TOREZ® plus 10mg+80mg film tableta
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - TOREZ 10mg+80mg
Превенција кардиоваскуларних догађаја
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је индикован за смањење ризика од кардиоваскуларних догађаја (видети одељак 5.1) код пацијената са коронарном болести срца (КБС) и акутним коронарним синдромом (АКС) у анамнези, било да су претходно лечени статином или не.
Хиперхолестеролемија
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је индикован за примену као додатна терапија уз дијету код одраслих са примарном (хетерозиготном породичном и непородичном) хиперхолестеролемијом или мешовитом хиперлипидемијом кад је примена комбинованог лека одговарајућа:
-
код пацијената који нису добро контролисани само статином
-
код пацијената који су већ лечени статином и езетимибом.
Хомозиготна породична хиперхолестеролемија (енгл. Homozygous Familial Hypercholesterolemia HoFH)
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је индикован за примену као додатна терапија уз дијету код одраслих са HoFH. Пацијенти такође могу да добијају додатну терапију (нпр. афереза липопротеина мале густине [LDL афереза]).
Дозирање
Хиперхолестеролемија и/или коронарна болест срца (са АКС у анамнези)
Пацијент треба да буде на одговарајућој дијети за снижавање липида и са истом треба да настави за време терапије леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid.
Распон доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је од 10 mg/10 mg до 10 mg/80 mg на дан. Уобичајена доза је 10 mg/10 mg једанпут дневно. При започињању терапије или прилагођавању дозе треба узети у обзир вредност липопротеина мале густине (LDL-холестерол), статус ризика од коронарне болести срца и одговор на тренутну терапију за снижавање вредности холестерола.
Доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба индивидуално да буде прилагођена на основу познате ефикасности различитих јачина доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid (видети одељак 5.1, Табела 4) и одговора пацијента на тренутну терапију за снижавање холестерола. Прилагођавање дозе треба вршити у интервалима од 4 недеље или више.
Хомозиготна породична хиперхолестеролемија
Доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid код пацијената са хомозиготном FH је 10 mg/10 mg до 10 mg/80 mg дневно. Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid се код ових пацијената може користити као додатак другим облицима лечења за снижавање липида (нпр. LDL афереза), или ако таква лечења нису доступна.
Истовремена примена са другим лековима
Дозу лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба узети ≥ 2 сата пре или ≥ 4 сата после примене секвестраната жучних киселина.
Код пацијената који истовремено са леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid примењују антивирусне лекове елбасвир/гразопревир за лечење хепатитиса C, доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid не сме да буде већа од 10 mg/20 mg на дан (видети одељке 4.4 и 4.5).
Старији пацијенти
Није потребно прилагођавање дозе код старијих пацијената (видети одељак 5.2).
Педијатријска популација
Безбедност и ефикасност примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid код деце нису установљене (видети одељак 5.2). Нема доступних података.
Оштећење функције јетре
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба примењивати са опрезом код пацијената са оштећењем функције јетре (видети одељке 4.4 и 5.2). Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикован код пацијената са активном болешћу јетре (видети одељак 4.3).
Оштећење функције бубрега
Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са оштећењем функције бубрега (видети одељак 5.2).
Начин примене
За оралну употребу.
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба примењивати као једнократну дозу у било које доба дана, са или без хране.
Преосетљивост на активне супстанце или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.
Терапија леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикована током трудноће и током дојења као и код жена у репродуктивном периоду које не користе одговарајуће контрацептивне мере заштите од трудноће (видети одељак 4.6).
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикован код пацијената са активним обољењем јетре, укључујући необјашњено, трајно повећање вредности трансаминаза у серуму или било које повећање вредности трансаминаза у серуму које је веће од 3 пута изнад горње границе нормалних вредности (енгл. upper limit of normal - ULN).
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикован код пацијената који су на терапији антивирусним лековима глекапревир/пибрентасвир за лечење хепатитиса C.
Миопатија/Рабдомиолиза
Током постмаркетиншког праћења примене езетимиба, пријављени су случајеви миопатије и рабдомиолизе. Већина пацијената код којих се развила рабдомиолиза узимала је статин истовремено са езетимибом. Међутим, рабдомиолиза је веома ретко забележена код пацијената који су узимали езетимиб као монотерапију, или као додатну терапију уз друге лекове за које се зна да су повезани са повећаним ризиком за појаву рабдомиолизе.
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid садржи аторвастатин. Аторвастатин, као и други инхибитори HMG- CoA редуктазе, може у ретким случајевима да утиче на скелетне мишиће и изазове мијалгију, миозитис и миопатију који могу да напредују до рабдомиолизе, стања потенцијално опасног по живот које карактерише значајно повећана вредност креатин фосфокиназе (CPK) > 10 пута ULN), миоглобинемија и миоглобинурија, што може довести до бубрежне инсуфицијенције.
Пре терапије
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба прописивати са опрезом код пацијената са предиспонирајућим факторима за рабдомиолизу. Вредност CPK треба одредити пре почетка терапије у следећим ситуацијама:
-
оштећење функције бубрега,
-
хипотиреоидизам,
-
лична или породична историја наследних мишићних поремећаја,
-
претходна историја токсичних ефеката статина или фибрата на мишиће,
-
претходна историја болести јетре и/или конзумирање великих количина алкохола,
-
код старијих (> 70 година) треба размотрити неопходност оваквог одређивања с обзиром на присуство других предиспонирајућих фактора за појаву рабдомиолизе,
-
ситуације у којима може доћи до повећања концентрације лека у плазми, као што су интеракције (видети одељак 4.5) и посебне популације укључујући генетске субпопулације (видети одељак 5.2).
У таквим ситуацијама треба размотрити ризик у односу на могућу корист од терапије и препоручује се клиничко праћење. Ако су почетне вредности CPK знатно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности), лечење не треба започињати.
Мерење креатин киназе
Креатин киназу (CPK) не треба одређивати након напорне физичке активности или када постоји било какав прихватљив алтернативни узрок повећања вредности CPK који може утицати на интерпретацију резултата.
Ако су почетне вредности CPK значајно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности), ради потврде налаза мерење треба поновити у року од 5 до 7 дана.
Током терапије
-
Пацијенте треба замолити да одмах пријаве бол у мишићима, грчеве или слабост,
посебно ако су удружени са малаксалошћу или повишеном телесном температуром, или ако се мишићни знаци и симптоми не повуку након престанка примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid.
-
Ако такви симптоми настану за време терапије пацијента леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, морa им се одредити вредност CPK. Терапију треба прекинути уколико су вредности CPK знатно повећане (више од 5 пута изнад горње границе нормалних вредности).
-
-
Ако су мишићни симптоми озбиљни и изазивају свакодневну нелагодност, чак и ако су вредности CPK повећане ≤ 5 пута од ULN, треба размотрити прекид терапије.
-
Ако се симптоми повуку, и вредности CPK врате у нормалу, треба размотрити поновно увођење лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid или неког другог лека који садржи статин у најмањој дози и уз пажљиво праћење.
-
Примена лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid мора се прекинути ако настане клинички значајно повећање вредности CPK (>10 пута ULN) или ако се дијагностикује или сумња на рабдомиолизу.
-
За време или након терапије неким статинима врло ретко је пријављена имунско посредована некротизирајућа миопатија (ИМНМ). ИМНМ се клинички испољава упорном слабошћу проксималног мишића и повећаним вредностима креатин киназе у серуму, које се задржавају и након прекида терапије статинима.
-
Због аторвастатинске компоненте лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, ризик од рабдомиолизе се повећава када се лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid примењује истовремено са одређеним лековима који могу повећати концентрацију аторвастатина у плазми, као што су јаки инхибитори CYP3А4 или транспортни протеини (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол и инхибитори ХИВ протеазе укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир, итд.). Ризик од миопатије такође може бити повећан уз истовремену употребу гемфиброзила и других деривата фибринске киселине, антивирусних лекова за лечење хепатитиса C (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицина или ниацина. Ако је могуће, треба размотрити алтернативне (без интеракције) терапије уместо ових лекова (видети одељак 4.8).
У случајевима када је неопходна истовремена примена ових лекова са леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, треба пажљиво размотрити корист и ризик истовременог лечења. Када пацијенти примају лекове који повећавају концентрацију аторвастатина у плазми, препоручује се нижа максимална доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Поред тога, у случају снажних инхибитора
CYP3А4, треба размотрити нижу почетну дозу лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и препоручује се одговарајуће клиничко праћење ових пацијената (видети одељак 4.5).
Аторвастатин се не сме примењивати истовремено са формулацијама фусидинске киселине за системску примену или у периоду од 7 дана од престанка лечења фусидинском киселином. Код пацијената код којих се употреба фусидинске киселине за системску примену сматра неопходном, лечење статинима треба прекинути током трајања терапије фусидинском киселином. Било је извештаја о рабдомиолизи (укључујући неке случајеве са смртним исходом) код пацијената који су примали комбинацију фусидинске киселине и статина (видети одељак 4.5). Пацијента треба саветовати да одмах потражи савет лекара ако осети било какве симптоме слабости, бола или осетљивости у мишићима.
Терапија статинима се може поново увести седам дана након последње дозе фусидинске киселине.
У изузетним околностима, где је потребна продужена системска примена фусидинске киселине, нпр. за лечење тешких инфекција, потребу за истовременом применом лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и фусидинске киселине треба разматрати од случаја до случаја и под строгим медицинским надзором.
Даптомицин
Пријављени су случајеви миопатије и/или рабдомиолизе када су инхибитори HMG-CoA редуктазе (нпр. аторвастатин и езетимиб/аторвастатин) примењени истовремено са даптомицином. Треба бити опрезан када се прописују инхибитори HMG-CoA редуктазе са даптомицином, јер сваки од ових лекова може изазвати миопатију и/или рабдомиолизу када се даје самостално. Треба размотрити привремени прекид примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid код пацијената који узимају даптомицин осим ако је корист од истовремене примене већа од ризика. Проучите информације о прописивању даптомицина да бисте сазнали додатне податке о овој потенцијалној интеракцији са инхибиторима HMG-CoA редуктазе (нпр. аторвастатин и езетимиб/аторвастатин) и даље смернице у вези са праћењем (видети одељак 4.5).
Миjастенија гравис и окуларна миjастенија
У неколико случајева забележено је да статини изазивају de novo или погоршавају већ постојећу мијастенију гравис или окуларну мијастенију (видети одељак 4.8). Примену лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid потребно је прекинути у случају погоршања симптома. Забележено је поновно појављивање када је исти или неки други статин (поново) примењен.
Ензими јетре
У контролисаним студијама истовремене примене код пацијената који су примали езетимиб и аторвастатин, примећено је последично повећање трансаминаза (≥ 3 пута изнад горње границе нормале [ULN]) (видети одељак 4.8).
Тестове функције јетре треба урадити пре почетка лечења и периодично након тога. Пацијенти који развију било какве знаке или симптоме који указују на оштећење јетре треба да ураде тестове функције јетре. Пацијенте код којих се повећају нивои трансаминаза треба пратити док се абнормалност(и) не повуку. Уколико пораст трансаминаза који је већи од 3 пута у односу на ULN траје, препоручује се смањење дозе или обустава примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid.
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба користити са опрезом код пацијената који конзумирају знатне количине алкохола и/или имају историју болести јетре.
Хепатична инсуфицијенција
Због непознатих ефеката повећане изложености езетимибу код пацијената са умереном или тешком инсуфицијенцијом јетре, примена лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid се не препоручује (видети одељак 5.2).
Фибрати
Безбедност и ефикасност езетимиба примењеног са фибратима нису утврђене; стога се не препоручује истовремена примена лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и фибрата (видети одељак 4.5).
Циклоспорин
Треба бити опрезан приликом почетка примене лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid са циклоспорином. Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената који примају лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid и циклоспорин (видети одељак 4.5).
Антикоагуланси
Ако се лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid дода варфарину, другом кумаринском антикоагулансу или флуиндиону, INR (енгл. International Normalised Ratio) треба на одговарајући начин пратити (видети одељак 4.5).
Превенција можданог удара агресивним смањењем нивоа холестерола (енгл. Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)
У post-hoc анализи подтипова можданог удара код пацијената без коронарне болести срца (CHD) који су недавно имали мождани удар или пролазни исхемијски напад (TIA) постојала је већа учесталост хеморагијског можданог удара код пацијената који су започели са 80 mg аторвастатина у поређењу са плацебом. Повећани ризик је посебно примећен код пацијената са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом при уласку у студију. За пацијенте са претходним хеморагијским можданим ударом или лакунарним инфарктом, равнотежа између ризика и користи од примене аторвастатина 80 mg је неизвесна, а потенцијални ризик од хеморагијског можданог удара треба пажљиво размотрити пре почетка лечења (видети одељак 5.1).
Интерстицијална болест плућа
Изузетни случајеви интерстицијалне болести плућа су пријављени код примене неких статина, посебно код дуготрајне терапије (видети одељак 4.8). Симптоми могу укључивати диспнеју, непродуктиван кашаљ и погоршање општег здравља (умор, губитак телесне масе и грозница). Ако се сумња да је пацијент развио интерстицијалну болест плућа, терапију статинима треба прекинути.
Дијабетес мелитус
Неки докази упућују на то да статини као класа лекова подижу ниво глукозе у крви и код неких пацијената, са високим ризиком да у будућности оболе од дијабетеса, могу довести до нивоа хипергликемије где је формална брига о дијабетесу одговарајућа. Овај ризик, међутим, надмашује смањење васкуларног ризика са статинима и стога не би требало да буде разлог за прекид терапије статинима. Ризичне пацијенте (глукоза наташте 5,6 до 6,9 mmol/L, BMI>30 kg/m2, повећани триглицериди, хипертензија) треба пратити клинички и биохемијски у складу са националним смерницама.
Помоћне супстанце са потврђеним дејством
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid садржи лактозу.
Филм таблете од 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg и 10 mg/40 mg садрже лактозу. Пацијенти са ретким наследним oбољењем интолеранције на галактозу, тоталним недостатком лактазе или глукозно- галактозном малапсорпцијом, не смеју користити овај лек.
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid садржи натријум.
Овај лек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, односно суштински је "без натријума".
Вишеструки механизми могу допринети потенцијалним интеракцијама са инхибиторима HMG CоА редуктазе. Лекови или биљни производи који инхибирају одређене ензиме (нпр. CYP3А4) и/или путеве транспортера (нпр. ОАТP1B) могу
повећати концентрацију аторвастатина у плазми и могу довести до повећаног ризика од миопатије/рабдомиолизе.
Проучите информације о прописивању свих лекова који се истовремено користе да бисте добили додатне податке о њиховим потенцијалним интеракцијама са аторвастатином и/или потенцијалним променама ензима или транспортера и могућим прилагођавањима дозе и режима дозирања.
Фармакодинамске интеракције
Аторвастатин се метаболише помоћу цитохрома P450 3А4 (CYP3А4) и супстрат је јетрених транспортера, органског полипептида који транспортује анјоне 1B1 (ОАТP1B1) и 1B3 (ОАТP1B3) транспортера. Метаболити аторвастатина су супстрати ОАТP1B1. Аторвастатин је такође идентификован као супстрат протеина резистенције на више лекова 1 (МDR1) и протеина отпорности на рак дојке (BCRP), који може ограничити цревну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина (видети одељак 5.2). Истовремена примена лекова који су инхибитори CYP3А4 или транспортних протеина може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије. Ризик се такође може повећати при истовременој примени лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid са другим лековима који могу да изазову миопатију, као што су деривати фибринске киселине и езетимиб (видети одељак 4.4).
Фармакокинетичке интеракције
Комбинација езетимиб/аторвастатин
Није примећена клинички значајна фармакокинетичка интеракција када је езетимиб примењен истовремено са аторвастатином.
Ефекти других лекова на комбинацију езетимиб/аторвастатин Езетимиб
Антациди: Истовремена примена антацида смањила је брзину ресорпције езетимиба, али није имала утицај на биорасположивост езетимиба. Ова смањена стопа ресорпције се не сматра клинички значајном.
Холестирамин: Истовремена примена холестирамина смањила је средњу површину испод криве (ПИК) езетимиба у целости (езетимиб + езетимиб-глукуронид) за приближно 55%. Интензивно смањење холестерола липопротеина ниске густине (LDL-C) услед додавања комбинације езетимиб/аторвастатин холестирамину може бити смањено овом интеракцијом (видети одељак 4.2).
Циклоспорин: У студији на осам пацијената након трансплантације бубрега са клиренсом креатинина
> 50 mL/мин при стабилној дози циклоспорина, појединачна доза езетимиба од 10 mg довела је до повећања од 3,4 пута (опсег од 2,3 до 7,9 пута) у средњој вредности ПИК-а за укупни езетимиб у поређењу са здравом контролном популацијом, која је примала само езетимиб, из друге студије (n = 17). У другој студији, пацијент са трансплантацијом бубрега са тешком бубрежном инсуфицијенцијом који је примао циклоспорин и више других лекова показао је 12 пута већу изложеност укупном езетимибу у поређењу са истовременом контролном групом која је примала само езетимиб. У двопериодној унакрсној студији на дванаест здравих појединаца, дневна примена 20 mg езетимиба током 8 дана са једном дозом од 100 mg циклоспорина седмог дана је резултирала просечним повећањем ПИК-а циклоспорина за 15% (распон 10% смањења до 51 % повећања) у поређењу са једном дозом од 100 mg самог циклоспорина. Контролисана студија о утицају истовремено примењеног езетимиба на изложеност циклоспорину код пацијената са трансплантацијом бубрега није спроведена. Треба бити опрезан при започињању комбинације езетимиб/аторвастатин приликом примене циклоспорина. Концентрације циклоспорина треба пратити код пацијената који примају комбинацију езетимиб/аторвастатин и циклоспорина (видети одељак 4.4).
Фибрати: Истовремена примена фенофибрата или гемфиброзила повећала је укупне концентрације езетимиба приближно 1,5 и 1,7 пута, респективно. Иако се ова повећања не сматрају клинички значајним, не препоручује се истовремена примена комбинације езетимиб/аторвастатин са фибратима (видети одељак 4.4).
Аторвастатин
Инхибитори CYP3А4: Показало се да снажни инхибитори CYP3А4 доводе до значајног повећања концентрације аторвастатина (видети табелу 1 и специфичне информације у наставку). Истовремену примену моћних инхибитора CYP3А4 (нпр. циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, посаконазол, неки антивирусни лекови који се користе у лечењу HCV-а (нпр. елбасвир/гразопревир), инхибитори HIV протеазе, укључујући ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир итд.) треба избегавати ако је могуће. У случајевима када се не може избећи истовремена примена ових лекова са комбинацијом езетимиб/аторвастатин, треба размотрити ниже почетне и максималне дозе комбинације езетимиб/аторвастатин и препоручује се одговарајуће клиничко праћење пацијента (видети табелу 1).
Умерени инхибитори CYP3А4 (нпр. еритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могу повећати концентрацију аторвастатина у плазми (видети табелу 1). Уочен је повећан ризик од миопатије при употреби еритромицина у комбинацији са статинима. Студије интеракције које процењују ефекте амјодарона или верапамила на аторвастатин нису спроведене. Познато је да и амјодарон и верапамил инхибирају активност CYP3А4 и истовремена примена са комбинацијом езетимиб/аторвастатин може довести до повећане изложености аторвастатину. Због тога треба размотрити нижу максималну дозу комбинације езетимиб/аторвастатин и препоручује се одговарајуће клиничко праћење пацијента када се користи истовремено са умереним инхибиторима CYP3А4. Одговарајуће клиничко праћење препоручује се након почетка или након прилагођавања дозе инхибитора.
Инхибитори протеина отпорног на рак дојке (BCRP): Истовремена примена производа који су инхибитори BCRP (нпр. елбасвир и гразопревир) може довести до повећања концентрације аторвастатина у плазми и повећаног ризика од миопатије; стога треба размотрити прилагођавање дозе аторвастатина у зависности од прописане дозе. Истовремена примена елбасвира и гразопревира са аторвастатином повећава концентрацију аторвастатина у плазми 1,9 пута (видети табелу 1); стога, доза лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid не би требало да прелази 10 mg/20 mg дневно код пацијената који истовремено примају лекове са производима који садрже елбасвир или гразопревир (видети одељке 4.2 и 4.4).
Индуктори цитохрома P450 3А4: Истовремена примена аторвастатина са индукторима цитохрома P450 3А4 (нпр. ефавиренз, рифампицин, кантарион) може довести до променљивог смањења концентрације аторвастатина у плазми. Због механизма двоструке интеракције рифампицина (индукција цитохрома P450 3А4 и инхибиција транспортера преузимања хепатоцита ОАТP1B1), препоручује се истовремена примена комбинације езетимиб/аторвастатин са рифампицином, пошто је одложена примена аторвастатина након примене рифампицина повезана са значајним смањењем концентрације аторвастатина у плазми. Међутим, ефекат рифампицина на концентрацију аторвастатина у хепатоцитима је непознат и ако се истовремена примена не може избећи, пацијенте треба пажљиво пратити у погледу ефикасности.
Инхибитори транспорта: Инхибитори транспортних протеина (нпр. циклоспорин) могу повећати системску изложеност аторвастатину (видети табелу 1). Утицај инхибиције јетрених транспортера на концентрацију аторвастатина у хепатоцитима није познат. Ако се истовремена примена не може избећи, препоручује се смањење дозе комбинације езетимиб/аторвастатин и клиничко праћење ефикасности (видети табелу 1).
Гемфиброзил/деривати фибринске киселине: Употреба само фибрата је повремено повезана са ефектима на мишиће, укључујући рабдомиолизу. Ризик од ових догађаја може бити повећан уз истовремену примену деривата фибринске киселине и аторвастатина.
Езетимиб: Употреба самог езетимиба повезана је са догађајима везаним за мишиће, укључујући рабдомиолизу. Стога се ризик од ових догађаја може повећати уз истовремену употребу езетимиба и аторвастатина. Препоручује се одговарајуће клиничко праћење ових пацијената.
Холестипол: Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми биле су ниже (за приближно 25%) када се холестипол давао истовремено са аторвастатином. Међутим, утицаји липида били су већи када су аторвастатин и холестипол примењивани истовремено него када је било који од лекова примењен засебно.
Фусидинска киселина: Ризик од миопатије, укључујући рабдомиолизу, може бити повећан истовременом системском применом фусидинске киселине са статинима. Механизам ове интеракције (било да је фармакодинамски или фармакокинетички, или обоје) још увек није познат. Било је извештаја о рабдомиолизи (укључујући неке смртне случајеве) код пацијената који су примали ову комбинацију.
Ако је неопходна терапија фусидинском киселином за системску примену, лечење аторвастатином треба прекинути током целог трајања терапије фусидинском киселином. Такође, погледајте одељак 4.4.
Колхицин: Иако студије интеракције са аторвастатином и колхицином нису спроведене, пријављени су случајеви миопатије када се аторвастатин примењује истовремено са колхицином, па је потребан опрез када се аторвастатин прописује са колхицином.
Даптомицин: Ризик од миопатије и/или рабдомиолизе може бити повећан истовременом применом инхибитора HMG-CоА редуктазе и даптомицина. Треба размотрити привремен прекид примене комбинације езетимиб/аторвастатин код пацијената који узимају даптомицин, осим ако је корист од истовремене примене већа од ризика (видети одељак 4.4).
Боцепревир: Изложеност аторвастатину је повећана када се давао са боцепревиром. Када је потребна истовремена примена са комбинацијом езетимиб/аторвастатин, треба размотрити почетак са најнижом могућом дозом лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid са титрацијом до жељеног клиничког ефекта уз праћење безбедности, без прекорачења дневне дозе од 20/10 mg. За пацијенте који тренутно узимају лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, доза овог лека не би требало да прелази дневну дозу од 20/10 mg током истовремене примене са боцепревиром.
Ефекти комбинације езетимиб/аторвастатин на фармакокинетику других лекова Езетимиб
У претклиничким студијама показано је да езетимиб не индукује ензиме цитохрома P450 за метаболизам лека. Нису примећене клинички значајне фармакокинетичке интеракције између езетимиба и лекова за које је познато да се метаболишу преко цитохрома P450 1А2, 2D6, 2C8, 2C9 и 3А4 или N-ацетилтрансферазом.
Антикоагуланси: Истовремена примена езетимиба (10 mg једном дневно) није имала значајан утицај на биорасположивост варфарина и протромбинско време у студији на дванаест здравих одраслих мушкараца. Међутим, постојали су постмаркетиншки извештаји о повећању међународног нормализованог односа (INR) код пацијената којима је езетимиб дат уз варфарин или флуиндион. Ако се лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid дода варфарину, другом кумаринском антикоагулансу или флуиндиону, INR треба на одговарајући начин пратити (видети одељак 4.4).
Аторвастатин
Дигоксин: Када се истовремено примењују вишеструке дозе дигоксина и 10 mg аторвастатина, концентрације дигоксина у стању динамичке равнотеже су благо порасле. Пацијенте који узимају дигоксин треба на одговарајући начин пратити.
Орални контрацептиви: Истовремена примена аторвастатина и оралних контрацептива доводи до повећања концентрације норетистерона и етинил естрадиола у плазми.
Варфарин: У клиничкој студији код пацијената који су примали хроничну терапију варфарином, истовремена примена аторвастатина од 80 mg дневно са варфарином изазвала је мало смањење протромбинског времена од око 1,7 секунди током прва 4 дана дозирања, које се вратило у нормалу у року од 15 дана од терапије аторвастатином. Иако су пријављени само веома ретки случајеви клинички значајних интеракција антикоагуланса, протромбинско време треба одредити пре почетка примене комбинације езетимиб/аторвастатин код пацијената који узимају кумаринске антикоагулансе и довољно често пратити током ране терапије како би се осигурало да не дође до значајне промене протромбинског времена. Када се забележи стабилно протромбинско време, протромбинско време се може пратити у интервалима који се обично препоручују за пацијенте на кумаринским антикоагулансима. Ако се доза комбинације езетимиб/аторвастатин промени или уколико се прекине са терапијом, исти поступак треба поновити. Терапија аторвастатином није повезана са крварењем или променама протромбинског времена код пацијената који не узимају антикоагулансе.
Табела 1
Ефекат истовремено примењених лекова на фармакокинетику аторвастатина
| Истовремено примењен лек и режим дозирања | Аторвастатин | Комбинацијаезетимиб/аторвастатин | |
| Доза (mg) | Промена ПИК& | Клиничка препорука# | |
| Tипранавир 500 mg два пута дневно/ Ритонавир 200 mg два пута дневно, 8 дана (од 14-ог до 21-ог дана) | 40 mg првог дана, 10 mg 20-ог дана | ↑ 9,4-пута | У случајевима када је неопходна истовремена примена сакомбинацијом езетимиб/аторвастатин, не прелазите дозу од 10/10 mg дневно. Препоручује се клиничко праћење овихпацијената. |
| Циклоспорин 5.2 mg/kg/дан, стабилна доза | 10 mg једномдневно, 28 дана | ↑ 8,7-пута | |
| Лопинавир 400 mg два пута | 20 mg једном | ↑ 5,9- пута | У случајевима када је |
| дневно/ Ритонавир 100 mg два | дневно, 4 дана | неопходна истовремена | |
| пута дневно, 14 дана | примена са | ||
| комбинацијом | |||
| езетимиб/аторвастатин, | |||
| препоручују се ниже | |||
| дозе одржавања лека | |||
| Ezetimib/Atorvastatin | |||
| Alkaloid. Ако доза овог | |||
| лека прелази 10/20 mg, | |||
| Кларитромицин 500 mg два пута | 80 mg једном | ↑ 4,4-пута | препоручује се |
| дневно, 9 дана | дневно, 8 дана | клиничко праћење ових | |
| пацијената. | |||
| Саквинавир 400 mg два пута | 40 mg једном | ↑ 3,9-пута | У случајевима када је |
| дневно/ Ритонавир 300 mg два | дневно, 4 дана | неопходна истовремена | |
| пута дневно од 5-ог до 7-ог дана, | примена са | ||
| са повећањем до 400 mg два пута | комбинацијом | ||
| дневно 8-ог дана), од | езетимиб/аторвастатин, | ||
| 5-ог до 18-ог дана, 30 мин. након | препоручују се ниже | ||
| дозе аторвастатина | дозе одржавања лека | ||
| Истовремено примењен лек и режим дозирања | Аторвастатин | Комбинацијаезетимиб/аторвастатин | |
| Доза (mg) | Промена ПИК& | Клиничка препорука# | |
| Дарунавир 300 mg два пута дневно/Ритонавир 100 mg два пута дневно, 9 дана | 10 mg једном дневно , 4 дана | ↑ 3,3-пута | Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid. Код доза овог лека које прелазе 10/40 mg, препоручује се клиничко праћење пацијената. |
| Итраконазол 200 mg једном дневно, 4 дана | 40 mg појединачна доза | ↑ 3,3-пута | |
| Фосампренавир 700 mg два путадневно/ Ритонавир 100 mg два пута дневно, 14 дана | 10 mg једномдневно, 4 дана | ↑ 2,5-пута | |
| Фосампренавир 1400 mg два путадневно, 14 дана | 10 mg једномдневно, 4 дана | ↑ 2,3-пута | |
| Нелфинавир 1250 mg два путадневно, 14 дана | 10 mg једномдневно, 28 дана | ↑ 1,7-пута^ | Без посебнихпрепорука. |
| Сок од грејпфрута, 240 mL једном дневно* | 40 mg појединачна доза | ↑ 37% | Истовремени унос великих количина сока од грејпфрута са леком Ezetimib/AtorvastatinAlkaloid се не препоручује. |
| Дилтиазем 240 mg једном дневно, 28 дана | 40 mg појединачна доза | ↑ 51% | Након почетка или након прилагођавања дозе дилтиазема, препоручује се одговарајуће клиничко праћење овихпацијената. |
| Eритромицин 500 mg 4 путадневно, 7 дана | 10 mg појединачна доза | ↑ 33%^ | Препоручује се нижа максимална доза иклиничко праћење ових пацијената. |
| Aмлодипин 10 mg, појединачнадоза | 80 mgпојединачна доза | ↑ 18% | Без посебнихпрепорука. |
| Циметидин 300 mg 4 путадневно, 2 недеље | 10 mg једномдневно | ↓ мање од 1%^ | Без посебнихпрепорука. |
| Суспензија антацида магнезијум и алуминијум хидроксида, 30 mL4 пута дневно, 2 недеље | 10 mg једномдневно, 4 недеље | ↓ 35%^ | Без посебних препорука. |
| Eфавиренз 600 mg једном дневно, 14 дана | 10 mg, 3 дана | ↓ 41% | Без посебних препорука. |
| Рифампицин 600 mg једном дневно, 7 дана (примењенистовремено) | 40 mgпојединачна доза | ↑ 30% | Ако се истовремена примена не може избећи, препоручује се истовремена примена комбинације езетимиб/ аторвастатин сарифампицином, уз клиничко праћење. |
| Рифампицин 600 mg једном дневно, 5 дана (одвојено дозирање) | 40 mgпојединачна доза | ↓ 80% | |
| Гемфиброзил 600 mg два путадневно, 7 дана | 40 mgпојединачна доза | ↑ 35% | Није препоручљиво. |
| Фенофибрат 160 mg једномдневно, 7 дана | 40 mgпојединачна доза | ↑ 3% | Није препоручљиво. |
| Боцепревир 800 mg три пута дневно, 7 дана | 40 mg појединачна доза | ↑ 2,3-пута | Препоручује се нижа почетна доза и клиничко праћење ових пацијената. Доза лекаEzetimib/Atorvastatin Alkaloid не сме да |
| Истовремено примењен лек и режим дозирања | Аторвастатин | Комбинацијаезетимиб/аторвастатин | |
| Доза (mg) | Промена ПИК& | Клиничка препорука# | |
| прелази дневну дозу од 10/20 mg када се примењује сабоцепревиром. | |||
| Eлбасвир 50 mg једном дневно/Гразопревир 200 mg једном дневно, 13 дана | 10 mg појединачна доза | ↑1,94-пута | Доза лекаEzetimib/Atorvastatin Alkaloid не сме да прелази дневну дозу од 10/20 mg када се примењује сапроизводима који садрже елбасвир или гразопревир. |
| Глекапревир 400 mg једном дневно/Пибрентасвир 120 mg једном дневно, 7 дана | 10 mg једномдневно 7 дана | ↑ 8,3-пута | Истовремена примена са производима који садрже глекапревир или пибрентасвир је контраиндикована(видети одељак 4.3). |
& Подаци дати као умножена промена (х-пута) представљају једноставан однос између истовремене примене и самог аторвастатина (тј. 1 пут = без промене). Подаци дати као % промене представљају % разлике у односу на сам аторвастатин (тј. 0% = без промене)
# Видети одељке 4.4 и 4.5 за клинички значај
-
Садржи једну или више компоненти које инхибирају CYP3А4 и могу повећати концентрацију у плазми лекова који се метаболишу путем CYP3А4. Унос једне чаше сока од грејпфрута од 240 mL такође је довео до смањења ПИК вредности од 20,4% за активни ортохидрокси метаболит. Велике количине сока од грејпфрута (преко 1,2 L дневно током 5 дана) повећале су ПИК аторвастатина 2,5 пута и ПИК активности (аторвастатина и метаболита)
^ Укупна активност еквивалента аторвастатину Повећање је означено као „↑“, смањење као „↓“
Табела 2
Ефекат аторвастатина на фармакокинетику истовремено примењених лекова
Aторвастатин и режим Истовремено примењени лекови Комбинацијадозирања eзетимиб/аторвастатинЛек/Доза (mg) Промена ПИК-а&Клиничка препорука 80 mg једном дневно 10 дана Дигоксин 0,25 mg једном дневно, 20 дана ↑ 15% Пацијенте који узимају дигоксин треба адекватно пратити. 40 mg једном дневно 22 дана Oрални контрацептиви једном дневно, 2 месеца-норетистерон 1 mg-етинилестрадиол 35 μg ↑ 28%↑ 19% Без посебне препоруке. 80 mg једном дневно 15 дана * Феназон, 600 mg појединачна доза ↑ 3% Без посебне препоруке. 10 mg једном дневно 4 дана Фосампренавир 1400 mg два пута дневно, 14 дана ↓ 27% Без посебне препоруке. & Подаци дати као % промене представљају % разлике у односу на сам аторвастатин (тј. 0% = без промене)
-
Истовремена примена више доза аторвастатина и феназона показала је мали или никакав ефекат на клиренс феназона
Повећање је означено као „↑“, смањење као „↓“
Жене у репродуктивном периоду
Жене у репродуктивном периоду треба да користе одговарајуће мере контрацепције током лечења (видети одељак 4.3).
Трудноћа
Атеросклероза је хроничан процес и обично обустава узимања лекова за снижавање липида током трудноће би требало да има мали утицај на дугорочни ризик повезан са примарном хиперхолестеролемијом.
Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикован током трудноће (видети одељак 4.3). Нема доступних клиничких података о употреби лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid током трудноће. Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid не треба користити код жена које су у другом стању, покушавају да затрудне или сумњају да су у другом стању. Терапију леком Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid треба обуставити за време трајања трудноће или док се не утврди да жена није трудна (видети одељак 4.3).
Истовремена примена езетимиба и аторвастатина код трудница указује да постоји тест повећања промена скелета повезаних са зглобовима „смањено окоштавање грудне кости“ у групи која прима високе дозе комбинације езетимиб/аторвастатин. Ово може бити повезано са уоченим смањењем телесне масе плода. Код трудних зечева примећена је ниска учесталост скелетних деформитета (сраслa груднa кост, спојени каудални пршљенови и уочене су асиметричне варијације грудне кости).
Аторвастатин
Безбедност код трудница није утврђена. Не постоје контролисана клиничка испитивања са аторвастатином спроведена код трудница. Забележени су ретки извештаји о урођеним аномалијама након интраутериног излагања инхибиторима HMG-CоА редуктазе. Студије на животињама су указале на репродуктивну токсичност (видети одељак 5.3). Терапија аторвастатином код мајки може смањити нивое мевалоната код плода који је прекурсор биосинтезе холестерола.
Езетимиб
Нема доступних клиничких података о употреби езетимиба током трудноће. Студије на животињама о употреби езетимиба у монотерапији нису показале никакве доказе о директним или индиректним штетним ефектима на трудноћу, ембриофетални развој, рођење или постнатални развој (видети одељак 5.3).
Дојење
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid је контраиндикован током дојења. Због потенцијалних озбиљних нежељених реакција, жене које узимају лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid не би требало да доје своју бебу. Студије на пацовима су показале да се езетимиб излучује у мајчино млеко. Код пацова, плазма концентрације аторвастатина и његових активних метаболита су сличне онима у млеку. Није познато да ли се активне компоненте лека Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid излучују у мајчино млеко (видети одељак 4.3).
Плодност
Нису спроведене студије плодности са комбинацијом езетимиб/аторвастатин.
Аторвастатин
У студијама на животињама аторвастатин није имао утицаја на плодност мушкараца и жена.
Езетимиб
Езетимиб није имао утицаја на плодност мужјака или женки пацова.
Лек Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid има занемарљив утицај на способност управљања возилима и руковања машинама. Међутим, приликом управљања возилима или руковања машинама, треба узети у обзир да је пријављена вртоглавица.
Резиме безбедносног профила
Безбедност комбинације езетимиб/аторвастатин (или истовремене примене езетимиба и аторвастатина која је еквивалентна комбинацији езетимиба/аторвастатина) процењена је на више од 2400 пацијената у 7 клиничких испитивања.
Табеларна листа нежељених реакција
Нежељене реакције примећене у клиничким студијама комбинације езетимиб/аторвастатин (или истовремене примене езетимиба и аторвастатина еквивалентне комбинацији езетимиба/аторвастатина) или езетимиба или аторвастатина пријављене након постмаркетиншке употребе са комбинацијом аторвастатин/езетимиб су наведене у табели 3. Ове реакције су представљене по органским системима и по учесталости. Учесталости су дефинисане као: веома честе (≥1/10); честе (од ≥1/100 до <1/10); повремене (од ≥1/1000 до <1/100); ретке (од ≥1/10000 до
<1/1000); веома ретке (<1/10000); непознате учесталости (не може се проценити на основу доступних података).
Табела 3 Нежељене реакције
| Класа система органаУчесталост | Нежељене реакције |
| Инфекције и инфестације | |
| Повремено | грип |
| Непознате учесталости | назофарингитис |
| Поремећаји крви и лимфног система | |
| Непознате учесталости | тромбоцитопенија |
| Поремећаји имунског система | |
| Непознате учесталости | хиперсензитивност, укључујући анафилаксу, aнгиоедем, осип и уртикарија |
| Поремећаји метаболизма и исхране | |
| Непознате учесталости | смањен апетит; aнорексија; хипергликемија; хипогликемија |
| Психијатријски поремећаји | |
| Повремено | депресија; инсомнија; поремећај спавања |
| Непознате учесталости | ноћне море |
| Поремећаји нервног система | |
| Повремено | вртоглавица; дисгеузија; главобоља; парестезија |
| Непознате учесталости | хипоестезија; aмнезија; периферна неуропатија; миjастенија гравис |
| Класа система органаУчесталост | Нежељене реакције |
| Поремећаји ока | |
| Непознате учесталости | замагљен вид; поремећај вида: окуларна миjастенија |
| Поремећаји уха и лабиринта | |
| Непознате учесталости | тинитус; губитак слуха |
| Кардиолошки поремећаји | |
| Повремено | синусна брадикардија |
| Васкуларни поремећаји | |
| Повремено | талас врућине |
| Непознате учесталости | хипертензија |
| Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји | |
| Повремено | диспнеја |
| Непознате учесталости | кашаљ; фаринголарингеални бол; eпистакса |
| Гастроинтестинални поремећаји | |
| Често | дијареја |
| Повремено | нелагодност у абдомену; абдоминална дистензија; бол у абдомену; бол у доњем абдомену; бол у горњем абдомену; констипација; диспепсија; флатуленција;учестала цревна активност; гастритис; мучнина; нелагодност у стомаку |
| Непознате учесталости | панкреатитис; гастроезофагеална рефлуксна болест; подригивање; повраћање; сува уста |
| Хепатобилијарни поремећаји | |
| Непознате учесталости | хепатитис; холелитијаза; холециститис;холестаза; инсуфицијенција јетре са или без смртног исхода |
| Поремећаји коже и поткожног ткива | |
| Повремено | акне; уртикарија |
| Непознате учесталости | aлопеција; осип на кожи; пруритус; мултиформни еритем; aнгионеуротски едем; булозни дерматитис укључујући мултиформни еритем, Stevens-Johnson-овсиндром и токсична епидермална некролиза |
| Поремећаји мишићно-коштаног система и везивног ткива | |
| Често | мијалгија |
| Повремено | артралгија; бол у леђима; замор мишића; мишићни спазми; слабост мишића; бол у екстремитетима |
| Непознате учесталости | миопатија/рабдомиолиза; руптура мишића; тендинопатија, понекад праћена руптуром; бол у врату; отицање зглобова; миозитис; синдром сличан лупусу; имуно посредовананекротизирајућа миопатија (видети одељак 4.4) |
| Поремећаји репродуктивног система и дојки | |
| Непознате учесталости | гинекомастија |
| Општи поремећаји и реакције на месту примене | |
| Класа система органаУчесталост | Нежељене реакције |
| Повремено | астенија; умор; малаксалост; едем |
| Непознате учесталости | бол у грудима; бол; периферни едем; пирексија |
| Ретко | повећање концентрације AЛT и/или AСT; повећање концентрације алкалне фосфатазе; повећање концентрације креатин фосфокиназе у крви; повећање концентрације гама-глутамил трансферазе; повећање концентрације ензима јетре; абнормалне вредности тестова функцијејетре; повећање телесне тежине |
| Непознате учесталости | присутна бела крвна зрнца у урину |
Лабораторијске вредности
У контролисаним клиничким испитивањима, учесталост клинички значајног повећања трансаминаза у серуму (АЛТ и/или АСТ ≥3 Х ULN) била је 0,6% за пацијенте који су лечени комбинацијом езетимиб/аторвастатин. Ова повећања су генерално била асимптоматска, нису повезана са холестазом и вратила су се на почетну вредност спонтано или након прекида терапије (видети одељак 4.4).
Следећи нежељени догађаји су пријављени код неких статина:
-
сексуална дисфункција
-
изузетни случајеви интерстицијске болести плућа, посебно уз дуготрајну терапију (видети одељак 4.4)
-
дијабетес мелитус: учесталост ће зависити од присуства или одсуства фактора ризика (глукоза у крви наташте ≥ 5,6 mmol/L, BMI> 30 kg/m2, повећани триглицериди, историја хипертензије)
Пријављивање нежељених реакција
Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):
Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд
Република Србија
факс: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Комбинација езетимиб/аторвастатин
У случају предозирања, потребно је применити симптоматске и супортивне мере. Треба урадити тестове функције јетре и пратити вредности креатин фосфокиназе у серуму.
Езетимиб
У клиничким студијама, примена езетимиба, 50 mg/дан на 15 здравих појединаца до 14 дана, или 40 mg/дан на 18 пацијената са примарном хиперлипидемијом до 56 дана, генерално се добро подносила. Пријављено је неколико случајева предозирања; већина није била повезана са негативним искуствима. Пријављена нежељена искуства нису била озбиљна. Код животиња није примећена токсичност након појединачних оралних доза од 5000 mg/kg езетимиба код пацова и мишева и 3000 mg/kg код паса.
Аторвастатин
Због повећаног везивања аторвастатина за протеине плазме, не очекује се да ће хемодијализа значајно повећати клиренс аторвастатина.
Farmakološki podaci - TOREZ 10mg+80mg
Фармакотерапијска група: Лекови који смањују ниво липида, инхибитори HMG-CоА редуктазе у комбинацији са другим агенсима за смањење нивоа липида
АТЦ шифра: C10BА05
Комбинација езетимиб/аторвастатин је лек за снижавање липида који селективно инхибира цревну ресорпцију холестерола и сродних биљних стерола и инхибира ендогену синтезу холестерола.
Механизам дејства
Комбинација езетимиб/аторвастатин
Холестерол у плазми потиче од ресорпције из црева и од ендогене синтезе. Овај лек садржи езетимиб и аторвастатин , два једињења за снижавање липида са комплементарним механизмима деловања. Комбинација езетимиб/аторвастатин смањује повећани укупни холестерол (укупни-C), LDL-C, аполипопротеин B (Аpo B), триглицериде (TG) и холестерол липопротеина ниске густине (non-HDL- C) и повећава холестерол липопротеина високе густине (HDL-C) кроз двоструку инхибицију ресорпције и синтезе холестерола.
Езетимиб
Езетимиб инхибира цревну ресорпцију холестерола. Езетимиб је активан након оралне примене и има механизам деловања који се разликује од других класа лекова за смањење холестерола (нпр. статини, секвестранти жучне киселине [смоле], деривати фибринске киселине и биљни станоли). Циљни молекул езетимиба је транспортер стерола, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), који је одговоран за цревно преузимање холестерола и фитостерола.
Езетимиб се локализује на ивици танког црева и инхибира ресорпцију холестерола, што доводи до смањења испоруке холестерола из црева у јетру; статини смањују синтезу холестерола у јетри и заједно ови различити механизми обезбеђују комплементарно смањење холестерола. У двонедељној клиничкој студији код 18 пацијената са хиперхолестеролемијом, езетимиб је инхибирао ресорпцију холестерола у цревима за 54% у поређењу са плацебом.
Урађена је серија претклиничких студија да би се утврдила селективност езетимиба за инхибицију ресорпције холестерола. Езетимиб инхибира ресорпцију [14C]-холестерола без утицаја на ресорпцију триглицерида, масних киселина, жучних киселина, прогестерона, етинил естрадиола или липосолубилних витамина А и Д.
Аторвастатин
Аторвастатин је селективни, компетитивни инхибитор HMG-CоА редуктазе, ензима који регулише брзину конверзије 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензима А у мевалонат, који је прекурсор стерола, укључујући холестерол. Триглицериди и холестерол у јетри се уграђују у липопротеине веома ниске густине (VLDL) и ослобађају се у плазму за испоруку у периферна ткива. Липопротеин ниске густине (LDL) се формира из VLDL и катаболише се првенствено преко рецептора са високим афинитетом за LDL (LDL рецептор).
Аторвастатин снижава серумске концентрације холестерола и липопротеина инхибирањем HMG-CоА редуктазе и последично смањује биосинтезу холестерола у јетри и повећава број јетрених LDL рецептора на површини ћелије да би се појачало преузимање и катаболизам LDL честица.
Аторвастатин смањује производњу LDL и број LDL честица. Аторвастатин доводи до темељног и трајног повећања активности LDL рецептора заједно са променом квалитета циркулишућих LDL честица. Аторвастатин је ефикасан у смањењу LDL-C код пацијената са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, популацијом која обично није реаговала на лекове за снижавање липида.
Показало се да аторвастатин смањује концентрацију укупног C (30% - 46%), LDL-C (41% - 61%), аполипопротеина B (34% - 50%) и триглицерида (14% - 33%) док изазива променљиво повећање HDL-C и аполипопротеина А1 у студији одговора на дозу. Ови резултати су конзистентни код пацијената са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом, ненаследним облицима хиперхолестеролемије и мешовитом хиперлипидемијом, укључујући пацијенте са дијабетес мелитусом који није зависан од инсулина.
Клиничка ефикасност и безбедност
У контролисаним клиничким студијама, комбинација езетимиб/аторвастатин значајно је смањила укупни C, LDL-C, Аpo B и TG и повећала HDL-C код пацијената са хиперхолестеролемијом.
Примарна хиперхолестеролемија
У рандомизованој плацебо контролисаној студији, 628 пацијената са хиперлипидемијом су примали плацебо, аторвастатин (10 mg, 20 mg, 40 mg или 80 mg), езетимиб (10 mg) или су истовремено примали езетимиб и аторвастатин у дози која је еквивалентна комбинацији езетимиб/аторвастатин (10/10, 10/20, 10/40 и 10/80) до 12 недеља.
Пацијенти који су примали све дозе комбинације езетимиб/аторвастатин упоређени су са онима који су примали све дозе аторвастатина. Комбинација езетимиб/аторвастатин снизила је укупни C, LDL-C, Аpo B, ТG и non-HDL-C и повећала HDL-C значајно више него сам аторвастатин. (Видети табелу 4.)
Табела 4
Одговор на комбинацију езетимиб/аторвастатин код пацијената са примарном хиперлипидемијом
(Средњаа % промена у односу на основу без терапијеb на 12 недеља)
| Tерапија (Дневна доза) | N | Укупни- C | LDL- C | Apo B | TGa | HDL-C | Non- HDL-C |
| Обједињени подаци (све | 255 | -41 | -56 | -45 | -33 | +7 | -52 |
| комбинације дозаезетимиб/аторвастатин) с | |||||||
| Обједињени подаци (Све дозе аторвастатина)c | 248 | -32 | -44 | -36 | -24 | +4 | -41 |
| Eзетимиб 10 mg | 65 | -14 | -20 | -15 | -5 | +4 | -18 |
| Плацебо | 60 | +4 | +4 | +3 | -6 | +4 | +4 |
| Дозе комбинације | |||||||
| езетимиб /aторвастатин | |||||||
| 10/10 | 65 | -38 | -53 | -43 | -31 | +9 | -49 |
| 10/20 | 62 | -39 | -54 | -44 | -30 | +9 | -50 |
| 10/40 | 65 | -42 | -56 | -45 | -34 | +5 | -52 |
| 10/80 | 63 | -46 | -61 | -50 | -40 | +7 | -58 |
| Дозе аторвастатина | |||||||
| 10 mg | 60 | -26 | -37 | -28 | -21 | +6 | -34 |
| 20 mg | 60 | -30 | -42 | -34 | -23 | +4 | -39 |
| 40 mg | 66 | -32 | -45 | -37 | -24 | +4 | -41 |
| 80 mg | 62 | -40 | -54 | -46 | -31 | +3 | -51 |
а За триглицериде, медијанa % промене у односу на почетну вредност
b Полазна вредност - без лекова за снижавање липида
c Комбинација езетимиб/аторвастатин (10/10-10/80 mg) значајно је смањила укупни C, LDL-C, Аpо B, ТG, non-HDL-C и значајно повећала HDL-C у поређењу са свим дозама аторвастатина заједно (10-80 mg)
У контролисаној студији, титрацијa аторвастатина у односу на додатак езетимиба аторвастатину код пацијената са хиперхолестеролемијом (ТЕМPО студија), 184 пацијента, са нивоом LDL-C ≥ 2,6 mmol/L и ≤ 4,1 mmol/L и са умерено високим ризиком за CHD, примали су аторвастатин 20 mg најмање 4 недеље пре рандомизације. Пацијенти који немају ниво LDL-C < 2,6 mmol/L су рандомизовани да примају или истовремено езетимиб и аторвастатин (еквивалентно комбинацији езетимиб/аторвастатин 10/20) или аторвастатин 40 mg током 6 недеља.
Комбинација езетимиб/аторвастатин 10/20 била је значајно ефикаснија од удвостручавања дозе аторвастатина на 40 mg у даљем смањењу укупног холестерола (-20% наспрам -7%), LDL-C (-31% наспрам -11%) , Аpо B (-21% наспрам -8%) и non-HDL-C (-27% наспрам -10%). Резултати за HDL-C и ТG између две третиране групе нису се значајно разликовали. Такође, значајно више пацијената који су примали комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/20 је достигло LDL-C < 2,6 mmol/L у поређењу са онима који су примали аторвастатин 40 mg, 84% наспрам 49%.
У контролисаној студији, „Езетимиб плус аторвастатин у односу на титрацију аторвастатина у постизању нижих циљева LDL-C код пацијената са хиперхолестеролемијом (ЕZ-PАТH студија)“, 556 пацијената са високим кардиоваскуларним ризиком са нивоом LDL-C ≥ 1,8 mmol/L и ≤ 4.1 mmol/L примали су аторвастатин 40 mg најмање 4 недеље пре рандомизације. Пацијенти који немају ниво LDL-C < 1,8 mmol/L су рандомизовани да примају или истовремено езетимиб и аторвастатин (еквивалентно комбинацији езетимиб/аторвастатин 10/40) или аторвастатин 80 mg током 6 недеља.
Комбинација езетимиб/аторвастатин 10/40 била је значајно ефикаснија од удвостручавања дозе аторвастатина на 80 mg у даљем смањењу укупног холестерола (-17% наспрам -7%), LDL-C (-27% наспрам -11%) , Аpо B (-18% наспрам -8%), ТG (-12% наспрам -6%) и non-HDL-C (-23% наспрам - 9%). Резултати за HDL-C између две третиране групе нису се значајно разликовали. Такође, значајно више пацијената који су примали комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/40 је достигло LDL-C < 1,8 mmol/L у поређењу са онима који су примали аторвастатин 80 mg, 74% наспрам 32%.
У плацебо контролисаној, 8-недељној студији, 308 пацијената са хиперхолестеролемијом који су примали аторвастатин, а нису били у оквиру Националног програма едукације о холестеролу (NCEP) циљ LDL-C (LDL-C циљ заснован на основном LDL-C и CHD статусу ризика) су рандомизовани да примају или езетимиб 10 mg или плацебо као додатак њиховој постојећој терапији аторвастатином.
Међу пацијентима који нису достигли циљ LDL-C на почетку (~83%), значајно више пацијената који су примали езетимиб истовремено са аторвастатином постигло је циљ LDL-C у поређењу са пацијентима који су примали плацебо истовремено са аторвастатином, 67% наспрам 19%. Езетимиб додат терапији аторвастатином снизио је LDL-C значајно више од плацеба који је додат терапији аторвастатином, 25% наспрам 4%. Езетимиб додат терапији аторвастатином такође је значајно смањио укупни C, Аpо B и ТG у поређењу са плацебом који је додат терапији аторвастатином.
У контролисаној, 12-недељној, двофазној студији, 1539 пацијената са високим кардиоваскуларним ризиком, са нивоом LDL-C између 2,6 и 4,1 mmol/L, на аторвастатину од 10 mg дневно, рандомизовано је да прима: аторвастатин 20 mg, росувастатин 10 mg или комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/10. Након 6 недеља лечења (фаза I), пацијенти који су узимали аторвастатин 20 mg који нису успели да постигну ниво LDL-C< 2,6 mmol/L пребачени су на
аторвастатин 40 mg или комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/20 током 6 недеља (фаза II), а слични пацијенти који су узимали росувастатин 10 mg током фазе I пребачени су на росувастатин 20 mg или комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/20. Смањење LDL-C и поређења између групе која је узимала комбинацију езетимиб/аторвастатин и других испитиваних група приказани су у табели 5.
Табела 5
Одговор на комбинацију езетимиб/аторвастатин* код пацијената са високим ризиком са нивоом LDL-C између 2,6 и 4,1 mmol/L са почетном дневном дозом аторвастатина од 10 mg
Tерапија N Проценат промене у односу на почетно стање†
Фаза I
Замена аторвастатина од 10 mg
Укупн и-C
LDL- C
Apo B TG‡ HDL
-C
Non-HDL- C
| Комбинација 120eзетимиб/aторваста- | -13,5 | -22,2 | -11,3 | -6,0 | +0,6 | -18,3 |
| тин 10/10Aторвастатин 20 mg 480 | -6,4§ | -9,5§ | -6,0¶ | -3,9 | -1,1 | -8,1§ |
| Росувастатин 10 mg 939 | -7,7§ | -13,0§ | -6,9# | -1,1 | +1,1 | -10,6§ |
| Фаза IIЗамена аторвастатина од 20 mgКомбинација 124eзетимиб/ aторвастатин10/20Aторвастатин 40 mg 124 | -10,7-3,8Þ | -17,4-6,9Þ | -9,8-5,4 | -5,9-3,1 | +0,7+1,7 | -15,1-5,8Þ |
| Замена росувастатина од 10 mgКомбинација 231eзетимиб/aторваста- тин 20/10 | -11,8 | -17,1 | -11,9 | -10,2 | +0,1 | -16,2 |
| Росувастатин 20 mg 205 | -4,5Þ | -7,5Þ | -4,1Þ | -3,2ß | +0,8 | -6,4Þ |
*Истовремено давани езетимиб и аторвастатин у еквивалентној дози комбинације аторвастатин/езетимиб 10/10 или комбинације езетимиб/аторвастатин 10/20
† М-процене (засноване на Хуберовој методи; 95% CI и p-вредност добијени су уклапањем робусног регресионог модела са условима за терапију и почетним стањем)
‡ Проценти геометријских средњих промена у односу на почетну вредност ТG су израчунати на основу повратне трансформације путем експоненцијалности средње вредности најмањег квадрата (LS) засноване на моделу и изражене као (геометријска средина – 1) помножено са 100
§ p<0,001 у односу на комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/10
¶ p<0,01 у односу на комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/10 # p<0,05 у односу на комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/10 Þ p<0,001 у односу на комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/20 ß p<0,05 у односу на комбинацију езетимиб/аторвастатин 10/20
Табела 5 не садржи податке који упоређују ефекте комбинације езетимиб/аторвастатин 10/10 или 10/20 са дозама аторвастатина већим од 40 mg или дозама росувастатина већим од 20 mg.
У плацебо контролисаној студији, студији о смањењу исхемије миокарда уз агресивно снижавање холестерола (MIRACL), пацијенти са акутним коронарним синдромом (IM без Q-таласа или нестабилна ангина пекторис) су рандомизовани да примају аторвастатин 80 mg/дан (n = 1538) или плацебо (n = 1548). Лечење је започето у акутној фази након пријема у болницу и трајало је 16 недеља. Аторвастатин 80 mg/дан је обезбедио смањење ризика од комбиноване примарне крајње
тачке за 16% (p = 0,048): смрт од било ког узрока, нефатални IМ, реанимирани срчани застој или ангина пекторис са доказима исхемије миокарда која захтева хоспитализацију. Ово је углавном било због смањења поновне хоспитализације због ангине пекторис са доказима исхемије миокарда за 26 % (p = 0,018).
Комбинација езетимиб/аторвастатин садржи аторвастатин. У плацебо контролисаној студији, (Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid-Lowering Arm (ASCOT-LLA)), ефекат аторвастатина 10 mg на фаталне и нефаталне коронарне болести процењен је код 10305 хипертензивних пацијената, старости 40-80 година, са нивоима ТC ≤ 6,5 mmol/L и најмање три кардиоваскуларна фактора ризика. Пацијенти су праћени у средњем трајању од 3,3 године. Аторвастатин 10 mg значајно (p < 0,001) је смањио релативни ризик за: фатални ризик од коронарне болести срца плус нефатални IМ за 36% (смањење апсолутног ризика = 1,1%); укупни кардиоваскуларни догађај и процедуре реваскуларизације за 20% (смањење апсолутног ризика = 1,9%); а укупни коронарни догађај за 29% (смањење апсолутног ризика = 1,4%).
У плацебо контролисаној студији, Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), ефекат аторвастатина 10 mg на крајње тачке кардиоваскуларних болести (КВБ) је процењен код 2838 пацијената, старости 40-75 година, са дијабетесом типа 2, једним или више кардиоваскуларних факторa ризика, LDL ≤4,1 mmol/L и ТG ≤ 6,8 mmol/L. Пацијенти су праћени у средњем трајању од 3,9 година. Аторвастатин 10 mg значајно (p < 0,05) је смањио: стопу великих кардиоваскуларних догађаја за 37% (смањење апсолутног ризика = 3,2%); ризик од можданог удара за 48% (апсолутно смањење ризика = 1,3%); а ризик од IМ за 42% (апсолутно смањење ризика = 1,9%).
Превенција кардиоваскуларних догађаја
У мултицентричној, рандомизованој, двоструко слепој студији са активном контролом, комбинације езетимиб/симвастатин, 18144 пацијента укључено је у року од 10 дана од хоспитализације због акутног коронарног синдрома (АКС; или акутни инфаркт миокарда [ИМ] или нестабилна ангина [НА]). Сви пацијенти су рандомизовани у односу 1:1 да примају или езетимиб/симвастатин 10/40 mg (n= 9067) или симвастатин 40 mg (n= 9077) и праћени су у просеку од 6,0 година.
Пацијенти су имали просечну старост од 63,6 година; 76% су били мушкарци, 84% су били белци, а 27% су били дијабетичари. Просечна вредност LDL-C у време циљаног догађаја студије била је 80 mg/dL (2,1 mmol/L) за оне на терапији за снижавање липида (n= 6,390) и 101 mg/dL (2,6 mmol/L) за оне који нису били на претходној терапији за снижавање липида (n= 11.594). Пре хоспитализације због циљаног догађаја АKС, 34% пацијената је било на терапији статинима. Током прве године, просечни LDL-C за пацијенте који су наставили са терапијом био је 53,2 mg/dL (1,4 mmol/L) за групу која је примала езетимиб/симвастатин и 69,9 mg/dL (1,8 mmol/L) за групу која је примала монотерапију симвастатинa.
Примарни параметар праћења била је кардиоваскуларна смрт, велики коронарни догађај (МCЕ; дефинисан као нефатални инфаркт миокарда, документована нестабилна ангина која је захтевала хоспитализацију или било која процедура коронарне реваскуларизације која се догодила најмање 30 дана након рандомизованог лечења) и нефатални мождани удар. Студија је показала да је терапија комбинацијом езетимиб/симвастатин пружила значајну корист у смањењу примарне крајње тачке, кардиоваскуларне смрти, МCЕ и нефаталног можданог удара у поређењу са самим симвастатином (релативно смањење ризика од 6,4%, p= 0,016). Примарни циљ се десио код 2572 од 9067 пацијената (7-годишња Kaplan-Meier [КМ] стопа је била 32,72%) у групи која је примала езетимиб/симвастатин и 2742 од 9077 пацијената (7-годишња Kaplan-Meier [КМ] стопа је била 34,67%) у групи која је узимала сам симвастатин. (Погледајте Слику 1 и Табелу 6.) Очекује се да ће ови позитивни утицаји бити слични са истовременом применом езетимиба и аторвастатина. Укупни морталитет је остао непромењен у овој групи високог ризика.
Постојала је општа корист за све врсте можданих удара; међутим, дошло је до малог незначајног повећања хеморагичног можданог удара у групи која је примала езетимиб-симвастатин у поређењу са самим симвастатином. Ризик од хеморагичног можданог удара за езетимиб који се истовремено даје са потентним статинима у студијама дуготрајног исхода није процењен.
Ефекат лечења комбинацијом езетимиб/симвастатин је генерално био у складу са укупним резултатима у многим подгрупама, укључујући пол, старост, расу, медицинску историју дијабетес мелитуса, почетне нивое липида, претходну терапију статинима, претходни мождани удар и хипертензију.
Слика 1: Ефекат комбинације езетимиб/симвастатин на примарну композитну крајњу тачку која укључује кардиоваскуларну смрт, велики коронарни догађај или нефатални мождани удар
Табела 6
Главни кардиоваскуларни догађаји по терапијским групама код свих рандомизованих пацијената у IMPROVE-IT
| Eзетимиб/Симвастатин | Симвастатин 40 mg† | Хазард | p- |
| Исход 10/40 mg* | (N=9077) | однос | вредност |
| (N=9067)n K-M %‡ | n K-M %‡ | (95% CI) |
| (кардиоваскуларна 2572 | 32,72% | 2742 | 34,67% | 0,936 | 0,016 |
| смрт, велики коронарни догађај и нефатални можданиудар) | (0,887;0,988) |
* 6%
је пов
Кардиоваскуларна
смрт
537 6,89% 538 6,84% 1,000
(0,887;
1,127)
0,997
ећа но
Велики коронарни догађај: на
| Нефатални ИМ | 945 | 12,77% | 1083 | 14,41% | 0,871 | 0,002 | езет |
| (0,798; | ими | ||||||
| 0,950) | б/с | ||||||
| Нестабилна | 156 | 2,06% | 148 | 1,92% | 1,059 | 0,618 | имв |
| ангина која захтевахоспитализацију | (0.846;1,326) | аст ати | |||||
% је повећано на 80 mg симвастатина
‡ Kaplan-Meier процењен на 7 година
н 10/
| Коронарна 1690 | 21,84% | 1793 | 23,36% | 0,947 | 0,107 | |
| реваскуларизација | (0,886; | |||||
| након 30 дана | 1,012) | |||||
| Нефатални мождани удар | 245 | 3,49% | 305 | 4,24% | 0,802(0,678; | 0,010 |
| 0,949) | ||||||
80
mg
† 27
Хомозиготна породична хиперхолестеролемија (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia (HoFH)) Двоструко слепа, рандомизована, 12-недељна студија је спроведена код пацијената са клиничком и/или генотипском дијагнозом HoFH. Подаци су анализирани из подгрупе пацијената (n= 36) који су примали аторвастатин 40 mg на почетку. Повећање дозе аторвастатина са 40 на 80 mg (n= 12) довело је до смањења LDL-C од 2% у односу на почетну вредност током лечења аторвастатином од 40 mg. Заједничка примена езетимиба и аторвастатина, еквивалентна комбинацији езетимиб/ аторвастатин (10/40 и 10/80 заједно, n= 24), довела је до смањења LDL-C од 19% у односу на почетну вредност током лечења аторвастатином од 40 mg. Код пацијената којима су истовремено давани езетимиб и аторвастатин , што је еквивалентно комбинацији езетимиб/аторвастатин (10/80, n= 12), дошло је до смањења LDL-C од 25% у односу на почетну вредност на аторвастатину од 40 mg.
Након завршетка 12-недељне студије, пацијенти који испуњавају услове (n= 35), који су примали аторвастатин 40 mg на почетку, добили су терапију истовремене примене аторвастатина и езетимиба која је еквивалентна комбинацији езетимиб/аторвастатин 10/40 додатних 24 месеца. После најмање 4 недеље лечења, доза аторвастатина се може удвостручити на максималну дозу од 80 mg. По завршетку 24 месеца, комбинација езетимиб/аторвастатин (10/40 и 10/80 спојено) је довела до смањења LDL-C које је било у складу са оним уоченим у 12-недељној студији.
Европска агенција за лекове одустала је од обавезе достављања резултата студија са комбинацијом езетимиб/аторвастатин за све подгрупе педијатријске популације у лечењу хиперхолестеролемије и мешовите хиперлипидемије (видети одељак 4.2 за информације о педијатријској употреби).
Комбинација езетимиб/аторвастатин
Показало се да је комбинација езетимиб/аторвастатин биоеквивалентна истовременој примени одговарајућих доза таблета езетимиба и аторвастатина.
Ресорпција
Комбинација езетимиб/аторвастатин
Ефекти оброка са високим садржајем масти на фармакокинетику езетимиба и аторвастатина када се дају као комбинована таблета езетимиб/аторвастатин су упоредиви са онима пријављеним за појединачне таблете.
Езетимиб
Након оралне примене, езетимиб се брзо ресорбује и у великој мери коњугује у фармаколошки активан фенолни глукуронид (езетимиб-глукуронид). Средње максималне концентрације у плазми (Cmax) се јављају у року од 1 до 2 сата за езетимиб-глукуронид и 4 до 12 сати за езетимиб. Апсолутна биорасположивост езетимиба се не може одредити пошто је једињење практично нерастворљиво у воденој средини одговарајућој за инјекције.
Истовремена примена са храном (оброци са високим садржајем масти или немасни оброци) није имала утицај на оралну биорасположивост езетимиба када се давао у облику таблета од 10 mg.
Аторвастатин
Аторвастатин се брзо ресорбује након оралне примене; максималне концентрације у плазми (Cmax) се јављају у року од 1 до 2 сата. Степен ресорпције се повећава пропорционално са дозом аторвастатина. Након оралне примене, филмом обложене таблете аторвастатина су 95% до 99% биорасположиве у поређењу са оралним раствором. Апсолутна биорасположивост аторвастатина је приближно 12%, а системска доступност инхибиторне активности HMG-CоА редуктазе је приближно 30%. Ниска системска доступност се приписује пресистемском клиренсу у гастроинтестиналној слузокожи и/или метаболизму првог проласка кроз јетру.
Дистрибуција
Езетимиб
Езетимиб је везан за протеине плазме 99,7% а езетимиб-глукуронид од 88% до 92%.
Аторвастатин
Просечан волумен дистрибуције аторвастатина је приближно 381 L. Аторвастатин се ≥ 98% везује за протеине плазме.
Биотрансформација
Езетимиб
Езетимиб се првенствено метаболише у танком цреву и јетри путем коњугације са глукуронидом (реакција фазе II) са накнадним излучивањем путем жучи. Минимални оксидативни метаболизам (реакција фазе I) је примећен код свих испитиваних врста. Езетимиб и езетимиб-глукуронид су главна једињења добијена из лека откривена у плазми, која чине приближно 10 до 20% односно 80 до 90% укупног лека у плазми. И езетимиб и езетимиб-глукуронид се полако елиминишу из плазме са доказима значајне ентерохепатичне циркулације. Полуживот за езетимиб и езетимиб-глукуронид је приближно 22 сата.
Аторвастатин
Аторвастатин се метаболише помоћу цитохрома P450 3А4 у орто- и парахидроксиловане деривате и различите бета-оксидационе производе. Поред других путева, ови производи се даље метаболишу глукуронидацијом. In vitro, инхибиција HMG-CоА редуктазе орто- и парахидроксилованим метаболитима је еквивалентна инхибицији аторвастатина. Приближно 70% циркулишуће инхибиторне активности за HMG-CоА редуктазу се приписује активним метаболитима.
Елиминација
Езетимиб
Након оралне примене 14C-езетимиба (20 mg) код људи, укупни езетимиб је чинио приближно 93% укупне радиоактивности у плазми. Приближно 78% и 11% примењене радиоактивности пронађено је у фецесу и урину, респективно, током периода сакупљања од 10 дана. После 48 сати, није било детектабилних нивоа радиоактивности у плазми.
Аторвастатин
Аторвастатин се првенствено елиминише путем жучи након хепатичног и/или екстрахепатичног метаболизма. Међутим, чини се да лек не пролази кроз значајну ентерохепатичну рециркулацију. Просечно полувреме елиминације аторвастатина из плазме код људи је приближно 14 сати.
Полуживот инхибиторне активности за HMG-CоА редуктазу је приближно 20 до 30 сати због доприноса активних метаболита.
Аторвастатин је супстрат јетрених транспортера, органских полипептидних анјонских транспортера 1B1 (ОАТP1B1) и 1B3 (ОАТP1B3). Метаболити аторвастатина су супстрати ОАТP1B1. Аторвастатин је такође идентификован као супстрат ефлуксног транспортера, протеина отпорности на више лекова 1 (МDR1) и протеина отпорности на рак дојке (BCRP), који могу ограничити цревну ресорпцију и билијарни клиренс аторвастатина.
Педијатријска популација
Езетимиб
Фармакокинетика езетимиба је слична код деце ≥ 6 година и одраслих. Фармакокинетички подаци у педијатријској популацији испод 6 година нису доступни. Клиничко искуство код педијатријских пацијената и адолесцената укључује пацијенте са хомозиготном породичном хиперхолестеролемијом, хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом или ситостеролемијом.
Аторвастатин
У отвореној, 8-недељној студији, Таnner стадијум 1 (n= 15) и Таnner стадијум 2 (n= 24) педијатријски пацијенти (узраста 6-17 година) са хетерозиготном породичном хиперхолестеролемијом и почетним LDL-C ≥ 4 mmol/L су били на терапији са 5 или 10 mg аторвастатина у облику таблета за жвакање или 10 или 20 mg аторвастатина у облику филм таблета једном дневно, респективно. Телесна маса је била једина значајна коваријанта у фармакокинетичком моделу популације аторвастатина. Орални клиренс аторвастатина код педијатријских пацијената изгледао је слично као код одраслих када се алометријски израчунао према телесној маси. Уочено је стално смањење LDL-C и ТG у опсегу изложености аторвастатину и о-хидроксиаторвастатину.
Старије особе
Езетимиб
Концентрације укупног езетимиба у плазми су око 2 пута веће код старијих (≥ 65 година) него код младих (18 до 45 година). Смањење LDL-C и безбедносни профил су упоредиви код старијих и млађих пацијената који су лечени езетимибом.
Аторвастатин
Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су веће код здравих старијих особа него код младих одраслих особа, док су ефекти на липиде били упоредиви са онима уоченим код млађих пацијената.
Оштећење функције јетре
Езетимиб
После појединачне дозе езетимиба од 10 mg, средња ПИК вредност укупног езетимиба повећана је приближно 1,7 пута код пацијената са благом инсуфицијенцијом јетре (Child-Pugh степен 5 или 6), у поређењу са здравим пацијентима. У 14-дневној студији са вишеструким дозама (10 mg дневно) код пацијената са умереном инсуфицијенцијом јетре (Child-Pugh степен 7 до 9), средња ПИК вредност за укупни езетимиб је повећана приближно 4 пута првог и 14. дана у поређењу са здравим пацијентима. Није потребно прилагођавање дозе за пацијенте са благом инсуфицијенцијом јетре. Због непознатих ефеката повећане изложености езетимибу код пацијената са умереном или тешком (Child-Pugh степен
> 9) инсуфицијенцијом јетре, езетимиб се не препоручује код ових пацијената (видети одељке 4.2 и 4.4).
Аторвастатин
Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита у плазми су значајно повећане (Cmax приближно 16 пута и ПИК приближно 11 пута) код пацијената са хроничном болешћу јетре због алкохола (Child-Pugh B).
Оштећење функције бубрега
Езетимиб
Након појединачне дозе од 10 mg езетимиба код пацијената са тешким обољењем бубрега (n= 8; средња вредност CrCl ≤ 30 mL/мин/1,73 m2), средња ПИК вредност за укупни езетимиб је повећана приближно 1,5 пута у поређењу са здравим појединцима (n= 9).
Додатни пацијент у овој студији (после трансплантације бубрега и који је примао више лекова, укључујући циклоспорин) имао је 12 пута већу изложеност укупном езетимибу.
Аторвастатин
Болести бубрега немају утицаја на концентрацију аторвастатина и његових активних метаболита у плазми или на њихове ефекте на липиде.
Пол
Езетимиб
Концентрације укупног езетимиба у плазми су нешто веће (приближно 20%) код жена него код мушкараца. Смањење LDL-C и безбедносни профил су упоредиви између мушкараца и жена лечених езетимибом.
Аторвастатин
Концентрације аторвастатина и његових активних метаболита код жена се разликују од оних код мушкараца (жене: око 20% већа вредност Cmax и око 10% нижа вредност ПИК-а). Ове разлике нису имале клинички значај, што није довело до клинички значајних разлика у ефектима на липиде код мушкараца и жена.
SLCО1B1 полиморфизам
Аторвастатин
Унос свих инхибитора HMG-CоА редуктазе у јетру, укључујући аторвастатин, укључује ОАТP1B1 транспортер. Код пацијената са полиморфизмом гена SLCО1B1 постоји ризик од повећане изложености аторвастатину, што може довести до повећаног ризика од рабдомиолизе (видети одељак 4.4). Полиморфизам у гену који кодира ОАТP1B1 (SLCО1B1 c.521CC) је повезан са 2,4 пута већом изложеношћу аторвастатину (ПИК) него код појединаца без ове варијанте генотипа (c.521ТТ). Код ових пацијената је такође могуће генетски поремећено преузимање аторвастатина у јетру. Могуће последице по ефикасност су непознате.
Farmaceutski podaci - TOREZ 10mg+80mg
Таблетно језгро
Целулоза микрокристална 101 Манитол
Калцијум карбонат Кроскармелоза натријум Хидроксипропилцелулоза Полисорбат 80
Гвожђе-оксид жути (Е172) Магнезијум стеарат Повидон К-29/32 Натријум лаурилсулфат
Филм облога
Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, филм таблете: Лактоза монохидрат
Хипромелоза 2910 (Е464) Tитан-диоксид (Е171) Макрогол 4000 (Е1521)
Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/80 mg, филм таблете: Хипромелоза 2910 (Е464)
Tитан-диоксид (Е171) Талк (Е553б) Макрогол 400 (Е1521)
Гвожђе-оксид жути (Е172)
Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg, филм таблете: Унутрашње паковање је неперфориран OPA/Al/PVC//Al блистер са 10 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 3 блистера са 10 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.
Ezetimib/Atorvastatin Alkaloid, 10 mg/80 mg, филм таблете:
Унутрашње паковање је неперфориран OPA/Al/PVC//Al блистер са 5 филм таблета.
Спољашње паковање је сложива картонска кутија у којој се налази 6 блистера са 5 филм таблета (укупно 30 филм таблета) и Упутство за лек.