobodne koncentracije sildenafila u plazmi bilo je približno 40%.
Bubrežna insuficijencija
Kod dobrovoljaca sa blagim do umerenim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30–80 mL/min), primena jednokratne oralne doze leka od 50 mg nije dovodila do promena u farmakokinetici. Srednja vrednost PIK-a i Cmax N-desmetil metabolita povećala se za 126% odnosno 73% u poređenju sa dobrovoljcima bez renalne insuficijencije iste starosti. Međutim, usled postojanja velikih interindividualnih razlika, uočene razlike nisu statistički značajne. Kod dobrovoljaca sa težim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina < 30 mL/min), klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do porasta PIK-a za 100% i Cmax za 88% u poređenju sa dobrovoljcima iste starosti ali sa očuvanom funkcijom bubrega. Takođe je došlo do značajnog porasta vrednosti PIK-a (200%) i Cmax (79%) N-dezmetil metabolita.
Insuficijencija jetre
Kod pacijenata sa blagom do umerenom cirozom jetre (Child-Pugh A i B), klirens sildenafila je bio snižen, što je dovelo do porasta vrednosti PIK-a (84%) i Cmax (47%), u poređenju sa vrednostima zabeleženim kod
dobrovoljaca iste starosti bez poremećene funkcije jetre. Farmakokinetika sildenafila kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre nije ispitivana.
Farmaceutski podaci - SINEGRA 50mg
SINEGRA, 50 mg, film tableta Pomoćne supstance:
kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; celuloza, mikrokristalna (PH 102); kroskarmeloza-natrijum;
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200); magnezijum-stearat;
Film obloga No14: Opadry II Blue 85F20578: polivinil alkohol;
PEG 3350;
titan-dioksid (E171); talk (E553b);
FD&C Blue#2/Indigo karmin aluminijumski lak (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).
SINEGRA, 100 mg, film tableta Pomoćne supstance:
kalcijum-hidrogenfosfat, bezvodni; celuloza, mikrokristalna (PH 102); kroskarmeloza-natrijum;
silicijum-dioksid, koloidni, bezvodni (Aerosil 200); magnezijum-stearat;
Film obloga No14: Opadry II Blue 85F20578: polivinil alkohol;
PEG 3350;
titan-dioksid (E171); talk (E553b);
FD&C Blue#2/Indigo karmin aluminijumski lak (E132); gvožđe (III)-oksid, žuti (E172).
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC//Aluminijumski blister koji sadrži 4 film tablete. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1 blister i Uputstvo za lek.