Farmakoterapijska grupa: Lekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu; inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)

ATC šifra: A10BH05

Mehanizam dejstva

Linagliptin je inhibitor enzima DPP-4 (dipeptidil peptidaza 4, EC 3.4.14.5) enzima koji je uključen u proces inaktivacije inkretinskih hormona GLP-1 (engl. glucagon-like peptid-1) i GIP (engl. glucose- dependent insulinotropic polypeptide). Ovi hormoni se brzo razgrađuju pomoću enzima DPP-4. Oba hormona inkretina su uključena u fiziološku regulaciju homeostaze glukoze. Inkretini se izlučuju na niskom bazalnom nivou preko dana, a nivoi se podižu neposredno posle obroka. GLP-1 i GIP dovode do povećanja biosinteze insulina i njegove sekrecije iz pankreasnih beta-ćelija u prisustvu normalnih i povišenih koncentracija glukoze u krvi. GLP-1 takođe smanjuje sekreciju glukagona iz alfa-ćelija pankreasa, što kao posledicu ima smanjenje oslobađanja glukoze iz jetre. Linagliptin se vezuje veoma efikasno i reverzibilno za DPP-4 i tako dovodi do postepenog povećanja i produženja aktivnosti inkretina. Linagliptin povećava sekreciju insulina zavisnu od glukoze i smanjuje sekreciju glukagona što dovodi do ukupnog poboljšanja homeostaze glukoze. Linagliptin se selektivno vezuje za DPP-4 i pokazuje > 10000 puta veću selektivnost prema aktivnosti DPP-8 ili DPP-9 in vitro.

Klinička efikasnost i bezbednost

Osam randomizovanih kontrolisanih ispitivanja faze III, koje su uključile 5239 pacijenata sa dijabetesom tipa 2, od kojih je 3319 bilo na terapiji linagliptinom, sprovedeno je u cilju procene efikasnosti i bezbednosti primene leka. Ova ispitivanja su obuhvatila 929 pacijenata starosti preko 65 godina koji su bili na terapiji linagliptinom. Takođe je na terapiji linagliptinom bilo 1238 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega i 143 pacijenta sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega. Linagliptin primenjen jednom dnevno je doveo do klinički značajnog poboljšanja kontrole glikemije, bez klinički značajnih promena telesne mase. Smanjenja vrednost glikoliziranog hemoglobina A^1c (HbA^1c) su bila slična u različitim podgrupama uključujući pol, uzrast, oštećenje funkcije bubrega i indeks telesne mase (engl. body mass index, BMI). Veće početne vrednosti HbA^1c su bile udružene sa većim smanjenjem vrednosti HbA^1c. Postojala je značajna razlika u smanjenju vrednosti HbA^1c između pacijenata azijskog porekla (0,8%) i pacijenata bele rase (0,5%) u objedinjenim ispitivanjima.

Linagliptin kao monoterapija kod pacijenata za koje terapije metforminom nije odgovarajuća Efikasnost i bezbednost primene linagliptina kao monoterapije je bila procenjena u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Terapija linagliptinom jednom dnevno od 5 mg je dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA^1c kod pacijenata (-0,69% promene u odnosu na placebo) u odnosu na početne vrednosti od oko 8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti glukoze u plazmi natašte (engl. Fasting plasma glucose, FPG), i postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka (engl. Post Prandial Glucose, PPG) u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična kao kod onih na placebu.

Efikasnost i bezbednost primene linagliptina kao monoterapije je takođe bila procenjena kod pacijenata za koje terapija metforminom nije bila odgovarajuća, usled nepodnošljivosti ili postojanja kontraindikacija zbog oštećenja funkcije bubrega, u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 18 nedelja. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA^1c, (-0,57% promene u odnosu na placebo), u odnosu na početne vrednosti HbA^1c od 8,09%.

Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti glukoze u plazmi natašte u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.

Linagliptin kao dodatak terapiji metforminom

Efikasnost i bezbednost primene linagliptina u kombinaciji sa metforminom je bila procenjena u dvostruko slepom, placebom kontrolisanom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA^1c, (-0,64% u odnosu na placebo), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA^1c od 8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja u pogledu koncentracija glukoze u plazmi natašte, i postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična kao kod onih koji su primali placebo.

Linagliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji metforminom i derivatom sulfoniluree

Placebom kontrolisano ispitivanje u trajanju od 24 nedelje je bilo sprovedeno kako bi se procenila efikasnost i bezbednost linagliptina u dozi od 5 mg u odnosu na placebo, kod pacijenata koji nisu bili na zadovoljavajući način lečeni kombinacijom metformina i derivata sulfoniluree. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA^1c (-0,62% promena u odnosu na placebo), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA^1c od 8,14%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja kod pacijenata u pogledu koncentracije glukoze u plazmi natašte, i postprandijalne glukoze 2 sata nakon obroka u odnosu na placebo.

Linagliptin kao dodatak kombinovanoj terapiji metforminom i empagliflozinom

Kod pacijenata kod kojih nije postignuta odgovarajuća kontrola pomoću metformina i empagliflozina (10 mg (n=247) ili 25 mg (n=217)), 24-nedeljna terapija dodatkom linagliptina od 5 mg je dovela do smanjenja prilagođene srednje vrednosti HbA^1c u odnosu na početnu vrednost za -0,53% (značajna razlika u odnosu na dodatak placeba -0,32% (95% CI -0,52, -0,13), odnosno -0,58% (značajna razlika u odnosu na dodatak placeba -0,47% (95% CI -0,66; -0,28). Statistički značajno veći udeo pacijenata sa početnom vrednošću HbA^1c ≥ 7,0% i na terapiji linagliptinom od 5 mg je dostigla ciljanu vrednost HbA^1c od < 7% u odnosu na placebo.

Linagliptin kao dodatak terapiji insulinom

Efikasnost i bezbednost dodatne terapije linagliptinom od 5 mg monoterapiji insulinom ili kombinovanoj primeni metformina i/ili pioglitazona bila je procenjena tokom dvostruko slepog, placebom kontrolisanog ispitivanja u trajanju od 24 nedelje. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja u pogledu vrednosti HbA^1c (-0,65% u odnosu na placebo) u odnosu na srednju početnu vrednost HbA^1c od 8,3%. Linagliptin je takođe doveo do značajnog poboljšanja kod pacijenata u pogledu koncentracija glukoze u plazmi natašte, i veći broj pacijenata je dostigao ciljanu vrednost HbA^1c od < 7,0%, u odnosu na placebo. Ovo je postignuto stabilnom dozom insulina (40,1 i.j.). Telesna masa se nije razlikovala značajno među terapijskim grupama. Uticaji na lipide u plazmi su bili zanemarljivi. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila slična onoj na placebu (22,2% linagliptin; 21,2% placebo).

Podaci iz 24-mesečne terapije linagliptinom, kao dodatkom terapiji metforminom, u poređenju sa glimepiridom

U ispitivanju koje je poredilo efikasnost i bezbednost dodavanja linagliptina od 5 mg ili glimepirida (srednja vrednost doze 3 mg) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije na monoterapiji metforminom, srednja vrednost smanjenja vrednosti HbA^1c je bila -0,16% sa linagliptinom (srednja početna vrednost HbA^1c 7,69%) i -0,36% sa glimepiridom (srednja početna vrednost HbA^1c 7,69%.), a srednja vrednost terapijske razlike iznosila je 0,20% (97,5% CI: 0,09, 0,299). Incidenca hipoglikemije u grupi na linagliptinu (7,5%) je bila značajno manja nego u grupi na glimepiridu (36,1%). Kod pacijenata na terapiji linagliptinom zabeležena je značajna srednja vrednost smanjenja telesne mase u odnosu na početnu, u poređenju sa značajnim povećanjem telesne mase kod pacijenata na glimepiridu (-1,39, u odnosu na +1,29 kg).

Linagliptin kao dodatak terapiji kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, podaci za 12- nedeljnu kontrolnu primenu placeba (stabilna osnovna terapija) i 40-nedeljno produženje kontrolne primene placeba (prilagođena osnovna terapijom)

Efikasnost i bezbednost linagliptina u odnosu na placebo je takođe procenjena kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i teškim oštećenjem funkcije bubrega, tokom dvostruko slepog ispitivanja u trajanju od 12 nedelja, tokom kojih je osnovna antidijabetesna terapija bila stabilna. Većina pacijenata (80,5%) primala je insulin kao osnovnu terapiju, kao monoterapiju ili u kombinaciji sa drugim oralnim antidijabeticima kao što su lekovi iz grupe derivata sulfoniluree, glinid i pioglitazon. Potom je sledio period praćenja terapije u trajanju od 40 nedelja, tokom koga su bila dozvoljena prilagođavanja doze antidijabetika u osnovnoj terapiji.

Linagliptin je doveo do značajnog poboljšanja vrednosti HbA^1c (-0,59% promene u odnosu na placebo posle 12 nedelja), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA^1c od 8,2%. Zabeležena razlika HbA^1c u odnosu na placebo je bila -0,72% posle 52 nedelje.

Telesna masa se nije značajno razlikovala između grupa. Zabeležena incidenca hipoglikemije kod pacijenata na terapiji linagliptinom je bila veća u odnosu na placebo, usled povećanja asimptomatskih hipoglikemijskih događaja. Nije bilo razlike između grupa u pogledu teških hipoglikemijskih događaja.

Linagliptin kao dodatak terapiji kod starijih osoba ( ≥ 70 godina) sa dijabetesom tipa 2

Efikasnost i bezbednost linagliptina kod starijih osoba (≥ 70 godina) sa dijabetesom tipa 2 je bila procenjivana u dvostruko slepom ispitivanju u trajanju od 24 nedelje. Pacijenti su primali metformin i/ili derivat sulfoniluree i/ili insulin kao osnovnu terapiju. Doze osnovnih antidijabetika bile su stabilne tokom prvih 12 nedelja, posle čega su podešavanja terapije bila dozvoljena. Linagliptin je doveo do značajnih poboljšanja vrednosti HbA^1c (-0,64% promene u odnosu na placebo posle 24 nedelje), u odnosu na srednju početnu vrednost HbA^1c od 7,8%. Linagliptin je takođe doveo do značajnih poboljšanja koncentracije glukoze natašte u odnosu na placebo. Telesna masa se nije značajno razlikovala među terapijskim grupama.

Ispitivanje bezbednosti primene linagliptina po kardiovaskularni sistem i bubrege (CARMELINA) CARMELINA je bilo randomizovano ispitivanje na 6979 pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i povećanim kardiovaskularnim (KV) rizikom dokazanim na osnovu utvrđenog makrovaskularnog ili oboljenja bubrega u anamnezi koji su bili na terapiji linagliptinom od 5 mg (3494) ili placebom (3485) dodatim standardnoj terapiji koja je imala za cilj lokalno važeće standarde za vrednost HbA^1c, KV faktore rizika i oboljenje bubrega. Ispitivana populacija je uključivala 1211 (17,4%) pacijenata ≥ 75 godina i 4348 (62,3%) pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Oko 19% ispitanika je imalo vrednosti eGFR ≥ 45 do < 60 mL/min/1,73 m², 28% ispitanika je imalo eGFR ≥ 30 do < 45 mL/min/1,73 m² i 15% je imalo eGFR < 30 mL/min/1,73 m². Prosečna početna vrednost HbA^1c je iznosila 8,0%.

Ispitivanje je bilo dizajnirano tako da pokaže neinferiornost u pogledu primarnog kardiovaskularnog parametra praćenja koji je bio kompozitni i sastojao se od prve pojave ili smrtnog ishoda kardiovaskularnog uzroka ili infarkta miokarda (MI) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara (3P- MACE) bez smrtnog ishoda. Bubrežni kompozitni parametar praćenja je bio definisan kao smrt usled bubrežnih uzroka ili produženo oboljenje bubrega završne faze ili produženo smanjenje eGFR od 40% ili više.

Posle medijane perioda praćenja od 2,2 godine, kada je linagliptin dodat uobičajenoj terapiji, nije došlo do povećanja rizika od velikih KV neželjenih događaja ili događaja bubrežnog ishoda. Nije bilo povećanog rizika od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije koja je bila dodatni potvrđeni zabeleženi klinički parametar praćenja u odnosu na uobičajenu terapiju bez linagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 (videti Tabelu 2).

Tabela 2. Kardiovaskularni i bubrežni parametri praćenja prema terapijskoj grupi u ispitivanju CARMELINA

* PG=pacijent godina

** Test neinferiornosti u cilju prikaza da je gornja granica 95% intervala poverenja (CI) za hazard ratio manja od 1,3

U analizama za progresiju albuminurije (promena od normoalbuminurije do mikro- ili makroalbuminurije, ili od mikroalbuminurije do makroalbuminurije) procenjeni hazard ratio je iznosio 0,86 (95% CI 0,78; 0,95) za linagliptin u odnosu na placebo.

Ispitivanje kardiovaskularne bezbednosti primene linagliptina (engl. Linagliptin cardiovascular safety study, CAROLINA)

CAROLINA je bilo randomizovano ispitivanje na 6033 pacijenta sa dijabetesom tipa 2 u ranoj fazi i povećanim KV rizikom ili postojećim komplikacijama koji su bili na terapiji linagliptinom od 5 mg (3023) ili glimepiridom 1-4 mg (3010) kao dodatak standardnoj terapiji (uključujući osnovnu terapiju metforminom kod 83% pacijenata) koja je imala za cilj postizanje lokalno važećih standarda za vrednosti HbA^1c i KV faktore rizika. Srednja starost učesnika ispitivanja je bila 64 godine i uključila je 2030 (34%) pacijenata ≥ 70 godina. Ispitivana populacija je uključila 2089 (35%) pacijenata sa kardiovaskularnom bolešću i 1130 (19%) pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i vrednostima eGFR < 60 mL/min/1,73m² na početku ispitivanja. Srednja vrednost HbA^1c na početku studije je iznosila 7,15%.

Ispitivanje je bilo dizajnirano tako da pokaže neinferiornost za primarni kompozitni kardiovaskularni parametar praćenja u odnosu na prvu pojavu ili smrt KV porekla ili infarkta miokarda (IM) bez smrtnog ishoda ili moždanog udara (3P-MACE) bez smrtnog ishoda.

Posle praćenja sa medijanom trajanja od 6,25 godina, linagliptin nije povećao rizik od velikih (glavnih) neželjenih KV događaja (videti tabelu 3) u odnosu na glimepirid. Rezultati su bili konzistentni za pacijente na terapiji metforminom ili bez njegaa.

Tabela 3. Glavni kardiovaskularni neželjeni događaji (engl. Major Adverse Cardiovascular Events - MACE) i mortalitet po terapijskim grupama u ispitivanju CAROLINA

* PG=pacijent godina

** Test neinferiornosti u cilju prikaza da je gornja granica 95% intervala poverenja (CI) za odnos rizika manja od 1,3

Tokom ukupnog terapijskog perioda (medijana trajanja terapije je bila 5,9 godina) učestalost pacijenata sa umerenom ili teškom hipoglikemijom je bila 6,5% na terapiji linagliptinom u odnosu na 30,9% na terapiji glimepiridom, teška hipoglikemija se javila kod 0,3% pacijenata na linagliptinu u odnosu na 2,2% na glimepiridu.

Pedijatrijska populacija

Klinička efikasnost i bezbednost empagliflozina u dozi od 10 mg s potencijalnim povećanjem doze do

25 mg ili linagliptina u dozi od 5 mg, uz primenu jedanput dnevno, ispitane su kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetesom tipa 2 u dvostruko slepom, randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju sa paralelnim grupama (DINAMO) u trajanju od 26 nedelja, uz produžetak razdoblja dvostruko slepog aktivnog lečenja radi ispitivanja bezbednosti u trajanju do 52 nedelje.

Na početku ispitivanja, srednja vrednost HbA^1c iznosila je 8,03%. Terapija linagliptinom u dozi od 5 mg nije dovela do značajnog poboljšanja vrednosti HbA^1c. Razlika u terapiji između linagliptina i placeba s obzirom na prilagođenu srednju vrednost promene vrednosti HbA1c nakon 26 nedelja bila je -0,34 % (95 % CI -0,99, 0,30; p = 0,2935). Prilagođena srednja vrednost promene vrednosti HbA^1c od početne bila je 0,33 % kod pacijenata na terapiji linagliptinom i 0,68% kod pacijenata koji su primali placebo (videti odeljak 4.2).

Farmakokinetika linagliptina je ekstenzivno ispitana kod zdravih ispitanika i pacijenata sa dijabetesom tipa 2. Posle oralne primene doze od 5 mg na zdravim dobrovoljcima ili pacijentima, linagliptin se brzo resorbuje, sa najvišim koncentracijama u plazmi (srednja T^max) koje se javljaju 1,5 sat nakon doziranja leka.

Koncentracije linagliptina u plazmi opadaju u trofaznom obliku sa dugim terminalnim poluvremenom eliminacije (terminalno poluvreme eliminacije za linagliptin je više od 100 sati), što je u najvećoj meri povezano sa saturabilnim, čvrstim vezivanjem linagliptina za DPP-4 i ovo ne utiče na akumulaciju leka. Efektivno poluvreme eliminacije potrebno za akumulaciju linagliptina, determinisano oralnom primenom višestrukih doza od 5 mg linagliptina, je oko 12 sati. Posle doziranja od 5 mg linagliptina jednom dnevno, koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže se postižu posle treće doze. PIK

linagliptina se povećava za oko 33% posle primene doza od 5 mg u stanju dinamičke ravnoteže, u poređenju sa prvom dozom. Intra- i inter-individualni koeficijenti varijacije za PIK linagliptina su mali (12,6%, odnosno 28,5%). Zbog vezivanja linagliptina za DPP-4, zavisnog od koncentracije, farmakokinetika linagliptina zasnovana na ukupnoj izloženosti nije linearna; ukupni PIK u plazmi linagliptina se povećava na manje dozno-proporcionalan način, dok se PIK nevezanog leka povećava na grubo dozno-proporcionalan način. Farmakokinetika linagliptina je bila generalno slična kod zdravih ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2.

Resorpcija

Apsolutna bioraspoloživost linagliptina je oko 30%. Istovremena primena obroka sa puno masti i linagliptina je dovela do produženja vremena do postizanje C^max za 2 sata i smanjila C^max za 15%, ali nije primećen uticaj na PIK^0-72h. Ne očekuje se klinički relevantan uticaj promena C^max i T^max; prema tome linagliptin može biti primenjen nezavisno od obroka.

Distribucija

Kao rezultat vezivanja za tkiva, prosečan prividni volumen distribucije pri stanju ravnoteže nakon primene pojedinačne intravenske doze od 5 mg linagliptina kod zdravih ispitanika je oko 1110 litara, što ukazuje da se linagliptin ekstenzivno distribuira u tkivima. Vezivanje linagliptina za proteine plazme je zavisno od koncentracije, i smanjuje se od oko 99% za 1 nanomol/L do 75-89% za ≥ 30 nanomol/L, što oslikava zasićenost vezivanja za DPP-4, sa povećanjem koncentracije linagliptina. Pri visokim koncentracijama, kada je DPP-4 potpuno zasićen, 70-80% linagliptina je vezano za druge proteine plazme osim DPP-4, dok je 30-20% u nevezanom obliku u plazmi.

Biotransformacija

Nakon primene oralne doze od 10 mg [¹⁴C] linagliptina, oko 5% radioaktivnog leka je bilo izlučeno putem urina. Metabolizam ima podređenu ulogu u procesu eliminacije linagliptina. Jedan glavni metabolit sa relativnom izloženošću od 13,3% linagliptina u stanju dinamičke ravnoteže, koji je bio detektovan nije bio farmakološki aktivan i tako nije učestvovao u inhibitornoj aktivnosti na DPP-4 u plazmi.

Eliminacija

Po primeni oralne doze [¹⁴C] linagliptina kod zdravih ispitanika, oko 85% primenjenog radio- obeleženog leka, je bilo izlučeno putem fecesa (80%) ili urina (5%) tokom 4 dana od doziranja. Bubrežni klirens pri stanju dinamičke ravnoteže je bio oko 70 mL/min.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Otvoreno ispitivanje, sa višekratnim dozama, je bila sprovedeno u cilju procene farmakokinetike linagliptina (doza od 5 mg) kod pacijenata sa različitim stepenima hronične bubrežne insuficijencije u odnosu na normalne zdrave kontrolne ispitanike. U ispitivanje su bili uključeni pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom klasifikovanom na osnovu klirensa kreatinina kao: blaga (50 do < 80 mL/min), umerena (30 do < 50 mL/min), i teška (< 30 mL/min), kao i pacijenti u završnoj fazi oboljenja bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) na hemodijalizi. Dodatno, pacijenti sa dijabetes melitusom tipa 2 (T2DM) i teškim oštećenjem funkcije bubrega (< 30 mL/min) su bili upoređivani sa T2DM pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Klirens kreatinina je bio meren preko 24-časovnog urinarnog klirensa kreatinina ili procenjivan prema serumskom kreatininu na osnovu Cockcroft-Gault formule: CrCl = (140 – uzrast) x telesna masa/72 x serumski kreatinin [x 0,85 za ženski pol], gde je uzrast naveden u godinama, telesna masa u kg, i serumski kreatinin u mg/dL. U stanju dinamičke ravnoteže, izloženost linagliptinu kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega je bila uporediva sa onom kod zdravih ispitanika. Kod umerenog oštećenja funkcije bubrega, umereno povećanje izloženosti od oko 1,7 puta je zabeleženo u poređenju sa kontrolnom grupom. Izloženost kod T2DM pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega je bila povećana za oko 1,4 puta u poređenju sa T2DM pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Predviđeni PIK za linagliptin kod pacijenata sa ESRD ukazuje na izloženost koja se može uporediti sa onom kod

pacijenata sa umerenom ili teškom bubrežnom insuficijencijom. Dodatno, ne očekuje se eliminacija linagliptina u terapijski značajnom stepenu putem hemodijalize ili peritonealne dijalize. Prema tome, nije neophodno podešavanje doze linagliptina kod pacijenata sa bilo kojim stepenom insuficijencije bubrega.

Oštećenje funkcije jetre

Kod pacijenata koji nemaju dijabetes, sa blagom do umerenom i teškom insuficijencijom jetre (prema Child-Pugh klasifikaciji), srednja vrednost PIK i C^max linagliptina bila je slična u odnosu na zdrave ispitanike koji su bili uporedna kontrola po primeni višestrukih doza od 5 mg linagliptina. Nije potrebno podešavanje doze linagliptina kod pacijenata sa dijabetesom i blagom, umerenom ili teškom insuficijencijom funkcije jetre.

Indeks telesne mase (engl. Body Mass Index, BMI)

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na vrednosti BMI. Indeks telesne mase nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja pre registracije leka su sprovedena na pacijentima sa BMI vrednostima do 40 kg/m².

Pol

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na pol. Pol nema klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja.

Stariji pacijenti

Nije potrebno prilagođavanje doze u odnosu na pacijente starosti do 80 godina, jer starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku linagliptina na osnovu populacione farmakokinetičke analize podataka faze I i faze II kliničkih ispitivanja. Stariji ispitanici (65 do 80 godina, najstariji pacijent je imao 78 godina) su imali uporedive koncentracije linagliptina u plazmi u odnosu na mlađe ispitanike.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju faze II se ispitivala farmakokinetika i farmakodinamika u dozi od 1 mg i 5 mg linagliptina kod dece i adolescenata uzrasta ≥ 10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zabeleženi farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili u skladu sa onim kod odraslih ispitanika. Linagliptin u dozi od 5 mg je pokazao superiornost u odnosu na 1 mg prema inhibiciji DPP-4 neposredno pred uzimanje doze leka (72% prema 32%, p=0,0050) i numerički veće smanjenje u pogledu na prilagođenu srednju vrednost promene u odnosu na početne vrednosti HbA^1c (-0,63% prema -0,48%, bez značajne razlike). Zbog ograničenih podataka, rezultate treba tumačiti sa oprezom.

U pedijatrijskom ispitivanju faze III se ispitivala farmakokinetika i farmakodinamika (promena vrednosti HbA^1c od početne vrednosti) 5 mg linagliptina kod dece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes melitusom tipa 2. Zabeleženi odnos izloženosti i odgovora kod pedijatrijskih pacijenata uglavnom je bio uporediv s onim kod odraslih, ali uz manji procenjeni uticaj leka kod dece. Oralna primena linagliptina rezultirala je izloženošću koja je bila unutar raspona zabeleženog kod odraslih pacijenata. Zabeležene srednje geometrijske vrednosti najniže koncentracije i geometrijske srednje vrednosti koncentracija 1,5 sati nakon primene (što predstavlja koncentraciju oko t^max) u stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 4,30 nanomol/L odnosno 12,6 nanomol/L. Za iste parametre odgovarajuće koncentracije u plazmi odraslih pacijenata iznosile su 6,04 nanomol/L i 15,1 nanomol/L.

Rasa

Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu rase. Rasa nema primetan uticaj na koncentracije linagliptina u plazmi na osnovu kompozitne analize dostupnih farmakokinetskih podataka, uključujući pacijente bele, latino-američke, afričke i azijske rase. Dodatno, u posebnim ispitivanjima faze I

pokazalo se da linagliptin kod zdravih ispitanika japanskog, kineskog i belog porekla ima slične farmakokinetičke karakteristike.