Actemra® 400mg/20mL koncentrat za rastvor za infuziju
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Indikacija za RFZO
Interakcije sa
Ograničenje upotrebe
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Actemra 400mg/20mL
Lek Actemra, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovana je za:
-
lečenje teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa (RA) kod odraslih pacijenata koji prethodno nisu bili lečeni MTX.
-
lečenje umerenog do teškog aktivnog RA kod odraslih pacijenata koji ili nisu adekvatno odgovorili ili nisu podnosili prethodnu terapiju sa jednim ili većim brojem antireumatskih lekova koji modifikuju tok bolest (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARDs) ili antagonistima faktora nekroze tumora (TNF).
Kod ovih pacijenata, lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada nastavak lečenja MTX nije primeren.
Pokazano je da lek Actemra smanjuje brzinu progresije oštećenja zglobova na osnovu radiografskih snimaka i da poboljšava fizičku funkciju kada se daje u kombinaciji sa metotreksatom.
Lek Actemra je indikovan za lečenje koronavirusne bolesti 2019 (COVID 19) kod odraslih pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potreban dodatan kiseonik ili mehanička ventilacija.
Lek Actemra je indikovan za lečenje aktivnog sistemskog juvenilnog idiopatskog artritisa (sJIA) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju nesteroidnim antiinflamatornim lekovima (NSAIL) i sistemskim kortikosteroidima.
Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija (u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada lečenje MTX nije primereno) ili u kombinaciji sa MTX.
Lek Actemra je, u kombinaciji sa metotreksatom (MTX) indikovan za lečenje juvenilnog idiopatskog poliartritisa (pJIA; pozitivnog ili negativnog na reumatoidni faktor i prošireni oligoartritis) kod pacijenata uzrasta 2 godine i starijih, koji nisu adekvatno odgovorili na prethodnu terapiju MTX. Lek Actemra se može primeniti kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti na MTX ili kada nastavak lečenja MTX nije primeren.
Lečenje treba da započnu lekari koji su iskusni u dijagnostikovanju i lečenju RA, COVID-19 infekcije, sJIA ili pJIA.
Svim pacijenatima koji se leče lekom Actemra treba dati i Karticu sa upozorenjima za pacijenta. Doziranje
Pacijenti sa RA
Preporučena doza je 8 mg/kg telesne mase, primenjena jedanput na svake četiri nedelje.
Za osobe čija je telesna masa veća od 100 kg, ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (videti odeljak 5.2).
U kliničkim studijama nisu ispitivane doze veće od 1,2 g (videti odeljak 5.1).
Podešavanje doze u odnosu na abnormalne vrednosti laboratorijskih nalaza (videti odeljak 4.4).
-
Abnormalne vrednosti enzima jetre
Laboratorijskavrednost Postupak > 1 do 3 x gornja granica normale (GGN) Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.U slučajevima dugotrajno povišenih vrednosti u ovom rasponu smanjiti dozu leka Actemra na 4 mg/kg ili prekinuti primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti alanin aminotransferaze (ALT) ili aspartat aminotransferaze (AST).Započeti ponovo sa dozama od 4 mg/kg ili 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi. > 3 do 5 x GGN (potvrđeno ponovljenim testiranjem, videtiodeljak 4.4). Prekinuti primenu leka Actemra sve dok vrednosti ne budu < 3 x GGN i pratiti preporuke navedene iznad za vrednosti > 1 do 3 x GGN.U slučaju dugotrajno povišenih vrednosti> 3 x GGN, potpuno prekinuti primenu leka Actemra. > 5 x GGN Potpuno prekinuti primenu leka Actemra. -
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekom Actemra, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 2 x 109/L.
Laboratorijska vrednost(ćelija x 109/ L ) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Prekinuti primenu leka Actemra.Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ L ponovo uvesti lek Actemra u dozi od 4 mg/kg , pa povećati dozu na 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra. -
Nizak broj trombocita
Laboratorijska vrednost (ćelija x103/ mikrolitar) Postupak 50 do 100 Prekinuti primenu leka Actemra.Kada broj trombocita bude > 100 x 103/ mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra u dozi od 4 mg/kg , pa povećati dozu na 8 mg/kg, prema kliničkoj potrebi . < 50 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra. Pacijenti oboleli od COVID-19
Preporučeno doziranje za lečenje COVID-19 kod pacijenata koji primaju sistemske kortikosteroide i kojima je potreban dodatan kiseonik ili mehanička ventilacija je 8 mg/kg telesne mase primenjeno jednokratnom intravenskom infuzijom u trajanju od 60 minuta, videti odeljak 5.1. Ako se klinički znakovi ili simptomi pogoršaju ili se ne poboljšaju nakon prve doze, može se primeniti jedna dodatna infuzija leka Actemra u dozi od 8 mg/kg. Razmak između dve infuzije mora biti najmanje 8 sati.
Za osobe telesne težine veće od 100 kg ne preporučuju se doze veće od 800 mg po infuziji (videti odeljak 5.2).
Primena leka Actemra ne preporučuje se kod pacijenata sa COVID-19m koji imaju bilo koju od sledećih abnormalnosti laboratorijskih vrednosti:
Vrsta laboratorijskogispitivanja Laboratorijska vrednost Postupak Enzimi jetre > 10 x GGN Primena leka Actemra se ne preporučuje Apsolutni broj neutrofila < 1 x 109/l Broj trombocita < 50 x 103/mikrolitar Posebne populacije
Pedijatrijski pacijenti
Pacijenti sa sJIA
Preporučeno doziranje kod pacijenata uzrasta iznad 2 godine je 8mg/kg jedanput na svake 2 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom od 30 kg i više, ili 12 mg/kg jedanput na svake 2 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 30 kg. Dozu treba izračunavati na osnovu telesne mase pacijenta prilikom svake primene leka. Promena doze treba da se zasniva samo na stalnoj promeni telesne mase pacijenta tokom vremena
Bezbednost i efikasnost intravenske primene leka Actemra kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene.
Prekid primene tocilizumaba preporučuje se pri abnormalnim vrednostima laboratorijskih nalaza kod pacijenata sa sJIA, na način kako je to opisano u tabelama u nastavku. Ukoliko je primereno, dozu MTX i/ili drugih lekova koji se istovremeno primenjuju treba podesiti ili prekinuti njihovu primenu i prekinuti primenu tocilizumaba sve dok se ne uradi procena kliničkog stanja. S obzirom na to da brojni komorbiditeti mogu uticati na vrednosti laboratorijskih nalaza obolelih od sJIA, odluka o potpunom prekidu primene tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.
-
Abnormalne vrednosti enzima jetre
Laboratorijskavrednost Postupak > 1 do 3 x GGN Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.U slučajevima dugotrajno povišenih vrednosti u ovom rasponu, prekinuti primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti ALT/AST. > 3 x GGN do 5 x GGN Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.Prekinuti primenu leka Actemra dok vrednosti ne budu < 3 x GGN i pratiti preporuke navedene iznad za vrednosti > 1 do 3 x GGN. > 5 x GGN Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na individualnoj medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno. -
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Laboratorijska vrednost(ćelija x 109/ L ) Postupak ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Prekinuti primenu leka Actemra.Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ L ponovo uvesti lek Actemra. ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da sezasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno. -
Nizak broj trombocita
Laboratorijska vrednost (ćelija x103/ mikrolitar) Postupak 50 do 100 Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno. Prekinuti primenu leka Actemra .Kada broj trombocita bude > 100 x 103/ mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra. < 50 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa sJIAzbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno. Nema dovoljno kliničkih podataka za procenu uticaja smanjenja doze tocilizumaba kod pacijenata sa sJIA koji su imali abnormalne vrednosti laboratorijskih nalaza.
Dostupni podaci ukaziju na to da je primećeno kliničko poboljšanje u roku od 6 nedelja od početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.
Pacijenti sa pJIA
Preporučeno doziranje kod pacijenata uzrasta stariji od 2 godine je 8mg/kg jednom na svake 4 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom od 30 kg i više, ili 10 mg/kg jednom na svake 4 nedelje kod pacijenata sa telesnom masom manjom od 30 kg. Dozu treba izračunavati na osnovu telesne mase pacijenta prilikom svake primene leka. Promena doze treba da se zasniva samo na stalnoj promeni telesne mase pacijenta tokom vremena.
Bezbednost i efikasnost intravenske primene leka Actemra kod dece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene.
Prekid primene tocilizumaba preporučuje se pri abnormalnim vrednostima laboratorijskih nalaza kod pacijenata sa pJIA, na način kako je to opisano u tabelama u nastavku. Ukoliko je primereno, dozu MTX i/ili drugih lekova koji se istovremeno primenjuju treba podesiti ili prekinuti njihovu primenu i prekinuti primenu tocilizumaba sve dok se ne uradi procena kliničkog stanja. S obzirom na to da brojni komorbiditeti mogu uticati na vrednosti laboratorijskih nalaza obolelih od pJIA, odluka o potpunom prekidu primene tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno.
-
-
Abnormalne vrednosti enzima jetre
Laboratorijskavrednost Postupak > 1 do 3 x GGN Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.U slučajevima dugotrajno povišenih u ovom rasponu, prekinuti primenu leka Actemra sve dok se ne normalizuju vrednosti ALT/AST. > 3 x GGN do 5 x GGN Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno.Prekinuti primenu leka Actemra sve dok vrednosti ne budu < 3 x GGN i pratiti napred navedene preporuke za vrednosti > 1 do 3 x GGN. > 5 x GGN Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa pJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskojproceni svakog pacijenta pojedinačno. -
Nizak apsolutni broj neutrofila (ABN)
Laboratorijska Postupak vrednost(ćelija x 109/ L ) ABN > 1 Održavati postojeću dozu. ABN 0,5 do 1 Prekinuti primenu leka Actemra.Kada se vrednost ABN podigne na > 1 x 109/ L ponovo uvesti lek Actemra . ABN < 0,5 Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa pJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva namedicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno. -
Nizak broj trombocita
| Laboratorijska vrednost (ćelija x103/ mikrolitar) | Postupak |
| 50 do 100 | Podesiti dozu istovremeno primenjenog MTX, ako je primereno. Prekinuti primenu leka Actemra.Kada broj trombocita bude > 100 x 103/ mikrolitar ponovo uvesti lek Actemra. |
| < 50 | Potpuno prekinuti primenu leka Actemra.Odluka o potpunom prekidu primene leka Actemra kod pacijenata sa pJIA zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza treba da se zasniva na medicinskoj proceni svakog pacijenta pojedinačno. |
Redukcija doze tocilizumaba zbog abnormalnih vrednosti laboratorijskih nalaza nije proučavana kod obolelih od pJIA.
Dostupni podaci ukazuju na to da je primećeno kliničko poboljšanje u roku od 12 nedelja od početka terapije lekom Actemra. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih nije pokazano poboljšanje u ovom vremenskom periodu.
Stariji pacijenti
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih pacijenata životne dobi >65 godina.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega. Lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata sa umerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 5.2). Kod ovih pacijenata treba pažljivo pratiti bubrežnu funkciju.
Oštećenje funkcije jetre
Lek Actemra nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Prema tome, ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Način primene
Po razblaživanju, lek Actemra se primenjuje kod pacijenata sa RA, COVID-19 infekcijom, sJIA i pJIA u vidu jednočasovne intravenske infuzije.
Pacijenti sa RA, COVID-19, sJIA i pJIA telesne mase ≥ 30 kg
Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 100 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum- hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%), korišćenjem aseptične tehnike.
Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Pacijenti sa sJIA i pJIAtelesne mase < 30 kg
Lek Actemra treba razblažiti do finalne zapremine od 50 mL sterilnim apirogenim rastvorom natrijum- hlorida za injekcije od 9 mg/mL (0,9%), korišćenjem aseptične tehnike.
Za uputstvo za razblaživanje leka pre primene, videti odeljak 6.6.
Ako se pojave znakovi i simptomi reakcije na infuziju, smanjiti brzinu ili prekinuti primenu infuzije i odmah primeniti odgovarajuće lekove/potpornu negu, videti odeljak 4.4.
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1. Aktivne, teške infekcije, izuzev COVID-19 infekcije (videti odeljak 4.4).
Sledljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških lekova, u karton pacijenta bi trebalo jasno zabeležiti (ili navesti) zaštićeni naziv i broj serije primenjenog leka.
Pacijenti s RA, pJIA i sJIA
Infekcije
Prijavljeni su slučajevi ozbiljnih i fatalnih infekcija kod pacijenata koji su primali imunosupresivne lekove, uključujući i lek Actemra (videti odeljak 4.8). Zdravstveni radnici treba da budu oprezni kada razmišljaju o upotrebi leka Actemra kod pacijenata sa istorijom recidivirajućih ili hroničnih infekcija ili drugim komorbiditetima (npr. divertikulitis, dijabetes i interscijalne bolesti pluća) koji mogu predisponirati pacijente za infekcije.
Potrebno je posebno praćenje radi pravovremene identifikacije teške infekcije kod pacijenata koji primaju biološku terapiju jer znaci i simptomi akutne inflamacije mogu biti umanjeni i povezani sa supresijom reakcije akutne faze. Dejstvo tocilizumaba na C-reaktivni protein (CRP), neutrofile i znake i simptome infekcije treba uvek uzimati u obzir kada se pacijent procenjuje na potencijalnu infekciju. Pacijente (uključujući i mlađu decu obolelu od sJIA ili pJIA koja mogu biti manje sposobna da objasne svoje simptome) i roditelje/ staratelje pacijenata obolelih od sJIA ili pJIA, treba upozoriti da je potrebno da se odmah obrate svom lekaru u slučaju pojave bilo kakvih znakova koji ukazuju na infekciju da bi se obezbedila brza procena i odgovarajuća terapija.
Tuberkuloza
Kao što se preporučuje i za druge biološke terapije RA, sJIA i pJIA, pacijente treba ispitati na latentnu infekciju tuberkulozom (TB) pre nego što se započne terapija lekom Actemra. Pacijente sa latentnom TB treba lečiti standardnom antimikrobnom terapijom pre uvođenja leka Actemra. Lekare treba podsetiti na rizik od pojave lažno negativnih rezultata tuberkulinskih kožnih proba i interferon-gama TB testa, posebno kod ozbiljno bolesnih ili imunokompromitovanih pacijenata.
Pacijent treba da traži savet lekara ako perzistiraju simptomi/znaci (uporan kašalj, gubitak telesne mase, groznica) koji upućuju na tuberkuloznu infekciju tokom ili posle terapije lekom Actemra.
Virusna reaktivacija
Prijavljena je virusna reaktivacija (npr. virus hepatitisa B) kod primene bioloških lekova u RA. U kliničkim studijama sa tocilizumabom, pacijenti koji su bili pozitivni na prisustvo virusa hepatitisa su isključeni.
Komplikacije divertikulitisa
Povremeno se beleži komplikacija terapije lekom Actemra u vidu divertikularne perforacije ili divertikulitisa kod RA pacijenata (videti odeljak 4.8). Lek Actemra treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji su ranije imali intestinalne ulceracije ili divertikulitis. Pacijente koji ispolje simptome koji potencijalno ukazuju na komplikovani divertikulitis, kao što su bol u trbuhu, krvarenje i/ili neobjašnjena promena pražnjenja creva sa groznicom, treba odmah ispitati da bi rano bio otkriven eventualni divertikulitis koji može da bude povezan sa gastrointestinalnom perforacijom.
Reakcije preosetljivosti
Prijavljivane su ozbiljne reakcije preosetljivosti povezane sa primenom leka Actemra (videti odeljak 4.8). Takve reakcije mogu biti vrlo ozbiljne i potencijalno fatalne kod pacijenata koji su doživeli reakciju preosetljivosti tokom prethodnih infuzija, iako su primili steroide i antihistaminike kao premedikaciju. Tokom lečenja lekom Actemra mora se pri ruci imati odgovarajuća terapija za slučaj pojave anafilaktičke reakcije. Ako dođe do pojave anafilaktičke reakcije ili druge ozbiljne reakcije preosetljivosti ili ozbiljne reakcije povezane sa infuzijom, primenu leka Actemra treba odmah prekinuti i trajno isključiti lek Actemra iz dalje terapije.
Aktivno oboljenje jetre i oštećenje funkcije jetre
Terapija lekom Actemra, posebno kada se daje uz MTX, može da bude povezana sa povišenim transaminazama jetre, zato je potreban je oprez kada se razmatra terapija pacijenata sa aktivnim oboljenjem jetre ili insuficijencijom jetre (videti odeljak 4.8).
Hepatotoksičnost
Zabeležena su često prolazna ili intermitentna blaga do umerena povećanja vrednosti transaminaza jetre tokom lečenja lekom Actemra (videti odeljak 4.8). Ozbiljno oštećenje jetre zabeleženo je u periodu od 2 nedelje do više od 5 godina nakon započinjanja lečenja lekom Actemra. Zabeleženi su i slučajevi insuficijencije jetre koji su zahtevali transplantaciju jetre. Pacijentima treba savetovati da odmah potraže lekarsku pomoć ako primete znake i simptome oštećenja funkcije jetre.
Treba biti na oprezu kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata kod kojih postoji povećanje ALT ili AST > 1,5 x GGN. Kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA kod kojih je vrednost ALT ili AST > 5 x GGN pre uvođenja terapije, ovu terapiju ne treba ni započinjati.
Kod RA, pJIA i sJIA pacijenata ALT/AST treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja u prvih 6 meseci terapije, i na svakih 12 meseci posle toga. Za preporučena prilagođavanja doze, uključujući prekid lečenja lekom Actemra, na osnovu nivoa transaminaza, videti odeljak 4.2. Kada su vrednosti ALT ili AST > 3–5 x GGN, što se potvrđuje ponovljenim testiranjem, terapiju lekom Actemra treba obustaviti.
Hematološki poremećaji
Po terapiji tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX (videti odeljak 4.8) dolazilo je do smanjenja broja neutrofila i trombocita. Kod pacijenata prethodno lečenih antagonistima TNF postoji povećani rizik od neutropenije.
Kod pacijenata koji nisu prethodno lečeni lekom Actemra, ne preporučuje se započinjanje terapije ukoliko je apsolutni broj neutrofila (ABN) ispod 2 x 109/L. Treba biti oprezan kada se razmišlja o uvođenju terapije lekom Actemra kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (broj trombocita ispod 100 x 103/ mikrolitar). Nastavak terapije se ne preporučuje kod pacijenata sa RA, pJIA i sJIA koji razviju ABN < 0,5 x 109/ L ili im je broj trombocita < 50 x 103/ mikrolitar.
Teška neutropenija može biti povezana sa povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija, mada do sada nije bilo jasne povezanosti između smanjenja broja neutrofila i javljanja teških infekcija u kliničkim studijama sa lekom Actemra.
Kod pacijenata sa RA broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u intervalima od 4 do 8 nedelja po započinjanju terapije, i potom u skladu sa standardnom kliničkom praksom. Za preporučene modifikacije doze na osnovu vrednosti ABN i trombocita, videti odeljak 4.2.
Kod pacijenata sa sJIA i pJIA broj neutrofila i trombocita treba kontrolisati u vreme druge infuzije, a nakon toga u skladu sa dobrom kliničkom praksom, videti odeljak 4.2.
Parametri lipida
Kod pacijenata koji primaju tocilizumab zabeleženo je povećanje parametara lipida uključujući povišeni ukupni holesterol, lipoproteine niske gustine (LDL), lipoproteine visoke gustine (HDL) i trigliceride (videti odeljak 4.8). Kod većine bolesnika nije bilo povećanja indeksa aterogenosti, a povećani nivo ukupnog holesterola reagovao je na terapiju lekovima za snižavanje lipida.
Kod pacijenata sa sJIA, pJIA i RA kontrolu parametara lipida treba raditi u intervalima od 4 do 8 nedelja po uvođenju terapije lekom Actemra. Pacijente treba zbrinjavati u skladu sa lokalnim smernicama za korekciju hiperlipidemije.
Neurološki poremećaji
Lekari treba da pažljivo prate eventualnu pojavu simptoma koji mogu da ukažu na početak centralnih demijelinizirajućih poremećaja. U ovom trenutku nije poznat potencijal leka Actemra za centralnu demijelinizaciju.
Maligniteti
Kod pacijenata sa RA postoji povećan rizik od maligniteta. Imunomodulatorni lekovi mogu da povećaju rizik od pojave maligniteta.
Vakcinacije
Sa lekom Actemra se ne smeju davati ni žive, ni žive oslabljene vakcine, jer nije utvrđena klinička bezbednost ove kombinacije. U randomizovanoj, otvorenoj studiji, odrasli pacijenti sa RA, lečeni lekom Actemra i MTX-om, su imali efikasan odgovor na 23-valentnu polisaharidnu pneumokoknu vakcinu i toksoidno tetanusnu vakcinu, koji je komparabilan sa odgovorom koji su postigli pacijenti koji su primali samo MTX. Preporučuje se da svi pacijenti, naročito oboleli od sJIA i pJIA, budu upoznati sa programom obaveznih vakcinacija, a koje su u skladu sa vodičima o imunizaciji, pre započinjanja terapije lekom Actemra. Interval između vakcinacije živim vakcinama i započinjanja terapije lekom Actemra treba da bude u skladu sa važećim vodičima za vakcinaciju u pogledu imunosupresivnih lekova.
Kardiovaskularni rizik
Pacijenti sa RA imaju povećani rizik za kardiovaskularne poremećaje, i ti rizici (npr. hipertenzija, hiperlipidemija) se leče u skladu sa standardnim principima zdravstvene zaštite.
Kombinacija sa antagonistima TNF
Nema iskustava sa upotrebom leka Actemra uz antagoniste TNF ili druge biološke terapije za RA, sJIA ili pJIA. Ne preporučuje se primena leka Actemra uz druge biološke lekove.
Natrijum
Ovaj lek sadrži 1,17 mmol (ili 26,55 mg) natrijuma po maksimalnoj dozi od 1200 mg. Ovo treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su na ishrani sa ograničenim unosom natrijuma. Doze ispod 1025 mg ovog leka sadrže manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), t.j. esencijalnog ‘slobodnog natrijuma‛.
Pacijenti sa COVID-19 infekcijom
-
Nije ustanovljena delotvornost leka Actemra u lečenju pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji nemaju povišene vrednosti CRP-a, videti odeljak 5.1.
-
Lek Actemra se ne sme primeniti kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji ne primaju sistemske kortikosteroide budući da u se ovoj podgrupi povećanje smrtnosti ne može isključiti, videti
odeljak 5.1.
Infekcije
Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom Actemra se ne sme primeniti ako istovremeno imaju drugu tešku aktivnu infekciju. Lekarima se savetuje oprez prilikom razmatranja odluke o primeni leka Actemra kod pacijenata s rekurentnim ili hroničnim infekcijama u anamnezi ili nekom drugom osnovnom bolešću (npr. divertikulitis, dijabetes i intersticijska bolest pluća) koja kod bolesnika stvara predispoziciju za infekcije.
Hepatotoksičnost
Pacijenti koji su hospitalizovani zbog COVID-19 infekcije mogu imati povišene vrednosti ALT-a ili AST-a. Multisistemsko otkazivanje organa koje uključuje jetru poznata je komplikacija teškog oblika COVID-19 infekcije. Kod odluke o primeni tocilizumaba potrebno je proceniti moguće koristi lečenja COVID-19 infekcije u odnosu na moguće rizike akutnog lečenja lekom tocilizumab. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom i povišenim vrednostima ALT-a ili AST-a > 10 x iznad gornje granice normale lečenje lekom Actemra se ne preporučuje. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom potrebno je pratiti vrednosti ALT-a ili AST-a u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom.
Hematološki poremećaji
Lečenje se ne preporučuje kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji imaju ABN < 1 x 109/l ili broj trombocita < 50 x 103/mikrolitara. Potrebno je pratiti broj neutrofila i trombocita u skladu s trenutnom standardnom kliničkom praksom, videti odeljak 4.2.
Pedijatrijska populacija
Pacijenti sa sJIA
Sindrom aktivacije makrofaga (MAS) je ozbiljan, životno-ugrožavajući poremećaj koji se može razviti kod obolelih od sJIA. U kliničkim studijama, tocilizumab nije ispitivan kod pacijenata tokom epizode aktivnog MAS.
Ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih.
Istovremena primena pojedinačne doze od 10 mg/kg tocilizumaba sa 10-25 mg MTX jednom nedeljno nema klinički značajnog dejstva na izlaganje MTX.
Analize populacione farmakokinetike nisu otkrile nikakvo dejstvo MTX, nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL) ili kortikosteroida na klirens tocilizumaba.
Citokini, kao što je IL-6 koji stimulišu hroničnu inflamaciju, suprimiraju ekspresiju hepatičkih CYP450 enzima. Prema tome, terapija koja snažno inhibira citokine, kao što je tocilizumab, može da pojača ekspresiju CYP450.
In vitro ispitivanja humanih hepatocita pokazala su da IL-6 dovodi do smanjenja ekspresije enzima CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4. Tocilizumab normalizuje ekspresiju ovih enzima.
U jednoj studiji sa pacijentima sa RA, koncentracije simvastatina (CYP3A4) su smanjene za 57% nedelju dana posle jedne doze tocilizumaba, na vrednost sličnuili blago većeu nego kod zdravih subjekata.
Kada se započinje ili prekida terapija tocilizumabom, pacijenti koji uzimaju lekove koji se individualno doziraju i metabolišu putem CYP450 3A4, 1A2 ili 2C9 (npr. metilprednizolon, deksametazon, (uz mogućnost pojave sindroma obustave glukokortikoida pri peroralnoj primeni), atorvastatin, blokatori kalcijumskih kanala, teofilin, varfarin, fenprokumon, fenitoin, ciklosporin, ili benzodiazepini) treba da budu pažljivo praćeni jer je moguće da doze treba povećati da se održi terapijsko dejstvo. Zbog njegovog dugog poluvremena eliminacije (t1/2), dejstvo tocilizumaba na aktivnost enzima CYP450 može da se produži i nekoliko nedelja po obustavljanju terapije.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste delotvorna sredstva za zaštitu od trudnoće tokom terapije i do 3 meseca po njenom prekidu.
Trudnoća
Nema odgovarajućih podataka o upotrebi tocilizumaba kod trudnica. Jedno ispitivanje na životinjama pokazalo je povećani rizik od spontanih pobačaja/embrio-fetalne smrti pri visokoj dozi (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za humanu populaciju nije poznat.
Lek Actemra se ne sme koristiti tokom trudnoće ako to nije nedvosmisleno neophodno. Dojenje
Nije poznato da li se tocilizumab izlučuje u mleku majki dojilja. Izlučivanje tocilizumaba u mleku životinja nije ispitivano. Odluka o tome da li da se nastavi/prekine dojenje ili nastavi/prekine terapija lekom Actemra treba da se zasniva na proceni koristi od dojenja za dete i koristi od terapije lekom Actemra za ženu.
Fertilitet
Dostupni ne-klinički podaci ne ukazuju da terapija tocilizumabom utiče na fertilitet.
Lek Actemra ima mali uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama (videti odeljak 4.8, vrtoglavica)
Sažetak profila bezbednosti
Najčešće zabeležene neželjene reakcije na lek (koje su se javljala kod ≥ 5% pacijenata lečenih tocilizumab monoterapijom ili kombinacijom sa DMARD kod RA, pJIA i sJIA) bila su infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, glavobolja, hipertenzija i povišene ALT.
Najozbiljnije neželjene reakcije na lek bile su infekcije, komplikacije divertikulitisa i reakcije preosetljivosti.
Najčešće prijavljena neželjena dejstva (pojavljuju se u ≥ 5% pacijenata lečenih tocilizumabom zbog COVID-19 infekcije) bile su povišene vrednosti transaminaza jetre, konstipacija i infekcije urinarnog trakta.
Neželjena dejstva leka Actemra zabeležena u kliničkim ispitivanjima i/ili nakon stavljanja leka u promet na bazi spontano prijavljenih slučajeva, slučajeva opisanih u literaturi i slučajeva zabeleženih u sklopu programa neintervencijskih ispitivanja navedene su u Tabeli 1 i Tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svako neželjeno dejstvo definisana je kao: veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), retko (>1/10 000 i < 1/1000) ili veoma retko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti neželjenih dejstava su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.
Pacijenti sa RA
Bezbednosni profil tocilizumaba je ispitivan u 4 placebo kontrolisane studije (studije II, III, IV i V), jednoj gde je kao kontrola služio MTX (studija I) i njihovim produženim periodima (videti odeljak 5.1).
Dvostruko slepi kontrolisani period je bio 6 meseci za četiri studije (studije I, III, IV i V) i do 2 godine u jednoj studiji (studija II). U ovim dvostruko slepim kontrolisanim studijama, 774 pacijenta je primalo tocilizumab u dozi od 4 mg/kg u kombinaciji sa MTX, 1870 pacijenata je primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD, a 288 pacijenata je primalo tocilizumab u dozi od 8 mg/kg kao monoterapiju.
Dugoročna izloženost pacijenata obuhvata sve pacijenate koji su primili najmanje jednu dozu tocilizumaba bilo u dvostruko slepom kontrolisanom periodu ili u otvorenom produžetku studija. Od 4009 pacijenta, 3577 je lečeno najmanje 6 meseci, 3296 najmanje jednu godinu, 2806 je lečeno najmanje 2 godine i 1222 pacijenta je lečeno 3 godine.
Neželjene reakcije na lek iz kliničkih studija i/ili postmarketinškog iskustva sa lekom Actemra bazirane su na spontanim prikazima slučajeva, slučajevima iz literature i iz neintervencijskih studijskih programa navedene su u Tabeli 1 i prikazane su po MedDRA klasama sistema organa. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju na lek se definiše po sledećoj konvenciji: veoma česte (≥ 1/10), česte (≥ 1/100 do
< 1/10), povremene (≥ 1/1,000 do < 1/100), retke (>1/10,000 do <1/1,000) ili veoma retke (<1/10,000). U svakoj grupi učestalosti neželjena dejstva su prikazana od težih ka manje teškim.
Tabela 1. Lista neželjenih reakcija koje se javljaju kod pacijenata sa RA koji primaju tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX ili drugim DMARD u dvostruko-slepom kontrolisanom periodu ili tokom postmarketinškog iskustva
| MedDRA klasa sistema organa | Kategorije učestalosti sa preporučenim terminima | |||
| Veoma često | Često | Povremeno | Retko | |
| Infekcije i infestacije | Infekcije gornjih disajnih puteva | Celulitis, pneumonija, oralniherpes simplex, herpes zoster | Divertikulitis | |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | Leukopenija, Neutropenija, Hipofibrinogenemija | |||
| Poremećajiimunskog sistema | Anafilaksa(sa smrtnim ishodom)1,2,3 | |||
| Endokriniporemećaji | hipotireoza | |||
| Poremećajimetabolizma i ishrane | Hiperholesterolemija* | Hipertrigliceridemija | ||
| Poremećajinervnog sistema | Glavobolja,vrtoglavica | |||
| Poremećaji oka | Konjunktivitis | |||
| Vaskularniporemećaji | Hipertenzija | |||
| Respiratorni,torakalni i | Kašalj, dispnea | |||
| medijastinalniporemećaji | ||||
| Gastrointestinalni poremećaji | Abdominalni bol,ulceracije u ustima, gastritis | Stomatitis, gastrične ulceracije | ||
| Hepatobilijarni poremećaji | Oštećenje jetre izazvano primenom leka, hepatitis, žutica, Insuficijencija jetre | |||
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | Ospa, pruritus, urtikarija | Stevens- Johnsonovsindrom3 | ||
| Poremećaji bubrega iurinarnog sistema | Nefrolitijaza | |||
| Opšti poremećaji i reakcije namestu primene | Periferni otok, reakcijepreosetljivosti | |||
| Ispitivanja | Povećane transaminaze jetre, povećanje telesne mase, povećanukupni bilirubin* |
*Uključuje slučajeve prikupljene kao deo rutiskog nadzora laboratorijskih analiza (videti tekst ispod)
1 Videti odelajk 4.3
2 Videti odeljak 4.4
3 Ova neželjena reakcija je utvrđena tokom postmarketinškog praćenja, ali nije uočena u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima. Kategorija učestalosti procenjena je kao gornja granica intervala pouzdanosti od 95% izračunata na osnovu ukupnog broja pacijenata izloženih tocilizumabu u kliničkim ispitivanjima.
Infekcije
U šestomesečnim kontrolisanim studijama stopa svih infekcija zabeleženih sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 127 događaja na 100 pacijent godina, u poređenju sa 112 događaja na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U dugoročnoj izloženosti pacijenata, ukupna stopa infekcija u grupi koja je primala lek Actemra iznosila je 108 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina.
U šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama stopa teških infekcija sa tocilizumabom 8 mg/kg plus terapija DMARD iznosila je 5,3 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u poređenju sa 3,9 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo plus DMARD. U ispitivanjima sa monoterapijom stopa teških infekcija iznosila je 3,6 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala tocilizumab, a 1,5 događaja na izlaganje od 100 pacijent godina u grupi koja je primala MTX.
U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa teških infekcija (bakterijske, virusne i gljivične) iznosila je 4,7 događaja na 100 pacijent godina. Zabeležene teške infekcije (neke sa fatalnim ishodom) uključile su aktivnu tuberkulozu, koja se može javiti kao plućno ili vanplućno oboljenje, invazivne plućne infekcije, uključujući kandidijazu, aspergilozu, kokcidioidomikozni pneumocistis jirovecii, pneumoniju, celulitis, herpes zoster, gastroenteritis, divertikulitis, sepsu i bakterijski artritis. Zabeleženi su i slučajevi oportunističkih infekcija.
Intersticijalne bolesti pluća
Oštećena plućna funkcija može da dovede do povećanog rizika razvoja infekcije. Postmarketinški izveštaji govore o intersticijalnim bolestima pluća (pneumonitis i plućna fibroza), od kojih su neki imali fatalne ishode.
Gastrointestinalne perforacije
Tokom šest meseci kontrolisanih kliničkih ispitivanja, ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0,26 događaja na 100 pacijent godina sa tocilizumabom na terapiji. U dugoročnoj izloženosti populacije ukupna stopa gastrointestinalnih perforacija je bila 0,28 događaja na 100 pacijent godina. Slučajevi gastrointestinalne perforacije su prvenstveno prijavljivani kao komplikacije divertikulitisa, uključujući generalizovani purulentni peritonitis, perforacije donjeg dela gastrointestinalnog trakta, fistule i apcese.
Reakcije povezane sa infuzijom
Neželjeni događaji povezani sa infuzijom (odabrani događaji koji se javljaju tokom ili u roku od 24 časa po davanju infuzije) zabeleženi su kod 6,9% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD, odnosno kod 5,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Događaji zabeleženi tokom infuzije prvenstveno su bili epizode hipertenzije; događaji zabeleženi u roku od 24 časa po okončanju infuzije uglavnom su uključivali glavobolju i reakcije na koži (ospa, urtikarija). Ovi događaji nisu ograničavali terapiju.
Stopa anafilaktičkih reakcija (koje su se javile kod 8/4.009 pacijenata, 0,2%) bila je nekoliko puta veća sa dozom od 4 mg/kg, nego sa dozom od 8 mg/kg. Klinički značajne reakcije preosetljivosti povezane sa primenom tocilizumaba koje su iziskivale prekid terapije zabeležene su kod ukupno 56 od 4.009 pacijenata (1,4%) koji su lečeni tocilizumabom tokom kontrolisanih i otvorenih kliničkih ispitivanja. Ove reakcije su se po pravilu javljale tokom druge do pete infuzije tocilizumaba (videti odeljak 4.4).
Imunogenost
U kliničkim studijama, ukupno 2.876 pacijenata je testirano na anti-tocilizumab antitela. Od 46 pacijenata (1,6%) kod kojih su se razvila anti-tocilizumab antitela, 6 su imali povezanu medicinski signifikantnu reakciju preosetljivosti, od kojih je to kod 5 dovelo do trajnog prekida terapije. Trideset pacijenata (1,1%) koji su razvili neutralizujuća antitela.
Hematološki poremećaji Neutrofili
U šestomesečnim kontrolisanim studijama broj neutrofila smanjen na vrednost manju od 1 x 109/ L zabeležen je kod 3,4% pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 0,1% pacijenata koji su primali placebo plus DMARD. Približno polovina pacijenata kod kojih je zabeležena vrednost ABN < 1 x 109/ L ova pojava se razvila u roku od 8 nedelja po započinjanju terapije. Smanjenje na vrednost ispod 0,5 x 109/ L zabeleženo je kod 0,3% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD. Prijavljene su infekcije sa neutropenijama.
Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja neutrofila ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.
Trombociti
U šestomesečnim kontrolisanim studijama smanjenje broja trombocita na vrednost ispod 100 x 103/ mikrolitar zabeleženo je kod 1,7% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg plus DMARD u poređenju sa < 1% kod onih koji su primali placebo plus DMARD. Ova smanjenja nisu bila praćena pojavama krvarenja.
Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca smanjenja broja trombocita ostala je ista kao što je viđeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.
Veoma retki slučajevi pancitopenije su se dogodili u post-marketinškom praćenju.
Povećanje vrednosti enzima jetre - transaminaza
Tokom šestomesečnih kontrolisanih studija prolazna povećanja ALT/AST > 3 x GGN zabeležena su kod 2,1% pacijenata koji su primali tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u poređenju sa 4,9% pacijenata koji su primali MTX, odnosno 6,5% pacijenata koji su primali 8 mg/kg tocilizumaba plus DMARD u poređenju sa 1,5% pacijenata na terapiji placebo plus DMARD.
Dodavanje potencijalno hepatotoksičnih lekova (npr. MTX) monoterapiji tocilizumabom dovodilo je do učestalije pojave ovih povećanja. Povećanje ALT/AST > 5 x GGN zabeleženo je kod 0,7% pacijenata na monoterapiji tocilizumabom, i kod 1,4% pacijenata koji su primali tocilizumab plus DMARD, od kojih je većini trajno obustavljena terapija tocilizumabom. Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda, učestalost povišenog nivoa indirektnog bilirubina od gornje granice normale, prikupljenog kao rutinski laboratorijski parametar, je 6,2% kod pacijenata lečenih tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + DMARD. Ukupno 5,8% pacijenata je iskusilo povećanje indirektnog bilirubina > 1 do 2 x GGN i 0,4% je imalo povećanje > 2 x GGN.
Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja ALT/AST je ostala ista kao što je primećeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.
Parametri lipida
Tokom šest meseci kontrolisanih ispitivanja, povećanje parametara lipida kao što su ukupni holesterol, trigliceridi, LDL holesterol, i/ili HDL holesterol bilo je česta pojava. Sa rutinskim laboratorijskim praćenjem zabeleženo je da približno 24% pacijenata koji su primali lek Actemra u kliničkim ispitivanjima imali su održano povećanje ukupnog holesterola ≥ 6,2 mmol/ L, a 15% su imali održano povećanje LDL do
≥ 4.1 mmol/ L. Povećanje parametara lipida reagovalo je na primenu lekova za snižavanje nivoa lipida.
Tokom dvostruko-slepog kontrolisanog perioda i dugotrajne izloženosti, model i incidenca povećanja lipidnih parametara je ostala ista kao što je primećeno u šestomesečnim kontrolisanim kliničkim studijama.
Maligniteti
Klinički podaci nisu dovoljni da se proceni potencijalna incidenca pojave maligniteta po izlaganju tocilizumabu. U toku su dugoročna ispitivanja bezbednosti.
Reakcije na koži
Tokom postmarketinškog praćenja, retko, prijavljivani su slučajevi Stevens-Johnson-ovog sindroma.
Pacijenti sa COVID-19 infekcijom
Procena bezbednosnog profila leka Actemra kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom bazirala se na 3 randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane studije (studije ML42528, WA42380 i WA42511). U tim su studijama su leku Actemra bila izložena ukupno 974 pacijenta. Prikupljanje podataka o bezbednosti primene iz ispitivanja RECOVERY bilo je ograničeno i oni ovde nisu prikazani.
Sledeći neželjeni događaji, navedeni u Tabeli 2 prema MedDRA klasifikaciji organskih sistema, potvrđeni su na osnovu događaja koji su nastupili u najmanje 3% pacijenata lečenih lekom Actemra i češće nego kod pacijenata koji su primili placebo u celokupnoj populaciji pogodnoj za procenu bezbednosti iz kliničkih ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511.
Tabela 2. Lista neželjenih reakcija1utvrđenih u celokupnoj populaciji pogodnoj za procenu bezbednosti iz kliničkih studija sa lekom Actemra kod pacijenata sa COVID-192infekcijom
| MedDRA klasifikacija sistema organa | Vrlo često | Često |
| Infekcije i infestacije | infekcija urinarnog sistema | |
| Poremećaji metabolizmai ishrane | hipokalijemija | |
| Psihijatrijski poremećaji | anksioznost, nesanica | |
| Kardiovaskularniporemećaji | hipertenzija | |
| Gastrointestinalniporemećaji | konstipacija, dijareja, mučnina | |
| Hepatobilijarniporemećeji | povišene vrijednosti jetrenihtransaminaza |
1 Pacijenti su ubrojeni samo jednom u svaku kategoriju bez obzira na broj događaja
2 Uključuje potvrđene neželjene događaje prijavljene u ispitivanjima WA42511, WA42380 i ML42528
Opis odabranih neželjenih događaja
Infekcije
U celokupnoj populaciji pogodnoj za procenu bezbednosti iz ispitivanja ML42528, WA42380 i WA42511 stope događaja infekcije/ozbiljne infekcije bile su ujednačene kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili tocilizumab (30,3%/18,6%, n=974) i onih koji su primili placebo (32,1%/22,8%, n=483).
Bezbednosni profil zapažen u grupi koja je na početku ispitivanja primala sistemske kortikosteroide bio je u skladu sa bezbednosnim profilom tocilizumaba u ukupnoj populaciji prikazanoj u Tabeli 2. U ovoj podgrupi su se infekcije i ozbiljne infekcije javile u 27,8% odnosno 18,1% pacijenata lečenih i.v. primenom tocilizumaba u odnosu na 30,5% odnosno 22,9% bolesnika koji su primili placebo.
Odstupanja laboratorijskih vrednosti
Incidenca odstupanja vrednosti laboratorijskih parametara generalno je bila slična kod bolesnika sa COVID-19 infekcijom koji su u randomizovanim, dvostruko slepim, placebom kontroliranim studijama primili jednu ili dve i.v. doze leka Actemra i onih koji su primili placebo, uz malobrojne izuzetke. Smanjenje broja trombocita i neutrofila kao i povišenja vrednosti ALT-a i AST-a bila su češća kod bolesnika koji su intravenski primili lek Actemra nego kod onih koji su primili placebo (videti odeljke 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbednosni profil primene tocilizumaba kod dece je prikazan u odeljku pJIA i sJIA. Generalno, neželjena reakcijea kod pacijenata sa pJIA i sJIA bili su sličnog tipa kao neželjene reakcije kod pacijenata sa RA, videti odeljak 4.8.
Neželjene reakcije na lek kod pacijenata sa pJIA i sJIA lečenih tocilizumabom navedene su u Tabeli 2 preme MedDRA klasi sistema organa. Odgovarajuća učestalost, definiše se po sledećoj konvenciji: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100 to < 1/10) ili povremena (≥ 1/1,000 to < 1/100).
Tabela 3: Lista neželjenih reakcija koje su se javile u toku kliničkih studija kod pacijenata sa pJIA i sJIA koji su primali lek tocilizumab kao monoterapiju ili u kombinaciji sa MTX
| MedDRA klasasistema organa | Preporučenitermin (PT) | Učestalost | ||
| Infekcije i infestacije | Veoma česte | Česte | Povremene | |
| Infekcije gornjihdisajnih puteva | pJIA, sJIA | |||
| Nazofaringitis | pJIA, sJIA | |||
| Poremećaji nervnog sistema | ||||
| Glavobolja | pJIA | sJIA | ||
| Gastrointestinalni poremećaji | ||||
| Mučnina | pJIA | |||
| Dijareja | pJIA, sJIA | |||
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | ||||
| Reakcijepovezane sa infuzijom | pJIA1, sJIA2 | |||
| Ispitivanja | ||||
| Povećane transaminazejetre | pJIA | |||
| Smanjenje brojaneutrofila | sJIA | pJIA | ||
| Smanjenje brojatrombocita | sJIA | pJIA | ||
| Povišenholesterol | sJIA | pJIA | ||
1 Reakcije povezane sa infuzijom kod pJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na, glavobolju, mučninu i hipotenziju.
2 Reakcije povezane sa infuzijom kod sJIA pacijenata, uključivale su, ali nisu bile ograničene na raš, urtikariju, dijareju, osećaj nelagodnosti u epigastirjumu, artralgiju i glavobolju.
pJIA pacijenti
Bezbednosni profil intravenske primene leka Actemra kod pJIA je ispitivana na 188 pacijenata starosti od 2 do 17 godina. Ukupna izloženost leku iznosila je 184,4 pacijent godina. Učestalost neželjenih dejstava kod pJIA pacijenata data je u Tabeli 2. Neželjene reakcije leka kod pJIA pacijenata bile su sličnog tipa kao neželjene reakcije kod RA ili sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, glavobolja, mučnina i smanjenje broja neutrofila su češće prijavljivana kod dece sa pJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kod pJIA populacije u odnosu na odraslu populaciju sa RA.
Infekcije
Učestalost infekcija u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab iznosila je 163,7 na 100 pacijent godina. Najčešće prijavljivano neželjeno dejstvo je bilo nazofaringitis i infekcije gornjeg respiratornog trakta. Učestalost teških infekcija je bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom masom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (12,2 na 100 pacijent godina), u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom ≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (4,0 na 100 pacijent godina). Incidencija infekcija koje su dovodile do prekida terapije je takođe bila numerički veća kod pacijenata sa telesnom masom <30 kg, koji su lečeni dozom od 10mg/kg tocilizumaba (21,4%), u poređenju sa pacijentima sa telesnom masom ≥30 kg, koji su lečeni dozom od 8mg/kg tocilizumaba (7,6%).
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pJIA pacijenata, reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 11 pacijenata (5,9%) imalo je reakciju povezanu sa infuzijom tokom infuzije, a 38 pacijenata (20,2%) je imalo reakciju u roku od 24 sata nakon infuzije. Najčešća neželjena dejstva koja su se javljala tokom infuzije bila su glavobolja, mučnina i hipotenzija, a u roku od 24 sata nakon infuzije javljala se vrtoglavica i hipotenzija. Generalno, neželjene reakcije primećene tokom ili 24 sata nakon infuzije bile su slične neželjenim reakcijama kod RA i sJIA pacijenata, videti odeljak 4.8.
Nisu primećene klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije.
Imunogenost
Jedan pacijent u grupi telesne mase < 30kg koji je primao dozu od 10 mg/kg, razvio je anti-tocilizumab antitela, bez pojave reakcije preosetljivosti, i bio je isključen iz studije.
Neutrofili
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi koja je primala tocilizumab, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 3,7% pacijenata.
Trombociti
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab, 1% pacijenata imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 50 x 103/ mikrolitar.
Povećanje vrednosti transaminaza jetre
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata, u grupi koja je primala tocilizumab, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice normale javilo se kod 3.7% tj. <1% pacijenata, redom.
Parametri lipida
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u ispitivanju intravenske primene leka Actemra WA19977 kod 3,4% pacijenata je nakon početka lečenja došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na
≥ 130 mg/dL dok je kod 10,4% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u bilo kom trenutku tokom lečenja ispitivanim lekom.
Pacijenti sa sJIA
Bezbednosni profil intravenske primene leka Actemra kod sJIA je ispitivana na 112 pacijenata uzrasta od 2 do 17 godina. U dvostruko slepoj 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, u kojoj je 75 pacijenata primilo terapiju tocilizumabom (8mg/kg ili 12 mg/kg na osnovu telesne mase). Nakon 12 nedelja ili u vreme prelaska na lek Actemra, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali lečenje u otvorenom produžetku studije.
Generalno, neželjene reakcije kod obolelih od sJIA bile su sličnog tipa kao kod obolelih od RA, videti odeljak 4.8. Učestalost neželjenih reakcija kod sJIA pacijenata data je u Tabeli 3. U poređenju sa odraslom populacijom sa RA, neželjena dejstva kao što su nazofaringitis, smanjenje broja neutrofila, povećanje nivoa transaminaza jetre i dijareja su češće prijavljivana kod dece sa sJIA. Povišen holesterol je ređe prijavljivano neželjeno dejstvo kod sJIA populacije u odnosu na odraslu populaciju sa RA.
Infekcije
U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost svih infekcija u grupi pacijenata koji su primali lek Actemra intravenski je bila 344,7 na 100 pacijent godina, u poređenju sa 287,0 na 100 pacijent godina u grupi koja je primala placebo. U tekućem otvorenom produžetku studije (Deo II), ukupna stopa infekcija je ostala slična, sa 306,6 na 100 pacijent godina.
U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, učestalost ozbiljnih infekcija u grupi pacijenata koja je primala lek Actemra intravenski je bila 11,5 na 100 pacijent godina. Tokom jedne godine tekućeg otvorenog produžetka studije, ukupna učestalost ozbilnih infekcija je ostala stabilna sa 11,3 na 100 pacijent godina. Prijavljene ozbiljne infekcije su bile slične kao kod obolelih od RA, uz dodatnu pojavu varičele i zapaljenja srednjeg uha.
Reakcije povezane sa infuzijom
Reakcije povezane sa infuzijom se definišu kao svi događaji koji se pojave 24 sata nakon infuzije. U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 4% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab imala je pomenute događaje koji se javili tokom infuzije. Jedan događaj (angioedem) je smatran ozbiljnim i životno ugrožavajućim i pacijent je isključen iz studije.
U 12- to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 16% pacijenata iz grupe koja je primala tocilizumab i 5,4% pacijenata iz grupe koja je primala placebo, imala je događaje koji su se javili 24 sata nakon infuzije. U grupi
koja je primala tocilizumab događaji su uključivali, ali nisu bili ograničeni samo na ospu, urtikariju, dijareju, neprijatan osećaj u epigastrijumu, artralgiju i glavobolju. Jedan od ovih događaja, urtikarija, je smatran ozbiljnim.
Klinički značajne reakcije hipersenzitivnosti povezane sa primenom tocilizumaba, koje su zahtevale obustavu terapije, prijavljene su kod 1 od 112 pacijenata (< 1%) koji su primali tocilizumab tokom kontrolisane studije, uključujući i otvoreni produžetak studije.
Imunogenost
Svih 112 pacijenata je na početku testirano na anti-tocilizumab antitela. Dva pacijenta su razvila anti- tocilizumab antitela, a jedan od ovih pacijenata je imao hipersenzitivnu reakciju, koja je dovela do isključenja terapije. Moguće je da je incidenca pojave anti-tocilizumab antitela potcenjena, zbog toga što tocilizumab ometa ispitivanje, i zbog viših koncentracija leka kod dece u odnosu na odrasle.
Neutrofili
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 7% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a nije bilo smanjenja u grupi koja je primala placebo.
U otvorenom produžetku studije, primećeno je smanjenje broja neutrofila ispod 1x109/L kod 15% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab.
Trombociti
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12-to nedeljnoj kontrolisanoj studiji, 3% pacijenata u grupi koja je primala placebo i 1% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imalo je smanjenje broja trombocita za ≤ 100 x 103/ mikrolitar.
U otvorenom produžetku studije, smanjenja u broju trombcita ispod 100 x 103/ mikrolitar javilo se kod 3% pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, bez prateće pojave krvarenja.
Povećanje vrednosti enzima jetre - transaminaza
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj fazi, povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice normale javilo se kod 5% tj. 3 % pacijenata, redom, u grupi koja je primala tocilizumab i kod 0% u grupi koja je primala placebo.
U otvorenom produžetku studije povećanje vrednosti ALT i AST >3 x iznad gornje granice normale javilo se kod 12% tj 4 % pacijenata, redom, u grupi koja je primala tocilizumab.
Imunoglobulin G
Vrednosti IgG se smanjuju tokom terapije. Smanjenje do donje granice normalnih vrednosti se javilo kod 15 pacijenata u nekom trenutku u studiji.
Parametri lipida
Tokom rutinskog praćenja laboratorijskih rezultata u 12- to nedeljnoj kontrolisanoj fazi (studija WA18221), kod 13,4% pacijenata nakon početka lečenja je došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL, dok je kod 33,3% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u bilo kom trenutku tokom lečenja ispitivanim lekom.
U otvorenom produžetku studije (WA18221), kod 13,2% pacijenata nakon početka lečenja je došlo do povećanja vrednosti LDL-holesterola na ≥ 130 mg/dL, dok je kod 27,7% pacijenata došlo do povećanja vrednosti ukupnog holesterola na ≥ 200 mg/dL u bilo kom trenutku tokom lečenja ispitivanim lekom.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Podaci o predoziranju leka Actemra su ograničeni. Jedan slučaj nehotičnog predoziranja zabeležen je kod pacijenta sa multiplim mijelomom koji je primio dozu od 40 mg/kg. Nisu zabeležene nikakve neželjene reakcije.
Nisu zabeležene nikakve teške neželjene reakcije kod zdravih dobrovoljaca koji su primali pojedinačne doze do 28 mg/kg, iako je primećena pojava neutropenije koja ograničava dozu.
Pedijatrijska populacija
Nisu zabeleženi slučajevi predoziranja u pedijatrijskoj populaciji.
Farmakološki podaci - Actemra 400mg/20mL
Farmakoterapijska grupa: Imunosupresivi, inhibitori interleukina
ATC šifra: L04AC07 Mehanizam dejstva
Tocilizumab se specifično vezuje za solubilne i membranske IL-6 receptore (sIL-6R i mIL-6R). Pokazano je da tocilizumab inhibira signaliziranje posredovano preko sIL-6R i mIL-6R. IL-6 je plejotropni pro- inflamatorni citokin koji proizvodi veliki broj ćelija, uključujući i T- i B-ćelije, monocite i fibroblaste. IL-6 je uključen u različite fiziološke procese kao što je aktivacija T-ćelija, indukcija sekrecije imunoglobulina, indukcija sinteze proteina u akutnoj hepatičkoj fazi i stimulacija hemopoeze. IL-6 je doveden u vezu i sa patogenezom bolesti koje uključuju zapaljenske bolesti, osteoporozu i neoplazije.
Farmakodinamski efekat
U kliničkim ispitivanjima sa tocilizumabom kod pacijenata sa RA, primećeni su brzi pad CRP, brzine sedimentacije eritrocita, serumskog amiloida A (SAA) i fibrinogena. U skladu sa dejstvom na reaktante akutne faze, terapija tocilizumabom povezana je i sa smanjenjem broj trombocita u normalni opseg. Zabeležen je i porast vrednosti hemoglobina, tako što tocilizumab smanjuje dejstvo IL-6 na produkciju hepcidina i tako povećava raspoloživost gvožđa. Kod pacijenata lečenih tocilizumabom do smanjenja nivoa CRP sve u granicama normale dolazilo je već tokom druge nedelje, a ovo smanjenje je održavano tokom celog trajanja terapije.
Kod zdravih pojedinaca primena tocilizumaba u dozi od 2 do 28 mg/kg, dovela je do smanjenja apsolutnog broja neutrofila na najnižu vrednost 3 do 5 dana nakon primene leka. Nakon toga, neutrofili su se oporavili do početnih vrednosti u zavisnosti od primenjene doze. Pacijenti sa reumatoidnim artritisom pokazali su sličan obrazac ponašanja apsolutnog broja neutrofila nakon primene tocilizumaba (videti odeljak 4.8).
Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom koji su primili jednu intravensku dozu tocilizumaba od 8 mg/kg, smanjenja vrednosti CRP-a do onih u normalnom rasponu bila su vidljiva već sedmog dana.
Pacijenti sa RA
Klinička efikasnost i bezbednost
Efikasnost tocilizumaba za ublažavanje znakova i simptoma RA procenjivana je u pet randomiziranih, dvostruko-slepih, multicentričnih studija. U studije I-V uključeni su pacijenti uzrasta ≥ 18 godina kod kojih je aktivni RA dijagnostikovan po kriterijumima Američkog koledža za reumatologiju (ACR) i koji su pre uvođenja terapije (bazalni nivo) imali najmanje osam osetljivih i šest otečenih zglobova.
U studiji I, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje kao monoterapija. U studijama II, III i V, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa MTX u poređenju sa grupama koje su primale placebo i MTX. U studiji IV, tocilizumab je davan intravenski jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa drugim DMARD u poređenju sa grupama koje su primale placebo i druge DMARD. Primarna krajnja tačka u svakoj od ovih pet studija bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR20 posle 24 nedelje.
Studijom I obuhvaćeno je 673 pacijenata koji nisu primali MTX u periodu od šest meseci pre randomizacije i kojima terapija MTX nije obustavljena kao rezultat klinički važnih toksičnih dejstava ili odsustva odgovora. Većina ovih pacijenata (67%) ranije nikada nisu primali MTX. Primenjivane su doze od 8 mg/kg tocilizumaba jednom u četiri nedelje, kao monoterapija. Poredbena grupa primala je MTX jednom nedeljno (doza titrirana od 7,5 mg do maksimalnih 20 mg nedeljno tokom perioda od osam nedelja).
Studijom II, koja je trajala dve godine i imala planirane analize 24. 52. nedelje i 104. nedelje, obuhvaćeno je 1196 pacijenata čiji klinički odgovor na MTX nije bio adekvatan. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje, koristeći „slepu“ metodu, tokom 52 nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno). Nakon 52. nedelje, svi pacijenti su mogli da prime tocilizumab u dozi od 8 mg/kg u otvorenom režimu. Od ukupnog broja pacijenata koji su završili studiju koji su originalno randomizovani kao placebo + MTX, 86% primilo je tocilizumab 8 mg/kg za 2 godine u otvorenom režimu. Primarna krajnja tačka 24. nedelje bio je procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20. Posle 52 nedelje i 104. nedelje, sekundarne krajnje tačke bile su prevencija oštećenja zglobova i poboljšanje fizičke funkcije.
Studijom III obuhvaćeno je 623 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na MTX. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).
Studijom IV obuhvaćeno je 1.220 pacijenata koji su imali neadekvatan odgovor na tekuću reumatološku terapiju uključujući i jedan ili više DMARD. Doze od 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim DMARD.
Studijom V obuhvaćeno je 499 pacijenata koji su imali neadekvatan klinički odgovor na terapiju antagonistima TNF. Terapija antagonistima TNF obustavljena je pre randomizacije. Doze od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba ili placebo davane su jednom u četiri nedelje u kombinaciji sa stabilnim MTX (10 mg do 25 mg nedeljno).
Klinički odgovor
U svim studijama, pacijenti koji su primali tocilizumab 8 mg/kg imali su statistički značajno više stope odgovora ACR 20, 50, 70 posle šest meseci u poređenju sa kontrolom (Tabela 4). U studiji I, superiornost tocilizumaba 8 mg/kg pokazana je i u poređenju sa aktivnim poredbenim lekom, MTX.
Terapijsko dejstvo bilo je slično kod pacijenata nezavisno od statusa reumatoidnog faktora, godina starosti, pola, rase, broja prethodnih terapija ili stanja bolesti. Vreme do početka dejstva bilo je kratko (već od 2. nedelje), a veličina odgovora nastavljala je da se popravlja tokom trajanja terapije. Kontinuirani trajni odgovor zabeležen je tokom više od 3 godine u otvorenim produžecima studija I- V.
Kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg, značajna poboljšanja zabeležena su u svim individualnim komponentama odgovora ACR uključujući broj osetljivih i otečenih zglobova, globalnu procenu pacijenta i lekara, indekse onesposobljenosti, procenu bola i CRP u poređenju sa pacijentima koji su primali placebo plus MTX ili druge DMARD u svim studijama.
Pacijenti u studijama I – V imali su srednji Skor aktivnosti bolesti (DAS28) od 6,5–6,8 pre uvođenja terapije (osnovni nivo). Značajno smanjenje DAS28 u odnosu na ovaj osnovni, predterapijski nivo (srednje poboljšanje) od 3,1–3,4 zabeleženi su kod pacijenata lečenih tocilizumabom u poređenju sa kontrolnim bolesnicima (1,3-2,1). Procenat pacijenata koji su postizali kliničku remisiju po DAS28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći kod pacijenata koji su primali tocilizumab (28–34%) u poređenju sa 1–12% kod kontrolnih pacijenata posle 24 nedelje. U studiji II, 65% pacijenata postiglo je DAS28 < 2,6 posle 104 nedelje, u poređenju sa 48% pacijenata posle 104 nedelje i 33% pacijenata posle 24 nedelje.
U objedinjenoj analizi studija II, III i IV, procenat pacijenata koji su postigli odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je značajno veći (59% prema 50%, 37% prema 27%, i 18% prema 11%, po studijama) u grupi tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD prema grupi tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,03). Isto tako, procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS 28 (DAS28 < 2,6) bio je značajno veći (31% prema 16%) kod pacijenata koji su primali tocilizumab 8 mg/kg plus DMARD nego kod pacijenata koji su primali tocilizumab 4 mg/kg plus DMARD (p< 0,0001).
Tabela 4. ACR odgovori u studijama u kojima su kontrole bili placebo-/MTX-/DMARD (% pacijenata)
| Studija IAMBITION | Studija IILITHE | Studija IIIOPTION | Studija IVTOWARD | Studija VRADIATE | ||||||
| Nedelj a | TCZ8 mg/k g | MT X | TCZ8 mg/k g+ MTX | PBO+ MT X | TCZ8 mg/k g+ MTX | PBO+ MT X | TCZ8 mg/kg+ DMAR D | PBO + DMARD | TCZ8 mg/ kg+ MT X | PBO+ MT X |
| N =286 | N =284 | N =398 | N =393 | N =205 | N =204 | N =803 | N =413 | N =170 | N =158 | |
| ACR 20 | ||||||||||
| 24 | 70%*** | 52% | 56%*** | 27% | 59%*** | 26% | 61%*** | 24% | 50%*** | 10% |
| 52 | 56%*** | 25% | ||||||||
| ACR 50 | ||||||||||
| 24 | 44%** | 33% | 32%*** | 10% | 44%*** | 11% | 38%*** | 9% | 29%*** | 4% |
| 52 | 36%*** | 10% | ||||||||
| ACR 70 | ||||||||||
| 24 | 28%** | 15% | 13%*** | 2% | 22%*** | 2% | 21%*** | 3% | 12%** | 1% |
| 52 | 20%** 4%* | |||||||||
TCZ - Tocilizumab MTX - Metotreksat PBO - Placebo
DMARD - Anti-reumatski lekovi koji modifikuju tok bolest
** - p< 0,01, TCZ prema PBO + MTX/DMARD
*** - p< 0,0001, TCZ prema PBO + MTX/DMARD
Značajan klinički odgovor
Posle 2 godine lečenja tocilizumabom + MTX, 14% pacijenta je postiglo značajan klinički odgovor (održavanje ACR 70 odgovora 24 nedelja i više).
Radiografski odgovor
U Studiji II, kod pacijenata sa neadekvatnim odgovorom na MTX, inhibicija strukturnog oštećenja zglobova procenjivana je radiografski i izražena kao promena modifikovanog Šarpovog skora i njegovih komponenti, skora erozije i skora sužavanja zglobnog prostora. Inhibicija strukturnog oštećenja zglobova pokazana je značajno manjom radiografskom progresijom kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa kontrolom (Tabela 5).
U otvorenoj produženoj studiji II zaustavljanje progresije strukturnih oštećenja zglobova kod pacijenata lečenih tocilizumabom + MTX održano je i u drugoj godini lečenja. Srednja promena ukupnog Šarp-Dženant skora u odnosu na početnu vrednost u 104. nedelji je bila značajno manja za pacijente randomizovane na tocilizumab u dozi od 8mg/kg + MTX (p< 0,0001) u poređenju sa pacijentima koji su randomizovani na placebo + MTX.
Tabela 5. Srednje radiografske promene tokom 52 nedelje u Studiji II
| PBO + MTX(+ TCZ od 24. nedelje) N = 393 | TCZ 8 mg/kg + MTXN = 398 | |
| Ukupni Šarp-Dženantov skor | 1,13 | 0,29* |
| Skor erozije | 0,71 | 0,17* |
| Skor JSN | 0,42 | 0,12** |
PBO - Placebo MTX - Metotreksat TCZ - Tocilizumab
JSN - Sužavanje prostora u zglobu
* - p≤ 0,0001, TCZ prema PBO + MTX
** - p< 0,005, TCZ prema PBO + MTX
Nakon prve godine lečenja tocilizumabom plus MTX, 85% pacijenata (n=348) nije imalo progresiju strukturnih oštećenja zglobova, definisano kao promena u ukupnom Šarp-Dženant skoru nula ili manje, u poređenju sa 67% pacijenata lečenih placebo + MTX (n=290) (p≤ 0.001). Ovo je ostalo nepromenjeno i nakon 2 godine lečenja (83%; n=353). 93% (n=271) pacijenata nije imalo progresiju između 52. i 104. nedelje.
Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života
Pacijenti lečeni tocilizumabom prijavili su poboljšanje u svim ishodima vezanim za procenu samog pacijenta (Indeks po upitniku za procenu zdravstvene onesposobljenosti - HAQ-DI), i po Kratkoj formi-36 upitnika za funkcionalnu procenu terapije hroničnih bolesti. Statistički značajno poboljšanje skorova HAQ- DI zabeleženo je kod pacijenata koji su primali lek Actemra u poređenju sa pacijentima lečenim DMARD. Tokom otvorenog perioda studije II, poboljšanje fizičke funkcije je zadržano tokom 2 godine. Posle 52 nedelje srednja promena HAQ-DI ineksa je bila -0,58 u grupi pacijenata sa tocilizumabom u dozi od 8mg/kg
+ MTX, u poređenju sa -0,39 u grupi sa placebo + MTX. Srednja promena HAQ-DI indeksa se održava i u
104. nedelji u grupi pacijenata sa tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg + MTX (-0,61).
Nivoi hemoglobina
Nije zabeleženo statistički značajno povećanje nivoa hemoglobina u kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa onima koji su primali DMARD (p< 0,0001) 24 nedelje. Srednji nivoi hemoglobina povećani do druge nedelje ostali su u normalnom rasponu sve do 24. nedelje.
Tocilizumab u poređenju sa adalimumabom, kao monoterapija
Studija VI (WA19924), dvostruko slepa studija koja je trajala 24 nedelje i poredila monoterapiju tocilizumabom sa monoterapijom adalimumabom, obuhvatala je 326 pacijenata sa RA koji nisu podnosili metotreksat ili kod kojih je nastavak terapije metotreksatom bio nepodesan (uključujući i pacijente koji nisu adekvatno odgovorili na metotreksat). Pacijenti iz grupe koja je primala tocilizumab dobijali su intravensku
(IV) infuziju tocilizumaba (8 mg/kg) na svake 4 nedelje (q4w) i supkutanu (SC) injekciju placeba na svake 2 nedelje (q2w). Pacijenti iz grupe koja je primala adalimumab dobijali su supkutanu injekciju adalimumaba
(40 mg) na svake 2 nedelje i intravensku infuziju placeba na svake 4 nedelje. Pokazan je statistički značajno bolji terapijski efekat tocilizumaba u poređenju sa adalimumabom u kontroli aktivnosti bolesti, od početka terapije do 24. nedelje, za promenu DAS28 kao primarnog cilja, i za sve sekundarne ciljeve studije (Tabela 6.).
Tabela 6: rezultati efikasnosti u studiji VI (WA19924)
| ADA + Placebo TCZ + Placebo(IV) (SC)N = 162 N = 163 | p-vrednost(a) | ||
| Primarni cilj- srednja promena od početka terapije u 24. nedelji | |||
| DAS28 (srednja promena) | -1,8 | -3,3 | |
| Razlika u srednjoj promeni (95% CI) | -1,5 (-1,8, -1,1) | <0,0001 | |
| Sekundarni ciljevi – procenat odgovora na terapiju u 24. nedelji (b) | |||
| DAS28 < 2.6, n (%) | 17 (10,5) | 65 (39,9) | <0,0001 |
| DAS28 ≤ 3.2, n (%) | 32 (19,8) | 84 (51,5) | <0,0001 |
| ACR20 response, n (%) | 80 (49,4) | 106 (65,0) | 0,0038 |
| ACR50 response, n (%) | 45 (27,8) | 77 (47,2) | 0,0002 |
| ACR70 response, n (%) | 29 (17,9) | 53 (32,5) | 0,0023 |
a p vrednost je podešena za lokaciju i trajanje RA za sve ciljeve studije i dodatno je polazna vrednost za sve dalje ciljeve
b nedostajući podaci okarakterisani kao non-responderi. Multiplikovanje kontrolisano Bonferroni-Holm procedurom
Ukupan profil neželjenih dejstava bio je sličan između toclizumaba i adalimumaba. Udeo pacijenata sa ozbiljnim neželjenim dejstvima je bio ujednačen između dve terapijske grupe (tocilizumab 11,7% u poređenju sa adalimumabom 9,9%). Tipovi neželjenih reakcija u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab odgovarali su poznatom bezbednosnom profilu tocilizumaba i neželjene reakcije su prijavljivane sa sličnom učestalošću kao u Tabeli 1. Veća incidenca infekcija i infestacija prijavljena je u grupi pacijenata koji su primali toclilzumab (48% prema 42%), bez razlike u incidenci teških infekcija (3,1%). Obe terapijske grupe su pokazale sličnu strukturu promena u laboratorijskim bezbednosnim parametrima (smanjenje broja neutrofila i trombocita, povećanje nivoa ALT, AST i lipida), ipak, veličina promene i učestalost primećenih promena bila je veća u grupi pacijenata sa tocilizumabom u poređenju sa adalimumabom. Četiri pacijenta (2,5%) u grupi koja je primala toclizumab i dva pacijenta (1,2%) u grupi koja je primala adalimumab imali su smanjenje neutrofila CTC gradusa 3 ili 4. Jedanaest pacijenata (6,8%) u grupi koja primala tocilizumab i pet pacijenata (3,1%) u grupi koja je primala adalimumab imali su povećanje ALT CTC gradusa 2 ili višeg. Srednje povećanje LDL iznosilo je 0,64 mmol/L (25mg/dL) u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab i 0,19 mmol/L (7 mg/dL) u grupi pacijenata koja je primala adalimumab. Bezbednosni podaci primećeni u grupi pacijenata koja je primala tocilizumab odgovaraju poznatom bezbednosnom profilu tocilizumaba, i nisu primećene nove ili neočekivane neželjene reakcije (Tabela 1.).
Rani RA, pacijenti koji prethodno nisu bili lečeni MTX-om
Studija VII (WA19926), dvogodišnja studija sa planiranom primarnom analizom u 52. nedelji, obuhvatila je 1162 odrasla pacijenta sa umerenim do teškim, aktivnim oblikom, ranog RA (srednje trajanje bolesti ≤ 6 meseci) koja prethodno nisu bila lečena MTX-om. Približno 20% pacijenata je prethodno lečeno drugim DMARD-ovima osim MTX-om. Ova studija je procenjivala efikasnost intravenski (IV) primenjenog tocilizumaba u dozi od 4 ili 8 mg/kg svake 4 nedelje u kombinaciji sa MTX-om, monoterapiju tocilizumabom IV u dozi od 8 mg/kg i monoterapiju MTX-om, na smanjenje znakova i simptoma i stepena progresije oštećenja zglobova tokom 104 nedelje. Primarni cilj studije bio je procenat pacijenata koji su postigli remisiju DAS28 (DAS28 < 2,6) u 24. nedelji. Primarni cilj studije postigao je značajno veći procenat pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg + MTX i u grupi koja je primala monoterapiju tocilizumabom u poređenju sa grupom koja je primala samo MTX. Grupa koja je primala tocilizumab u dozi od 8 mg/kg i MTX takođe je postigla statistički značajno bolje rezultate u pogledu svih ključnih sekundarnih ciljeva studije. U poređenju sa monoterapijom MTX-om, grupa koja je primala monoterapiju tocilizumabom u dozi od 8 mg/kg postigla je brojčano bolje odgovore u pogledu svih
sekundarnih ciljeva, uključujući i radiografske ciljeve. U ovoj studiji je kao unapred određeni ekploratorni parametar praćenja analizirana i remisija prema ACR/EULAR kriterijumima (definisana u skladu sa Boole- ovim načelima i indeksu aktivnosti bolesti), pri čemu su viši odgovori zabeleženi u grupama koje su primale tocilizumab. Rezultati iz studije VII prikazani su u Tabeli 7.
Tabela 7: rezultati efikasnosti u studiji VII (WA19926) kod pacijenata sa ranim RA koji prethodno nisu primali MTX
| TCZ 8 mg/kg + MTXN=290 | TCZ 8 mg/kg+ placeboN=292 | TCZ 4 mg/kg + MTXN=288 | Placebo + MTX N=287 | |||
| Primarni cilj | ||||||
| Remisija DAS28 | 24.nedelja | n (%) | 130 (44,8)*** | 113 (38,7)*** | 92 (31,9) | 43 (15,0) |
| Ključni sekundarni ciljevi | ||||||
| Remisija DAS28 | 52.nedelja, | n (%) | 142 (49,0)*** | 115 (39,4) | 98 (34,0) | 56 (19,5) |
| ACR | ||||||
| 24.nedelja | ACR20, n (%) | 216 (74,5)* | 205 (70,2) | 212 (73,6) | 187 (65,2) | |
| ACR50, n (%) | 165 (56,9)** | 139 (47,6) | 138 (47,9) | 124 (43,2) | ||
| ACR70, n (%) | 112 (38,6)** | 88 (30,1) | 100 (34,7) | 73 (25,4) | ||
| 52.nedelja | ACR20, n (%) | 195 (67,2)* | 184 (63,0) | 181 (62,8) | 164 (57,1) | |
| ACR50, n (%) | 162 (55,9)** | 144 (49,3) | 151 (52,4) | 117 (40,8) | ||
| ACR70, n (%) | 125 (43,1)** | 105 (36,0) | 107 (37,2) | 83 (28,9) | ||
| HAQ-DI (prilagođena srednja promena od osnovne vrednosti) | ||||||
| 52.nedelja | -0.81* | -0,67 | -0,75 | -0,64 | ||
| Radiografski cilj (srednja promena od osnovne vrednosti) | ||||||
| 52.nedelja mTSS Stepen erozijeJSNRadiografska ne-progresija n (%) (promena mTSS od ≤0 u odnosu na osnovnu vrednost) | 0,08*** | 0,26 | 0,42 | 1,14 | ||
| 0,05** | 0,15 | 0,25 | 0,63 | |||
| 0,03 | 0,11 | 0,17 | 0,51 | |||
| 226 (83)‡ | 226 (82)‡ | 211 (79) | 194 (73) | |||
| Eksploratorni cilj | ||||||
| 24.nedelja: remisija prema ACR/EULAR | 47 (18,4) ‡ | 38 (14,2) | 43 (16,7) ‡ | 25 (10,0) | ||
| (Boole), n (%) | ||||||
| remisija prema ACR/EULAR (indeks | 73 (28,5) ‡ | 60 (22,6) | 58 (22,6) | 41 (16,4) | ||
| bolesti), n (%) | ||||||
| 52.nedelja: remisija prema ACR/EULAR | 59 (25,7) ‡ | 43 (18,7) | 48 (21,1) | 34 (15,5) | ||
| (Boole), n (%) | ||||||
| remisija prema ACR/EULAR (indeks | 83 (36,1) ‡ | 69 (30,0) | 66 (29,3) | 49 (22,4) | ||
| bolesti), n (%) | ||||||
mTSS - modifikovani ukupni Šarpov skor (eng. modified Total Sharp Score) JSN - stepen sužavanja zglobnog prostora (eng. Joint space narrowing)
Sva poređenja efikasnosti naspram terapije placebo + MTX. ***p≤0,0001; **p<0,001; *p<0,05;
‡ p-vrednost < 0,05 naspram terapije placebo + MTX, ali je cilj bio eksploratorni (nije uključen u hijerarhiju statističkih ispitivanja i stoga nije kontrolisan u pogledu multiplikovanja)
COVID-19
Klinička efikasnost
RECOVERY (randomizovana ocena terapije za COVID-19) - kolaborativno grupno ispitivanje u hospitalizovanih odraslih osoba kojima je dijagnostifikovan COVID-19
RECOVERY je bilo veliko, randomizirano, kontrolirano, otvoreno, multicentrično, platformno ispitivanje sprovedeno u Ujedinjenom Kraljevstvu radi procene efikasnosti i bezbednosti potencijalnih terapija kod hospitalizovanih odraslih pacijenata s teškim oblikom COVID-19 infekcije. Svi pogodni pacijenti primali su uobičajenu terapiju te su podvrgnuti početnoj (glavnoj) randomizaciji. Pacijenti pogodni za uključivanje u ispitivanje imali su klinički suspektnu ili laboratorijski potvrđenu infekciju virusom SARS-CoV-2 te nisu imali medicinskih kontraindikacija ni za jednu od terapija. Pacijenti s kliničkim dokazima progresivne bolesti COVID-19 (koja se definiše kao kao zasićenost kiseonikom < 92% na sobnom vazduhu ili primena terapije kiseonikom i CRP ≥ 75 mg/l) kvalifikovali su se za drugu randomizaciju u grupu koja je intravenski primala tocilizumab ili samo uobičajenu terapiju.
Analize efikasnosti sprovedene su u populaciji predviđenoj za lečenje (engl. intent-to-treat, ITT), koju je činilo 4116 pacijenata, od kojih su 2022 pacijenta randomozovana u grupu koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a njih 2094 u grupu koja je primala samo uobičajenu terapiju. Početne demografske karakteristike i karakteristike bolesti u ITT populaciji bile su dobro ujednačene među tretiranim grupama. Srednja vrednost starosti učesnika bila je 63,6 godina (standardno odstupanje [SD] 13,6 godina). Većina pacijenata bili su muškarci (67%) i belci (76%). Medijan (raspon) vrednosti CRP-a iznosio je 143 mg/l (75- 982).
Na početku ispitivanja 0,2% (n=9) pacijenata nije primalo terapiju kiseonikom, kod 45% pacijenata bila je potrebna terapija niskoprotočnim kiseonikom, kod 41% pacijenata bila je potrebna neinvazivna ventilacija ili terapija visokoprotočnim kiseonikom, a kod 14% pacijenata bila je potrebna invazivna mehanička ventilacija; za 82% pacijenata prijavljeno je da su primali sistemske kortikosteroide (što se definisalo kao pacijenti koji su započeli lečenje sistemskim kortikosteroidima ili pre ili u trenutku randomizacije). Najčešći komorbiditeti bili su dijabetes (28,4%), srčana bolest (22,6%) i hronična plućna bolest (23,3%).
Primarni ishod bilo je vreme do smrti do 28. dana. Odnos rizika za grupu koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju u poređenju sa grupom koja je primala samo uobičajenu terapiju iznosio je 0,85 (95% CI: 0,76 do 0,94), što je statistički značajan rezultat (p=0,0028). Procenjena verovatnoća smrti do
28. dana iznosila je 30,7% u grupi koja je primala tocilizumab, a u grupi koja je primala uobičajenu terapiju 34,9%. Procenjena razlika u riziku bila je -4,1% (95% CI: -7,0% do -1,3%), što je u skladu s primarnom analizom. Odnos rizika u unapred specificiranoj podgrupi pacijenata koji su na početku ispitivanja primali sistemske kortikosteroide iznosio je 0,79 (95% CI: 0,70 do 0,89), a u unapred specificiranoj podgrupi pacijenata koji na početku ispitivanja nisu primali sistemske kortikosteroide 1,16 (95% CI: 0,91 do 1,48).
Medijan vremena do otpusta iz bolnice bio je 19 dana u grupi koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a > 28 dana u grupi koja je primala samo uobičajenu terapiju (omjer hazarda [95% CI] = 1,22 [1,12 do 1,33]).
Među pacijentima kojima na početku ispitivanja nije bila potrebna invazivna mehanička ventilacija, udeo pacijenata kojima je do 28. dana bila potrebna mehanička ventilacija ili su umrli iznosio je 35% (619/1754) u grupi koja je primala tocilizumab + uobičajenu terapiju, a 42% (754/1800) u grupi koja je primala samo uobičajenu terapiju (mera rizika [95% CI] = 0,84 [0,77 do 0.92], p<0,0001).
Deca
Pacijenti sa sJIA
Klinička efikasnost
Efikasnost tocilizumaba u terapiji aktivnog sJIA procenjivana je u 12-to nedeljnoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo kontrolisanoj studiji u dve paralelne grupe. Pacijenti uključeni u studiju imali su ukupno trajanje bolesti ne kraće od 6 meseci i aktivnu bolest, a nisu imali akutno pogoršanje bolesti koje je iziskivalo primenu doze kortikosterioda, veću od 0,5 mg/kg, ekvivalenta prednizona. Efikasnost u terapiji sindroma aktivacije makrofaga nije ispitivana.
Pacijenti (lečeni sa ili bez metotreksata) bili su randomizovani (tocilizumab: placebo=2:1) u jednu od dve terapijske grupe, 75 pacijenata je primalo infuzije tocilizumaba na svake dve nedelje, u dozi od 8mg/kg za pacijente ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za pacijente < 30 kg i 37 pacijenata je primalo infuzije placeba, na svake dve nedelje. Smanjenje doze kortikosteroida je dozvoljeno od šeste nedelje kod pacijenata koji su postigli JIA ACR70 odgovor. Nakon 12 nedelja, ili u vreme prebacivanja na tocilizumab, zbog pogoršanja bolesti, pacijenti su nastavljali terapiju u otvorenoj studiji uz doziranje prilagođeno telesnoj masi.
Klinički odgovor
Primarni cilj je bio utvrditi procenat pacijenata sa najmanje 30% poboljšanja prema JIA ACR skoru (JIA ACR 30 odgovor) u 12- toj nedelji i odsustvo groznice (bez zabeležene temperature ≥ 37,5oC u prethodnih 7 dana). Osamdeset pet posto pacijenata (64/75) lečenih tocilizumabom i 24,3% (9/37) pacijenata koji su primali placebo su postigli ovaj cilj. Odnos ovih vrednosti pokazuje visoko statistički značajnu razliku (p
<0,0001).
Procenat pacijenata koji su postigli JIA ACR 30, 50, 70 i 90 odgovor, dat je u tabeli 8.
| Nivo odgovora | TocilzumabN= 75 | PlaceboN=37 |
| JIA ACR 30 | 90,7%1 | 24,3% |
| JIA ACR 50 | 85,3%1 | 10,8% |
| JIA ACR 70 | 70,7%1 | 8,1% |
| JIA ACR 90 | 37,3%1 | 5,4% |
Tabela 8. JIA ACR odgovor u 12 -toj nedelji (% pacijenata)
1 p <0,0001, tocilizumab u poređenju sa placebom Sistemski efekti
U grupi koja je primala tocilizumab, 85% pacijenata koji su imali groznicu usled sJIA na početku, bilo je bez groznice (bez temperature ≥ 37,5 Co u prethodnih 14 dana) u 12-toj nedelji, u poređenju sa 21% pacijenata koji su primali placebo (p <0,0001).
Srednja promena na VAS skali nakon 12 nedelja primene tocilizumaba, pokazala je smanjenje za 41 na skali od 0 – 100, u poređenju sa smanjenjem za 1, kod pacijenata koji su primali placebo (p <0,0001).
Smanjenje doze kortikosteroida
Pacijentima koji su postigli sJIA ACR 70 odgovor bilo je dozvoljeno smanjenje doze kortikosteroida. Sedamnaest (34%) pacijenata koji su primali tocilizumab i 1 (3%) pacijent iz grupe koja je primala placebo, bili su u mogućnosti da smanje dozu kortikosteroida za najmanje 20% bez pojave pogoršanja prema JIA ACR 30 i pojave sistemskih simptoma do 12-te nedelje (p=0,028). Redukcija u dozi kortikosteroida se nastavila, sa 44 pacijenta koji su prestali da uzimaju oralne kortikosteroide u 44-toj nedelji, a održali su JIA ACR odgovor.
Ishodi povezani sa zdravljem i kvalitetom života
U 12-toj nedelji, procenat pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab, a pokazali su minimum klinički značajno poboljšanje prema Upitniku za procenu zdravlja u detinjstvu – Indeksu onesposobljenosti (koji je definisan kao individualno smanjenje ukupnog skora za ≥ 0,13) bio je značajno veći nego u grupi koja je primala placebo, 77% u poređenju sa 19% (p< 0,0001).
Laboratorijski parametri
Pedeset od sedamdeset pet (67%) pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab imali su vrednost hemoglobina ispod donje granice, na početku terapije. Četrdeset (80%) od ovih pacijenata je imalo povećanje vrednosti hemoglobina do normalnih vrednosti u 12-toj nedelji, u poređenju sa 2 od 29 (7%) pacijenata u grupi koja je primala placebo sa vrednostima hemoglobina ispod donje granice na početku lečenja (p<0,0001).
Pacijenti sa pJIA
Klinička efikasnost
Efikasnost tocilizumaba bila je procenjivana u studiji WA19977 koja se sastojala iz tri dela, uključujući i otvoreni produžetak studije kod dece sa aktivnim pJIA. Deo I se sastojao od 16-nedeljne aktivne terapije tocilizumabom (n=188), nakon čega je sledio Deo II, 24-nedeljni randomizovani, dvostruko slepi, placebo kontrolisani period prekida terapije (n=163), nakon čega je sledio Deo III, otvoreni period od 64 nedelje. U delu I, dostupni pacijenti telesne mase ≥ 30 kg primali su tocilizumab u dozi od 8mg/kg IV, svake 4 nedelje, ukupno 4 doze. Pacijenti telesne mase < 30 kg bili su randomizovani 1:1 da prime dozu tocilizumaba od 8 mg/kg ili 10 mg/kg IV na svake 4 nedelje, ukupno 4 doze. Pacijenti koji su prošli Deo I studije i postigli odgovor od najmanje JIA ACR 30 u 16-toj nedelji, u odnosu na početak terapije, mogli su da se uključe u naredni period studije (Deo II), slepi period prekida terapije. U Delu II, pacijenti su bili randomizovani u odnosu 1:1, da prime tocilizumab (u istoj dozi kao u Delu I) ili placebo, a bili su startifikovani prema istovremenoj primeni MTX ili kortikosteroida. Svaki pacijent je ostajao u Delu II studije do 40 nedelje ili do postizanja JIA ACR 30 odgovora (u odnosu na 16. nedelju) i dok se nije kvalifikovao da pređe na terapiju tocilizumabom (u istoj dozi kao u Delu I).
Klinički odgovor
Primarni cilj je bio odnos pacijenata sa JIA ACR 30 odgovorom u 40 nedelji u poređenju sa 16. nedeljom. Četrdeset i osam procenata pacijenata (48,1%; 39/81) u grupi koja je primala placebo imala je zapaljenje, u poređenju sa 25,6% (21/82) pacijenata u grupi koja je primala tocilizumab. Ovi odnosi su bili statistički značajno različiti (p=0,0024).
Na kraju Dela I, JIA ACR 30/50/70/90 odgovori su redom iznosili 89,4%, 83,0%, 62,2% i 26,1%, respektivno.
Tokom faze obustave (Deo II), procenat pacijenata koji su postigli JIA ACR 30, 50 i 70 odgovor u 40. nedelji, dat je u Tabeli 9. U statističkoj analizi, pacijenti kod kojih se bolest ponovo aktivirala (i koji su prešli na tocilizumab) tokom Dela II ili koji su prekinuli terapiju, klasifikovani su kao pacijenti bez odgovora. Dodatna analiza JIA ACR odgovora, koja je uzela u obzir podatke iz 40. nedelje, bez obzira na status zapaljenja, pokazala je da su do 40. nedelje, 95,1% pacijenata koji su primali kontinuiranu terapiju tocilzumabom , postigli JIA ACR 30 odgovor ili veći.
Tabela 9. JIA ACR nivo odgovora u 40. nedelji u odnosu na početak terapije (procenat pacijenata)
| Nivo odgovora | TocilizumabN=82 | PlaceboN=81 |
| ACR 30 | 74,4%* | 54,3%* |
| ACR 50 | 73,2%* | 51,9%* |
| ACR 70 | 64,6%* | 42,0%* |
* p <0,01, tocilizumab u poređenju sa placebom
Broj upaljenih zglobova bio je značajno manji u odnosu na početak terapije, kod pacijenata koji su primali tocilizumab u poređenju sa placebom (srednja promena od -14,3 u poređenju sa -11,4, p=0,0435). Ukupna procena aktivnosti bolesti od strane lekara, na skali od 0-100 mm, pokazala je veće smanjenje aktivnosti
bolesti u grupi pacijenata koji su primali tocilizumab, u poređenju sa placebom (srednja promena od - 45,2mm prema -35,2mm, p=0,0031).
Srednja promena na VAS skali nakon 40 nedelja primene tocilizumaba, iznosila je 32,4 mm na skali od 0 - 100mm, u poređenju sa smanjenjem od 22,3 mm, kod pacijenata koji su primali placebo (visoko statistički značajno, p =0,0076).
Stopa ACR odgovora je bila numerički manja kod pacijenata koji su prethodno lečeni biološkom terapijom, kao što je opisano u Tabeli 10.
Tabela 10. Broj i odnos pacijenata sa JIA ACR 30 zapaljenjem i udeo pacijenata sa JIA ACR 30/50/70/90 odgovorom, u odnosu na prethodno lečenje biološkim lekom (ITT populacija – Deo II studije)
| Placebo | Svi | |||
| Lečenje biološkim lekom | Da (N = 23) | Ne (N = 58) | Da (N = 27) | Ne (N = 55) |
| JIA ACR30 zapaljenje | 18 (78,3) | 21 (36,2) | 12 (44,4) | 9 (16,4) |
| JIA ACR30 odgovor | 6 (26,1) | 38 (65,5) | 15 (55,6) | 46 (83,6) |
| JIA ACR50 odgovor | 5 (21,7) | 37 (63,8) | 14 (51,9) | 46 (83,6) |
| JIA ACR70 odgovor | 2 (8,7) | 32 (55,2) | 13 (48,1) | 40 (72,7) |
| JIA ACR90 odgovor | 2 (8,7) | 17 (29,3) | 5 (18,5) | 32 (58,2) |
Pacijenti randomizovani da primaju tocilizumab imali su manje ACR 30 zapaljenja i veći ukupni ACR odgovor od pacijenata koji su primali placebo, bez obzira da li su prethodno primali biološki lek.
COVID-19
Evropska agencija za lekove odložila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja leka Actemra u jednoj ili više podskupova pedijatrijske populacije u lečenju COVID-19 infekcije.
Intravenska upotreba
RA pacijenti
Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize iz baze podataka sastavljene od 3552 pacijenata sa RA koji su primali jednosatnu infuziju u dozi od 4 ili 8 mg/kg tocilizumaba na svake 4 nedelje tokom perioda od 24 nedelje, ili dozu od 162 mg tocilizumaba, primenjenu supkutano bilo jednom nedeljno ili svake druge nedelje, tokom perioda od 24 nedelje.
Sledeći parametri (predviđena srednja vrednost ± SD) su se određivali za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba koja se primenjivala jednom u 4 nedelje: površina ispod krive u stanju ravnoteže (PIK) = 38000 ± 13000 h mikrograma/mL, minimalna koncentracija (pred narednu dozu) (Cmin) = 15,9 ± 13,1 mikrograma/mL i maksimalna koncentracija (Cmax) = 182 ± 50,4 mikrograma/mL. Koeficijenti akumulacije za PIK i Cmax, bili su mali, 1,32 odnosno 1,09. Koeficijent akumulacije bio je veći za Cmin (2,49), što je bilo i očekivano na osnovu doprinosa nelinearnog klirensa pri nižim koncentracijama. Stanje ravnoteže postizano je već nakon prve primene za Cmax , a posle 8 i 20 nedelja za PIK, odnosno Cmin. PIK, Cmin i Cmax tocilizumaba su se povećavali sa povećanjem telesne mase. Na telesnu masu ≥ 100 kg, predviđena srednja vrednost (± SD ) PIK, Cmin i Cmax tocilizumaba u stanju ravnoteže, bila je 50000 ± 16800 mikrograma·h/mL, 24,4 ±17,5 mikrograma/mL, i 226 ± 50,3 mikrograma/mL, što su veće vrednosti od srednjih vrednosti izloženosti za populaciju pacijenata (tj. sve telesne mase), kao što je gore navedeno. Kriva doza-odgovor za tocilizumab se poravnava pri većoj izloženosti, što rezultira manjim povećanjem efikasnosti za svako dodatno povećanje
koncentracije tocilizumaba tako da klinički značajna povećanja efikasnosti nisu dokazana kod pacijenata lečenih sa više od 800mg tocilizumaba. Dakle, ne preporučuje se veća doza od 800 mg tocilizumaba po infuziji (vieti odeljak 4.2).
Pacijenti sa COVID-19 infekcijom
Farmakokinetika tocilizumaba opisana je populacijskom farmakokinetičkom analizom baze podataka koja se sastojala od 380 odraslih pacijenata sa COVID-19 infekcijom u ispitivanju WA42380 (COVACTA) i ispitivanju CA42481 (MARIPOSA) koji su primili jednu infuziju tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg ili dve infuzije u razmaku od najmanje 8 sati. Za dozu od 8 mg/kg tocilizumaba određivali su se sledeći parametri (predviđena srednja vrednost ± SD): površina ispod krive tokom 28 dana (AUC0-28) = 18 312 (5184) sat•µg/ml, koncentracija 28. dana (Cday28) = 0,934 (1,93) µg/ml i maksimalna koncentracija (Cmax) = 154 (34,9) µg/ml. Takođe su procenjeni AUC0-28, Cday28 i Cmax nakon dve doze od 8 mg/kg tocilizumaba primenjene s razmakom od 8 sati, koji su iznosili (predviđena srednja vrednost ± SD): 42 240 (11 520) sat•µg/ml, 8,94 (8,5) µg/ml odnosno 296 (64,7) µg/ml.
Distribucija
Kod pacijenata sa RA centralni volumen distribucije iznosio je 3,72 , periferni volumen distribucije iznosio je 3,35 što je dovodilo do volumena distribucije u stanju ravnoteže od 7,07 .
Kod odraslih pacijenata sa COVID-19 infekcijom, srednji volumen distribucije iznosio je 4,52 l, dok je periferni volumen distribucije iznosio 4,23 l, što je rezultiralo volumenom distribucije od 8,75 l.
Eliminacija
Nakon intravenske primene, tocilizumab podleže bifaznoj eliminaciji iz cirkulacije. Ukupni klirens tocilizumaba zavisio je od koncentracije i predstavlja zbir linearnog i nelinearnog klirensa. Linearni klirens kod pacijenata sa RA je iznosio 9,5 mL/h. Kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom linearni klirens iznosio je 17,6 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji 3 na ordinarnoj lestvici (OS 3, pacijenti kojima je bila potrebna supstituciona terapija kiseonikom), 22,5 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 4 (pacijenti kojima je bila potrebna terapija visokoprotočnim kiseonikom ili neinvazivna ventilacija), 29 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 5 (pacijenti kojima je bila potrebna mehanička ventilacija) i 35,4 ml/sat kod pacijenata koji su na početku ispitivanja bili u kategoriji OS 6 (pacijenti kojima je bila potrebna vantelesna membranska oksigenacija (ECMO) ili mehanička ventilacija i dodatna organska potpora). Nelinearni klirens koji zavisi od koncentracije igra važnu ulogu pri niskim koncentracijama tocilizumaba. Kada je nelinearni put klirensa zasićen, pri većim koncentracijama tocilizumaba, dalji klirens je uglavnom određen linearnim klirensom.
Kod pacijenata sa RA, poluvreme eliminacije ( t1/2 ) tocilizumaba bilo je zavisno od koncentracije. U stanju ravnoteže nakon primene doze od 8 mg/kg na svake 4 nedelje, efektivno t1/2 opadalo je sa smanjenjem koncentracija u intervalu doziranja od 18 dana do 6 dana.
Nakon jedne i.v. infuzije tocilizumaba u dozi od 8 mg/kg kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom, serumske koncentracije su bile ispod limita kvantifikacije nakon prosečno 35 dana.
Linearnost
Farmakokinetički parametri tocilizumaba nisu se menjali s vremenom. Veće od dozno proporcionalnog povećanja PIK i Cmin zabeleženo je za doze od 4 i 8 mg/kg na svake 4 nedelje. Cmax se povećavala proporcionalno dozi. U stanju ravnoteže, predviđene vrednosti PIK i Cmin bile su 3,2 odnosno 30 puta veće za dozu od 8 mg/kg u poređenju sa dozom od 4 mg/kg, respektivno.
Posebne populacije
Poremećaj funkcije bubrega: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo bubrežne insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba. Većina pacijenata u analizi populacione farmakokinetike imala je normalnu ili blago oslabljenu bubrežnu funkciju. Blaga bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina
na osnovu parametra Cockcroft-Gault < 80 mL/min i ≥ 50 mL/min) nije uticala na farmakokinetiku tocilizumaba.
Poremećaj funkcije jetre: Nije sprovedena nijedna formalna studija da se ispita dejstvo hepatičke insuficijencije na farmakokinetiku tocilizumaba.
Starost, pol, etničko poreklo: Analize populacione farmakokinetike kod odraslih pacijenata sa RA i COVID- 19 infekcijom, pokazale su da starost, pol, etničko poreklo ne utiču na farmakokinetiku tocilizumaba.
Rezultati populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa COVID-19 infekcijom potvrdili su da su i telesna težina i težina bolesti kovarijate koje imaju znatan uticaj na linearni klirens tocilizumaba.
Pacijenti sa sJIA:
Farmakokinetika tocilizumaba određivana je korišćenjem populacione farmakokinetičke analize prema bazi podataka sastavljenoj od 140 sJIA pacijenata koji su primali dozu od 8mg/kg intravenski svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30), dozu od 12 mg/kg intravenski svake 2 nedelje ( pacijenti telesne mase < 30 kg), dozu od 162 mg supkutano svake nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30), dozu od 162 mg supkutano svakih 10 dana ili svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ispod 30).
Tabela 11. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon intravenske primene kod pacijenta sa sJIA
| Farmakokinetički parametri leka Actemra | 8 mg/kg svake 2 nedelje≥ 30 kg | 12 mg/kg svake 2 nedeljemanje od 30 kg |
| Cmax (mikrograma/mL) | 256 ± 60,8 | 274 ± 63,8 |
| Cmin (mikrograma/mL) | 69,7 ± 29,1 | 68,4 ± 30,0 |
| Cavg (mikrograma/mL) | 119 ± 36,0 | 123 ± 36,0 |
| Akumulacija pri Cmax | 1,42 | 1,37 |
| Akumulacija pri Cmin | 3,20 | 3,41 |
| Akumulacija pri Cavg PIKτ * | 2,01 | 1,95 |
*τ = 2 nedelje za intravenske režime
Nakon intravenske primene leka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 8. nedelje uz dozne režima od 12 mg/kg (TM < 30 kg) i od 8 mg/kg (TM ≥ 30 kg).
Kod sJIA pacijenata, centralni volumen distribucije iznosio je 1,87 L, a periferni volumen distirbucije je iznosio 2,14 L, što daje ukupni volumen distribucije od 4,01 L. Linearni klirens procenjen kao parametar u populacionoj farmakokinetičkoj analizi iznosio je 5,7 mL/h.
Poluvreme eliminacije tocilizumaba kod sJIA pacijenata je do 16 dana za obe kategorije pacijenata prema telesnoj masi (8mg/kg za telesnu masu ≥ 30 kg ili 12 mg/kg za telesnu masu < 30 kg) u 12-toj nedelji.
Pacijenti sa pJIA :
Farmakokinetika tocilizumaba kod pacijenata sa pJIA opisana je u populacionoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila 237 pacijenata lečenih intravenskom dozom od 8 mg/kg svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), intravenskom dozom od 10 mg/kg svake 4 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svake 2 nedelje (pacijenti telesne mase ≥ 30 kg), supkutanom dozom od 162 mg svake 3 nedelje (pacijenti telesne mase manje od 30 kg).
Tabela 12. Predviđena srednja vrednost ± SD farmakokinetičkih parametara u stanju ravnoteže nakon intravenske primene kod pacijenta sa pJIA
| Farmakokinetički parametri leka Actemra | 8 mg/kg svake 4 nedelje≥ 30 kg | 10 mg/kg svake 4 nedeljemanje od 30 kg |
| Cmax (mikrograma/mL) | 183 ± 42,3 | 168 ± 24,8 |
| Cmin (mikrograma/mL) | 6,55 ± 7,93 | 1,47 ± 2,44 |
| Cavg (mikrograma/mL) | 42,2 ± 13,4 | 31,6 ± 7,84 |
| Akumulacija pri Cmax | 1,04 | 1,01 |
| Akumulacija pri Cmin | 2,22 | 1,43 |
| Akumulacija pri Cavg PIKτ * | 1,16 | 1,05 |
*τ = 4 nedelje za intravenske režime
Nakon intravenske primene leka približno 90% stanja dinamičke ravnoteže postignuto je do 12. nedelje uz dozu od 10 mg/kg (TM < 30 kg), odnosno do 16. nedelje uz dozu od 8 mg/kg (TM ≥ 30 kg).
Poluvreme eliminacije tocilizumaba kod pJIA pacijenata je do 16 dana za obe kategorije pacijenata prema telesnoj masi (8mg/kg za telesnu masu ≥ 30 kg ili 10 mg/kg za telesnu masu < 30 kg), tokom intervala doziranja u stanju ravnoteže.
