LAMAL® 100mg tableta

Епилепсија

Одрасле особе и адолесценти узраста од 13 година и старији

• Адјувантна или монотерапија парцијалних напада или генерализованих напада, укључујући тонично-клоничке нападе.

• Напади повезани са Lennox-Gastaut синдромом. Лек LAMAL се примењује као адјувантна терапија, али може бити примењен као иницијални антиепилептични лек (АЕЛ) у почетној терапији Lennox-Gastaut синдрома.

  Деца и адолесценти узраста од 2 до 12 година

• Адјувантна терапија парцијалних напада и генерализованих напада, укључујући клонично- тоничке нападе и нападе удружене са Lennox-Gastaut синдромом.

• Монотерапија типичних апсанс напада.

  Биполарни поремећај

  Одрасле особе узраста од 18 година и старије

• Превенција појаве депресивних епизода код пацијената са биполарним поремећајем тип I код којих превасходно доминира појава депресивних епизода (видети одељак 5.1).

  Лек LAMAL није индикован у терапији акутних маничних или депресивних епизода.

Таблете лека LAMAL треба прогутати целе, и не треба их жвакати нити ломити.

Уколико израчуната доза ламотригина (нпр. за терапију деце оболеле од епилепсије или пацијената са оштећењем функције јетре) не одговара целим таблетама, таблету не треба делити него треба применити мањи број целих таблета.

Поновно увођење терапије

Потребно је да лекари који прописују лек процене потребу за повећањем дозе до дозе одржавања, приликом поновног започињања терапије леком LAMAL, код пацијената који су раније прекинули са узимањем лека LAMAL, из било ког разлога, с обзиром на то, да је ризик од појаве озбиљног осипа удружен са применом великих иницијалних доза и прекорачењем препорученог постепеног повећања терапијских доза ламотригина (видети одељак 4.4). Што је протекао дужи временски интервал од примене претходне дозе, то је потребно у већој мери обратити пажњу на повећање дозе до дозе одржавања. Уколико временски интервал од прекида примене превазилази пет полувремена елиминације ламотригина (видети одељак 5.2), дозу лека LAMAL је потребно повећавати до дозе одржавања у складу са одговарајућом шемом дозирања.

Код пацијената код којих је претходно прекинута терапија ламотригином због појаве осипа, не препоручује се поновно започињање терапије леком LAMAL, осим у случају када потенцијална корист превазилази могуће ризике.

Епилепсија

Препоручено постепено повећање дозе и дозе одржавања за одрасле и адолесценте узраста од 13 година и старије (Табела 1) и за децу и адолесценте узраста од 2 до 12 година (Табела 2) су дате у наставку. Због ризика од појаве осипа, иницијална доза и накнадно повећање доза не смеју се прекорачити (видети одељак 4.4).

Када се прекине са истовременом применом конкомитантних антиепилептика (АЕЛ) или када се други антиепилептици додају терапијском режиму који садржи ламотригин, треба узети у обзир ефекте које ово може имати на фармакокинетику ламотригина (видети одељак 4.5).

Табела 1: Одрасли и адолесценти узраста од 13 година и старији – препоручен терапијски режим код епилепсије

• фенитоином

• карбамазепином

• фенобарбитоном

• примидоном

• рифампицином

• лопинавиром/ ритонавиром

Табела 2: Деца и адолесценти узраста од 2 до 12 година – препоручен терапијски режим код епилепсије (укупна дневна доза у mg/kg телесне масе/дневно)

• фенитоином

• карбамазепином

• фенобарбитоном

• примидоном

• рифампицином

• лопинавиром / ритонавиром

Како би били сигурни да се терапијска доза одржава потребно је пратити телесну масу детета и прилагодити дозу у зависности од промена телесне масе детета. Веома је вероватно да ће пацијенти узраста од две до шест година, захтевати највећу дозу одржавања у препорученом терапијском опсегу.

Ако се контрола епилепсије постигне комбинованом терапијом, може се прекинути терапија истовремено примењеним антиепилептичним леком, а пацијенти могу наставити са монотерапијом леком LAMAL.

Деца млађа од 2 године

Постоје ограничени подаци о ефикасности и безбедности ламотригина у допунској терапији парцијалних напада код деце узраста од 1 месеца до 2 године (видети одељак 4.4). Не постоје подаци за децу млађу од месец дана. Због тога се лек LAMAL не препоручује за примену код деце млађе од 2 године. Уколико се ипак на основу клиничке слике донесе одлука о потреби терапијске примене ламотригина, видети одељке 4.4, 5.1 и 5.2.

Биполарни поремећај

Препорученo постепенo повећањe дозе и дозе одржавања за одрасле од 18 година и старије, наведене су у табелама у даљем тексту. Прелазни режим подразумева постепено повећање дозе ламотригина до стабилизационе дозе одржавања током шест недеља (Табела 3) након којих остали психотропни лекови и/или АЕЛ могу бити искључени, уколико је то клинички индиковано (Табела 4). Прилагођавање дозе након додавања психотропних лекова и/или АЕЛ је такође приказано у даљем тексту (Табела 5). Због ризика од осипа не смеју се прекорачити иницијалне дозе и каснија повећања дозе (видети одељак 4.4).

Табела 3: Oдрасле особе узраста од 18 година и старији – препоручено повећање дозе до одржавања укупне дневне дозе и стабилизације у терапији биполарног поремећаја

• карбамазепином

• фенобарбитоном

• примидоном

• рифампицином

• лопинавиром/ритон авиром

*Циљна доза стабилизације симптома ће се мењати у зависности од клиничког одговора

Табела 4: Одрасле особе узраста од 18 година и старији – укупна дневна доза одржавања стабилизације после искуључивања лекова који се истовремено примењују у лечењу биполарног поремећаја

Након постизања циљне дневне дозе одржавања стабилизације симптома, може се прекинути примена других лекова у складу са препорукама наведеним у наставку.

• фенитоин

• карбамазепин

• фенобарбитон

• примидон

• рифампицин

• лопинавир/ритонавир

*Доза може бити повећана до 400 mg/дневно уколико је потребно

Табела 5: Одрасли узраста од 18 година и старији – прилагођавање дневног дозирања ламотригина после увођења других лекова у терапију биполарног поремећаја

Нема клиничког искуства у прилагођавању дневне дозе ламотригина која прати увођење других лекова.

Meђутим, на основу студија интеракције са другим лековима, следеће препоруке могу бити формиране:

• фенитоин

• карбамазепин

• фенобарбитон

• примидон

• рифампицин

• лопинавир/ритонавир

Прекид терапије ламотригином код пацијената са биполарним поремећајем

У клиничким студијама, није било повећања учесталости, тежине или врсте нежељених реакција након наглог престанка терапије ламотригином у поређењу са плацебом. Због тога, пацијенти могу да прекину терапију ламотригином без постепеног смањења дозе.

Деца и адолесценти млађи од 18 година

Не препоручује се примена лека LAMAL код деце млађе од 18 година, јер је спроведеним рандомизованим клиничким испитивањем обуставе терапије није доказана значајна ефикасност, а забележена је повећана пријава суицидалности (видети одељке 4.4 и 5.1).

Опште препоруке дозирања ламотригина у посебним популацијама пацијената

Жене које користе хормонске контрацетпиве

Примена терапијске комбинације етинилестрадиол/левоноргестрел (30 mikrogama/150 mikrograma) приближно двоструко повећава клиренс ламотригина, доводећи до смањења концентрације ламотригина. Након титрације, може бити потребна примена већих (до двоструких) доза одржавања ламотригина како би се постигао максимални терапијски одговор. Током недеље инактивне медикације (недеља „без пилуле“), уочено је двоструко повећање концентрације ламотригина. Није могуће искључити појаву дозно-зависних нежељених дејстава. Због тога би требало саветовати пацијента да као први избор контрацептивних лекова користи оне који не захтевају једнонедељни прекид (нпр. континуирана примена хормонске контрацептивне терапије или нехормонских метода; (видети одељак 4.4 и 4.5).

Започињање примене хормонске контрацептивне терапије код пацијенткиња које примају дозе одржавања ламотригина и НЕ примењују индукторе глукуронидације ламотригина

У већини случајева потребно је дозу одржавања ламотригина повећати бар два пута (видети одељке 4.4 и 4.5). Препоручује се да се од времена када је започета примена хормонске контрацепције, доза ламотригина повећава за 50 до 100 mg/дневно сваке недеље, у складу са појединачним клиничким одговором. Повећање доза не сме да прекорачи наведене вредности, осим уколико клинички одговор не подржава веће повећање.

Може се размотрити мерење концентрација ламотригина у серуму пре и након започињања примене хормонске контрацептивне терапије, у циљу потврде одржавања почетних концентрација ламотригина у серуму. Ако је потребно, дозе треба прилагодити. Код пацијенткиња које примењују терапију хормонским контрацептивима која укључује једнонедељни прекид терапије („недеља без пилуле“(engl. pill-free week)), мора се пратити концентрација ламотригина у серуму за време треће недеље активног узимања пилула, нпр.15-тог до 21-вог дана од почетка узимања пилула. Због тога требало би саветовати пацијенткиње да као први избор контрацептивних препарата користе оне који не захтевају једнонедељни прекид („недеља без пилуле“), на пример, континуирана примена хормонских контрацептива или нехормонских метода (видети одељке 4.4 и 4.5).

Престанак примене хормонских контрацептива код пацијенткиња које већ примају дозе одржавања ламотригина и НЕ примају индукторе глукуронидације ламотригина

У већини случајева потребно је дозу одржавања ламотригина смањити за 50% (видети одељке 4.4 и 4.5). Препоручује се постепено смањивање дневне дозе ламотригина за 50 до 100 mg / дневно сваке недеље, (по стопи која не прелази 25% од укупне дневне дозе недељно) током периода од 3 недеље, осим ако клинички одговор не захтева другачије. Може се размотрити мерење концентрација ламотригина у серуму пре и након започињања примене хормонске контрацептивне терапије, као потврда одржавања основних вредности ламотригина у серуму. Код жена које желе да престану са хормонском контрацептивном терапијом, која подразумева једну недељу без терапије („недеља без пилуле“), праћење концентрације ламотригина у серуму треба да буде спроведено током треће недеље активне терапије, односно у периоду од 15. до 21. дана од почетка примене терапије контрацептивима. Узорци за процену концентрације ламотригина после трајног прекида терапије оралним контрацептивним пилулама не би требало да буду прикупљени током прве недеље након престанка узимања пилула.

Започињање примене ламотригина код пацијенткиња које већ примењују хормонску контрацептивну терапију

Повећање дозе треба да прати уобичајене препоруке за дозирање прописане за таблете.

Започињање и прекид примене хормонске контрацептивне терапије код пацијенткиња које већ примењују дозе одржавања ламотригина и ПРИМЕЊУЈУ индукторе глукуронидације ламотригина Могуће је да неће бити потребно прилагођавање препоручене дозе одржавања ламотригина.

Употреба са атазанавиром/ритонавиром

Није неопходно регулисати препоручени начин повећавања дозе ламотригина када се ламотригин додаје постојећој терапији атазанавиром/ритонавиром.

Код пацијената који већ примају дозу одржавања ламотригина, и не узимају индукторе глукуронидације, може бити потребно повећање дозе ламотригина уколико се уводе атазанавир / ритонавир или смањење ако се терапија комбинацијом атазанавиром/ритонавиром обуставља. Праћење концентрације ламотригина у плазми треба да буде спроведено пре и током 2 недеље после започињања или прекида терапије комбинацијом атазанавир/ритонавиром у циљу утврђивања потребе за прилагођавањем дозе ламотригина (видети одељак 4.5).

Употреба са лопинавиром/ритонавиром

Није неопходно прилагођавање препорученог повећавања дозе ламотригина када се ламотригин додаје постојећој терапији лопинавиром/ритонавиром.

Код пацијената који већ примењују дозе одржавања ламотригина, и не примењују индукторе глукуронидације, може бити потребно повећавање дозе ламотригина уколико се уводе лопинавир/ритонавир или смањење дозе ако се терапија лопинавиром/ритонавиром обуставља. Праћење ламотригина у плазми треба да буде спроведено пре и током 2 недеље после почетка или прекида терапије лопинавиром/ритонавиром, у циљу утврђивања потребе за прилагођавањем дозе ламотригина (видети одељак 4.5).

Старији пацијенти (старији ад 65 година)

Не захтева се промена препорученог дозног режима. Фармакокинетика ламотригина у овој старосној групи се не разликује значајно у односу на млађи део популације (видети одељак 5.2).

Оштећење функције бубрега

Потребно је обратити пажњу приликом примене лека LAMAL код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом. Код пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом у терминалној фази, потребно је да иницијалне дозе ламотригина буду одређене на основу терапије коју пацијент истовремено примењује; могуће је да код пацијената са значајним оштећењем функције бубрега буде ефикасна примена редукованих доза одржавања (видети одељке 4.4 и 5.2).

Оштећење функције јетре

Потребно је да иницијална, доза повећања и дозе одржавања буду редуковане за приближно 50% код пацијената са умереним (Child-Pugh gradus B) и 75% код пацијената са тешким (Child-Pugh gradus С) оштећењем функције јетре. Потребо је да дозе повећања и одржавања буду прилагођене у складу са клиничким одговором пацијента (видети одељак 5.2).

Начин примене

За оралну употребу.

Лек LAMAL је контраиндикован код пацијената са познатом преосетљивошћу на ламотригин или на било коју од помоћних супстанци наведених у одељку 6.1.

Осип на кожи

Забележене су нежељене реакције на кожи, које су се углавном јавиле у првих 8 недеља након започињања терапије ламотригином.

Већина осипа је била благог или самоограничавајућег карактера иако је такође забележена појава озбиљних осипа на кожи која је захтевала хоспитализацију и прекид терапије ламотригином. Ово укључује потенцијално животно угрожавајући осип као што је Stevens Johnson-ов синдром (SJS) и токсично угрожавајућу епидермалну некролизу (TEN) и реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms-DRESS синдром) такође познат као хиперсензитивни синдром (engl. Hypersensitivity syndrome,HSS) (видети одељак 4.8).

Код одраслих особа укључених у клиничке студије који болују од епилепсије и који користе стандардне препоручене дозе ламотригина, инциденца озбиљног осипа је у просеку 1 на 500 код одраслих пацијената. У просеку половина ових случајева била је пријављено као Stevens Johnson -ов синдром (1 на 1000). У клиничким студијама код пацијената са биполарним поремећајима, инциденца озбиљног осипа на кожи износи приближно у просеку 1 на 1000.

Ризик од појаве озбиљних осипа на кожи је већи код деце него код одраслих. Доступни подаци бројних студија указују да инциденца осипа удружених са хоспитализацијом код деце са епилепсијом износи 1 на 300 до 1 на 100.

Код деце, почетна манифестација осипа може се погрешно протумачити као инфекција; лекари би требало да узму у обзир могућност појаве нежељене реакције на лек, која се у првих 8 недеља примене лека може манифестовати као осип на кожи или повишена телесна температура.

Осим тога укупан ризик од појаве осипа је снажно повезан са:

• применом великих почетних доза ламотригином код деце и прекорачењем препорученог постепеног повећања дозе ламотригина (видети одељак 4.2);

• Истовременом применом валпроата (видети одељак 4.2).

Такође, опрез је потребан у терапији пацијената са анамнестичким податком о ранијој алергији или осипу при примени других антиепилептика, с обзиром на то да је учесталост лакших осипа након терапије ламотригином био у просеку три пута већи код ових пацијената него код оних код којих се ове реакције нису раније јавиле.

Све пацијенте (одрасли и деца) код којих се раније јавио осип треба брзо проценити и требало би одмах прекинути терапију ламотригином, осим уколико је јасно да осип није повезан са узимањем овог лека. Не препоручује се поново увођење ламотригина код пацијената код којих је терапија прекинута због појаве осипа при ранијој терапији овим леком, осим ако потенцијална корист јасно превазилази ризик. Ако се код пацијента развио Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и реакција на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS (енгл. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)) употребом ламотригина, код наведених пацијената у било ком тренутку, не сме се поново применити терапија ламотригином.

Осип је такође био пријављен као део синдома преосетљивости (DRESS); такође познат као хиперсензитивни синдром. Ово стање је повезано са различитим системским симптомима као што су повишена телесна температура, лимфаденопатија, едем лица и поремећаји анализе крви, тестова функције јетре, бубрега и асептични менингитис (видети одељак 4.8). Синдром показује широки опсег тежине клиничке слике и може, ретко, водити до дисеминоване интраваскуларне коагулације и губитка функције виталних органа.

Важно је напоменути да ране манифестације хиперсензитивности (нпр. повишена телесна температура, лимфаденопатија) могу бити присутне чак и без присуства видљивог осипа. Уколико су наведени знаци и симптоми присутни, пацијента треба одмах прегледати и прекинути терапију овим леком уколико није могуће утврдити алтернативну етиологију.

Асептични менингитис је био реверзибилан при прекиду примене лека у већини случајева, али се поново појавио у великом броју случајева нако понове примене ламотригина. Поновна употреба довела је до брзог повратка симптома који су често теже природе. Терапију ламотригином не треба поново започињати код пацијената код којих је терапија прекинута због асептичног менингитиса који је повезан са претходном применом ламотригина.

Такође, било је и пријављених случајева фотосензитивних реакција повезаних са употребом ламотригина (видети одељак 4.8). У неколико случајева, дошло је до појаве реакције при примени велике дозе (400 mg или више), након повећања дозе или брзог повећања. Ако постоји сумња на фотосензитивност повезану са ламотригином код пацијената који показује знаке фотосензитивности (као што је претерана опекотина од сунца), треба размотрити прекид терапије. Уколико се наставак лечења ламотригином сматра клинички оправданим, пацијенту треба саветовати да избегава излагање сунчевој светлости и вештачком UV зрачењу и предузме заштитне мере (нпр. ношење заштитне одеће и примена крема за заштиту коже од сунца).

Хемофагоцитна лимфохистоцитоза (HLH)

Пријављени су случајеви хемофагоцитне лимфохистоцитозе (HLH) код пацијената који узимају ламотригин (видети одељак 4.8). Знаци и симптоми који карактеришу HLH су грозница-повишена телесна температура, осип, неуролошки симптоми, хепатоспленомегалија, лимфаденопатија, цитопенијe, велике концентрације феритина у серуму, хипертриглицеридемија и поремећаји функције јетре и коагулације. Симптоми се уобичајено јављају у року од 4 недеље од започињања терапије. HLH може да буде животно-угрожавајуће стање.

Пацијенте треба информисати о симптомима повезаним са HLH и треба их саветовати да одмах потраже медицинску помоћ уколико се појаве ови симптоми док су на терапији ламотригином.

Потребно је одмах прегледати пацијенте код којих су се јавили ови знаци и симптоми и размотрити дијагнозу HLH. Терапију ламотригином треба одмах прекинути, уколико се не може наћи други узрок за појаву ових симптома.

Kлиничко погоршање и ризик од суицида

Пријављене су суицидне идеје и суицидно понашање код неких пацијената који су на терапији антиепилептицима у неколико индикација. Мета анализа плацебо контролисаних рандомизованих испитивања антиепилептика је показала мало повећање ризика од појаве суицидних идеја и суицидног понашања. Механизам овог ризика није познат и доступни подаци не искључују могућност повећаног ризика изазваног ламотригином.

Због тога пацијенте треба пратити због могуће појаве знакова суицидних идеја и суицидног понашања и треба размотрити одговарајући третман. У случају појаве знакова суицидних мисли и понашања, пацијентима (као и њиховим старатељима) се саветује да потраже медицинску помоћ.

Код пацијената са биполарним поремећајима, може доћи до погоршања депресивних симптома и/или појаве суицида без обзира да ли узимају лекове за биполарно обољење, укључујући ламотригин. Због тога је потребно пажљиво пратити пацијенте који узимају ламотригин у терапији биполарног поремећаја због могућег клиничког погоршања (укључујући развој нових симптома) и суицида, посебно на почетку терапије, или у време промене доза. Пацијенти који у анамнестичким подацима имају податке о ранијем суицидном понашању или мислима, младе одрасле особе и они пацијенти који показују значајан степен суицидних идеја пре започињања терапије, могу бити под већим ризиком од појаве суицидних мисли или покушаја суицида. Током терапије требало би пажљиво пратити здравствено стање ових пацијената.

Требало би размотрити промену терапијског режима, укључујући и могућ прекид терапије код пацијената код којих је дошло до клиничког погоршања (укључујући и развој нових симптома) и / или појаву суицидних идеја/понашања, посебно уколико су симптоми тешки, изненадни или нису били претходно присутни.

Хормонски контрацептиви

Дејство хормонских контрацептива на ефикасност ламотригина

Употреба комбинацијe етинилестрадиола/левоноргестрела (30 migrograma/150 mikrograma) повећава клиренс ламотригина приближно два пута, доводећи до смањења концентрације ламотригина (видети одељак 4.5). Смањење концентрације ламотригина је удружено са губитком контроле епилептичних напада. Након прилагођавања дозе, могу бити потребне веће дозе ламотригина (чак до два пута), како би се постигао максимални терапијски одговор. Када се прекида примена терапије хормонских контрацептива, клиренс ламотригина може бити преполовљен. Повећање концентрација ламотригина може бити удружено са појавом дозно-зависних нежељених реакција. С обзиром на то, потребно је пажљиво пратити стање пацијента.

Код жена које не узимају индукторе глукуронидације ламотригина и које узимају контрацептиве који укључују једнонедељни прекид примене контрацептива (енгл. pill-free week), током недеље терапијске паузе доћи ће до постепеног пролазног повећања концентрације ламотригина (видети одељак 4.2). У овом случају варирања концентрације ламотригина могу бити удружена са нежељеним реакцијама. Због тога би требало саветовати пацијенткиње да као први избор контрацептивних лекова користе оне који не захтевају једнонедељни прекид нпр. континуирана примена хормонске контрацептивне терапије или нехормонских метода.

Интеракција између осталих оралних контрацептивних лекова или HRT терапије и ламотригина није проучавана, иако могу на сличан начин утицати на фармакокинетичке параметре ламотригина.

Дејство ламотригина на ефикасност хормонских контрацептива

Студије интеракција на 16 здравих испитаника су показале да када се ламотригин и хормонски контрацептиви (етинилестрадиол/левоноргестрел комбинација) примењују у комбинацији, долази до умереног повећања клиренса левоноргестрела и до промена у концентрацији FSH и LH у серуму (видети одељак 4.5).

Није познат утицај ових промена на овулаторну активност јајника. Међутим, могућност да ове промене могу смањити ефикасност контрацептива код неких пацијената који су на терапији хормонским препаратима и ламотригину није искључена. Због тога је потребно да пацијенти одмах пријаве промене у менструалном циклусу, тј. интерменструална крварења.

Дихидрофолат редуктаза

Ламотригин је слаб инхибитор редуктазе дихидрофолне киселине, због чега, током дуготрајне терапије постоји могућност појаве интерференције са метаболизмом фолата (видети одељак 4.6). Међутим, током продужене примене лека код људи, ламотригин није изазвао значајне промене концентрације хемоглобина, просечне запремине еритроцита, нити концентрације фолата у серуму или еритроцитима, током једне године или концентрације фолата у еритроцитима током продуженог дозирања до 5 година.

Инсуфицијенција бубрега

У студијама појединачних доза код пацијената са терминалном инсуфицијенцијом бубрега, концентрације ламотригина у плазми нису значајно измењене. Међутим, очекује се акумулација глукуронидских метаболита и зато је потребан опрез у терапији пацијената са бубрежном инсуфицијенцијом.

Пацијенти који узимају друге лекове који садрже ламотригин

Лек LAMAL не треба примењивати пацијентима који су тренутно на терапији неким другим леком који садржи ламотригин без претходне консултације са лекаром.

ЕKG тип Бругада и други поремећаји срчаног ритма и проводљивости

Пријављени су поремећаји срчаног ритма СТ-Т сегмента и ЕKG типа Бругада код пацијената лечених ламотригином. На основу in vitro налаза, ламотригин би у терапијски релевантним концентрацијама могао успорити вентрикуларну проводљивост (проширити QRS комплекс) и индуковати проаритмију код пацијената са срчаним обољењима. Ламотригин делује као слаб антиаритмик класе IB са придруженим потенцијалним ризицима од озбиљних или смртоносних срчаних догађаја. Истовремена примена других блокатора натријумових канала може додатно повећати ризик (видети одељак 5.3). У детаљном испитивању утицаја на QT интервал ламотригин у терапијским дозама до 400 mg/дневно није успорио вентрикуларну проводљивост (проширио QRS комплекс) нити је довео до продужења QT интервала код здравих особа.

Примену ламотригина треба пажљиво размотрити код пацијената са клинички значајним структурним или функционалним болестима срца, као што су Бругада синдром или друге срчане каналопатије, срчана инсуфицијенција, исхемијска болест срца, срчани блок или вентрикуларне аритмије. Уколико је примена ламотригина код ових пацијената клинички оправдана, треба размотрити консултацију са кардиологом пре започињања терапије ламотригином.

Развој деце

Не постоје подаци који показују да ламотригин утиче на раст, сексуално и когнитивно сазревање, емоционални и бихевиорални развој код деце.

Мере предострожности везано за епилепсију

Као и са другим антиепилептицима, нагли прекид терапије ламотригином може изазвати поновне (енгл. rebound) епилептичне нападе.

Осим уколико није из безбедносних разлога (нпр. осип) потребно прекинути терапију, дозу ламотригина би требало постепено смањивати у току две недеље.

У литератури постоје извештаји да тешки конвулзивни напади укључујући и енгл. status epilepticus могу довести до рабдомиолизе, оштећења више органа и дисеминоване интраваскуларне коагулације, понекад са смртним исходом. Слични случајеви су се јавили приликом употребе ламотригина.

Примећено је клинички значајно погоршање учесталости епилептичних напада уместо побољшања. Код пацијената код којих се јавља више од једног типа епилептичних напада, потребно је проценити уочену корист од постигнуте контроле једног типа епилептичних напада у односу на уочено погоршање епилептичних напада другог типа.

Могуће је да након примене ламотригина дође до погоршања миоклоничних напада.

Поједини подаци указују да је терапијски одговор на комбинацију са ензимским индукторима слабији него у случају комбинације са антиепилептицима који не индукују ензиме. Разлог наведене појаве није јасан. Могуће је да ефикасност неће бити постигнута код свих пацијената приликом примене ламотригина код деце у терапији типичних апсанс напада.

Мере опреза код пацијената са биполарним поремећајем

Деца и адолесценти млађи од 18 година

Терапија антидепресивима повезана је са повећаним ризиком за појаву суицидних мисли и понашања код деце и адолесцената са великим депресивним поремећајем и другим психијатријским поремећајима.

Подаци о помоћним супстанцама са потврђеним дејством:

Лек LAMAL садржи натријум.

Овај лек садржи мање од 1 mmol (23 mg) натријума по таблети, тј. суштински је „без натријума“.

Лек LAMAL садржи бензилалкохол присутан у ароми црне рибизле. Лек LAMAL 25 mg таблете:

Једна таблета садржи 0,017 mg бензилалкохола. Бензилалкохол може изазвати алергијске реакције. Лек LAMAL 50 mg таблете:

Једна таблета садржи 0,034 mg бензилалкохола. Бензилалкохол може изазвати алергијске реакције. Лек LAMAL 100 mg таблете:

Једна таблета садржи 0,068 mg бензилалкохола. Бензилалкохол може изазвати алергијске реакције. Лек LAMAL 200 mg таблете:

Једна таблета садржи 0,068 mg бензилалкохола. Бензилалкохол може изазвати алергијске реакције.

Немојте користити лек дуже од недељу дана код мале деце (млађе од 3 године) осим ако Вам то не саветује Ваш лекар или фармацеут јер постоји повећан ризик од настанка озбиљних нежељених реакција укључујући проблеме са дисањем („синдром дахтања”).

Питајте свог лекара или фармацеута за савет ако сте трудни или дојите или уколоко

имате оштећење функције јетре или бубрега. То је зато што се велике количине бензил-алкохола могу акумулирати у Вашем организму и изазвати нежељене ефекте (тзв. „метаболичка ацидоза“).

Клиничка испитивања интеракција спроведена су само код одраслих особа.

Уридин 5’-дифосфо (UDP) глукуронил трансфераза (UGT) је идентификована као ензим одговоран за метаболизам ламотригина. Због тога, лекови који индукују или инхибирају глукуронидацију утичу на клиренс ламотригина. Јаки или умерени индуктори ензима цитохром P450 3A4 (CYP3A4), за које се зна да индукују UGT, такође могу повећати метаболизам ламотригина. Не постоје докази да ламотригин изазива клинички значајну индукцију или инхибицију ензима цитохром P450. Ламотригин може индуковати сопствени метаболизам, али је ефекат незнатан и вероватно неће имати значајне клиничке последице.

Лекови за које се показало да имају клинички значајан утицај на метаболизам ламотригина су наведени у табели 6 у наставку. Специфична упутства за дозирање ових лекова наведена су у одељку

4.2. Поред тога, ова табела наводи оне лекове за које се показало да имају мали или никакав утицај на концентрацију ламотригина. Генерално се не очекује да ће истовремена примена таквих лекова довести до било каквог клиничког утицаја. Међутим, треба узети у обзир пацијенте код којих је епилепсија посебно осетљива на флуктуације концентрације ламотригина.

Табела 6: Дејство других лекова на глукуронидацију ламотригина

*Упутство за дозирање (видети одељак 4.2) ) а за жене које узимају хормонске контрацептиве такође видети Хормонске контрацептиве у одељку 4.4.

Интеракције где су укључени антиепилептици

Валпроат, који инхибира глукуронидацију ламотригина редукује метаболизам ламотригина и повећава средње полувреме елиминације ламотригина приближно два пута. Код пацијената који су на истовременој терапији валпроатом, треба применити одговарајући терапијски режим (видети одељак 4.2).

Неки антиепилептици (као што су фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон и примидон) који индукују цитохром P450 ензиме, такође индукују UGT и тако појачавају метаболизам ламотригина. Код

пацијената који су на истовременој терапији фенитоином, карбамазепином, фенобарбитоном или примидоном, потребно је да се примени одговарајући терапијски режим (видети одељак 4.2).

Постоје извештаји појаве реакција централног нервног система укључујући вртоглавицу, атаксију, диплопију, замућен вид и мучнину код пацијената који су на терапији карбамазепином након увођења ламотригина. Наведени догађаји се обично повлаче када се доза карбамазепина редукује. Слично дејство је уочено током студије на ламотригину и окскарбазепину код здравих одраслих испитаника, али редукција дозе није испитана.

У литератури постоје извештаји смањене концентрације ламотригина када се ламотригин примењује у комбинацији са окскарбазепином. Међутим, у проспективној студији код здравих одраслих испитаника, код којих су коришћене дозе од 200 mg ламотригина и 1200 mg окскарбазепина, окскарбазепин није утицао на метаболизам ламотригинa и ламотригин не утиче на метаболизам окскарбазепина. Због тога је код пацијената који су на истовременој терапији окскарбазепином, треба применити терапијски режим додатне терапије ламотригина без примене валпроата и без индуктора ламотригин глукуронидације (видети одељак 4.2).

У оквиру клиничке студије на здравим испитаницима, истовремена употреба фелбамата (1200 mg два пута дневно) и ламотригина (100 mg два пута дневно 10 дана) доказано је да нема клинички релевантних ефеката на фармакокинетику ламотригина.

Габапентин не утиче на клиренс ламотригина, базирано на ретроспективној анализи концентрације ламотригина у плазми код пацијената који су примали и који нису примали истовремену терапију габапентином.

Потенцијалне интеракције између леветирацетама и ламотригина су процењиване праћењем серумских концентрација оба лека током плацебо-контролисаних клиничких испитивања. Ови подаци указују да ламотригин не утиче на фармакокинетику леветирацетама и да леветирацетам не утиче на фармакокинетику ламотиргина.

Примена прегабалина (200 mg 3 пута дневно) није утицала на концентрацију ламотригина у стању равнотеже (steady state фази). Не постоји међусобни фармакокинетички утицај.

Примена топирамата не утиче на концентрацију ламотригина у плазми. Примена ламотригина повећава за 15% концентрацију топирамата.

У студији на пацијентима са епилепсијом, истовремена примена зонисамида (200 до 400 mg/дневно) са ламотригином (150 до 500 mg/дневно) 35 дана није имала значајног ефекта на фармакокинетику ламотригина.

Концентрације ламотригина у плазми нису биле промењене при истовременој примени лакозамида (200, 400 или 600 mg /дневно) у плацебо контролисаним клиничким испитивањима код пацијената са парцијалним нападима.

У удруженој анализи података из три плацебо контролисана клиничка испитивања, која су пратила истовремену примену перипанела код пацијената са парцијалним и примарно генерализованим тонично-клоничним нападима, највећа доза перампанела (12 mg/дневно) повећала је клиренс ламотригина за мање од 10%.

Иако су пријављене промене у плазма концентрацијама других антиепилептика, контролисане студије су показале да нема доказа да ламотиргин утиче на концентрације у плазми истовремено примењених антиепилептика. Подаци из in vitro студија су показали да ламотригин не потискује друге лекове са места за везивање протеина.

Интеракције где су укључени други психоактивни лекови

Фармакокинетика литијума након 2 g анхидрованог литијум глуконата примењеног два пута дневно 6 дана код 20 здравих испитаника није се променила са истовременом употребом 100 mg/дневно ламотригина.

Вишеструка орална доза бупропиона нема статистички значајно дејство на фармакокинетику појединачне дозе ламотригина на 12 испитаника и има само благо повећање вредности ПИК- (површина испод криве) ламотригин-глукоронида.

У студији на здравим одраслим испитаницима, примена 15 mg оланзапина je довела до смањења вредности ПИК-а и C^max ламотригина у просеку за око 24% и 20%. Ламотригин у дози од 200 mg није утицао на фармакокинетику оланзапина.

Примена вишеструких доза ламотригина од 400 mg дневно нема клинички значајно дејство на фармакокинетику појединачне дозе рисперидона од 2 mg код 14 здравих испитаника. Праћењем истовремене примене рисперидона од 2 mg и ламотригина, 12 од 14 испитаника је пријавило поспаност у поређењу са 1 од 20 када се рисперидон примењује сам, и ниједан када се ламотригин примењује сам.

У студији од 18 одраслих пацијената са биполарним поремећајем тип I, који су примали утврђену дозу ламотригина (100-400 mg/дан), дозе арипипразола су повећане са 10 mg/дневно до крајњих 30 mg/дневно у току 7 дана и терапија је настављена наредних 7 дана, једном дневно. Примећено је просечно смањење вредности C^max и ПИК- од 10%.

У in vitro експериментима је показано да је формирање примарног метаболита ламотригина, 2-N- глукоронида, минимално инхибирано заједничком инкубацијом са амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, халоперидолом или лоразепамом. Ови експерименти су такође указали да метаболизам ламотригина неће бити инхибиран клозапином, флуоксетином, фенелзином, рисперидоном, сертралином или тразодоном. Поред тога, проучавање буфуралол метаболизма користећи микрозомне препарате из хумане јетре указује да ламотригин неће смањити клиренс лекова који се метаболишу углавном преко CYP2D6.

Интеракције где су укључени хормонски контрацептиви

Дејство хормонске контрацепције на фармакокинетику ламотригина

У студији код 16 женских испитаника, дозирање са 30 mikrograma етинилестрадиола/150 mikrograma левоногестрела у комбинованој оралној контрацептивној пилули узрокује у просеку двоструки пораст клиренса орално примењеног ламотригина, што доводи до смањења вредности ПИК-а ламотригина за 52% односно Cмаx за 39%. Концентрације ламотригина у плазми се постепено повећавају у току недеље у којој се орални контрацептив не примењује („недеља без пилуле“), а крајем те недеље достижу у просеку два пута већу концентрацију него за време истовремене примене са оралним контрацептивима (видети одељак 4.4). Није неопходно прилагођавање препоручених смерница за повећавање дозе ламотригина само на основу употребе хормонских контрацептива, али дозу одржавања ламотригина је потребно повећавати или смањивати у већини случајева када се започиње или прекида терапија хормонским контрацептивима (видети одељак 4.2).

Дејство ламотригина на фармакокинетику хормонских контрацетива

У студији код 16 женских испитаника, доза од 300 mg ламотригина, у стању равнотеже, није имала утицај на фармакокинетику етинилестрадиол компоненте у комбинованој контрацептивној пилули.

Уочен је благи пораст клиренса левоногестрел компоненете при оралној примени, што је довело до смањења вредности ПИК-а у просеку за 19%, а C^max левоногестрела за 12%. Праћење концентрације FSH, LH и естрадиола у серуму током студије указује на одређени степен губитка супресије хормонске активности оваријума код неких жена, иако праћење концентрације прогестерона у серуму указују на то да није било доказа хормонских овулација ни код једне од 16 испитаница. Утицај благог пораста клиренса левоногестрела и промене концентрације FSH и LH у серуму на овулацијску активност оваријума није познат (видети одељак 4.4). Нису испитивана дејства различитих доза

ламотригина осим дозе од 300 mg/дневно нити су спроведене студије са другим хормонским препаратима за жене.

Интеракције које укључују друге лекове

У студији на 10 мушких испитаника, рифампицин је повећао клиренс ламотиргина и смањио полувреме елиминације ламотригина услед индукције ензима јетре одговорних за глукуронидацију. Код пацијената који су на истовременој терапији рифампицином, требало би користити одговарајући терапијски режим (видети одељак 4.2).

У студији на здравим испитаницима, лопинавир/ритонавир је преполовио плазма концентрацију ламотригина, вероватно индукцијом глукуронидације. Код пацијената који су на истовременој терапији лопинавиром/ритонавиром, требало би користити одговарајући терапијски режим (видети одељак 4.2).

У студији код здравих одраслих испитаника, атазанавир/ритонавир (300 mg/100 mg), примењивaних 9 дана смањују вредности ПИК-а и C^max ламотригина (појединачна доза од 100 mg), у просеку за 32% односно 6%. Код пацијената који су истовремено добијали атазанавир/ритонавир, треба применити одговарајући терапијски режим (видети одељак 4.2).

У студији код здравих одраслих испитаника, парацетамол 1g (четири пута дневно) смањио је вредности ПИК-а и C^min ламотригина у плазми за 20%, односно 25%.

Подаци добијени у in vitro студијама процене показују да је ламотригин, али не и метаболит N (2)- глукоронид, инхибитор органског транспортера 2 (OCT 2) при потенцијално клинички значајним концентрацијама. Ови подаци показују да је ламотригин инхибитор ОCT 2, са вредностимa IC⁵⁰ од 53,8 mikromola. Истовремена примена ламотригина и лекова који се излучују путем бубрега који су супстрати OCT 2 (нпр. метформин, габапентин и варениклин) може резултирати повећаним концентрацијама ових лекова у плазми.

Клинички значај није јасно дефинисан, али треба водити рачуна код пацијената који су на терапији овим лековима.

Ризик повезан са употребом антиепилептика уопштено

Женaмa у репродуктивном периоду потребно је пружити савет лекара специјалисте. Такође, потребно је ревидирати потребу за терапијом антиепилептицима ако жена планира трудноћу. Код жена које имају епилепсију, требало би избегавати нагли прекид антиепилепичне терапије, с обзиром на то да то може довести до појаве изненадних напада који могу имати озбиљне последице по жену и плод. Терапија вишеструким антиепилептицима је удружена са већим ризиком од конгениталних малформација у односу на монотерапију, у зависности од придружених антиепилептика и због тога, кад год је то могуће, треба применити монотерапију.

Ризик повезан са ламотригином

Трудноћа

Велики број података истраживања код трудница које су биле на монотерпији ламотригином током првог триместра трудноће (више од 8700) не указују на значајно повећање ризика појаве главних конгениталних аномалија, укључујући и расцеп усана (непца). Студије на животињама су показале развојну токсичност (видети одељак 5.3).

Ако се сматра да је терапија леком LAMAL потребна током трудноће, препоручује се најмања могућа терапијска доза.

Ламотригин има благи инхибиторни утицај на редуктазу дихидрофолне киселине и може теоретски, довести до повећаног ризика од ембриофеталног оштећења, смањењем концентрације фолне

киселине. Треба узети у обзир примену фолне киселине када се планира трудноћа, као и током ране трудноће.

Физиолошке промене током трудноће могу утицати на концентрације ламотригина, и/или на терапијски ефекат. Постоје извештаји о смањеној концентрацији ламотригина у плазми током трудноће са потенцијалним ризиком од губитка могућности контроле конвулзија. Због тога је потребно да се концентрације ламотригина у серуму прате пре, за време и после трудноће, као и убрзо након рођења. Уколико је неопходно, доза треба да се прилагоди у циљу одржавања концентрације ламотригина у серуму на истом нивоу као пре трудноће, или је треба прилагодити у зависности од клиничког одговора. Поред тога, нежељене ефекте који су дозно зависни треба пратити након порођаја.

Дојење

Подаци показују да ламотригин прелази у мајчино млеко у изразито варијабилним концентрацијама, резултујући у укупним концентрацијама ламотригина код одојчади од приближно 50% вредности концентрације код мајке.

Због тога код неке одојчади, концентрације ламотригина у серуму могу достићи концентрације при којима се јављају фармаколошка дејства.

Треба проценити потенцијалне користи од дојења у односу на потенцијални ризик од нежељених ефеката који се јављају код одојчади. Уколико жена одлучи да доји док је на терапији ламотригином, одојче треба пратити због могуће појаве нежељених ефеката, као што су седација, осип и споро повећање телесне масе.

Плодност

Експерименти на животињама нису показали смањену плодност током примене ламотригина (видети одељак 5.3).

к може утицати на способност управљања возилима и руковања машинама.

С обзиром на то да постоје индивидуалне разлике у одговору на све врсте терапије антиепилептицима, пацијенти који узимају ламотригин треба да се консултују са лекаром о специфичним питањима везаним за управљање возилима и епилепсију.

Нису спроведена клиничка испитивања о ефектима на способност управљања возилима и руковања машинама. Две студије на добровољцима су потврдиле да се ефекти ламотригина на фину визуелну моторну координацију, очне покрете, њихање тела и субјективне седативне осећаје, нису разликовали од плацеба. У клиничким испитивањима са ламотригином пријављене су нежељене реакције неуролошког карактера као што су вртоглавица и диплопија. Због тога пацијенти треба да процене како терапија ламотригином утиче на њих, пре него што почну да управљају возилима или рукују машинама.

Нежељена дејства која се јављају током терапије епилепсије и биполарног поремећаја су заснована на доступним подацима из контролисаних клиничких испитивања и другим клиничким искуствима наведеним у табели у наставку текста. Категорија учесталости је изведена из контролисаних клиничких испитивања (епилепсија монотерапија (идентификована са †) и биполарни поремећај (идентификован са §)). У случајевима где се разликују категорије учесталости нежељених дејстава из клиничких испитивања за епилепсију и биполарни поремећај приказана је најконзервативнија учесталост. Међутим, када не постоје доступни подаци из контролисаних клиничких испитивања, категорија учесталости је добијена из других клиничких искустава.

Нежељена дејства су класификована применом наведене конвенције: веома често (≥1 / 10); често (≥1

/ 100 до <1/10); повремено (≥1 / 1000 до <1/100); ретко (≥1 / 10.000 до <1/1000); веома ретко (<1 / 10,000); непозната учесталост (учесталост се не може проценити на основу доступних података).

Опис одабраних нежељених реакција

1. Хематолошке абнормалности и лимфаденопатија могу или не морају бити повезане са реакцијом на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS синдром) / синдромом преосетљивости (видети Посебна упозорења и мере опреза при употреби лека и Поремећаји имунског система).

2. Осип је такође пријављен као део овог синдрома преосетљивости, такође познат као DRESS. Ово стање је повезано са променљивим обрасцем системских симптома, укључујући повишену телесну температуру, лимфаденопатију, едем лица и измењене вредности анализа крви, функције јетре и бубрега. Синдром показује широк спектар клиничке озбиљности и може, ретко, да доведе до дисеминоване интраваскуларне коагулације и поремећаја више органа. Важно је напоменути да ране манифестације преосетљивости (нпр. повишена телесна температура, лимфаденопатија) могу бити присутне иако осип није изражен. Ако су присутни такви знаци и симптоми, пацијента треба одмах прегледати и одмах прекинути терапију леком LAMAL ако се не може утврдити алтернатива етиологија (видети одељак 4.4).

3. Наведена нежељена дејства пријављена током другог клиничког искуства. Постоје извештаји да ламотригин може погоршати симптоме Паркинсонове болести код пацијената са постојећом Паркинсоновом болешћу, као и изолованих извештаји екстрапирамидалних дејстава и хореоатетоза код пацијената који нису оболели од наведене болести.

4. Дисфункција јетре се обично јавља удружено са реакцијама преосетљивости али пријављени су и изоловани случајеви без испољавања знакова преосетљивости.

5. У оквиру клиничким испитивањима код одраслих особа, осип на кожи се јавља код највише 8-12% пацијената који су узимали ламотригин и код 5-6% пацијената који су узимали плацебо. Осип коже води до обуставе терапије ламотригином код 2% пацијената. Осип, обично макулопапуларног изгледа, се обично појављује у року од осам недеља од почетка лечења и повлачи се са повлачењем примене лека LAMAL (видети одељак 4.4).

   Пријављени су озбиљни потенцијално животно угрожавајући осипи на кожи, укључујући Stevens– Johnson –ов синдром и токсичну епидермалну некролизу (Lyell's синдром) и реакцију на лек са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS синдром). Иако се већина опорави након престанка терапије ламотригином, код неких пацијената се јављају ожиљци иреверзибилне природе, а било је и ретких случајева са смртни исход (видети одељак 4.4).

   Укупни ризик од осипа, чини се да је снажно повезан са:

   • применом великих иницијалних доза ламотригина и прекорачењем препорученог повећања терапијских доза у терапији ламотригином (видети одељак 4.2)

   • истовременом применом валпроата (видети одељак 4.2).

Постоје извештаји о смањењу минералне густине костију, остеопенији, остеопорози и преломима код пацијената на дуготрајној терапији ламотригином. Није познат тачан механизам којим ламотригин утиче на метаболизам костију.

Пријављивање нежељених реакција

Пријављивање сумњи на нежељене реакције после добијања дозволе за лек је важно. Тиме се омогућава континуирано праћење односа користи и ризика лека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на нежељене реакције на овај лек Агенцији за лекове и медицинска средства Србије (АЛИМС):

Агенција за лекове и медицинска средства Србије Национални центар за фармаковигиланцу Војводе Степе 458, 11221 Београд

Република Србија

факс: +381 (0) 11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

е-mail: nezeljene.reakcije@alims.gov.rs

Симптоми и знаци

Објављени су случајеви акутне ингестије ламотригина у дози 10-20 пута већој од максималне терапијске дозе са појавом следећих симптома: нистагмус, атаксија, поремећај свести, grand mal конвулзије и кома. Проширење QRS комплекса (кашњење интравентрикуларног провођења) и продужење QT интеравала је такође праћено код пацијената који су се предозирали. Проширење QRS комплекса у трајању дужем од 100 милисекунди може бити удружено са тешким обликом токсичности.

Терапија

У случају предозирања неопходно је хоспитализовати пацијента и применити адекватну супортивну терапију.

Терапију чији је циљ смањење ресорпције (активни угаљ), треба спровести ако је индиковано. Даља терапија треба да буде према клиничким индикацијама, узимајући у обзир потенцијалне ефекте на срчану проводљивост (видети одељак 4.4). Не постоји искуство у терапијској примени хемодијализе у случају предозирања. Код шест добровољаца са инсуфицијенцијом бубрега током четворосатне хемодијализе уклоњено је 20% ламотригина из организма (видети одељак 5.2).