Gonal - f® 75i.j. prašak i rastvarač za rastvor za injekciju

• Anovulacija (uključujući policistični ovarijalni sindrom, PCOS) kod žena koje nisu reagovale na terapiju klomifen citratom.

• Stimulacija razvoja multiplih folikula kod pacijentkinja koje su podvrgnute superovulaciji radi primene tehnologija asistirane reprodukcije (ART) kao što su in vitro oplodnja (IVF), intrafalopijalni transfer gameta (GIFT), i intrafalopijalni transfer zigota (ZIFT).

• Gonal-f zajedno sa preparatom luteinizirajućeg hormona (LH) se preporučuje za stimulaciju folikularnog razvoja kod žena sa ozbiljnom deficijencijom LH i FSH. U kliničkim studijama ove pacijentkinje su definisane na osnovu vrednosti endogenog LH u serumu <1,2 i.j./l.

  Kod odraslih muškaraca

• Gonal-f je indikovan za stimulaciju spermatogeneze kod muškaraca koji imaju kongenitalni ili stečeni hipogonadotropni hipogonadizam uz prateću terapiju humanim horionskim gonadotropinom (hCG).

Terapija lekom Gonal-f treba da se započne pod nadzorom lekara koji ima iskustva u lečenju plodnosti. Doziranje

Preporuke o doziranju date za Gonal-f su one koje se koriste za urinarni FSH. Klinička procena leka Gonal-f ukazuje da njegove dnevne doze, način davanja i procedure za praćenje terapije ne treba da se razlikuju od onih koje se trenutno koriste za preparate koji sadrže urinarni FSH. Savetuje se pridržavanje preporučenoj početnoj dozi navedenoj dalje u tekstu.

Komparativne kliničke studije su pokazale da je u proseku pacijentima potrebna niža kumulativna doza i kraće trajanje terapije lekom Gonal-f u odnosu na urinarni FSH. Zbog toga se smatra opravdanim korišćenje manjih doza leka Gonal-f nego urinarnog FSH, ne samo da bi se postigao dobar razvoj folikula već i da bi se izbegao sindrom ovarijalne hiperstimulacije (videti odeljak 5.1.).

Žene sa anovulacijom (uključujući policistični ovarijalni sidrom PCOS)

Gonal-f može da se daje u vidu serije dnevnih injekcija. Kod pacijentkinja koje imaju menstruaciju, terapiju lekom treba započeti u toku prvih sedam dana menstrualnog ciklusa.

Uobičajeno korišćen režim počinje sa 75-150 i.j. FSH dnevno i povećava se, preporučljivo je, za 37,5 ili 75 i.j. u 7- dnevnim ili poželjno 14-dnevnim intervalima po potrebi, da bi se postigao odgovarajući, ali ne prenaglašeni odgovor. Lečenje treba da bude prilagođeno odgovoru pojedinačnog pacijenta, prema proceni koja se vrši merenjem veličine folikula ultrazvukom i/ili praćenjem koncentracije estrogena u serumu. Maksimalna dnevna doza obično nije viša od 225 i.j. FSH. Ukoliko pacijentkinja ne odgovori adekvatno posle 4 nedelje terapije, ciklus treba da se obustavi i pacijentkinja treba da se podvrgne daljoj proceni nakon čega može da započne

terapiju sa višom početnom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Kada se dobije optimalni odgovor, 24 – 48 sati nakon poslednje injekcije leka Gonal-f treba dati pojedinačnu injekciju od 250 mikrograma rekombinantnog humanog horiogonadotropina alfa (r-hCG) ili 5000 i.j. do

10000 i.j. hCG. Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan i sledećeg dana nakon primene hCG. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da se obustavi i hCG ne treba da se daje (videti odeljak 4.4). Terapija treba ponovo da počne sledećeg ciklusa sa nižom dozom od one u prethodnom ciklusu.

Žene koje su podvrgnute ovarijalnoj stimulaciji radi razvoja multiplih folikula pre in vitro oplodnje ili druge asistirane reproduktivne tehnologije:

Uobičajeno korišćen režim za superovulaciju uključuje davanje 150 – 225 i.j. leka Gonal-f dnevno, sa početkom terapije drugog ili trećeg dana ciklusa. Terapija se nastavlja dok se ne postigne odgovarajući folikularni razvoj (procena se vrši praćenjem koncentracije estrogena u serumu i/ili ultrazvučnim pregledom), sa dozom koja je prilagođena odgovoru pacijentkinje, obično ne preko 450 i.j. dnevno. Uglavnom se odgovarajući folikularni razvoj postiže u proseku desetog dana terapije (opseg 5 do 20 dana).

Pojedinačna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG se daje 24 – 48 sati nakon poslednje injekcije leka Gonal-f da bi se indukovala finalna folikularna maturacija.

Nishodna regulacija agonistima gonadotropin oslobađajućeg hormona (GnRH) se sada često koristi radi supresije oslobađanja endogenog LH i kontrole toničkih vrednosti LH. U uobičajeno korišćenom protokolu, Gonal-f počinje da se daje otprilike 2 nedelje nakon početka terapije agonistima, a zatim se oba leka daju dok se ne postigne adekvatni folikularni razvoj. Npr. nakon 2 nedelje terapije agonistima, daje se 150 – 225 i.j. Gonal-f prvih 7 dana. Zatim se doza prilagođava prema odgovoru jajnika.

Sveukupno iskustvo sa IVF ukazuje da stopa uspeha terapije uglavnom ostaje stabilna tokom prva četiri pokušaja i postepeno se smanjuje nakon toga.

Žene sa anovulacijom usled teške LH i FSH deficijencije:

Kod žena sa LH i FSH deficijencijom (hipogonadotropni hipogonadizam), cilj terapije lekom Gonal-f zajedno sa lutropinom alfa je da se razvije jedan zreo Graafov folikul iz koga će se nakon primene humanog horionskog gonadotropina (hCG ) osloboditi oocit. Gonal-f treba davati u seriji dnevnih injekcija istovremeno sa lutropinom alfa. Pošto su ove pacijentkinje amenoreične i imaju nisku endogenu sekreciju estrogena, terapija može da počne bilo kada.

Preporučena terapija počinje sa 75 i.j. lutropina alfa dnevno sa 75-150 i.j. FSH. Terapija treba da bude prilagođena individualnom odgovoru pacijentkinje procenjenog merenjem veličine folikula ultrazvukom i odgovorom estrogena.

Ukoliko se povećanje doze FSH pokaže potrebnim, promena doze treba da bude po mogućstvu u 7-dnevnim ili- 14 – dnevnim intervalima i po mogućstvu sa povećanjem za 37.5 – 75 i.j.. Produženje trajanja stimulacije može da bude prihvatljivo u bilo kom ciklusu do 5 nedelja.

Kada se dobije optimalni odgovor, pojedinačna injekcija od 250 mikrograma r-hCG ili 5000 i.j. do 10000 i.j. hCG treba da se da 24 – 48 sati nakon poslednje injekcije leka Gonal-f i lutropina alfa. Pacijentkinji se preporučuje da ima seksualni odnos na dan ili sledećeg dana nakon hCG administracije. Alternativno, može da se izvede intrauterina inseminacija (IUI).

Može se razmotriti podrška lutealnoj fazi jer nedostatak supstanci sa luteotrofnom aktivnošću (LH/hCG) nakon

ovulacije može da dovede do preranog kolapsa žutog tela.

Ukoliko se dobije prenaglašeni odgovor, terapija treba da bude obustavljena i hCG ne treba da se daje. Terapija treba ponovo da počne sledećeg ciklusa sa nižom dozom FSH od one u prethodnom ciklusu.

Muškarci sa hipogonadotropnim hipogonadizmom:

Gonal-f treba dati u dozi od 150 i.j. tri puta nedeljno, istovremeno sa hCG, minimum 4 meseca. Ukoliko u ovom periodu pacijent ne odreaguje, kombinovana terapija može da se nastavi; dosadašnje kliničko iskustvo ukazuje da terapija od najmanje 18 meseci može da bude neophodna da bi se postigla spermatogeneza.

Posebne populacije

Starije osobe

Nema relevantne indikacije za upotrebu leka Gonal F kod starijih osoba.. Bezbednost i efikasnost leka Gonal-f kod starijih pacijenata nije ispitana.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Bezbednost, efikasnost i farmakokinetika leka Gonal-f kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega i jetre nije ispitana.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne indikacije za upotrebu leka Gonal f kod pedijatrijske populacije.

Način primene

Gonal-f je namenjen za supkutano davanje. Injekciju treba dati svakog dana u isto vreme.

Prva injekcija leka Gonal-f treba da se primeni pod direktnim medicinskim nadzorom. Samoadministracija leka Gonal-f treba da se izvodi samo od strane pacijenata koji su dobro motivisani, adekvatno obučeni i kojima je dostupan savet stručnjaka. Mesto primene treba menjati.

Za instrukcije o rekonstituciji i administraciji leka Gonal-f, prašak i rastvarač za rastvor za injekciju, videti odeljak 6.6 i Uputstvo za lek.

• hipersenzitivnosti na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci koje ulaze u sastav leka (videti odeljak 6.1)

• tumor hipotalamusa ili hipofize

• uvećanje jajnika ili cista na jajniku koja nije posledica policističnog oboljenja jajnika

• ginekološko krvavljenje nepoznate etiologije

• karcinom jajnika, materice ili dojke

  Gonal-f ne sme da se koristi kada ne može da se dobije adekvatan odgovor, kao što je:

• primarna ovarijalna insuficijencija

• malformacija polnih organa inkompatibilna sa trudnoćom

• fibroidni tumor uterusa inkompatibilan sa trudnoćom

• primarna testikularna insuficijencija.

Sledljivost

Kako bi se poboljšala sledivost bioloških lekova, potrebno je jasno evidentirati naziv i broj serije primenjenog leka.

Opšte preporuke

Gonal-f je moćna gonadotropna supstanca koja može da izaziva blage do teške neželjene reakcije, i treba da se koristi jedino od strane lekara koji su potpuno upoznati sa problemima neplodnosti i njihovim lečenjem.

Terapija gonadotropinom zahteva određenu vremensku obavezu lekara i zdravstvenog osoblja, kao i dostupnost odgovarajuće opreme za praćenje. Kod žena, sigurna i efektivna upotreba leka Gonal-f zahteva praćenje odgovora jajnika samo ultrazvukom, ili po mogućstvu u kombinaciji sa redovnim merenjem vrednosti estradiola u serumu. Može da postoji stepen varijabiliteta u odgovoru pacijenata na FSH administraciju, odgovor na FSH kod nekih pacijenata može biti slab a kod drugih prenaglašen. Treba koristiti najnižu efektivnu dozu leka u odnosu na cilj terapije kako kod žena tako i kod muškaraca.

Porfirija

Pacijenti sa porfirijom ili porodičnom anamnezom porfirije treba da budu pažljivo praćeni tokom terapije lekom Gonal-f. Pogoršanje ili prva pojava ovog stanja može da zahteva obustavljanje terapije.

Terapija žena

Pre početka terapije, neplodnosti para treba da se proceni potencijalno postojanje kontraindikacija za trudnoću. Posebno, treba ispitati postojanje hipotiroidizma, adrenokortikalne deficijencije, hiperprolaktinemije i tumora hipofize ili hipotalamusa i treba dati odgovarajuću specifičnu terapiju.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji rasta folikula, bilo u okviru terapije za anovulatornu neplodnost ili u sklopu ART procedure, može doći do uvećanja jajnika ili razvoja hiperstimulacije. Pridržavanjem preporučenog režima doziranja leka Gonal-f i pažljivim praćenjem terapije može se smanjiti učestalost ovakvih pojava. Brzo prepoznavanje znakova folikularnog razvoja i maturacije zahteva lekara koji je iskusan u

tumačenju rezultata relevantnih testova.

U kliničkim studijama je pokazano povećanje ovarijalne senzitivnosti na Gonal-f kada se primenjivao zajedno sa

lutropinom alfa. Ukoliko se ukaže potreba za povećanjem doze FSH , adaptacija doze po mogućstvu treba da bude u 7 ili 14 dnevnim intervalima i to za 37.5 – 75 i.j..

Nije izvedeno direktno poređenje Gonal-f/LH i humanog menopauzalnog gonadotropina (hMG). Poređenje sa podacima iz literature sugeriše da je stopa dobijene ovulacije sa Gonal-f/LH slična onoj dobijenoj sa hMG.

Sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS)

Određeni stepen uvećanja jajnika je očekivani efekat kontrolisane stimulacije jajnika. Češće se viđa kod žena sa sindromom policističnih jajnika i obično se povlači bez terapije.

SOHS je medicinska pojava koja se razlikuje od nekomplikovanog uvećanja jajnika. SOHS je sindrom koji može da se manifestuje sa rastućim stepenom ozbiljnosti. Obuhvata primetno uvećanje jajnika, visoke vrednosti polnih steroida u serumu i porast u vaskularnom permeabilitetu koji rezultuje nakupljanjem tečnosti u peritonealnim, pleuralnim i retko perikardijalnim šupljinama.

U ozbiljnim slučajevima SOHS mogu se uočiti sledeći simptomi: abdominalni bol, abdominalna distenzija, ozbiljno uvećanje jajnika, povećanje telesne mase, dispneja, oligurija i gastrointestinalni simptomi uključujući mučninu, povraćanje i dijareju. Klinička procena može da pokaže postojanje hipovolemije, hemokoncentraciju, disbalans elektrolita, ascit, hemoperitoneum, pleuralnu efuziju, hidrotoraks ili akutni plućni distres. Veoma retko, teški SOHS može da bude zakomplikovan torzijom jajnika ili tromboembolijskim događajima kao što su plućna embolija, ishemijski moždani udar i infarkt miokarda.

Nezavisni faktori rizika za razvoj SOHS su sindrom policističnih jajnika sa visokim apsolutnim ili brzorastućim vrednostima estradiola u serumu (npr. > 900 pikograma/mL ili >3300 pikomola/L kod anovulacije; >3300 pikograma/mL ili > 11000 pikomola/L kod ART) i veliki broj ovarijalnih folikula (npr. >3 folikula ≥ 14mm u prečniku kod anovulacije; ≥20 folikula kod ≥ 12mm u prečniku kod ART).

Pridržavanje preporučenim dozama leka Gonal-f, režimu davanja i pažljivo praćenje terapije će smanjiti na minimum učestalost pojave ovarijalne hiperstimulacije i višestruke trudnoće (videti odeljke 4.2 i 4.8). Praćenje ciklusa stimulacije ultrazvukom kao i merenje vrednosti estradiola se proporučuju radi ranog otkrivanja faktora rizika za nastanak ovarijalne hiperstimulacije.

Postoje dokazi koji ukazuju na to da hCG ima glavnu ulogu u izazivanju SOHS i da ovaj sindrom može biti još ozbiljniji i produženiji ukoliko dođe do trudnoće. Zbog toga, ukoliko se pojave znaci ovarijalne hiperstimulacije kao što su vrednosti estradiola u serumu >5500 pikograma/mL ili >20200 pikomola/L i/ili ≥ 40 folikula savetuje se obustavljanje upotrebe hCG, a pacijentu se savetuje da se uzdrži od koitusa ili da koristi metode kontracepcije najmanje 4 dana. SOHS može brzo da napreduje (u 24 sata ili nekoliko dana) i da postane ozbiljno medicinsko stanje. Najčešće, SOHS se javlja nakon prekida hormonske terapije i dostiže maksimum otprilike sedmog do desetog dana nakon terapije. Pacijente zbog toga treba pratiti najmanje dve nedelje nakon primene hCG-a.

Blagi ili umereni SOHS obično prestaje spontano. Ukoliko dođe do teškog SOHS treba obustaviti terapiju gonadotropinom ukoliko još uvek traje, pacijentkinju treba hospitalizovati i započeti odgovarajuću terapiju za SOHS.

Višestruka trudnoća

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute indukciji ovulacije, učestalost višestruke trudnoće je povećana u poređenju sa prirodnim začećem. Većina višestrukih začeća rezultira blizancima. Višestruka trudnoća, pogotovo visokog reda, nosi povećani rizik od neželjenih maternalnih i perinatalnih ishoda.

Da bi se smanjio na minimum rizik od višestruke trudnoće, preporučuje se pažljivo praćenje odgovora jajnika.

Kod pacijentkinja koje su podvrgnute ART procedurama rizik od višestruke trudnoće je povezan uglavnom sa brojem prenesenih embriona, njihovim kvalitetom i starošću pacijentkinje.

Pacijentkinjama treba predočiti rizik od višestrukih rođenja pre početka terapije.

Neuspela trudnoća

Učestalost neuspelih trudnoća pobačajima ili abortusima je veća kod pacijentkinja koje su podvrgnute stimulaciji folikularnog rasta radi indukcije ovulacije ili ART u odnosu na prirodno začeće.

Ektopična trudnoća

Žene sa anamnezom oboljenja jajovoda su izložene riziku od ektopične trudnoće, bilo da je trudnoća nastala spontanim začećem ili usled terapije plodnosti. Prevalencija ektopične trudnoće posle ART je veća u poređenju sa istom u normalnoj populaciji.

Neoplazme reproduktivnog sistema

Zabeležene su neoplazme jajnika i druge neoplazme reproduktivnog sistema, kako benigne tako i maligne kod žena koje su bile podvrgnute multiplim primenama lekova u terapiji neplodnosti. Još uvek nije utvrđeno da li terapija gonadotropinima povećava osnovni rizik od ovih tumora kod neplodnih žena ili ne.

Kongenitalna malformacija

Prevalenca kongenitalnih malformacija posle ART može da bude neznatno veća nego nakon spontanog začeća. Smatre se da je ovo posledica razlike u roditeljskim karakteristikama (npr. starost majke, karakteristike sperme) i usled višestrukih trudnoća.

Tromboembolijski događaji

Kod žena sa skorijim ili trenutnim tromboembolijskim događajem ili kod žena sa opšte prepoznatim faktorima rizika za tromboembolijske događaje, kao što su lična i porodična anamneza, terapija gonadotropinima može dalje da poveća rizik za nastanak ovakvih događaja. Kod ovih žena, korist od primene gonadotropina mora da bude dobro procenjena. Takođe treba imati u vidu i da trudnoća sama po sebi kao i sindrom ovarijalne hiperstimulacije nosi povećani rizik od tromboembolijskih događaja.

Terapija muškaraca

Povećane vrednosti endogenog FSH ukazuju na primarnu testikularnu insuficijenciju. Takvi pacijenti ne reaguju na Gonal-f/hCG terapiju. Gonal-f ne treba koristiti kada se ne može dobiti željeni odgovor.

Analiza sperme se preporučuje 4 do 6 meseci nakon započinjanja terapije radi procene odgovora.

Sadržaj natrijuma

Gonal-f sadrži manje od 1 mmoL natrijuma (23 mg) po dozi, što znači da je suštinski bez natrijum.

Istovremena upotreba leka Gonal-f sa drugim agensima koji stimulišu ovulaciju (npr. hCG, klomifen citrat) može da potencira folikularni odgovor, dok istovremena upotreba agonista ili antagonista GnRH radi izazivanja desenzitizacije hipofize može da poveća dozu leka Gonal-f koja je neophodna da izazove adekvatni ovarijalni odgovor. Nijedna druga klinički značajna interakcija sa lekovima nije prijavljena tokom terapije lekom Gonal-f.

Upotreba tokom trudnoće

Nema indikacije za upotrebu leka Gonal-f tokom trudnoće. Podaci dobijeni na ograničenom broju izloženih trudnoća (manje od 300 trudnoća) ne pokazuju pojavu malformacija ili fetalno/neonatalne toksičnosti prilikom upotrebe folitropina alfa.

Nije primećen teratogeni efekat ni tokom studija na životinjama. (videti odeljak 5.3). U slučaju izloženosti tokom trudnoće, klinički podaci nisu dovoljni da isključe teratogeni efekat leka Gonal-f.

Upotreba tokom dojenja

Gonal-f nije indikovan za upotrebu tokom dojenja. Plodnost

Gonal-f je indikovan za lečenje neplodnosti. (videti odeljak 4.1)

Očekuje se da Gonal-f nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije su glavobolja, ovarijalne ciste i reakcije vezane za mesto injekcije (npr. Bol, eritem, hematom, otok, i/ili iritacija na mestu iniciranja).

Blagi ili umereni sindrom ovarijalne hiperstimulacije je često prijavljivan i treba ga smatrati rizikom procedure stimulacije jajnika. Ozbiljan SOHS je povremen (videti odeljak 4.4).

Tromboembolizam se može dogoditi veoma retko (videti odeljak 4.4).

Sledeće definicije se primenjuju za učestalost:

Veoma česta (≥ 1/10) Česta (≥ 1/100 do <1/10)

Povremena (≥ 1/1000 do <1/100) Retka (≥ 1/10000 do <1/1000) Veoma retka (<1/10000)

Terapija kod žena: Poremećaji imunskog sistema

Veoma retki: Blage do ozbiljne reakcije hipersenzitivnosti uključujući reakcije anafilakse i šok

Poremećaji nervnog sistema Veoma česti: Glavobolja

Vaskularni poremećaji

Veoma retko: Tromboembolizam (povezan ili nepovezan sa SOHS).

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma retki: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Gastrointestinalni poremećaji

Često: Abdominalni bol, distenzija abdomena, nelagodnost u abdomenu, mučnina, povraćanje, dijareja

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki Veoma česti: Ovarijalne ciste

Česti: Blag ili umeren SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju)

Povremeni: Ozbiljan SOHS (uključujući pridruženu simptomatologiju) (vidjeti odeljak 4.4) Retki: Komplikacija ozbiljnog SOHS

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česti: Reakcije vezane za mesto davanja injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mestu primene)

Terapija kod muškaraca

Poremećaji imunskog sistema

Veoma retki: Blage do teške reakcije hipersenzitivnosti uključujući anafilaktičke reakcije i šok

Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji Veoma retki: Egzacerbacija ili pogoršanje astme

Poremećaji kože i potkožnog tkiva Česti: Akne

Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki

Česti: Ginekomastija, varikokele (proširenje ili otok krvnih sudova)

Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene

Veoma česti: Reakcije vezane za mesto davanja injekcije (npr. bol, eritem, hematom, otok i/ili iritacija na mestu primene)

Ispitivanja

Česti: Povećanje telesne mase. Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Efekti predoziranja lekom Gonal-f su nepoznati, ali bez obzira postoji mogućnost da se pojavi sindrom ovarijalne hiperstimulacije (SOHS), (videti odeljak 4.4).