Diphereline® 11.25mg/2mL prašak i rastvarač za suspenziju za injekciju sa produženim oslobađanjem

Karcinom prostate

Terapija lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma prostate.

Terapija visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog karcinoma prostate u kombinaciji sa terapijom zračenjem. Videti odeljak 5.1.

Povoljan efekat terapije je češći i više izražen ukoliko pacijent prethodno nije primao ni jednu drugu hormonsku terapiju.

Genitalna i ekstragenitalna endometrioza (stadijum I do IV)

Terapija ne bi smela da se primenjuje duže od šest meseci (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se preduzimanje novog terapijskog ciklusa lečenja triptorelinom ili nekim drugim GnRH analogom.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija centralnog prevremenog puberteta (pre 8. godine kod devojčica i 10. godine kod dečaka).

Doziranje

Karcinom prostate

Jedna intramuskularna ili supkutana injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Trajanje lečenja:

Klinički podaci kod visoko-rizičnog lokalizovanog ili lokalno uznapredovalog hormon-zavisnog karcinoma prostate istovremeno ili nakon terapije zračenjem, ukazuju da dugotrajna terapija androgene deprivacije nakon terapije zračenjem ima povoljniji efekat u odnosu na kratkotrajnu terapiju androgene deprivacije nakon terapije zračenjem. Videti odeljak 5.1.

Trajanje terapije androgene deprivacije kod pacijenata sa visoko-rizičnim lokalizovanim ili lokalno uznapredovalim karcinomom prostate koji su na terapiji zračenjem, prema medicinskim vodičima iznosi 2-3 godine.

Kod pacijenata sa metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, hirurški nekastriranih, koji su na terapiji analozima GnRH kao što je triptorelin, i kod kojih je moguća terapija abirateron-acetatom, inhibitorom biosinteze androgena ili enzalutamidom, inhibitorom signalizacije putem androgenog receptora, treba pratiti terapiju analogom GnRH.

Endometrioza

Jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg na svaka 3 meseca. Supkutana primena nije ispitana kod žena.

Lečenje treba započeti u prvih pet dana menstrualnog ciklusa.

Trajanje lečenja: zavisi od težine endometrioze i promena (funkcionalnih i anatomskih) u kliničkoj slici za vreme lečenja. Terapija ne bi trebalo da se primenjuje duže od 6 meseci (videti odeljak 4.8). Ne preporučuje se ponavljanje terapijskog ciklusa triptorelinom ili drugim GnRH analogom. Kod pacijenata lečenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak zamene hormonske terapije (engl. hormone replacement therapy an add-back therapy, ABT - estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine kostiju i vazomotorne simptome. Stoga, ako je odgovarajuće, ABT treba da se primenjuje zajedno sa analogom GnRH uzimajući u obzir rizike i koristi svakog od tretmana.

Centralni prevremeni pubertet

Terapija triptorelinom kod dece mora biti kontrolisana od strane pedijatrijskog endokrinologa ili od strane pedijatra ili endokrinologa sa iskustvom u lečenju centralnog prevremenog puberteta.

Deca telesne mase veće od 20 kg: jedna intramuskularna injekcija leka Diphereline 11,25 mg primenjena svaka 3 meseca.

Terapiju treba prekinuti u periodu fiziološkog puberteta kod dečaka i devojčica i preporučuje se da se terapija ne nastavlja kod devojčica starijih od 12 do 13 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju. Postoje ograničeni podaci vezani za optimalno vreme prekida terapije kod dečaka u odnosu na zrelost kostiju i savetuje se prekid terapije kod dečaka uzrasta 13-14 godina kod kojih je postignuto sazrevanje kostiju.

Lek Diphereline 11,25 mg se ne sme primeniti kao intravaskularna injekcija. Supkutana primena nije ispitana kod dece.

Način primene:

Videti iznad odeljak za Doziranje

Za informacije u vezi rekonstitucije leka Diphereline 11,25 mg pre upotrebe, videti odeljak 6.6.

NB: Oblik sa usporenim oslobađanjem mora da se primenjuje strogo poštujući uputstvo koje se nalazi u pakovanju. Svaka nepotpuna injekcija koja dovodi do gubitka većeg volumena suspenzije nego što je zapremina koja obično zaostaje u špricu mora se prijaviti lekaru.

Preosetljivost na aktivnu supstancu, na GnRH, njegove analoge ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odeljku 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Kod odraslih, upotreba agonista GnRH može izazvati smanjenje mineralne gustine kostiju, što povećava rizik od osteoporoze. Kod pripadnika muškog pola, preliminarni podaci ukazuju da primena bisfosfonata u kombinaciji sa agonistima GnRH može smanjiti gubitak minerala kostiju. Neophodan je poseban oprez kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antikonvulzivi i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija npr.anorexia nervosa).

Retko, terapija agonistima GnRH može da otkrije prisustvo prethodno neutvrđenog adenoma gonadotropnih ćelija hipofize. Apopleksija hipofize se karakteriše iznenadnom glavoboljom, povraćanjem, oštećenjem vida i oftalmoplegijom.

Postoji povećan rizik od pojave depresije (koja može biti teškog oblika) kod pacijenata koji su na terapiji agonistima GnRH, kao što je triptorelin. Pacijenti moraju na vreme biti obavešteni i lečeni odgovarajućom terapijom, ukoliko se jave simptomi depresije. Pacijenti kojima je ranije ustanovljena depresija moraju biti pod posebnim nadzorom u toku terapije.

Ovaj lek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, odnosno, praktično je ”bez natrijuma”.

Oprez je neophodan kod pacijenata na terapiji antikoagulansima, jer se na mestu primene intramuskularne injekcije može pojaviti hematom.

Kod muškaraca

Na početku lečenja, triptorelin, kao i drugi agonisti GnRH, dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u serumu. Stoga, u pojedinačnim slučajevima može doći do prolaznog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate tokom prvih nedelja terapije. Tokom početne faze terapije, treba razmotriti primenu odgovarajućeg antiandrogena u cilju suzbijanja inicijalnog porasta koncentracije testosterona u serumu i pogoršanja kliničkih simptoma.

Kod malog broja pacijenata može doći do pogoršanja simptoma koji prate tumor i trenutnog pojačanja bola izazvanog karcinomom (metastatskog bola), koji se leči simptomatski.

Kao i kod drugih agonista GnRH, primećeni su pojedinačni slučajevi kompresije kičmene moždine ili opstrukcije uretre. Ukoliko dođe do razvoja kompresije kičmene moždine ili oštećenja bubrega, treba započeti standardno lečenje ovih komplikacija, a u ekstremnim slučajevima razmotriti hitnu hiruršku kastraciju.

Tokom prvih nedelja terapije potrebno je pažljivo praćenje, posebno pacijenata sa vertebralnim metastazama, pacijenata sa rizikom od razvoja kompresije kičmene moždine i pacijenata sa opstrukcijom urinarnog trakta. Iz istih razloga, poseban oprez je neophodan pri započinjanju terapije kod pacijenata sa znacima koji mogu najaviti kompresiju kičmene moždine.

Nakon hirurške kastracije, triptorelin ne dovodi do daljeg smanjenja koncentracije testosterona u serumu.

Dugotrajni nedostatak androgena, bilo usled obostrane orhiektomije ili primene analoga GnRH, povezan je sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala. Kod pacijenata sa anamnezom ili faktorima rizika za produženje QT intervala i kod pacijenata koji istovremeno primenjuju lekove koji mogu izazvati produženje QT intervala (videti odeljak 4.5), trebalo bi da lekari procene odnos koristi i rizika, uključujući mogućnost za Torsade de pointes, pre započinjanja terapije lekom Diphereline 11,25 mg.

Prema epidemiološkim podacima, primećeno je da tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena kod pacijenata može doći do promena metabolizma (npr. netolerancije glukoze, masne jetre), ili povećanog rizika od kardiovaskularnih bolesti. Međutim, očekivani podaci ne potvrđuju vezu između terapije GnRH analoga i povećanja kardiovaskularne smrtnosti. Pacijente sa visokim rizikom od metaboličkih ili kardiovaskularnih

oboljenja treba pažljivo proceniti pre početka lečenja i adekvatno pratiti tokom terapije koja dovodi do nedostatka androgena.

Usled nedostatka androgena, terapija analozima GnRH može da poveća rizik od anemije. Ovaj rizik treba proceniti kod pacijenata koji primenjuju ovaj lek i adekvatno ih pratiti.

Primena triptorelina u terapijskim dozama dovodi do supresije gonadalnog sistema hipofize. Normalna funkcija se obično ponovo uspostavlja nakon prekida terapije. Stoga, dijagnostički testovi gonadalne funkcije hipofize sprovedeni tokom terapije i nakon prekida terapije analozima GnRH, mogu biti nepouzdani.

Prolazno povećanje kiselih fosfataza može biti primećeno na početku terapije.

Efikasnost lečenja se može pratiti merenjem nivoa testosterona u serumu i antigena specifičnog za prostatu.

Kod žena

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Upotreba agonista GnRH će verovatno smanjiti mineralnu koštanu gustinu za prosečno 1% mesečno, tokom perioda lečenja od 6 meseci. Svako smanjenje mineralne koštane gustine od 10%, 2 do 3 puta povećava rizik od preloma.

Nisu dostupni specifični podaci za pacijente sa ustanovljenom osteoporozom ili sa faktorima rizika za osteoporozu (npr. hronični alkoholizam, pušenje, dugotrajna terapija lekovima koji smanjuju mineralnu gustinu kostiju, npr. antiepileptici i kortikosteroidi, osteoporoza u porodičnoj istoriji, malnutricija, npr. anorexia nervosa).

Pošto se smatra da smanjenje mineralne koštane gustine može više naškoditi ovim pacijentima, terapiju lekom Diphereline 11,25 mg treba razmotriti pojedinačno, za svakog pacijenta. Ovoj terapiji treba pristupiti ako korist nadmašuje rizik nakon pažljive procene. Treba razmotriti i dodatne mere, sa ciljem da se zaustavi gubitak koštane mineralne gustine.

Endometrioza

Agonist GnRH se ne preporučuje pacijentkinjama mlađim od 18 godina. Posebnu pažnju treba posvetiti adolescentkinjama i mladim ženama (posebno mlađim od 16 godina) koje možda nisu dostigle maksimalnu gustinu kostiju.

Kod pacijentkinja lečenih analozima GnRH za endometriozu, pokazalo se da dodatak ABT (estrogen i progestogen) smanjuje gubitak mineralne gustine i vazomotorne simptome (videti odeljak 4.2).

Primena jedne bočice leka Diphereline 11,25 mg izaziva konstantnu hipogonadotropnu amenoreju.

Ako se genitalna hemoragija dogodi nakon prvog meseca, koncentracije estradiola u plazmi bi trebalo određivati i ako je ta koncentracija manja od 50 pg/mL, treba izvršiti preglede zbog mogućeg postojanja organskih lezija.

Pošto bi se menstruacija zaustavila u toku terapije triptorelinom, potrebno je edukovati pacijentkinju da obavesti svog lekara ako redovna menstruacija i dalje postoji.

Nakon prekida terapije, ovarijum nastavlja da funkcioniše, a ovulacija se javlja oko 5 meseci nakon poslednje injekcije.

Treba primeniti nehormonsku kontracepciju tokom terapije, uključujući i tri meseca nakon poslednje injekcije.

Pedijatrijska populacija

Centralni prevremeni pubertet

Kod devojčica, pre početka terapije, neophodno je potvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Lečenje dece sa progresivnim tumorima mozga treba da prati pažljiva individualna procena odnosa koristi i rizika.

Potrebno je isključiti prevremeni pseudo-pubertet (gonadalni ili adrenalni tumor ili hiperplazija) i gonadotropin-nezavisni prevremeni pubertet (testikularna toksikoza, nasledna hiperplazija Leydig-ovih ćelija).

Kod devojčica početna stimulacija ovarijuma pri započinjanju terapije, praćena padom estrogena usled terapije, može da dovede do blagog ili umerenog vaginalnog krvarenja u prvom mesecu.

Nakon prekida terapije, dolazi do razvoja pubertetskih karakteristika.

Podaci o budućem fertilitetu su još uvek ograničeni. Kod većine devojčica redovne menstruacije počinju u proseku godinu dana nakon završetka terapije.

Terapija centralnog prevremenog puberteta GnRH analozima može dovesti do smanjenja mineralne gustine kostiju. Međutim, nakon prekida terapije, naknadno povećanje koštane mase je održano i izgleda da ova terapija ne utiče na maksimalnu koštanu masu u kasnoj adolescenciji.

Skliznuće glave butne kosti (femoralna epifizioliza) se može javiti nakon obustave terapije GnRH. Predloženo objašnjenje je da niske koncentracije estrogena tokom terapije GnRH agonistima slabe epifiznu ploču. Povećanje brzine rasta nakon prekida terapije posledično dovodi do smanjenja jačine pomeranja neophodne za pomeranje epifize.

Idiopatska intrakranijalna hipertenzija (pseudotumor cerebri) je prijavljena kod pedijatrijskih pacijenata

koji su primili triptorelin. Pacijente treba upozoriti na znake i simptome bolesti idiopatske intrakranijalne hipertenzije, uključujući tešku ili ponavljajuću glavobolju, poremećaje vida i tinitus. Ukoliko dođe do idiopatske intrakranijalne hipertenzije, treba razmotriti prekid terapije triptorelinom.

Kada se triptorelin koristi u kombinaciji sa lekovima koji utiču na sekreciju pituitarnih gonadotropina, neophodan je poseban oprez i preporučuje se nadzor stalnim određivanjem hormonskog statusa.

S obzirom da terapija koja dovodi do nedostatka androgena može da izazove produženje QT intervala, neophodna je pažljiva procena istovremene primene triptorelina sa lekovima za koje je poznato da produžavaju QT interval ili lekovima koji mogu da izazovu Torsade de pointes, kao što su antiaritmici klase IA (npr. hinidin, dizopiramid) ili klase III (npr. amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon, moksifloksacin, antipsihotici i drugi lekovi (videti odeljak 4.4).

Trudnoća

Pre propisivanja leka Diphereline 11,25 mg u terapiji steriliteta, neophodno je sa sigurnošću utvrditi da pacijentkinja nije trudna.

Triptorelin se ne sme koristiti u toku trudnoće zato što je istovremena primena GnRH agonista povezana sa teorijskim rizikom za prekid trudnoće ili pojavu abnormalnosti fetusa. Pre terapije, trebalo bi potencijalno fertilne žene pažljivo pregledati, kako bi se isključila trudnoća. Treba koristiti nehormonalne metode kontracepcije tokom terapije dok se menstruacija ne nastavi.

Dojenje

Triptorelin se ne sme upotrebljavati tokom dojenja.

Plodnost

Kada se triptorelin koristi u ove svrhe, nema kliničkih dokaza koji bi predložili uzročnu povezanost između triptorelina i bilo koje posledične abnormalnosti razvoja oocita ili toka ili ishoda trudnoće.

Nisu sprovedene studije o sposobnosti upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Međutim, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama može biti umanjena ako pacijent oseti vrtoglavicu, pospanost i vizuelne smetnje, koji su mogući neželjeni efekti terapije, ili vode poreklo od osnovne bolesti.

Opšta podnošljivost kod muškaraca (videti odeljak 4.4)

S obzirom da su pacijenti sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim, hormon-zavisnim karcinomom prostate uopšteno stariji i imaju druga pridružena oboljenja koja se učestalo javljaju u ovoj populaciji, više od 90% pacijenata uključenih u kliničke studije je prijavilo neželjene događaje, pri čemu je teško proceniti uzročno-posledičnu povezanost.

Kao i kod drugih terapija agonistima GnRH ili nakon hirurške kastracije, najčešći neželjeni događaji povezani sa terapijom triptorelinom su se javljali zbog očekivanih farmakoloških dejstava leka. Ova dejstva, uključuju nalete vrućine i smanjen libido.

Izuzev imuno-alergijskih (retko) i reakcija na mestu primene injekcije (< 5%), sva neželjena dejstva su povezana sa promenama nivoa testosterona.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100); retke (≥ 1/10000, <1/1000). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

* ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

** prijavljeno nakon početne primene kod pacijenata sa adenomom hipofize

Triptorelin dovodi do prolaznog povećanja koncentracije testosterona u cirkulaciji, tokom prve nedelje nakon primene prve injekcije sa produženim oslobađanjem. Uz ovo početno povećanje koncentracije testosterona u cirkulaciji, kod malog procenta pacijenata (≤ 5%) može doći do trenutnog pogoršanja znakova i simptoma karcinoma prostate, koji se obično manifestuju pojačanim urinarnim simptomima (< 2%) i pojačanim metastatskim bolom (5%), a koji se leče simptomatski. Ovi simptomi su prolazni i obično se povuku za jednu do dve nedelje terapije.

U pojedinačnim slučajevima je došlo do pogoršanja simptoma bolesti, bilo opstrukcije uretre ili kompresije kičmene moždine usled metastaze. Stoga, pacijente sa metastatskim vertebralnim lezijama i/ili opstrukcijom gornjeg ili donjeg dela urinarnog trakta treba pažljivo pratiti tokom prvih nedelja terapije (videti odeljak 4.4).

Primena GnRH agonista u terapiji karcinoma prostate povezuje se sa povećanim rizikom od smanjenja gustine kostiju i može dovesti do osteoporoze i povećanog rizika od preloma kostiju.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti terapiji analozima GnRH prijavljivano je povećanje broja limfocita. Ova sekundarna limfocitoza je najverovatnije povezana sa kastracijom izazvanom primenom GnRH i ukazuje da su gonadalni hormoni uključeni u involuciju timusa.

Kod pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju GnRH analozima u kombinaciji sa radioterapijom može da se javi više neželjenih reakcija, posebno gastrointestinalnog trakta, povezanih sa radioterapijom.

Opšta podnošljivost kod žena (videti odeljak 4.4)

Kao posledica sniženih nivoa estrogena najčešće prijavljene neželjene reakcije (očekuju se kod 10% žena ili više) su bile glavobolja, smanjenje libida, poremećaji sna, promene raspoloženja, dispareunija, dismenoreja, genitalno krvarenje, sindrom hiperstimulacije ovarijuma, hipertrofija ovarijuma, bol u karlici, abdominalni bol, vulvovaginalna suvoća, hiperhidroza, naleti vrućine i astenija.

Prijavljene su sledeće neželjene reakcije za koje postoji i najmanja mogućnost da su povezane sa primenom triptorelina. Za većinu ovih događaja se zna da su povezani sa biohemijskom ili hirurškom kastracijom.

Učestalost ispoljavanja neželjenih reakcija se klasifikuje na sledeći način: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥ 1/100, <1/10); povremene (≥ 1/1000, <1/100). Učestalost neželjenih reakcija nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, te su stoga te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

*dugotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

**kratkotrajna primena: ova učestalost je zasnovana na učestalosti klasnog efekta svih agonista GnRH

*** prijavljeno nakon početne primene kod pacijentkinja sa adenomom hipofize

Na početku terapije, simptomi endometrioze uključujući bol u karlici i dismenoreju se mogu veoma često (≥ 10%) pogoršati u toku inicijalnog i prolaznog povećanja nivoa estradiola u plazmi. Ovi simptomi su kratkotrajni i obično nestaju nakon jedne do dve nedelje.

U toku prvog meseca nakon početka terapije može doći do pojave genitalnog krvarenja, uključujući menoragiju i metroragiju.

Dugotrajna primena GnRH analoga može dovesti do smanjenja gustine kostiju, što predstavlja faktor rizika za nastanak osteoporoze.

Opšta podnošljivost kod dece (videti odeljak 4.4)

Učestalost pojave neželjenih dejstava se klasifikuje na sledeći način: veoma česta (≥ 1/10); česta (≥ 1/100,

<1/10); povremena (≥ 1/1000, <1/100).

Učestalost neželjenih dejstava nakon puštanja leka u promet se ne može utvrditi, pa su te reakcije navedene kao „nepoznata učestalost“.

Dugoročna tolerancija u dečijoj populaciji

Dugotrajno kliničko ispitivanje 2-54-52014-159 (NCT00909844) uključivalo je 35 pacijenata, starosti od 4 do 10,4 godine, koji su primali lek Diphereline 11,25 mg do 4. godine lečenja. Više od polovine pacijenata (20 pacijenata: 57,1 %) prijavilo je najmanje jedan neželjeni događaj tokom studije, od kojih su najčešći bol u stomaku (17,1 %), bol na mestu primene injekcije (11,4 %), glavobolja i naleti vrućine (svaki po 8,6 %). Sumirano, bezbednosni profil je bio sličan kao što se vidi u drugim studijama centralnog prevremenog puberteta.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

U slučaju predoziranja, indikovana je simptomatska terapija.