Daxanlo 75mg kapsula, tvrda
Informacije o izdavanju lekova
Lista RFZO
Režim izdavanja
Ostale informacije
Naziv leka
Sastav
Farmaceutski oblik
Proizvođač
Nosilac odobrenja
Poslednje ažuriranje SmPC-a
Koristite aplikaciju Mediately
Dobijte informacije o lekovima brže.
Više 36k ocene
SmPC - Daxanlo 75mg
Primarna prevencija venskih tromboemboličkih događaja (VTE) kod odraslih pacijenata koji se podvrgavaju elektivnom hirurškom zahvatu totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Terapija VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 8 godina ili starijih. Odgovarajuće oblike doza pogledajte u odeljku 4.2.
Doziranje
Kapsule leka Daxanlo mogu da se koriste kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata koji imaju 8 godina ili više i u stanju su da progutaju celu kapsulu. Za terapiju dece mlađe od 8 godina postoje drugi farmaceutski oblici i doze primereni uzrastu.
Ako se menjaju formulacije, možda će morati da se izmeni i propisana doza. Doze koje su navedene u odgovarajućim tabelama doziranja za formulacije treba prepisivati na osnovu težine i uzrasta deteta.
Primarna prevencija venske tromboembolije u ortopedskoj hirurgiji
Preporučene doze dabigatraneteksilata i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji navedene su u tabeli 1.
Tabela 1: Preporučene doze i trajanje terapije kod primarne prevencije VTE u ortopedskoj hirurgiji
| Terapiju započeti na | Doza održavanja | Trajanje doze |
| dan operacije, 1–4sata nakon njenog završetka | počinje prvogdana nakon operacije | održavanja | |
| Pacijenti nakon elektivnog hirurškog zahvata zamene kolena | jedna kapsula od 110 mg dabigatraneteksilata | 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno, 2 kapsule od 110 mg | 10 dana |
| Pacijenti nakon elektivnog hirurškogzahvata zamene kuka | 28–35 dana | ||
| Preporučeno smanjenje doze | |||
| Pacijenti sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCL 30-50 mL/min)) | jedna kapsula od 75 mgdabigatraneteksilata | 150 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno, 2 kapsule od 75 mg | 10 dana (hirurški zahvat zamene kolena) ili 28-35 dana (hirurški zahvat zamene kuka) |
| Pacijenti koji istovremeno dobijaju verapamil*, amjodaron, hinidin | |||
| Pacijenti koji imaju 75 godina i više |
*Za pacijente koji imaju umereno oštećenje funkcije bubrega i istovremeno se leče verapamilom pogledajte odeljak Posebne populacije
Kod oba tipa operacije, ako nije postignuta hemostaza, početak terapije treba odložiti. Ako terapija ne počne na dan operacije, onda treba da se započne sa 2 kapsule jednom dnevno.
Procena bubrežne funkcije pre i tokom terapije dabigatraneteksilatom
Kod svih pacijenata, a posebno kod starijih osoba (>75 godina), jer oštećenje funkcije bubrega može biti često u ovoj starosnoj grupi:
-
Bubrežnu funkciju treba procenjivati izračunavanjem klirensa kreatinina (CrCL) pre započinjanja terapije dabigatraneteksilatom da bi se isključili pacijenti sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (tj.CrCL < 30 mL/min) (videti odeljke 4.3, 4.4 i 5.2).
-
Bubrežnu funkciju treba procenjivati i kada se sumnja na slabljenje funkcije bubrega tokom terapije (npr. hipovolemija, dehidratacija, istovremena primena određenih lekova).
Za procenu funkcije bubrega (CrCL u mL/min) koristi se metoda Cockgroft-Gault.
Propuštena doza
Preporučuje se da se nastavi terapija sa preostalim dnevnim dozama dabigatraneteksilata u isto vreme sledećeg dana.
Ne treba uzimati dvostruku dozu da bi se nadoknadile pojedinačne propuštene doze.
Prekid primene dabigatraneteksilata
Terapiju lekom Daxanlo ne treba prekidati bez saveta sa lekarom. Pacijente treba posavetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se pojave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Promena terapije
Prelaz sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Pre nego što se pređe sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans, preporučuje se da se sačeka 24 sata po uzimanju poslednje doze (videti odeljak 4.5).
Prelaz sa terapije parenteralnim antikoagulansom na lek Daxanlo:
Prekinuti terapiju parenteralnim antikoagulansom i početi terapiju sa dabigatraneteksilatom 0-2 sata pre vremena kada bi trebalo dati sledeću dozu parenteralnog antikoagulansa, ili u trenutku obustave, u slučaju kontinuirane terapije (npr. intravenski nefrakcionisani heparin (NFH)) (videti odeljak 4.5).
Posebne populaciije
Oštećenje funkcije bubrega
Terapija with dabigatraneteksilatom kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL <30 mL/min) je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CrCL 30-50 mL/min), preporučuje se sniženje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa blagim do umerenim inhibitorima P-glikoproteina (P-gp), npr. amjodaronom, hinidinom ili verapamilom
Doziranje treba smanjiti kako je prikazano u tabeli 1(videti takođe odeljke 4.4 i 4.5). U toj situaciji dabigatraneteksilat i ove lekove treba uzimati u isto vreme.
Kod pacijenata sa umerenim oštećenjem funkcije bubrega koji istovremeno primaju i verapamil, treba razmotriti smanjenje doze dabigatraneteksilata na 75 mg dnevno (videti odeljke 4.4 i 4.5).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata >75 godina, preporučuje se smanjenje doze (videti tabelu 1 gore i odeljke 4.4 i 5.1).
Telesna masa
Postoji veoma ograničeno kliničko iskustvo kod pacijenata sa telesnom masom <50 kg ili >110 kg pri primeni preporučenog režima doziranja. Imajući u vidu raspoložive kliničke i kinetičke podatke, nije potrebno prilagođavanje doze (videti odeljak 5.2), ali se preporučuje pažljivo kliničko praćenje (videti odeljak 4.4).
Pol
Nije potrebno podešavanje doze (videti odeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primene dabigatraneteksilata u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su imali elektivni hirurški zahvat totalne zamene kuka ili totalne zamene kolena.
Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Za lečenje VTE kod pedijatrijskih pacijenata, terapiju treba započeti nakon terapije parenteralnim antikoagulansom u periodu od najmanje 5 dana. Za prevenciju ponavljanja VTE, terapiju treba započeti nakon prethodne terapije.
Kapsule dabigatraneteksilata treba uzimati dva puta dnevno, jednu dozu ujutro i jednu dozu uveče, u približno isto vreme svakoga dana. Interval doziranja bi trebalo da bude što približnije na 12 sati.
Preporučena doza kapsula dabigatraneteksilata je zasnovana na težini i uzrastu pacijenta, kako je prikazano u tabeli 2. Dozu treba prilagoditi prema težini i uzrastu kako terapija napreduje.
Za kombinacije težine i uzrasta koje nisu navedene u tabeli doziranja ne mogu se dati preporuke za doziranje.
Tabela 2: Pojedinačne i ukupne dnevne doze dabigatraneteksilata u miligramima (mg) prema težini u kilogramima (kg) i uzrastu u godinama pacijenta
| Kombinacije težina/godine | Pojedinačna | Ukupna dnevna | |
| Težina kg | Uzrast u godinama | doza u | doza u mg |
| mg | |||
| 11 do < 13 | 8 do < 9 | 75 | 150 |
| 13 do < 16 | 8 do < 11 | 110 | 220 |
| 16 do < 21 | 8 do < 14 | 110 | 220 |
| 21 do < 26 | 8 do < 16 | 150 | 300 |
| 26 do < 31 | 8 do < 18 | 150 | 300 |
| 31 do < 41 | 8 do < 18 | 185 | 370 |
| 41 do < 51 | 8 do < 18 | 220 | 440 |
| 51 do < 61 | 8 do < 18 | 260 | 520 |
| 61 do < 71 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| 71 do < 81 | 8 do < 18 | 300 | 600 |
| >81 | 10 do < 18 | 300 | 600 |
Pojedinačne doze za koje je potrebna kombinacija više od jedne kapsule: 300 mg: dve kapsule od 150 mg ili
četiri kapsule od 75 mg
260 mg: jedna kapsula od 110 mg plus jedna kapsula od 150 mg ili jedna kapsula od 110 mg plus dve kapsule od 75 mg
220 mg: dve kapsule od 110 mg
185 mg: jedna kapsula od 75 mg plus jedna kapsula od 110 mg ili 150 mg: jedna kapsula od 150 mg ili
dve kapsule od 75 mg
Procena funkcije bubrega pre i tokom terapije
Pre započinjanja terapije treba ustanoviti stopu procenjene glomerularne filtracije (eGFR) pomoću Švarcove formule (metod koji se koristi za procenu kreatinina treba proveriti sa lokalnom laboratorijom).
Terapija dabigatraneteksilatom kod pedijatrijskih pacijenata sa eGFR <50 mL/min/1,73m2 je kontraindikovana (videti odeljak 4.3).
Pacijente sa eGFR ≥ 50 mL/min/1,73m2 treba lečiti dozama navedenim u tabeli 2. Tokom terapije treba procenjivati funkciju bubrega u određenim kliničkim situacijama kada se sumnja na moguće slabljenje ili pogoršanje funkcije bubrega (kao što je hipovolemija, dehidracija, istovremena primena određenih lekova itd.).
Trajanje primene
Trajanje terapije se određuje na individualnom nivou na osnovu procene koristi i rizika.
Propuštena doza
Zaboravljena doza dabigatraneteksilata se može i dalje uzeti do 6 sati pre predviđene sledeće doze. Ako je preostalo manje od 6 sati do predviđene sledeće doze, propuštenu dozu treba izostaviti.
Nikada se ne sme uzimati dvostruka doza da bi se nadoknadila propuštena pojedinačna doza.
Prekid terapije dabigatraneteksilatom
Terapija dabigatraneteksilatom se ne sme prekidati bez saveta lekara. Pacijente ili njihove negovatelje treba savetovati da se obrate nadležnom lekaru ako se kod pacijenta jave gastrointestinalni simptomi kao što je dispepsija (videti odeljak 4.8).
Prelazak
Sa terapije dabigatraneteksilatom na parenteralni antikoagulans:
Preporučeno je da se sačeka 12 sati nakon poslednje doze pre prelaska sa dabigatraneteksilata na parenteralni antikoagulans (videti odeljak 4.5).
Sa parenteralnih antikoagulanasa na dabigatraneteksilat:
Primenu parenteralnog antikoagulansa treba prekinuti i uvesti dabigatraneteksilat 0–2 sata pre termina kada bi trebalo uzeti sledeću dozu alternativne terapije, ili u trenutku prekida u slučaju kontinuiranog lečenja (npr.
intravenskim nefrakcionisanim heparinom (UFH)) (videti odeljak 4.5).
Sa terapije dabigatraneteksilatom na antagoniste vitamina K (VKA):
Pacijentima treba uvesti VKA 3 dana pre prekida terapije dabigatraneteksilatom.
Zbog toga što dabigatraneteksilat može da utiče na međunarodni normalizovani odnos (International Normalised Ratio, INR), INR će bolje odražavati dejstvo VKA tek nakon najmanje 2 dana nakon prestanka uzimanja dabigatraneteksilata. Do tada, vrednosti INR treba pažljivo tumačiti.
Sa VKA na dabigatraneteksilat:
VKA treba prekinuti. Dabigatraneteksilat može da se uvede čim INR bude < 2,0. Način primene
Ovaj lek je namenjen za oralnu upotrebu.
Kapsule se mogu uzeti sa ili bez hrane. Lek Daxanlo treba da se proguta kao cela kapsula sa čašom vode kako bi se omogućilo da lakše dospe do želuca.
Pacijente treba uputiti da ne otvaraju kapsule jer to može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 5.2).
-
Preosetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci leka koja je navedena u odeljku 6.1.
-
Ozbiljno oštećenje funkcije bubrega (CrCL < 30 mL/min) kod odraslih pacijenata.
-
eGFR <50 mL/min/1,73m2 kod pedijatrijskih pacijenata
-
Aktivno, klinički značajno krvarenje.
-
Lezija ili stanje, ako se smatra značajnim faktorom rizika za veće krvarenje. Ovo može da se odnosi na tekuće ili nedavne gastrointestinalne ulceracije, prisustvo malignih neoplazmi u visokom riziku od krvarenja, povreda mozga ili kičmene moždine skorijeg datuma, nedavni hiruški zahvati na mozgu, kičmenoj moždini ili očima, skorija intrakranijalna hemoragija, prisustvo ezofagealnih variksa ili sumnja na njih, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili veće intraspinalne ili intracerebralne vaskularne abnormalnosti.
-
Istovremena terapija ma kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcionisani heparin, heparini niske molekulske težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivati heparina (fondaparinuks itd.), oralni antikoagulansi (varfarin, rivaroksaban, apiksaban itd.) izuzev u specifičnim uslovima. To su prelaz sa jedne na drugu antikoagulacionu terapiju (videti odeljak 4.2), kada se NFH primenjuje u dozi koja je neophodna za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera, ili kada se NFH daje tokom kateterske ablacije atrijalne fibrilacije (videti odeljak 4.5).
-
Oštećenje funkcije jetre ili bolest jetre koje može da ima uticaj na preživljavanje pacijenta.
-
Istovremena primena sa sledećim snažnim P-gp inhibitorima: sistemski primenjenim ketokonazolom, ciklosporinom, itrakonazolom, dronedaronom i kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir u fiksnim dozama (videti odeljak 4.5).
-
Prisustvo veštačkih srčanih zalistaka kod kojih je potrebna antikoagulantna terapija (videti odeljak 5.1).
Rizik od krvarenja
Dabigatraneteksilat treba pažljivo koristiti u stanjima sa povećanim rizikom od krvarenja, ili kada se istovremeno koriste lekovi koji utiču na hemostazu putem inhibicije agregacije trombocita. Krvarenje može da se desi na bilo kom mestu tokom terapije. Neobjašnjen pad hemoglobina i/ili hematokrita ili krvnog pritiska treba da vodi ka traženju mesta krvarenja.
Kod odraslih pacijenata u situacijama životno ugrožavajućeg ili nekontrolisanog krvarenja, kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulansnog dejstva dabigatrana, može se koristiti reverzibilni lek idarucizumab.
Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata.
Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom. Druge moguće opcije za odrasle pacijente su sveža puna krv ili sveža smrznuta plazma, koncentrat faktora koagulacije (aktiviran ili neaktiviran), koncentrati rekombinantnog faktora VIIa ili trombocita (videti i odeljak 4.9).
Upotreba inhibitora agregacije trombocita kao što su klopidogrel i acetilsalicilne kiseline (ASK) ili nesteroidnih antiinflamatornih lekova (NSAIL), kao i prisustvo ezofagitisa, gastritisa ili gastroezofagealnog refluksa povećava rizik od gastrointestinalnih (GIT) krvarenja.
Faktori rizika
U Tabeli 3 prikazani su faktori koji mogu da povećaju rizik od krvarenja.
Tabela 3: Faktori rizika koji mogu da povećaju rizik od krvarenja
| Faktor rizika | |
| Farmakodinamski i farmakokinetički faktori | Starost ≥ 75 godina |
| Faktori koji povećavaju koncentracije dabigatrana u plazmi | Značajni:- Umereno oštećenje funkcije bubrega |
| (CrCL 30–50 mL/min) kod odraslih | |
| pacijenata | |
| - Snažni P-gp inhibitori (videti odeljak 4.3 i | |
| 4.5)- Istovremena primena blagih do umerenih P-gpinhibitora (npr. amjodaron, verapamil, hinidin i tikagrelor; videti odeljak 4.5) | |
| Manje značajni: | |
| - Mala telesna masa (< 50 kg) kod odraslih | |
| pacijenata | |
| Farmakodinamske interakcije (videti odeljak 4.5) | |
| Bolesti / procedure sa posebnim rizikom od krvarenja |
-
ASK i drugi inhibitori agregacije trombocita kao što je klopidogrel
-
Lekovi NSAIL grupe
-
SSRI ili SNRI
-
Ostali lekovi koji mogu negativno uticati na hemostazu
-
Kongenitalni ili stečeni poremećaji koagulacije
-
Trombocitopenija ili funkcionalni trombocitni deficit
-
Skorija biopsija ili teža trauma
-
Bakterijski endokarditis
-
Ezofagitis, gastritis ili gastroezofagealni refluks
Podaci za odrasle pacijente telesne mase < 50 kg su ograničeni (videti odeljak 5.2).
Istovremena primena dabigatraneteksilata sa inhibitorima P-gp nije ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata, ali može da poveća rizik od krvarenja (videti odeljak 4.5).
Mere opreza i zbrinjavanje rizika od krvarenja
Za zbrinjavanje komplikacija krvarenja, videti takođe odeljak 4.9.
Procena odnosa koristi i rizika
Prisustvo lezija, stanja, procedura i/ili farmakoloških terapija (kao što su NSAIL, inhibitori agregacije trombocita, SSRI i SNRI, (videti odeljak 4.5), koji značajno povećavaju rizik od većeg krvarenja iziskuju pažljivu procenu odnosa koristi i rizika. Dabigatraneteksilat treba primeniti samo ako je korist veća od procenjenog rizika od krvarenja.
Za pedijatrijske pacijente sa faktorima rizika su dostupni ograničeni klinički podaci, uključujući pacijente sa aktivnim meningitisom, encefalitisom i intrakranijalnim apscesom (videti odeljak 5.1). Ovim pacijentima dabigatraneteksilat treba davati samo ako je očekivana korist veća od rizika od krvarenja.
Pažljivo kliničko praćenje
Preporučuje se pažljivo praćenje zbog znakova krvarenja ili anemije tokom trajanja terapije, posebno u slučaju kombinacije faktora rizika (videti tabelu 3 gore). Poseban oprez je potreban kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno s verapamilom, amjodaronom, hinidinom ili klaritromicinom (P- gp inhibitori), posebno u slučaju krvarenja, naročito kod pacijenta koji imaju reduced funkcije bubrega (videti odeljak 4.5).
Preporučuje se pažljivo praćenje znakova krvarenja kod pacijenata koji istovemeno primaju NSAIL (videti odeljak 4.5).
Prekid terapije lekom dabigatraneteksilatom
Pacijenti kod kojih dođe do razvoja akutne bubrežne insuficijencije moraju da prekinu lečenje dabigatraneteksilatom (videti takođe odeljak 4.3).
Kada se javi ozbiljno krvarenje, terapija mora da se prekine, mora da se ispita izvor krvarenja i kod odraslih pacijenata se može uzeti u obzir primena specifičnog reverzibilnog leka (idarucizumab). Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom.
Primena inhibitora protonske pumpe
Može se razmotriti primena inhibitora protonske pumpe (PPI) za prevenciju GI krvarenja. U slučaju lokalnog krvarenja kod pedijatrijskih pacijenata, moraju se poštovati preporuke za inhibitore protonske pumpe.
Laboratorijski parametri koagulacije
Iako ovaj lek ne zahteva rutinsko praćenje antikoagulansa, analize antikoagulacije povezane sa dabigatranom mogu biti korisne za utvrđivanje izuzetne visoke izloženosti dabigatranu u prisustvu dodatnih faktora rizika. Razblaženo trombinsko vreme (diluted thrombin time, dTT), ekarinsko vreme zgrušavanja (ecarin clotting time, ECT) i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (activated partial thromboplastin time, aPTT) mogu da pruže korisne podatke, ali rezultate treba oprezno tumačiti zbog varijabilnosti između testova (videti odeljak 5.1).
Analiza međunarodnog normalizovanog odnosa (INR) nije pouzdana kod pacijenata koji dobijaju dabigatraneteksilat i zabeleženi su lažno pozitivni porasti INR. Zbog toga ne treba sprovoditi analize INR.
U tabeli 4 su navedene granične vrednosti testa koagulacije pri najnižim vrednostima za odrasle pacijente, koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja. Odgovarajuće granične vrednosti za pedijatrijske pacijente nisu poznate (videti odeljak 5.1).
Tabela 4: Granične vrednosti testa koagulacije za odrasle pacijente koje mogu biti povezane sa povećanim rizikom od krvarenja
| Test (najniža vrednost) | Granična vrednost |
| dTT [nanogram/mL] | > 67 |
| ECT [x puta više od gornje referentnegranice] | Nema podataka |
| aPTT [x puta više od gornje referentnegranice] | > 1,3 |
| INR | Ne treba ga raditi |
Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara
Primena fibrinolitika u lečenju akutnog ishemijskog moždanog udara može se razmotriti u slučaju kada kod pacijenta vrednosti dTT, ECT ili aPTV ne prelaze gornju referentnu granicu (GRG) prema referentnom lokalnom opsegu.
Hirurški zahvati i intervencije
Pacijenti koji primaju dabigatraneteksilat, a treba da budu podvrgnuti hirurškom zahvatu ili invazivnim procedurama imaju povećan rizik od krvarenja. Zato hirurške intervencije mogu da zahtevaju privremeni prekid terapije dabigatraneteksilatom.
Potreban je oprez kada se terapija privremeno prekine zbog intervencija i obavezan je nadzor koagulacije. Klirens dabigatrana kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega može duže da traje (videti odeljak 5.2). Ovo se mora uzeti u obzir pre svake procedure. U ovim slučajevima može biti korisna analiza koagulacije (videti odeljke 4.4 i 5.1) za utvrđivanje da li je hemostaza u dalje poremećena.
Hitni hirurški zahvati ili hitne procedure
Dabigatraneteksilat treba privremeno prekinuti. U slučajevima kada je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva, dostupan je specifičan antagonist za dabigatran (idarucizumab) za odrasle pacijente. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata. Dabigatran se ne može ukloniti hemodijalizom.
Poništavanje terapije dabigatranom izlaže pacijente riziku od tromboze zbog njihove osnovne bolesti. Terapija dabigatraneteksilatom može se ponovno uvesti 24 sata nakon primene idarucizumaba, ako je pacijent klinički stabilan i ako je postignuta odgovarajuća hemostaza.
Subakutni hirurški zahvati/intervencije
Primenu dabigatraneteksilata treba privremeno prekinuti. Ako je moguće, hirurški zahvat/intervenciju treba odložiti najmanje 12 sati nakon poslednje doze. Ako hirurški zahvat ne može da se odloži, rizik od krvarenja može da bude povećan. Ovaj rizik od krvarenja treba proceniti u odnosu na hitnost intervencije.
Elektivne operacije
Ako je moguće, primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti najmanje 24 sata pre invazivnih ili hirurških procedura. Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja ili u slučaju velikog hirurškog zahvata u kom može da bude potrebna potpuna hemostaza, razmotrite prekid primene dabigatraneteksilata 2–4 dana pre operacije.
U tabeli 5 dat je sažetak pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata.
Tabela 5: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod odraslih pacijenata
| Funkcija bubrega (CrCL u mL/min) | Procenjeni poluživot (sati) | Primenu dabigatraneteksilata treba prekinuti preelektivne operacije | |
| Visok rizik od krvarenja ili veliki zahvat | Standardni rizik | ||
| ≥ 80 | ~ 13 | 2 dana pre | 24 sata pre |
| ≥ 50 – < 80 | ~ 15 | 2–3 dana pre | 1–2 dana pre |
| ≥ 30 – < 50 | ~ 18 | 4 dana pre | 2–3 dana pre (> 48 sati) |
Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata sažeto su prikazana u tabeli 6.
Tabela 6: Pravila prekida terapije pre invazivnih ili hirurških procedura kod pedijatrijskih pacijenata
| Funkcija bubrega(eGFR u mL/min/1,73m2) | Prekid primene dabigatrana pre elektivne operacije |
| >80 | 24 sata pre |
| 50–80 | 2 dana pre |
| <50 | Ovi pacijenti nisu ispitivani (videti odeljak 4.3). |
Spinalna anestezija / epiduralna anestezija / lumbalna punkcija
Postupci kao što je spinalna anestezija mogu da zahtevaju uspostavljanje potpune hemostatske funkcije.
Rizik od spinalnog ili epiduralnog hematoma može biti povećan u slučajevima traumatske ili ponovljene punkcije, kao i kod dugotrajne upotrebe epiduralnih katetera. Nakon uklanjanja katetera potreban je interval od najmanje 2 sata pre primene prve doze dabigatraneteksilata. Kod ovih pacijenata je potrebno često praćenje neuroloških znakova i simptoma spinalnog ili epiduralnog hematoma.
Postoperativna faza
Primenu dabigatraneteksilata treba ponovo započeti nakon invazivne procedure ili hirurške intervencije što je pre moguće, pod uslovom da to dozvoljava klinička situacija i da je uspostavljena odgovarajuća hemostaza.
Treba oprezno lečiti pacijente sa rizikom od krvarenja ili pacijente sa rizikom od prevelike izloženosti, a naročito pacijente sa smanjenom funkcijom bubrega (videti i tabelu 3) (videti odeljke 4.4 i 5.1).
Pacijenti sa visokim rizikom od intraoperativne smrtnosti i sa intrinzičnim faktorima rizika za tromboembolijske događaje
Podaci o efikasnosti i bezbednosti dabigatraneteksilata su ograničeni i zato se ovi pacijenti moraju oprezno lečiti.
Operacija preloma kuka
Nema podataka o korišćenju dabigatraneteksilata kod pacijenata podvrgnutih operaciji zbog preloma kuka. Zbog toga se ne preporučuje terapija.
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa povećanim vrednostima enzima jetre > 2 GRG bili su isključeni iz glavnih ispitivanja. Nisu dostupna iskustva sa terapijom u ovoj podgrupi pacijenata i zbog toga se primena dabigatraneteksilata ne preporučuje u ovoj populaciji. Oštećenje funkcije jetre ili oboljenje jetre koji mogu da utiču na preživljavanje su kontraindikovani (videti odeljak 4.3).
Interakcije sa induktorima P-gp
Očekuje se da će istovremena primena induktora P-gp dovesti do smanjenja koncentracije dabigatrana u plazmi i treba je izbegavati (videti odeljke 4.5 i 5.2).
Pacijenti sa antifosfolipidnim sindromom
Oralni antikoagulansi sa direktnim dejstvom (direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući dabigatraneteksilat, ne preporučuju se pacijentima koji u anamnezi imaju trombozu i dijagnostikovan antifosfolipidni sindrom. Posebno se ne preporučuju kod pacijenata koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska antitela i anti-beta2-glikoprotein-I antitela), kod kojih bi lečenje oralnim antikoagulansima sa direktnim dejstvom moglo da bude povezano sa povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u poređenju sa terapijom antagonistima vitamina K.
Pacijenti sa aktivnim karcinomom (pedijatrijski VTE)
Podaci o efikasnosti i bezbednosti kod pedijatrijskih pacijenata sa aktivnim karcinomom su ograničeni. Pedijatrijska populacija
Kod nekih veoma specifičnih pedijatrijskih pacijenata, npr. pacijenti sa bolešću tankog creva gde je možda izmenjena apsorpcija, treba razmotriti primenu antikoagulansa koji se primenjuje parenteralnim putem.
Interakcije transportnih mehanizama
Dabigatraneteksilat je supstrat efluksnog transportera P-gp. Očekuje se da će istovremena primena inhibitora P-gp (videti tabelu 7) dovesti do povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi.
Ako nije drugačije specifično naznačeno, neophodan je pažljiv klinički nadzor (praćenje znakova krvarenja ili anemije) kada se dabigatran primenjuje istovremeno sa snažnim inhibitorima P-gp. Može biti potrebno smanjenje doze u kombinaciji sa nekim inhibitorima P-gp (videti odeljke 4.2, 4.3, 4.4 i 5.1).
Tabela 7: Interakcije transportnih mehanizama
| Inhibitori P-gp | |
| Istovremena primena je kontraindikovana (videti odeljak 4.3). | |
| Ketokonazol | Ketokonazol je povećao vrednost PIK0-∞ 2,38 puta i Cmax 2,35 puta za ukupni dabigatran nakon primene pojedinačne oralne doze od 400 mg i 2,53 puta i 2,49 puta, tim redosledom, nakon ponovljenih oralnih doza od 400 mg ketokonazoladnevno. |
| Dronedaron | Prilikom istovremene primene dabigatraneteksilata i dronedarona, vrednost PIK0-∞ se povećala oko 2,4 puta, a Cmax oko 2,3 puta za ukupni dabigatran nakon ponovljenih doza 400 mg dronedarona dva puta dnevno, i oko 2,1 put i 1,9 puta, tim redosledom, nakon pojedinačne doze od 400 mg. |
| Itrakonazol, ciklosporin | Na osnovu in vitro rezultata može se očekivati sličan učinak kao i sa ketokonazolom. |
| Glekaprevir/pib rentasvir | Pokazalo se da istovremena primena dabigatraneteksilata sa fiksnomkombinacijom inhibitora P-gp glekaprevirom/pibrentasvirom povećava izloženost dabigatranu i može da poveća rizik od krvarenja. |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| Takrolimus | In vitro nalazi pokazuju da takrolimus ima sličan stepen inhibitornog dejstva na P- gp kao i itrakonazol i ciklosporin. Dabigatraneteksilat nije klinički ispitivan u kombinaciji sa takrolimusom. Međutim, ograničeni klinički podaci o drugom P-gp supstratu (everolimus) ukazuju da je inhibicija P-gp-a takrolimusom slabija od one koja je zabeležena sa snažnim inhibitorima P-gp. |
| Potreban je oprez prilikom istovremene primene (videti odeljke 4.2 i 4.4) | |
| Verapamil | Kada je dabigatraneteksilat (150 mg) istovremeno primenjen sa oralnim verapamila, vrednosti Cmax i PIK za dabigatran bile su povećane, ali se magnituda ove promene razlikovala u zavisnosti od vremena primene i formulacije verapamila (videti odeljke 4.2 i 4.4).Najizraženije povećanje izloženosti dabigatranu primećeno je sa prvom dozom verapamila u formulaciji sa trenutnim oslobađanjem, primenjenom jedan sat pre unosa dabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 2,8 puta i PIK za oko 2,5 puta). Dejstvo se progresivno smanjilo kod primene formulacije sa produženim oslobađanjem (povećanje Cmax za oko 1,9 puta i PIK za oko 1,7 puta) ili primenom više doza verapamila (povećanje Cmax za oko 1,6 puta i PIK za oko 1,5 puta).Nisu zabeležene značajne interakcije kada je verapamil primenjen 2 sata nakondabigatraneteksilata (povećanje Cmax za oko 1,1 put i PIK za oko 1,2 puta). Ovo se objašnjava potpunom apsorpcijom dabigatrana nakon 2 sata. |
| Amjodaron | Kada je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa pojedinačnom oralnom dozom amjodarona od 600 mg, opseg i brzina apsorpcije amjodarona i njegovog aktivnog metabolita DEA u osnovi su bili nepromenjeni. Vrednosti PIK i Cmax za dabigatran bile su povećane oko 1,6 puta i 1,5 puta, tim redosledom. Imajući uvidu dug poluživot amjodarona, potencijal za interakciju može da postoji nedeljama nakon prekida primene amjodarona (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Hinidin | Hinidin je primenjivan tako što je doza od 200 mg davana na dva sata do ukupne doze od 1000 mg. Dabigatraneteksilat je davan 2 puta dnevno tokom 3 uzastopna dana, a 3. dana mogao je biti sa hinidinom ili bez njega. Vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss za dabigatran bile su prosečno povećane 1,53 puta i 1,56 puta, tim redosledom,uz istovremenu primenu hinidina (videti odeljke 4.2 i 4.4). |
| Klaritromicin | Kada se klaritromicin (500 mg dva puta dnevno) primenjivao zajedno sa dabigatraneteksilatom kod zdravih dobrovoljaca, uočeno je povećanje PIK zaoko 1,19 puta i Cmax za oko 1,15 puta. |
| Tikagrelor | Kada je pojedinačna doza dabigatraneteksilata od 75 mg primenjena istovremeno sa udarnom dozom od 180 mg tikagrelora, vrednosti PIK i Cmax dabigatrana su bile povećane 1,73 puta i 1,95 puta, tim redosledom. Nakon višestrukih doza tikagrelora od 90 mg dva puta dnevno, povećanje izloženosti dabigatranu je bilo 1,56 puta i 1,46 puta za Cmax i PIK, tim redosledom.Istovremena primena udarne doze od 180 mg tikagrelora i 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže) povećala je vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana za 1,49 puta i 1,65 puta, tim redosledom, u poređenju sa situacijom kada je davan samo dabigatran. Kada je udarna doza od 180 mg tikagrelora primenjena 2 sata nakon uzimanja 110 mg dabigatraneteksilata (u stanju ravnoteže), povećanje PIKτ,ss i Cmax,ss dabigatrana je bilo smanjeno na 1,27 puta i 1,23 puta, tim redosledom, u poređenju sa samostalnom primenom dabigatraneteksilata. Ovakav raspored doziranja sa udarnom dozom preporučuje se za početak primene tikagrelora.Istovremena primena 90 mg tikagrelora dva puta dnevno (doza održavanja) sa 110 mg dabigatraneteksilata povećala je prilagođenu vrednost PIKτ,ss i Cmax,ss zadabigatran 1,26 puta i 1,29 puta, tim redosledom, u poređenju sa samostalnom primenom dabigatraneteksilata. |
| Posakonazol | Posakonazol takođe u određenoj meri inhibira P-gp, ali nije klinički ispitivan. Potreban je oprez kada se dabigatraneteksilat primenjuje istovremeno saposakonazolom. |
| Induktori P-gp | |
| Treba izbegavati istovremenu primenu | |
| npr. rifampicin, kantarion (Hypericum perforatum), karbamazepin ili fenitoin | Očekuje se da će istovremena primena dovesti do smanjenja koncentracije dabigatrana.Prethodno doziranje induktora rifampicina u dozi od 600 mg jedanom dnevno u trajanju od 7 dana, smanjilo je ukupnu maksimalnu i ukupnu izloženost dabigatranu za 65,5% i 67%, tim redosledom. Indukujuće dejstvo se smanjio, što je do 7. dana nakon prestanka primene rifampicina dovelo do izloženosti dabigatranu blizu referentne vrednosti. Nije primećeno dodatno povećanjebioraspoloživosti nakon sledećih 7 dana. |
| Inhibitori proteaze kao što je ritonavir | |
| Istovremena primena se ne preporučuje | |
| npr. ritonavir i njegove kombinacije sa drugim inhibitorimaproteaze | Oni utiči na P-gp (ili kao inhibitori ili kao induktori). Ovi lekovi nisu ispitivani i zato se njihova istovremena primena sa dabigatraneteksilatom ne preporučuje. |
| Supstrat P-gp | |
| Digoksin | U ispitivanju sa 24 zdrava dobrovoljca, u kom je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa digoksinom, nisu primećene promene digoksina kao ni kliničkiznačajne promene u izloženosti dabigatranu. |
Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita
Nema iskustava ili su ona ograničena sa sledećim lekovima koji mogu da povećaju rizik od krvarenja kada se primenjuju istovremeno sa dabigatraneteksilatom: antikoagulansi kao što su nefrakcionisani heparin (UFH), niskomolekularni heparini (low molecular weight heparin, LMWH) i derivati heparina (fondaparinuks, desirudin), trombolitici, zatim antagonisti vitamina K, rivaroksaban ili drugi oralni antikoagulansi (videti odeljak 4.3) i inhibitori agregacije trombocita kao što su antagonisti GPIIb/IIIa receptora, tiklopidin, prasugrel, tikagrelor, dekstran i sulfinpirazon (videti odeljak 4.4).
UFH se može primenjivati u dozama potrebnim za održavanje prohodnosti centralnog venskog ili arterijskog katetera ili tokom kateterske ablacije za atrijalnu fibrilaciju (videti odeljak 4.3).
Tabela 8: Interakcije s antikoagulansima i inhibitorima agregacije trombocita
| NSAIL | Pokazalo se da lekovi NSAIL grupe koji se daju radi kratkotrajne analgezije nisu povezani sa povećanim rizikom od krvarenja kada se daju istovremeno sa dabigatraneteksilatom. U kliničkom ispitivanju faze III u kom su se poredili dabigatran i varfarin u prevenciji moždanog udara kod pacijenata sa atrijalnom fibrilacijom (RE-LY), hronična primena lekova NSAIL grupe povećala je rizik od krvarenja za oko 50% i za dabigatraneteksilat iza varfarin. |
| Klopidogr el | Kod mladih zdravih dobrovoljaca muškog pola, istovremena primena dabigatraneteksilata i klopidogrela nije dovela do dodatnog produžetka vremena kapilarnog krvarenja u poređenju sa monoterapijom klopidogrelom. Osim toga, vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss za dabigatran i analize koagulacije kao mera dejstva dabigatrana ili testovi inhibicije agregacije trombocita kao mera dejstva klopidogrela ostali su u osnovi nepromenjeni kada se poredilo kombinovano lečenje u odnosu na odgovarajuće monoterapije. Sa udarnom dozom od 300 mg ili 600 mg klopidogrela, vrednosti PIKτ,ss i Cmax,ss za dabigatran bile supovećane oko 30-40% (videti odeljak 4.4) . |
| Acetilsalic ilna kiselina | Istovremena primena ASK i 150 mg dabigatraneteksilata dva puta dnevno može da poveća rizik od krvarenja sa 12% na 18% i 24% sa 81 mg i 325 mg ASK, tim redosledom (videtiodeljak 4.4). |
| LMWH | Istovremena primena lekova LMWH grupe, kao što su enoksaparin i dabigatraneteksilat nije posebno ispitivana. Nakon prelaza sa trodnevne terapije enoksaparinom od 40 mg/dan s.c., 24 sata nakon poslednje doze enoksaparina, izloženost dabigatranu bila je malo niža nego nakon primene samog dabigatraneteksilata (pojedinačna doza od 220 mg). Veća anti- FXa/FIIa aktivnost primećena je sa primenom dabigatraneteksilata nakon ranijeg lečenja enoksaparinom nego kada je davan sam dabigatraneteksilat. Smatra se da je to posledica efekta prenosa terapije enoksaparinom i ne smatra se klinički značajnim. Drugi testovi antikoagulacije povezani sa dabigatranom nisu bili značajno izmenjeni ranijom terapijom enoksaparinom. |
Ostale interakcije
Tabela 9: Ostale interakcije
| Selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina (SSRI) ili selektivni inhibitori ponovnog preuzimanja norepinefrina (SNRI) | |
| SSRI, SNRI | Lekovi SSRI i SNRI grupe su povećali rizik od krvarenja u svim terapijskimgrupama u kliničkom ispitivanju faze III u kom su se poredili dabigatran i varfarin u prevenciji moždanog udara kod pacijenta sa atrijalnom fibrilacijom (RE-LY). |
| Supstance koje utiču na pH želuca | |
| Pantoprazol | Kada je dabigatraneteksilat primenjivan istovremeno sa pantoprazolom, primećeno je smanjenje vrednosti PIK za dabigatran za približno 30%. Pantoprazol i drugi inhibito protonske pumpe (PPI) bili su istovremeno primenjivani sa dabigatraneteksilatom u kliničkim ispitivanjima. Deluje da istovremena terapija lekovima PPI grupe nijesmanjila efikasnost dabigatraneteksilata. |
| Ranitidin | Primena ranitidina zajedno sa dabigatraneteksilatom nije imala klinički značajnodejstvo na stepen apsorpcije dabigatrana. |
Interakcije povezane sa dabigatraneteksilatom i metaboličkim profilom dabigatrana
Dabigatraneteksilat i dabigatran se ne metabolišu putem sistema citohroma P450 i nemaju in vitro dejstva na enzime citohroma P450 kod ljudi. Zbog toga se ne očekuju interakcije dabigatrana i lekova koji se metabolišu ovim sistemom enzima.
Pedijatrijska populacija
Studije interakcija su sprovedene samo na odraslim pacijentima.
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da izbegavaju da ostanu u drugom stanju u toku terapije sa lekom Daxanlo.
Trudnoća
Ne raspolaže se adekvatnim podacima o upotrebi leka Daxanlo kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (videti odeljak 5.3). Potencijalni rizik za trudnice je nepoznat.
Lek Daxanlo ne bi trebalo koristiti tokom trudnoće osim ukoliko za tim ne postoji jasna potreba. Dojenje
Ne raspolaže se kliničkim podacima o efektima dabigatrana na odojčad tokom perioda dojenja. Dojenje treba prekinuti u toku terapije lekom Daxanlo.
Fertilitet
Nema raspoloživih podataka na ljudima.
U ispitivanjima na životinjama, uticaj na fertilitet ženki je uočen u obliku smanjenja implantacije embriona i u povećanju gubitka embriona u preimplantaciji pri dozi od 70 mg/kg (5 puta veći nivo izloženosti nego u plazmi pacijenata). Nisu primećeni drugi efekti na fertilitet ženki. Nije bilo uticaja na fertilitet mužjaka. Pri dozama koje su bile toksične majkama (5-10 puta veća plazma izloženost nego kod pacijenata), smanjenje u fetalnoj telesnoj masi i embriofetalnoj vijabilnosti, zajedno sa povećanjem u fetalnim varijacijama su uočeni kod pacova i zečeva. U pre-i postnatalnoj studiji, povećanje u fetalnom mortalitetu je primećeno pri dozama koje su bile toksične kod ženki (doza koja odgovara plazma izloženosti na nivou 4 puta većem od onog uočenog kod pacijenata).
Dabigatraneteksilat nema uticaj, ili je on zanemarljiv, na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Sažetak bezbednosnog profila
Dabigatraneteksilat je bio procenjivan u kliničkim ispitivanjima sa ukupno približno 64.000 pacijenata, od toga je približno 35.000 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom.
U aktivno kontrolisanim studijama za prevenciju VTE, 6 684 pacijenata su dnevno primali terapiju u dozi od 150 mg ili 220 mg dabigatraneteksilatom.
Najčešće prijavljivani neželjeni događaji su krvarenja koja su se desila kod ukupno 14% pacijenata; frekvencija velikih krvarenja (uključujući krvarenje iz rane) je manje od 2%.
Iako retko prijavljivana u kliničkim studijama, mogu se javiti velika ili ozbiljna krvarenja koja, nezavisno od lokalizacije, mogu da budu onesposobljavajuća, životno-ugrožavajuća ili da čak dovedu do smrtnih ishoda.
Tabelaran prikaz neželjenih reakcija
Tabela 10 prikazuje neželjene reakcije klasifikovane prema SOC klasifikaciji neželjenih dejstava po organskim sistemima (“SOC” System Organ Classes) koristeći sledeću konvenciju: veoma često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000, <1/1000); veoma retko (<1/10000); nije poznato (ne može da bude procenjeno na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 10: Neželjene reakcije
| SOC / Preporučeni termin | Učestalost |
| Poremećaj krvi i limfnog sistema | |
| Pad vrednosti hemoglobina | Često |
| Anemija | Povremeno |
| Smanjenje hematokrita | Povremeno |
| Trombocitopenija | Retko |
| Neutropenija | Nije poznato |
| Agranulocitoza | Nije poznato |
| Poremećaju imunskog sistema | |
| Preosetljivost na lek | Povremeno |
| Anafilaktička reakcija | Retko |
| Angioedem | Retko |
| Urtikarija | Retko |
| Ospa | Retko |
| Pruritus | Retko |
| Bronhospazam | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalna hemoragija | Retko |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | Povremeno |
| Krvarenje iz rane | Povremeno |
| Hemoragija | Retko |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | Povremeno |
| Hemoptizije | Retko |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalna hemoragija | Povremeno |
| Rektalna hemoragija | Povremeno |
| Hemoroidalna hemoragija | Povremeno |
| Dijareja | Povremeno |
| Nauzeja | Povremeno |
| Povraćanje | Povremeno |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujući ezofagealni ulkus | Retko |
| Gastroezofagitis | Retko |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Retko |
| Abdominalni bol | Retko |
| Dispepsija | Retko |
| Disfagija | Retko |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećena funkcija jetre/izmenjeni testovi funkcijejetre | Često |
| Povećanje koncentracije alanin-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje koncentracije aspartat-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećenje koncentracija enzima jetre | Povremeno |
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje iz kože | Povremeno |
| Alopecija | Nepoznato |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | Povremeno |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Urogenitalna hemoragija, uključujući hematuriju | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Hemoragija na mestu injekcije | Retko |
| Hemoragija na mestu katetera | Retko |
| Krvavi iscedak | Retko |
| Povrede, trovanja i proceduralne komplikacije | |
| Traumatska hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni hematom | Povremeno |
| Postproceduralna hemoragija | Povremeno |
| Postproceduralni iscedak | Povremeno |
| Sekrecija iz rane | Povremeno |
| Krvarenje na mestu incizije | Retko |
| Postoperativna anemija | Retko |
| Hirurške i medicinske procedure | |
| Drenaža rane | Retko |
| Postproceduralna drenaža | Retko |
Opis odabranih neželjenih reakcija
Reakcije krvarenja
Zbog farmakološkog načina dejstva, primena dabigatraneteksilata može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kog tkiva ili organa. Znaci, simptomi i težina (uključujući smrtni ishod) razlikovaće se zavisno od mesta i stepena ili opsežnosti krvarenja i/ili anemije. U kliničkim ispitivanjima češća su bila krvarenja iz sluznica (npr, gastrointestinalno, urogenitalno) tokom dugotrajne terapije dabigatraneteksilata u poređenju s terapijom antagonistima vitamina K (VKA). Stoga, uz
odgovarajuće kliničko praćenje, korisno je i laboratorijsko određivanje hemoglobina/hematokrita za otkrivanje okultnog krvarenja. Rizik od krvarenja može biti povećan u određenim grupama pacijenata, npr. pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega i/ili na istovremenoj terapiji koja utiče na hemostazu ili na terapiji snažnim P-gp inhibitorima (videti odeljak 4.4 Rizik od krvarenja). Hemoragijske komplikacije mogu se manifestovati kao slabost, bledilo, omaglica, glavobolja ili neobjašnjeno oticanje, dispneja i neobjašnjeni šok.
U terapiji sa dabigatraneteksilatom zabeležene su poznate komplikacije krvarenja poput kompartment sindroma i akutne bubrežne insuficijencije zbog hipoperfuzije i nefropatije povezane sa primenom antikoagulansa kod pacijenata sa predisponirajućim faktorima rizika. Stoga je prilikom procene stanja svakog pacijenta koji prima antikoagulantnu terapiju potrebno uzeti u obzir mogućnost krvarenja. Kod odraslih pacijenata, u slučaju krvarenja koje se ne može kontrolisati, dostupan je poseban antagonist koji poništava dejstvo, idarucizumab (videti odeljak 4.9).
Tabela 11 prikazuje broj (%) pacijenata koji su imali krvarenja tokom terapije kod indikacije primarne prevencije VTE nakon hirurškog zahvata zamene kuka ili kolena u 2 pivotalne studije, prema dozi leka.
Tabela 11: Broj (%) pacijenata koji su imali krvarenje kao neželjenu reakciju
| Dabigatraneteksilat 150 mgN (%) | Dabigatraneteksilat 220 mgN (%) | Enoksaparin N (%) | |
| Broj lečenih pacijenata | 1.866 (100,0) | 1.825 (100,0) | 1.848 (100,0) |
| Veliko krvarenje | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Bilo koje krvarenje | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
Agranulocitoza i neutropenija
Veoma retko su zabeležene agranulocitoza i neutropenija u primeni nakon odobravanja dabigatraneteksilata. Pošto su neželjene reakcije prijavljene tokom praćenja nakon pojave leka na tržištu na populaciji čija veličina nije pouzdana, ne može se pouzdano odrediti njihova učestalost. Prijavljena stopa je procenjena na 7 događaja na 1 milion pacijent-godina za agranulocitozu i 5 događaja na 1 milion pacijent-godina za neutropeniju
Pedijatrijska populacija
Bezbednost dabigatraneteksilata u terapiji VTE i prevenciji rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata bila je ispitivana u dva ispitivanja faze III (DIVERSITY i 1160.108). Ukupno je 328 pedijatrijskih pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom. Pacijenti su primali formulaciju dabigatraneteksilata prikladnu za njihov uzrast i u dozama koje su bile prilagođene uzrastu i telesnoj težini.
Uopšteno, očekuje se da će bezbednosni profil kod dece biti isti kao kod odraslih.
Neželjene reakcije su se javile kod ukupno 26% pedijatrijskih pacijenata lečenih dabigatraneteksilatom za VTE i za prevenciju rekurentnog VTE.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U tabeli 12 prikazane su neželjene reakcije identifikovane u studijama sa terapijom VTE i prevencijom rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata. Razvrstane su prema klasifikaciji po sistemima organa i učestalosti, pomoću sledeće konvencije: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), retko (≥1/10.000 do < 1/1000), veoma retko (< 1/10.000), nepoznato (ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 12: Neželjena dejstva
| Učestalost | |
| Klasifikacija po sistemima organa / preporučeni | Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod |
| termin. | pedijatrijskih pacijenata |
| Poremećaji krvi i limfnog sistema | |
| Anemija | Često |
| Smanjen hemoglobin | Povremeno |
| Trombocitopenija | Često |
| Sniženi hematokrit | Povremeno |
| Neutropenija | Povremeno |
| Agranulocitoza | Nepoznato |
| Imunski poremećaji | |
| Preosetljivost na lek | Povremeno |
| Osip | Često |
| Pruritus | Povremeno |
| Anafilaktične reakcije | Nepoznato |
| Angioedem | Nepoznato |
| Urtikarija | Često |
| Bronhospazam | Nepoznato |
| Poremećaji nervnog sistema | |
| Intrakranijalno krvarenje | Povremeno |
| Vaskularni poremećaji | |
| Hematom | Često |
| Hemoragija | Nepoznato |
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | |
| Epistaksa | Često |
| Hemoptiza | Povremeno |
| Gastrointestinalni poremećaji | |
| Gastrointestinalno krvarenje | Povremeno |
| Bol u abdomenu | Povremeno |
| Dijareja | Često |
| Dispepsija | Često |
| Mučnina | Često |
| Rektalno krvarenje | Povremeno |
| Hemoroidalno krvarenje | Nepoznato |
| Gastrointestinalni ulkus, uključujućiezofagealni ulkus | Nepoznato |
| Gastroezofagitis | Povremeno |
| Gastroezofagealna refluksna bolest | Često |
| Povraćanje | Često |
| Disfagija | Povremeno |
| Hepatobilijarni poremećaji | |
| Poremećaj funkcije jetre / promene utestovima funkcije jetre | Nepoznato |
| Povećanje alanin-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje aspartat-aminotransferaze | Povremeno |
| Povećanje hepatičkih enzima | Često |
| Hiperbilirubinemija | Povremeno |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| Krvarenje kože | Povremeno |
| Alopecija | Često |
| Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva | |
| Hemartroza | Nepoznato |
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema | |
| Genitourološko krvarenje, uključujući hematuriju | Povremeno |
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | |
| Krvarenje na mestu primene injekcije | Nepoznato |
| Krvarenje na mestu uvođenja katetera | Nepoznato |
| Povrede i trovanja | |
| Traumatsko krvarenje | Povremeno |
| Krvarenje na mestu incizije | Nepoznato |
Pojave krvarenja
U dva ispitivanja faze III za indikaciju terapije VTE i prevencije rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata, ukupno je 7 pacijenta (2,1%) imalo događaj velikog krvarenja, 5 pacijenta (1,5 %) je imalo klinički značajan događaj krvarenja koji nije bio veliki, a 75 pacijenata (22,9 %) je imalo događaj manjeg krvarenja. Učestalost krvarenja ukupno je bila viša u grupi najstarijeg uzrasta (12 do < 18 godina: 28,6 %) nego u grupama mlađeg uzrasta (od rođenja do < 2 godine: 23,3 %; 2 do < 12 godina: 16,2%). Veliko ili ozbiljno krvarenje, bez obzira na mesto, može da dovede do onesposobljavajućih ishoda, onih koji su opasni po život ili mogu da budu fatalni.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):
Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije Nacionalni centar za farmakovigilancu Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd
Republika Srbija
fax: +381 (0)11 39 51 131
website: www.alims.gov.rs
e-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs
Doze dabigatraneteksilata koje su veće od preporučene doze izlažu pacijenta povećanom riziku od krvarenja.
U slučaju sumnje na predoziranje, koagulacioni testovi mogu da pomognu da se odredi rizik za krvarenje (videti odeljke 4.4. i 5.1). Kalibrisani kvantitativni dTT test ili repetitivna dTT merenja dozvoljavaju predviđanje vremena kada određene koncentracije dabigatrana mogu da budu postignuti (videti odeljak 5.1), takođe u slučaju da budu započete dodatne mere npr. dijaliza.
Prekomerna inhibicija koagulacije može da zahteva prekid terapije dabigatraneteksilatom. S obzirom da se dabigatran izlučuje uglavnom putem bubrega, mora se održavati odgovarajuća diureza. Kako je vezivanje za proteine malo, dabigatran može da bude dijaliziran; postoji ograničeno kliničko iskustvo da se prikaže korisnost ovog pristupa u kliničkim ispitivanjima (videti odeljak 5.2).
Zbrinjavanje komplikacija krvarenja
U slučaju hemoragijskih komplikacija, terapija dabigatraneteksilatom mora da se prekine, a izvor krvarenja mora da se ispita. Zavisno od kliničke situacije, treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije tj. Hiruršku hemostazu ili nadoknadu volumena krvi, prema uputstvu propisivača.
Za odrasle pacijente u situacijama u kojima je potrebno brzo poništavanje antikoagulantnog dejstva dabigatrana, dostupan je specifičan antagonist (idarucizumab) koji antagonistički deluje na farmakodinamska dejstva dabigatrana. Efikasnost i bezbednost idarucizumaba nije utvrđena kod pedijatrijskih pacijenata (videti odeljak 4.4).
Mogu se uzeti u obzir koncentrati faktora koagulacije (aktivirani ili neaktivirani) ili rekombinantni Faktor VIIa. Postoje određeni eksperimentalni dokazi koji podržavaju ulogu ovih agenasa u neutralizovanju (reverziji) antikoagulantnog dejstva dabigatrana, ali podaci o njihovoj korisnosti u kliničkim uslovima i mogućem riziku od povratne („rebound“) tromboembolije su veoma oskudni. Testovi koagulacije mogu da
postanu nepouzdani po davanju predloženih koncentrata faktora koagulacije. Treba biti oprezan kada se tumače rezultati ovih testova. Treba razmisliti o mogućnosti davanja koncentrata trombocita u slučajevima u kojima postoji trombocitopenija ili ako su korišćeni antitrombocitni agensi dugog dejstva.
Svu simptomatsku terapiju treba dati po odluci ordinirajućeg lekara.
Zavisno od lokalnih uslova i da li je na raspolaganju, u slučaju većeg krvarenja, treba konsultovati stručnjaka za koagulaciju.
Farmakološki podaci - Daxanlo 75mg
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi); direktni inhibitori trombina
ATC šifra: B01AE07
Mehanizam dejstva
Dabigatraneteksilat je prolek u vidu malog molekula koji ne ispoljava nikakvu farmakološku aktivnost. Nakon oralnog unošenja, dabigatraneteksilat se brzo apsorbuje i pretvara u dabigatran putem hidrolize katalizirane esterazama u plazmi i jetri. Dabigatran je moćan, kompetitivan, reverzibilan direktan inhibitor trombina i glavni je aktivni princip u plazmi.
S ozirom da trombin (serin proteaza) u toku koagulacione kaskade omogućava pretvaranje fibrinogena u fibrin, njegova inhibicija sprečava stvaranje tromba. Dabigatran takođe inhibira slobodni trombin, trombin vezan za fibrin i agregaciju trombocita indukovanu trombinom.
Farmakodinamski efekti
Studije na životinjama in vivo i ex vivo pokazale su antitrombotičnu efikasnost i antikoagulantno dejstvo dabigatrana nakon intravenske primene i dabigatraneteksilata nakon oralnog unosa na raznim životinjskim modelima tromboze.
Postoji jasna korelacija između koncentracije dabigatrana u plazmi i stepena antikoagulantnog efekta na osnovu podataka iz studija II faze. Dabigatran produžava trombinsko vreme (TT), ECT i aPTT.
Test kalibrisanog kvantitativnog razblaženog Trombinskog Vremena (dTT) obezbeđuje procenu koncentracije dabigatrana u plazmi koja može da se uporedi sa očekivanom koncentracijom dabigatrana u plazmi. Kada je rezultat koncentracija dabigatrana u plazmi dobijen kalibrisanim dTT testom jednak ili ispod granice kvantifikacije, potrebno je razmotriti uvođenje dodatnog testa koagulacije kao što je TT, ECT ili aPTT.
ECT test može neposredno da ukaže na aktivnost direktnih inhibitora trombina.
Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (aPTT) je test koji se široko koristi i omogućava da se aproksimativno odredi intenzitet antikoagulacije postignut dabigatranom. Medjutim, aPTT test ima ograničenu senzitivnost i nije adekvatan za preciznu kvantifikaciju antikoagulantnog efekta, naročito pri visokim koncentracijama dabigatrana u plazmi. Mada visoke vrednosti aPTT treba da tumačiti sa oprezom, visoke aPTT vrednosti ukazuju na antikoagulaciju kod pacijenta.
U principu, može se pretpostaviti da ova merenja antikoagulacione aktivnosti odražavaju vrednosti dabigatrana i da mogu da pomognu pri proceni rizika od krvarenja, npr.u slučaju da prelaze 90. percentil početnih vrednosti dabigatrana ili početnih vrednosti aPTT testa (za aPTT prag videti tabelu 4 u odeljku 4.4), smatra se da je rizik za nastanak krvarenja povećan.
Primarna prevencija VTE u ortopedskoj hirurgiji
Geometrijska srednja vrednost najviše koncetracije dabigatrana u plazmi u stanju ravnoteže (posle 3 dana), merena 2 sata nakon primene 220 mg dabigatraneteksilata iznosila je 70,8 nanograma/mL, sa opsegom 35,2 – 162 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila). Geometrijska sredina najniže koncentracije dabigatrana merene ujutru na kraju doznog intervala (tj. 24 sata nakon poslednje doze dabigatrana od 220 mg), iznosila je u proseku oko 22 nanograma/mL, sa opsegom 13,.0 – 35,7 nanograma/mL (opseg 25. – 75. percentila).
U ispitivanju sprovedenom isključivo kod pacijenata s umerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina, CrCl 30 - 50 mL/min) koji su lečeni dabigatraneteksilatom 150 mg jednom dnevno, geometrijska srednja vrednost najniže koncentracije dabigatrana merena na kraju doznog intervala bila je u proseku 47,5 nanograma/mL, s rasponom 29,6 – 72,2 nanograma/mL (percentilni raspon 25.-75.).
Kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno:
-
90. percentil koncentracije dabigatrana u plazmi iznosio je 67 nanograma/mL, mereno pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) (videti odeljak 4.4 i 4.9),
-
90. percentil aPTT pri pri najnižoj koncentraciji u plazmi (20-28 sati nakon prethodne doze) iznosio je 51 sekundu, što predstavlja 1,3 puta povećanje u odnosu na gornju granicu normale.
ECT nije meren kod pacijenata lečenih za prevenciju VTE nakon operacije zamene kolena ili kuka lečenih sa 220 mg dabigatraneteksilata jednom dnevno.
Klinička efikasnost i bezbednost
Etničko poreklo
Nisu uočene klinički relevantne razlike među pripadnicima bele rase, Afro-Amerikanacima, Hispanjolcima, Japancima ili Kinezima.
Kliničke studije u profilaksi VTE posle velikih operacija zamene zgloba
U 2 velika, randomizovana, dvostruko slepa ispitivanja za potvrđivanje doze sprovedena na paralelnim grupama, pacijenti koji su bili podvrgnuti velikom elektivnom ortopedskom zahvatu (jedna grupa za hiruršku intervenciju zamene kolena i druga za hiruršku intervenciju zamene kuka), primili su dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg ili 110 mg u roku od 1–4 sata nakon zahvata, nakon čega je sledila primena u dozi od 150 mg ili 220 mg jednom dnevno, uz osiguranu hemostazu ili enoksaparin u dozi od 40 mg dnevno pre hirurškog zahvata i svakodnevno nakon toga.
U ispitivanju pod nazivom RE-MODEL (zamena kolena) lečenje je trajalo 6–10 dana, a u ispitivanju pod nazivom RE-NOVATE (zamena kuka) 28-35 dana. Ukupno je bilo lečeno 2076 pacijenata (za koleno) i 3494 (za kuk).
Objedinjeni svi VTE (uključujući plućnu emboliju (PE), proksimalnu i distalnu duboku vensku trombozu (DVT), bez obzira na to dali su bile simptomatske ili asimptomatske, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost od bilo kojeg uzroka činili su primarni ishod u oba ispitivanja. Objedinjeni teški VTE (uključujući PE i proksimalnu DVT, bez obzira na to da li su bili simptomatski ili asimptomatski, otkrivene rutinskom venografijom) i smrtnost povezana sa VTE činili su sekundarni ishod koji je smatran klinički značajnijim. Rezultati oba ispitivanja pokazali su da antitrombotičko dejstvo dabigatraneteksilata u dozi od 220 mg i 150 mg statistički nisu inferiorni u odnosu na dejstvo enoksaparina na ukupni VTE i smrtnost od svih uzroka.
Procena u jednoj tački incidence teškog VTE i smrtnosti povezane sa VTE uz dozu od 150 mg bila je neznatno lošija nego sa enoksaparinom (tabela 13). Bolji rezultati su zabeleženi za dozu od 220 mg pri kojoj je procena u jednoj tački teškog VTE bila neznatno bolja nego sa enoksaparinom (tabela 13).
Klinička ispitivanja su sprovedena na populaciji pacijenata srednjih godina, > 65 godina.
Nije bilo razlike u podacima o efikasnosti i bezbednosti između muškaraca i žena u kliničkim ispitivanjima faze 3.
U ispitivanoj populaciji pacijenata u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE (5539 lečenih pacijenata), 51% je imalo prateću hipertenziju, 9% prateći dijabetes, 9% prateću koronarnu arterijsku bolest i 20% je imalo u istoriji bolesti vensku insuficijenciju. Nijedna od ovih bolesti nije pokazala uticaj na dejstva dabigatrana u prevenciji VTE ili stope krvarenja.
Podaci za teške VTE i smrtnost povezanu sa VTE bili su u skladu sa podacima za primarni ishod efikasnosti i prikazani su u tabeli 13.
Podaci za ukupne VTE i sve uzroke smrtnosti (primarni ishod) prikazani su u tabeli 14. Podaci za procenjene ishode velikih krvarenja prikazani su u tabeli 15 u nastavku.
Tabela 13: Analiza teških VTE i smrtnosti povezane sa VTE tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE kod ortopedskih hirurških zahvata
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 909 | 888 | 917 |
| Incidence (%) | 28 (3,1) | 38 (4,3) | 36 (3,9) |
| Odnos rizika uodnosu na enoksaparin | 0,78 | 1,09 | |
| 95% CI | 0,48, 1,27 | 0,70, 1,70 | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 506 | 527 | 511 |
| Incidence (%) | 13 (2,6) | 20 (3,8) | 18 (3,5) |
| Odnos rizika uodnosu na enoksaparin | 0,73 | 1,08 | |
| 95% CI | 0,36, 1,47 | 0,58, 2,01 | |
Tabela 14: Analiza ukupnih VTE-a i svih uzroka smrtnosti tokom perioda lečenja u ispitivanjima RE- NOVATE i RE-MODEL kod ortopedskih hirurških zahvata
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat 220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| N | 880 | 874 | 897 |
| Incidence (%) | 53 (6,0) | 75 (8,6) | 60 (6,7) |
| Odnos rizika uodnosu na enoksaparin | 0,9 | 1,28 | |
| 95% CI | (0,63; 1,29) | (0,93; 1,78) | |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| N | 503 | 526 | 512 |
| Incidence (%) | 183 (36,4) | 213 (40,5) | 193 (37,7) |
| Odnos rizika uodnosu na enoksaparin | 0,97 | 1,07 | |
| 95% CI | (0,82; 1,13) | (0,92; 1,25) | |
Tabela 15: Pojave velikih krvarenja u ispitivanjima RE-MODEL i RE-NOVATE prema načinu lečenja
| Ispitivanje | Dabigatraneteksilat220 mg | Dabigatraneteksilat150 mg | Enoksaparin 40 mg |
| RE-NOVATE (kuk) | |||
| Br. lečenih pacijenata | 1146 | 1163 | 1154 |
| Br. događaja velikih krvarenjaN (%) | 23 (2,0) | 15 (1,3) | 18 (1,6) |
| RE-MODEL (koleno) | |||
| Br. lečenihpacijenata | 679 | 703 | 694 |
| Br. događaja velikih krvarenjaN (%) | 10 (1,5) | 9 (1,3) | 9 (1,3) |
Klinička ispitivanja prevencije tromboembolije kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima
U ispitivanju faze II, dabigatraneteksilat i varfarin ispitivani su na ukupno 252 pacijenta koji su bili nedavno podvrgnuti hirurškom zahvatu ugradnje mehaničkog zaliska (tj. u sklopu aktualne hospitalizacije) kao i kod pacijenata koji su prošli postupak ugradnje mehaničkog srčanog zaliska pre više od tri meseca. Primećeno je više slučajeva tromboembolitičkih događaja (uglavnom moždani udari i simptomatska/asimptomatska tromboza veštačkog zaliska) i više događaja krvarenja sa dabigatraneteksilatom nego sa varfarinom. Kod pacijenata u ranom postoperativnom periodu veliko krvarenje manifestovalo se uglavnom u obliku hemoragijskih perikardijalnih efuzija, naročito kod pacijenata koji su počeli sa primenom dabigatraneteksilata u ranoj fazi (tj. 3. dan) nakon hirurškog zahvata ugradnje veštačkog srčanog zaliska (videti odeljak 4.3).
Pedijatrijska populacija
Klinička ispitivanja profilakse VTE nakon hirurških zahvata zamene velikih zglobova
Evropska agencija za lekove ukinula je obavezu podnošenja rezultata istraživanja sa referentnim lekovima koji sadrže dabigatraneteksilat u svim podgrupama pedijatrijske populacije u prevenciji tromboembolitičkih događaja za indikaciju primarne prevencije VTE kod pacijenata koji su bili podvrgnuti elektivnom hirurškom zahvatu zamene kuka ili kolena (za informacije o primeni kod pedijatrijskih pacijenata videti odeljak 4.2).
Lečenje VTE i prevencija rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata
Ispitivanje DIVERSITY bilo je sprovedeno kako bi se pokazala efikasnost i bezbednost dabigatraneteksilata u poređenju sa standardnim lečenjem VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Ispitivanje je bilo osmišljeno kao otvoreno, randomizovano ispitivanje neinferiornosti paralelnih grupa.
Uključeni pacijenti bili su randomizovani prema šemi 2:1 u jednu od grupa sa formulacijom prikladnom za njihov uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) dabigatraneteksilata (doze prilagođene uzrastu i telesnoj težini) ili u grupu standardnog lečenja koje je obuhvatalo niskomolekularni heparin (LMWH) ili antagoniste vitamina K (VKA) ili fondaparinuks (1 pacijent uzrasta 12 godina). Primarni ishod je bilo složen i sastojao se od potpunog nestanka tromba, izostanka rekurentnog VTE i izostanka smrtnosti povezane sa VTE kod pacijenata. Kriteriji za isključivanje uključivali su aktivni meningitis, encefalitis i intrakranijalni apsces.
Randomizovano je ukupno je 267 pacijenata. Od toga je 176 pacijenata bilo lečeno dabigatraneteksilatom, a 90 pacijenata standardnom terapijom (1 randomizovani pacijent nije primao terapiju). Zatim, 168 pacijenata je bilo uzrasta od 12 do manje od 18 godina, 64 pacijenta od 2 do manje od 12 godina, a 35 pacijenata je bilo mlađe od 2 godine.
Od 267 randomizovanih pacijenata, 81 pacijent (45,8%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 38 pacijenata (42,2%) u grupi sa standardnom terapijom, ispunilo je kriterijume složenog primarnog ishoda (potpuni nestanak tromba, izostanak rekurentnog VTE i izostanak smrtnosti povezane sa VTE). Odgovarajuća stopa razlike pokazala je neinferiornost dabigatraneteksilata u odnosu na standardnu terapiju. Takođe, zabeleženi
su dosledni rezultati u svim podgrupama: nije bilo značajnih razlika u dejstvu terapije za podgrupe prema uzrastu, polu, regionu i prisustvu određenih faktora rizika. Za 3 različita uzrasna sloja, udeli pacijenata koji su ispunjavali primarni ishod efikasnosti bili su u grupi sa dabigatraneteksilatom i u grupi sa standardnom terapijom, tim redosledom, sledeći: 13/22 (59,1%) i 7/13 (53,8%) za pacijente od rođenja do < 2 godine, 21/43 (48,8%) i 12/21 (57,1%) za pacijente uzrasta od 2 do < 12 godina i 47/112 (42,0%) i 19/56 (33,9%) za pacijenta uzrasta od 12 do < 18 godina.
Pojava velikih krvarenja bila je prijavljena kod 4 pacijenta (2,3%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 2 pacijenta (2,2%) u grupi sa standardnom terapijom. Nije bilo statistički značajne razlike u vremenu do pojave prvog događaja velikog krvarenja. Trideset i osam pacijenata (21,6%) u grupi sa dabigatraneteksilatom i 22 pacijenta (24,4%) u grupi sa standardnom terapijom imalo je pojavu nekog događaja krvarenja, većina je bila kategorizovana kao manje krvarenje. Kombinovani ishod pojave događaja velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko (tokom lečenja) bio je prijavljen kod 6 (3,4%) pacijenata u grupi sa dabigatraneteksilatom i 3 (3,3%) pacijenta u grupi sa standardnim lečenjem.
Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze III sa jednom grupom prospektivne kohorte (1160.108) sprovedeno je radi procene bezbednosti primene dabigatraneteksilata u prevenciji rekurentnog VTE kod pedijatrijskih pacijenata od rođenja do manje od 18 godina. Pacijenti kojima je bila potrebna dodatna antikoagulacija zbog prisustva kliničkog faktora rizika nakon završetka početnog lečenja za potvrđeni VTE (u trajanju od najmanje 3 meseca) ili nakon završetka ispitivanja DIVERSITY, mogli su da se uključe u ovo ispitivanje.
Pacijenti koji su ispunili uslove primali su dabigatraneteksilat u formulaciji prikladnoj za uzrast (kapsule, obložene granule ili oralni rastvor) i u dozi prilagođenoj njihovom uzrastu i telesnoj težini sve dok nisu nestali klinički faktori rizika ili u trajanju do najviše 12 meseci. Primarni ishodi ispitivanja uključivali su ponovnu pojavu VTE, događaje velikog i manjeg krvarenja i smrtnost (ukupnu i povezanu s trombotskim ili tromboembolijskim događajima) u 6. i 12. mesecu. O događajima ishoda odlučivala je nezavisna slepa komisija za ocenjivanje ishoda.
Ukupno je 214 pacijenata ušlo u ispitivanje; od toga 162 pacijenta u uzrasnom sloju 1 (u uzrastu od 12 do manje od 18 godina), 43 pacijenta u uzrasnom sloju 2 (u uzrastu od 2 do manje od 12 godina) i 9 pacijenata u uzrasnom sloju 3 (u uzrastu od rođenja do manje od 2 godine). Tokom perioda terapije 3 pacijenta (1,4%) je imalo potvrđenu pojavu rekurentnog VTE tokom prvih 12 meseci nakon uvođenja terapije. Potvrđena pojava krvarenja tokom perioda terapije bila je prijavljena je za 48 pacijenata (22,5%) u roku od prvih 12 meseci.
Većina događaja bili su manja krvarenja. Kod 3 pacijenta (1,4%) javila se potvrđena pojava događaja velikog krvarenja tokom prvih 12 meseci. Za 3 pacijenta (1,4%) prijavljena je potvrđena pojava klinički značajnog krvarenja koje nije veliko tokom prvih 12 meseci. Tokom lečenja nije bilo smrtnih slučajeva. U periodu lečenja kod 3 pacijenta (1,4%) razvio se posttrombotski sindrom (PTS) ili pogoršanje PTS tokom prvih 12 meseci.
Nakon oralne primene dabigatraneteksilat se brzo i potpuno pretvara u dabigatran, aktivan oblik u plazmi. Razdvajanje predleka dabigatraneteksilata, putem hidrolize katalizovane esterazom, u aktivni dabigatran je dominantna metabolička reakcija. Apsolutna bioraspoloživost dabigatrana nakon oralne primene dabigatraneteksilata je oko 6,5%.
Nakon oralne primene dabigatraneteksilata kod zdravih dobrovoljaca, farmakokinetički profil dabigatrana u plazmi karakteriše naglo povećanje koncentracija u plazmi sa koncentracijom Cmax koja se postiže u roku 0,5 i 2,0 sata nakon primene.
Apsorpcija
Ispitivanje postoperativne apsorpcije dabigatraneteksilata, 1–3 sata nakon zahvata, pokazalo je relativno sporu apsorpciju u poređenju sa apsorpcijom kod zdravih dobrovoljaca, sa uravnoteženim profilom koncentracija-vreme, bez visokih maksimalnih koncentracija u plazmi. Maksimalne koncetracije u plazmi postižu se 6 sati nakon primene u postoperativnom periodu usled doprinosa faktora kao što su dejstva anestezije, gastrointestinalne pareze i samog zahvata, nezavisno od formulacije oralnog leka. U daljem ispitivanju se pokazalo da je usporena i odložena apsorpcija obično prisutna samo na dan zahvata. Narednih dana apsorpcija dabigatrana je brza, sa maksimalnim koncentracijama u plazmi koje se postižu 2 sata nakon primene leka.
Hrana ne utiče na bioraspoloživost dabigatraneteksilata, ali odlaže vreme do postizanja maksimalnih koncentracija u plazmi za 2 sata.
Vrednosti Cmax i PIK su bile proporcionalne dozi.
Oralna bioraspoloživost može da se poveća za 75 % nakon pojedinačne doze i 37% u stanju ravnoteže u poređenju sa referentnom formulacijom u kapsuli kada se granule uzimaju bez hidroksipropilmetilceluloznog (HPMC) omotača kapsule. Zato integritet HPMC kapsula uvek mora da se sačuva u kliničkoj upotrebi kako bi se izbeglo neželjeno povećanje bioraspoloživosti dabigatraneteksilata (videti odeljak 4.2).
Distribucija
Primećen je nizak stepen (34–35%) vezivanja dabigatrana za proteine ljudske plazme, nezavisan od koncentracije. Volumen distribucije dabigatrana od 60–70 l prevazilazi volumen ukupne telesne tečnosti i ukazuje na umerenu distribuciju dabigatrana u tkiva.
Biotransformacija
Metabolizam i izlučivanje dabigatrana ispitivani su nakon pojedinačne intravenske doze radioaktivno označenog dabigatrana kod zdravih muških ispitanika. Nakon intravenske doze radioaktivnost vezana za dabigatran eliminisana je primarno urinom (85%). Fecesom je izlučeno 6% primenjene doze. Tokom 168 sati nakon doziranja ukupno je izlučeno 88–94% radioaktivnosti primenjene doze.
Dabigatran podleže konjugaciji kojom nastaju farmakološki aktivni acilglukuronidi. Postoje četiri poziciona izomera, 1-O, 2-O, 3-O, 4-O-acilglukuronid, svaki učestvuje sa manje od 10 % ukupnog dabigatrana u plazmi. Tragovi drugih metabolita mogli su da se otkriju samo visoko osetljivim analitičkim metodama.
Dabigatran se primarno eliminiše u nepromenjenom obliku u urinu, brzinom od oko 100 mL/min, što odgovara brzini glomerularne filtracije.
Eliminacija
Koncentracije dabigatrana u plazmi pokazale su bieksponencijalno smanjenje sa srednjim krajnjim poluživotom od 11 sati kod zdravih starijih ispitanika. Nakon višestrukih doza zabeležen je krajnji poluživot od oko 12–14 sati. Poluživot nije zavisio od doze. Poluživot se produžava ako je bubrežna funkcija oštećena, kako je prikazano u tabeli 16.
Posebne populacije
Insuficijencija bubrega
U ispitivanjima faze I izloženost (PIK) dabigatranu nakon oralne primene dabigatraneteksilata je bila oko 2,7 puta veća kod odraslih dobrovoljaca sa umerenom insuficijencijom bubrega (CrCL između 30 i 50 mL/min) nego kod osoba bez insuficijencije bubrega.
Kod malog broja odraslih dobrovoljaca sa ozbiljnom insuficijencijom bubrega (CrCL 10-30 mL/min), izloženost (PIK) dabigatranu bila je oko 6 puta veća, a poluživot je bio oko 2 puta duži nego u populaciji bez insuficijencije bubrega (videti odeljke 4.2, 4.3 i 4.4).
Tabela 16: Poluživot dabigatrana kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
| Stopa glomerulane filtracije (CrCL)[mL/min] | Geometrijska srednja vrednost (gCV%; opseg) poluživota[h] |
| ≥ 80 | 13,4 (25,7%; 11,0–21,6) |
| ≥ 50 – < 80 | 15,3 (42,7%; 11,7–34,1) |
| ≥ 30 – < 50 | 18,4 (18,5%; 13,3–23,0) |
| < 30 | 27,2 (15,3%; 21,6–35,0) |
Osim toga, izloženost dabigatranu (pri minimalnoj i maksimalnoj koncentraciji) bila je procenjivana u prospektivnom, otvorenom, randomizovanom, farmakokinetičkom ispitivanju sa pacijentima sa nevalvularnom atrijalnom fibrilacijom (NVAF) i ozbiljnim oštećenjem bubrega (definisanim kao klirens kreatinina [CrCl] 15–30 mL/min) koji su primali dabigatraneteksilat u dozi od 75 mg dva puta dnevno. Ovaj režim doveo je do geometrijske srednje vrednosti minimalne koncentracije od 155 nanograma/mL (gCV od 76,9%), izmerene neposredno pre uzimanja sledeće doze i geometrijske srednje vrednosti maksimalne koncentracije od 202 nanograma/mL (gCV od 70,6%) izmerene dva sata nakon primene poslednje doze.
Klirens dabigatrana hemodijalizom ispitivan je kod 7 odraslih pacijenata u terminalnom stadijumu bolesti bubrega (ESRD) bez atrijalne fibrilacije. Dijaliza je vršena sa brzinom protoka dijalizata od 700 mL/min, u trajanju od četiri sata, dok je brzina protoka krvi bila 200 mL/min ili 350-390 mL/min. To je dovelo do uklanjanja 50% odnosno 60% koncentracije dabigatrana, tim redosledom. Količina supstance koja se ukloni dijalizom proporcionalna je brzini protoka krvi do brzine protoka od 300 mL/min. Antikoagulaciona aktivnost dabigatrana se smanjila sa sniženjem koncentracija u plazmi, a ova procedura nije uticala na odnos farmakokinetika/farmakodinamika (PK/PD).
Stariji pacijenti
Posebna farmakokinetička ispitivanja faze I sa starijim ispitanicima pokazala su porast od 40 do 60% vrednosti PIK i više od 25% vrednosti Cmax u poređenju sa mlađim ispitanicima.
Uticaj starosne dobi na izloženost dabigatranu potvrđen je u ispitivanju RE-LY, sa oko 31% većim minimalnim koncentracijama kod pacijenata ≥ 75 godina i za oko 22% manjim minimalnim vrednostima kod pacijenata < 65 godina u poređenju sa pacijentima starosti između 65 i 75 godina (videti odeljke 4.2 i 4.4)
Oštećenje funkcije jetre
Nisu primećene promene izloženosti dabigatranu kod 12 odraslih ispitanika sa umerenom insuficijencijom jetre (Child Pugh B) u poređenju sa 12 kontrolnih ispitanika (videti odeljke 4.2 i 4.4).
Telesna težina
Minimalne koncentracije dabigatrana bile su oko 20% niže kod odraslih pacijenata sa telesnom težinom > 100 kg u poređenju sa pacijentima težine 50–100 kg Većina (80,8%) ispitanika bila je u kategoriji ≥ 50 kg i < 100 kg bez jasno vidljivih razlika u koncentraciji dabigatrana (videti odeljke 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo sa odraslim pacijentima < 50 kg je ograničeno.
Pol
Izloženost aktivnoj supstanci u ispitivanjima primarne prevencije VTE kod ženskih pacijenata bila je oko 40% do 50% veća i ne preporučuje se prilagođavanje doze.
Etničko poreklo
Nisu primećene klinički značajne međuetničke razlike u grupama pacijenata bele rase, Afroamerikanaca, Hispanoamerikanaca, Japanaca ili Kineza kada je u pitanju farmakokinetika i farmakodinamika dabigatrana.
Pedijatrijska populacija
Oralna primena dabigatraneteksilata prema algoritmu doziranja definisanom u protokolu dovela je do izloženosti unutar opsega koji je zabeležen kod odraslih ispitanika sa DVT/PE. Na osnovu analize objedinjenih farmakokinetičkih podataka iz ispitivanja DIVERSITY i 1160.108, zabeležene geometrijske srednje vrednosti minimalne izloženosti bile su 53,9 nanograma/mL, 63,0 nanograma/mL odnosno 99,1 nanograma/mL u grupama pedijatrijskih pacijenata sa VTE od 0 do < 2 godine, 2 do < 12 godina i 12 do < 18 godina, tim redosledom.
Farmakokinetičke interakcije
In vitro ispitivanja interakcija nisu pokazala inhibiciju ili indukciju osnovnih izoenzima citohroma P450. To je potvrđeno in vivo ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima kod kojih nisu uočene interakcije dabigatrana i sledećih aktivnih supstanci: atorvastatina (CYP3A4), digoksina (interakcija sa transporterom P-gp) i diklofenaka (CYP2C9).
Farmaceutski podaci - Daxanlo 75mg
Sadržaj kapsule:
Vinska kiselina Hipromeloza Talk
Hidroksipropilceluloza
Telo i kapa kapsule:
Titan-dioksid (E171) Karaginan
Kalijum-hlorid Hipromeloza
Crno mastilo za štampu:
Šelak
Gvožđe(III)-oksid, crni (C.I. 77499, E172) Kalijum-hidroksid
Ovaj lek ne zahteva posebne temperaturne uslove čuvanja.
Čuvati lek u originalnom pakovanju radi zaštite od svetlosti i vlage.
Unutrašnje pakovanje je blister deljiv na pojedinačne doze (OPA/Alu/PVC+DES//Alu): 10 kapsula, tvrdih.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži tri blistera deljiva na pojedinačne doze (3 x (10 x 1)) – ukupno 30 kapsula, tvrdih, Kartica sa upozorenjima za pacijenta i Uputstvo za lek.