Farmakoterapijska grupa: Lekovi u terapiji oboljenja kostiju; bisfosfonati

ATC šifra: M05BA06

Mehanizam dejstva

Ibandronska kiselina je veoma snažan bisfosfonat koji pripada grupi bisfosfonata koji sadrže azot, i koji deluju selektivno na koštano tkivo i specifično inhibiraju aktivnost osteoklasta, a da pri tome ne utiču

direktno na formiranje kosti. Ne utiče na aktivaciju osteoklasta. Ibandronska kiselina dovodi do progresivnog neto povećanja koštane mase i smanjenja incidence fraktura smanjujući povećanu resorpciju kosti (engl.

bone turnover) ka premenopauzalnim vrednostima kod žena u postmenopauzi.

Farmakodinamska dejstva

Farmakodinamsko dejstvo ibandronske kiseline jeste inhibicija resorpcije kosti. In vivo, ibandronska kiselina sprečava eksperimentalno izazvanu destrukciju kosti izazvanu prekidom gonadne funkcije, retinoidima, tumorima ili ekstraktima tumora. Kod mladih pacova (koji brzo rastu), endogena resorpcija kosti je takođe inhibirana, što dovodi do povećane normalne koštane mase u poređenju sa netretiranim životinjama.

Životinjski modeli potvrđuju da je ibandronska kiselina veoma snažan inhibitor osteoklastne aktivnosti. Kod pacova koji rastu, nema dokaza o oslabljenoj mineralizaciji čak ni pri dozama 5000 puta većim od doze koja je potrebna za terapiju osteoporoze.

I svakodnevna i periodična (sa produženim intervalima između dve doze) dugotrajna primena kod pacova, pasa i majmuna bila je povezana sa formiranjem nove kosti normalnog kvaliteta i zadržanom ili povećanom mehaničkom snagom čak i pri dozama u toksičnom rasponu. Kod ljudi, efikasnost primene ibandronske kiseline, kako svakodnevne tako i periodične sa intervalima od 9-10 nedelja bez primene doze, potvrđena je u kliničkoj studiji (MF 4411) u kojoj je ibandronska kiselina pokazala efikasnost protiv fraktura.

U životinjskim modelima, ibandronska kiselina je dovodila do biohemijskih promena koje ukazuju na dozno- zavisnu inhibiciju resorpcije kosti, uključujući supresiju urinarnih biohemijskih markera degradacije

koštanog kolagena (kao što su deoksipiridinolin, i unakrsno povezani N-telopeptidi kolagena tipa I (NTX)).

I svakodnevna i periodična (sa intervalima od 9-10 nedelja po tromesečju bez primene doze) primena oralnih doza kao i intravenskih doza ibandronske kiseline kod žena u postmenopauzi, dovodila je do biohemijskih promena koje su ukazivale na dozno-zavisnu inhibiciju resorpcije kostiju.

Intravenska injekcija ibandronske kiseline smanjivala je serumske vrednosti C-telopeptida alfa lanca kolagena tipa 1 (CTX) u roku od 3-7 dana po započinjanju terapije i smanjivala je vrednosti osteokalcina u roku od 3 meseca.

Po prekidu terapije, ponovo su se pojavile patološke vrednosti povećane resorpcije kosti povezane sa osteoporozom u postmenopauzi.

Histološke analize biopsije kosti posle dve i tri godine terapije kod žena u postmenopauzi, pri primeni oralnih doza ibandronske kiseline od 2,5 mg jednom dnevno i intermitentnih intravenskih doza do 1 mg na svakih 3 meseca, pokazale su da je kvalitet kosti normalan i bez naznaka poremećaja mineralizacije. Posle dve godine terapije injekcijama ibandronske kiseline od 3 mg zabeleženo je očekivano smanjenje resorpcije kosti (engl. bone turnover), kost normalnog kvaliteta i odsustvo poremećaja mineralizacije.

Klinička efikasnost

Nezavisne faktore rizika, npr. niska gustina koštane mase (engl. bone mineral density, BMD), starost, postojanje prethodnih preloma, postojanje preloma u porodičnoj anamnezi, povećana resorpcija kosti (engl. bone turnover), nizak indeks telesne mase (BMI), treba uzeti u obzir pri identifikaciji žena sa povećanim rizikom od osteoporoznih fraktura.

Injekcije ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca

Gustina koštane mase(BMD)

Pokazano je da primena injekcija ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca, bila efektivna bar koliko i oralno primenjena ibandronska kiselina u dozi od 2,5 mg dnevno, u dvogodišnjoj randomizovanoj, dvostruko slepoj, multicentričnoj studiji (BM16550) kod žena u postmenopauzi (1386 žena između 55 i 80 godina starosti) sa osteoporozom (početna vrednost T-skora BMD lumbalne kičme ispod -2,5 SD). Ovo je pokazano

i u primarnoj analizi posle jedne godine i u potvrdnoj analizi posle dve godine (Tabela 2).

Primarna analiza podataka iz studije BM16550 posle jedne godine i potvrdna analiza posle dve godine, pokazale su da terapija injekcijama od 3 mg svaka tri meseca nije inferiorna u odnosu na primenu oralne doze od 2,5 mg dnevno, u smislu prosečnog povećanja vrednosti BMD lumbalne kičme, celog kuka, vrata femura i trohantera (Tabela 2).

Tabela 2: Srednja relativna vrednost promene od početne vrednosti BMD lumbalne kičme, celog kuka, vrata femura i trohantera posle jedne godine (primarna analiza) i posle dve godine terapije (populacija po protokolu) u studiji BM16550

Štaviše, injekcija ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca se pokazala superiornijom u odnosu na oralno primenjenu ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno u povećanju vrednost BMD lumbalne kičme u prospektivno planiranoj analizi posle jedne godine, p<0,001, i posle dve godine, p<0,001.

Vrednost BMD lumbalne kičme, kod 92,1% pacijentkinja koje su primale injekcije ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca, povećala se ili ostala ista posle jednogodišnje terapije (engl. responders, pacijentkinje koje su imale terapijski odgovor) u poređenju sa 84,9% pacijentkinja koje su oralno primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno (p=0,002). Posle dve godine terapije, 92,8% pacijentkinja koje su primale injekcije ibandronske kiseline u dozi od 3 mg i 84,7% pacijentkinja koje su oralno primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg, imale su povećanu ili nepromenjenu vrednost BMD lumbalne kičme (p=0,001).

Vezano za vrednost BMD celog kuka, 82,3% pacijentkinja koje su primale injekcije ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca imale su terapijski odgovor posle jedne godine, u poređenju sa 75,1% pacijentkinja koje su oralno primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno (p=0,02). Posle dve godine terapije, 85,6% pacijentkinja koje su primale injekcije ibandronske kiseline od 3 mg i 77,0% pacijentkinja koje su oralno primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg, imale su povećanu ili nepromenjenu vrednost BMD celog kuka (p=0,004).

Udeo pacijentkinja koje su posle jedne godine imale povećane ili nepromenjene vrednosti BMD lumbalne kičme i BMD celog kuka bio je 76,2% u grupi koja je primala injekciju od 3 mg svaka 3 meseca i 67,2% u grupi koja je oralno primala dozu od 2,5 mg jednom dnevno (p=0,007). Posle dve godine, ovaj kriterijum je zadovoljilo 80,1% pacijentkinja koje su primale injekciju ibandronske kiseline od 3 mg svaka tri meseca i 68,8% pacijentkinja koje su oralno primale ibandronsku kiselinu u dozi od 2,5 mg jednom dnevno (p=0,001).

Biohemijski markeri koštanog turnover-a

Klinički značajno smanjenje vrednosti CTX u serumu zabeleženo je u svim vremenskim tačkama u kojima je mereno. Posle 12 meseci medijana relativne promene od početne vrednosti iznosila je -58,6% za intravensku injekciju od 3 mg svaka tri meseca i -62,6% za oralnu primenu doze od 2,5 mg jednom dnevno. Uz to, terapijski odgovor (engl. responders) imalo je 64,8% pacijentkinja koje su primale injekciju od 3 mg svaka

tri meseca (definisano kao smanjenje od ≥50% u odnosu na početnu vrednost) u poređenju sa 64,9% pacijentkinja koje su primale oralnu dozu od 2,5 mg jednom dnevno. Ovo smanjenje vrednosti CTX u serumu održano je tokom 2 godine, a više od polovine pacijentkinja su imale terapijski odgovor u obe terapijske grupe.

Na osnovu rezultata studije BM 16550, očekuje se da intravenska injekcija ibandronske kiseline od 3 mg primenjena svaka tri meseca bude efektivna u sprečavanju fraktura bar jednako kao oralno primenjena ibandronska kiselina u dozi od 2,5 mg jednom dnevno.

Tablete ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg jednom dnevno

U inicijalnoj trogodišnjoj, randomizovanoj, dvostruko slepoj, placebo-kontrolisanoj studiji fraktura (MF4411) pokazano je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje učestalosti pojave novih radiografskih morfometrijskih i kliničkih fraktura kičmenih pršljenova (Tabela 3). U ovoj studiji, ibandronska kiselina je ispitivana u oralnim dozama od 2,5 mg jednom dnevno i 20 mg periodično kao istraživački dozni režim. Ibandronska kiselina je primenjivana 60 minuta pre prvog unošenja hrane ili pića tog dana (period uzdržavanja od hrane i pića posle uzimanja doze). U ovu studiju su uključene žene starosti od 55 do 80 godina, koje su u menopauzi najmanje 5 godina, koje su imale vrednost BMD lumbalne kičme od -2 do -5 SD manje od srednje vrednosti pre menopauze (T-skor) u najmanje jednom pršljenu [L1-L4], i koje su imale jednu do četiri prevalentne vertebralne frakture. Sve pacijentkinje su primale 500 mg kalcijuma i 400 i.j. vitamina D dnevno. Efikasnost je ispitivana kod 2928 pacijentkinja. Ibandronska kiselina u dozi od 2,5 mg primenjivana jednom dnevno, pokazala je statistički značajno i medicinski relevantno smanjenje incidence novih preloma pršljenova. Ovaj režim je smanjio i pojavu novih radiografskih vertebralnih fraktura za 62% (p=0,0001) tokom trogodišnjeg trajanja ove studije. Smanjenje relativnog rizika od 61% zabeleženo

je posle 2 godine (p=0,0006). Nije postignuta statistički značajna razlika posle godinu dana terapije (p=0,056). Dejstvo na sprečavanje fraktura bilo je konzistentno tokom celog trajanja studije. Nije bilo znakova koji bi ukazivali na slabljenje ovog dejstva tokom vremena.

Incidenca kliničkih fraktura kičmenih pršljenova bila je značajno smanjena za 49% (p=0,011) posle tri godine. Snažno dejstvo na frakture pršljenova dodatno je pokazano statistički značajnim smanjenjem gubitka visine u poređenju sa placebom (p<0,0001).

Tabela 3. Rezultati trogodišnje studije fraktura MF 4411 (%, 95% CI)

Terapijsko dejstvo ibandronske kiseline dalje je procenjivano analizom u subpopulaciji pacijenata čija je početna vrednost T-skora BMD lumbalne kičme bila manja od -2,5 (Tabela 4). Smanjenje rizika od frakture kičmenog pršljena bilo je veoma konzistentno sa onim što je zabeleženo u ukupnoj populaciji.

Tabela 4. Rezultati trogodišnje studije fraktura MF 4411 (%, 95% CI) za pacijentkinje čija je početna vrednost T-skora BMD lumbalne kičme bila manja od -2,5

U ukupnoj populaciji pacijenata koji su učestvovali u studiji MF 4411, nije zabeleženo smanjenje ne- vertebralnih fraktura, međutim, pokazalo se da je svakodnevna primena ibandronske kiseline efektivna u visoko-rizičnoj subpopulaciji (BMD vrata femura, T-skor < -3,0), gde je zabeleženo smanjenje rizika od ne- vertebralnih fraktura od 69%.

Svakodnevna oralna terapija tabletama ibandronske kiseline u dozi od 2,5 mg dovodila je do progresivnog povećanja vrednosti BMD i na vertebralnim i na ne-vertebralnim delovima skeleta.

Povećanje vrednosti BMD na lumbalnom delu kičme posle tri godine u poređenju sa placebom iznosilo je 5,3% odnosno 6,5% u poređenju sa početnim vrednostima. Povećanje na kuku u poređenju sa početnim vrednostima iznosilo je 2,8% za vrat femura, 3,4% za ceo kuk, i 5,5% za trohanter.

Biohemijski markeri turnover-a kosti (kao što su vrednosti CTX u urinu i osteokalcina u serumu) pokazali su očekivani model supresije do premenopauzalnih vrednosti i dostigli su maksimalnu supresiju u roku od 3-6 meseci kada je primenjivana ibandronska kiselina u dozi od 2,5 jednom dnevno.

Klinički značajno smanjenje od 50% biohemijskih markera resorpcije kosti zabeleženo je već mesec dana po započinjanju terapije ibandronskom kiselinom u dozi od 2,5 mg.

Pedijatrijska populacija (videti odeljke 4.2 i 5.2)

Ibandronska kiselina nije ispitivana u pedijatrijskoj populaciji, tako da podaci o efikasnosti ili bezbednosti primene ibandronske kiseline za ovu populaciju nisu dostupni.

Primarna farmakološka dejstva ibandronske kiseline na kost nisu direktno povezana sa stvarnim koncentracijama u plazmi, što je pokazano različitim ispitivanjima na životinjama i kod ljudi.

Koncentracije ibandronske kiseline rastu na dozno-proporcionalni način posle intravenske primene od 0,5 mg do 6 mg.

Resorpcija

Nije primenljivo.

Distribucija

Nakon početne sistemske izloženosti, ibandronska kiselina se brzo vezuje za kosti ili izlučuje urinom. Kod ljudi, prividni terminalni volumen distribucije (engl. the apparent terminal volume of distribution) iznosi najmanje 90 L, a količina doze koja dospeva do kostiju procenjuje se na 40-50% doze u cirkulaciji. Vezivanje za proteine plazme kod ljudi iznosi približno 85% - 87% (određeno in vitro pri terapijskim koncentracijama ibandronske kiseline), pa tako postoji nizak potencijal za interakcije sa ostalim lekovima zbog istiskivanja.

Biotransformacija

Nema dokaza da se ibandronska kiselina metabolizuje kod ljudi ili kod životinja.

Eliminacija

Ibandronska kiselina se uklanja iz cirkulacije koštanom resorpcijom (procenjuje se na 40-50% kod žena u postmenopauzi), a ostatak se eliminiše u neizmenjenom obliku preko bubrega.

Raspon zabeleženih prividnih poluvremena eliminacije je širok, a izgleda da je terminalno poluvreme eliminacije generalno u rasponu od 10 do 72 sata. Kako izračunate vrednosti u mnogome zavise od trajanja studije, primenjene doze i osetljivosti metode, pravo terminalno poluvreme eliminacije je najverovatnije znatno duže, kao što je to slučaj i sa ostalim bisfosfonatima. Početne vrednosti u plazmi opadaju brzo, dostižući 10% maksimalnih vrednosti u plazmi u roku od 3 sata po intravenskoj, odnosno 8 sati po oralnoj primeni.

Ukupni klirens ibandronske kiseline je nizak, a prosečne vrednosti kreću se u rasponu od 84-160 mL/min. Bubrežni klirens (oko 60 mL/min kod zdravih žena u postmenopauzi) čini oko 50-60% ukupnog klirensa, i povezan je sa klirensom kreatinina. Smatra se da razlika između prividnog ukupnog klirensa i bubrežnog klirensa odražava preuzimanje od strane kostiju.

Sekretorni put izgleda ne uključuje poznate acidne ili bazne transportne sisteme uključene u ekskreciju ostalih aktivnih supstanci (videti odeljak 4.5). Pored toga, ibandronska kiselina ne inhibira glavne humane hepatičke P450 izoenzime i ne indukuje hepatički sistem citohroma P450 kod pacova.

Farmakokinetika u posebnim kliničkim situacijama

Pol

Farmakokinetika ibandronske kiseline je slična kod muškaraca i kod žena.

Rasa

Nema podataka o bilo kakvim klinički relevantnim međuetničkim razlikama između azijata i ljudi bele rase kada se radi o dispoziciji ibandronske kiseline. Podaci o pacijentima afričkog porekla su veoma oskudni.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega

Bubrežni klirens ibandronske kiseline kod pacijenata sa različitim stepenima oštećenja funkcije bubrega, u linearnom je odnosu sa klirensom kreatinina (CLcr).

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umerenim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr jednak ili veći od 30 mL/min).

Ispitanici sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLcr manji od 30 mL/min), koji su primali dnevnu oralnu dozu od 10 mg ibandronske kiseline tokom 21 dana, imali su 2-3 puta veće koncentracije u plazmi nego ispitanici sa očuvanom funkcijom bubrega, a ukupni klirens ibandronske kiseline bio je 44 mL/min. Nakon intravenske primene 0,5 mg ibandronske kiseline, ukupni klirens smanjen je za 67%, bubrežni za 77%, a ne- bubrežni za 50%, kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije bubrega, ali nije bilo smanjenja podnošljivosti povezane sa povećanjem izloženosti. Zbog ograničenog kliničkog iskustva, ibandronska kiselina se ne preporučuje za primenu kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (videti odeljak 4.2. i 4.4). Farmakokinetika ibandronske kiseline kod pacijenata u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega, procenjivana je samo kod malog broja pacijenata koji su bili na hemodijalizi, a nije poznato kakva je farmakokinetika ibandronske kiseline kod pacijenata koji se ne podvrgavaju hemodijalizi. Zbog ograničenih dostupnih podataka, ibandronsku kiselinu ne treba primenjivati kod svih pacijenata u krajnjem stadijumu oboljenja bubrega.

Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre (videti odeljak 4.2)

Nema farmakokinetičkih podataka o primeni ibandronske kiseline kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Jetra nema značajnu ulogu u klirensu ibandronske kiseline, koja se ne metaboliše, već izlučuje preko bubrega i preuzima od strane kosti. Prema tome, nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre.

Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2)

U multivarijansnoj analizi, godine starosti se nisu pokazale kao nezavisni faktor među ispitivanim farmakokinetičkim parametrima. Budući da se sa godinama i funkcija bubrega smanjuje, ovo je jedini faktor koji treba uzeti u obzir (videti odeljak o primeni leka kod oštećenja funkcije bubrega).

Pedijatrijska populacija (videti odeljke 4.2 i 5.1)

Nema podataka o primeni ibandronske kiseline u ovoj populaciji.

Natrijum-hlorid; Natrijum-hidroksid;

Sirćetna kiselina, glacijalna; Natrijum-acetat, trihidrat; Voda za injekcije.

Ibandronska kiselina, u obliku rastvora za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, ne sme se mešati sa rastvorima koji sadrže kalcijum ili sa drugim lekovima koji se primenjuju intravenski, osim sa onima koji su navedeni u odeljku 6.6.

3 godine

Ovaj lek ne zahteva posebne uslove čuvanja.

Unutrašnje pakovanje je napunjen injekcioni špric od bezbojnog stakla tip I, koji sadrži 3 mL rastvora za injekciju, sa gumenim vrhom (tip I), koji je ili neobložen ili obložen filmom od fluoro-smole i gumenim zatvaračem (tip II) "luer tip".

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 napunjen injekcioni špric sa 3 mL rastvora za injekciju, 1 iglu za injekcije i Uputstvo za lek.

(i druga uputstva za rukovanje lekom)

Kada se ovaj lek primenjuje u već postojeću liniju za intravensku infuziju, rastvor za infuziju mora biti ograničen na izotonični rastvor natrijum-hlorida ili 50 mg/mL (5%) rastvor glukoze. Ovo se odnosi i na rastvore koji se koriste za ispiranje leptira i drugog infuzionog pribora.

Svu neiskorišćenu količinu rastvora za injekcije, špric i iglu za injekciju, nakon upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.

Kada su u pitanju upotreba i odlaganje špriceva i ostalih oštrih medicinskih predmeta , treba se strogo pridržavati sledećeg:

• Igle i špriceve nikada se ne smeju ponovo upotrebljavati.

• Sve upotrebljene igle i špriceve odložite u kontejner za oštre predmete (posudu za odlaganje koja pruža zaštitu od uboda).

• Držite ovaj kontejner van domašaja dece.

• Treba izbegavati odlaganje kontejnera za oštre predmete u komunalni otpad.

• Odlaganje kontejnera za oštre predmete izvršite u skladu sa lokalnim propisima ili u skladu sa uputstvima zdravstvenog radnika.